抗il−23抗体を用いた乾癬の治療方法

 

本発明は、乾癬を治療するための生成物及び方法に関する。生成物は、IL−12を残しながら天然ヒトIL−23を阻害する抗体に関する。1つの例では、健常な対象と、中等度から重度の乾癬を有する対象とにおける抗IL−23抗体(AMG139)の安全性、耐性、薬物動態、及び薬力学を評価するためのフェーズ1の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、漸増単回投与試験について述べる。
【選択図】図11

 

 

本発明は、乾癬を治療するための生成物及び方法に関する。生成物は、IL−12を残しながら天然ヒトIL−23を阻害する抗体に関する。
乾癬は、一般的な慢性突発性の炎症性皮膚疾患である。乾癬は、北米やヨーロッパにおいて1%〜2%の白人、約2500万人に影響を与えている。乾癬の発症には、遺伝的要因や環境要因の両方が重要な役割を果たしており、これは、表皮の顕著な肥厚、ケラチノサイトの増殖や分化の変化、創傷修復にて観察されるものと同様の遺伝的プログラムによって病理組織学的に指摘されている。このケラチノサイト応答の変化は、細胞免疫システムの活性化がトリガーになると考えられており、疾患発症におけるT細胞、樹状細胞、種々の炎症性サイトカイン及びケモカインについて多くの研究が関わっている(Nestle FO,Kaplan DHら,Psoriasis.N Engl J Med.2009;361(5):496−509;Griffiths CE 及びBarker JN.Lancet.2007;370(9583):263−271;Lowes MA,Bowcock AMら,Nature.2007;445(7130):866−873;Nickoloff BJ and Nestle FO.J Clin Invest.2004;113(12):1664−1675。
インターロイキン23(IL−23)は、乾癬病変組織で発現が増加する。IL−23は、ヘテロ二量体サイトカインであり、炎症促進性サイトカインの強力な誘導因子である。IL−23は、ヘテロ二量体サイトカイン・インターロイキン12(IL−12)に関連し、これらはどちらも共通のp40サブユニットを共有する。IL−23において、ユニークなp19サブユニットはp40サブユニットに共有結合している。IL−12において、ユニークなサブユニットはp35である(Oppmannら,Immunity,2000,13:713−715)。同様に、IL−23は、CD40連結、Toll様受容体アゴニスト及び病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞及びマクロファージ)によって発現される。IL−23は、IL−12Rβ1サブユニット(IL−12受容体と共有される)及びユニークな受容体サブユニット、IL−23Rを含むヘテロ二量体受容体に結合する。
IL−23は、活性化及びメモリーT細胞に作用し、そしてT細胞サブセット、Th17の生存及び拡大を促進する。Th17細胞は、IL−6、IL−17、TNFα、IL−22及びGM−CSFを含む炎症促進性サイトカインを産生する。IL−23はまた、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及びマクロファージに対して作用して、炎症促進性サイトカイン発現を誘導する。IL−23とは異なり、IL−12は、未刺激(naive)CD4+T細胞を、成熟Th1 IFNγ産生エフェクター細胞への分化に誘導し、IFNγ産生を刺激することによって、NK及び細胞傷害性T細胞機能を誘導する。IL−12によって駆動されるTh1細胞は、多くの自己免疫疾患における病原性T細胞サブセットであるとこれまで考えられてきたが、IL−12対IL−23の個々の寄与を評価する、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎及び多発性硬化症モデルにおけるより最近の動物実験によって、IL−12ではなくIL−23が自己免疫/炎症性疾患の重要な駆動因子であることが確実に確立されてきている(Ahernら,Immun.Rev.2008 226:147−159;Cuaら,Nature 2003 421:744−748;Yagoら,Arthritis Res and Ther.2007 9(5):R96)。IL−12は、多くの細胞内病原体及びウイルスに対する防御性の自然及び獲得免疫応答の発現及び腫瘍免疫監視において、重要な役割を果たすとされている。Kasteleinら,Annual Review of Immunology,2007,25:221−42;Liuら,Rheumatology,2007,46(8):1266−73;Bowmanら,Current Opinion in Infectious Diseases,2006 19:245−52;Fieschi and Casanova,Eur.J.Immunol.2003 33:1461−4;Meeranら,Mol.Cancer Ther.2006 5:825−32;Langowskiら,Nature 2006 442:461−5を参照されたい。従って、IL−23特異的阻害(IL−12または共有されるp40サブユニットを残す)は、IL−12及びIL−23の二重阻害に比較して、潜在的に優れた安全プロファイルを有するはずである。
IL−23p19及びIL−12/23p40 mRNAは、非病変皮膚と比べて乾癬病変皮膚で増加し;それぞれ、平均して22倍、12倍である。IL−12p35 mRNAの発現は、一対の病変皮膚及び非病変皮膚間で著しい違いはなかった(Lee E,Trepicchio WLら,J Exp Med.2004;199(1):125−130。)。これらのデータは、IL−23は乾癬病変組織で上方制御されるが、IL−12は上方制御されないことを示唆している。IL−23タンパク質についても、乾癬病変皮膚で上方制御されることが、免疫組織化学的分析によって実証されている。正常(及び非病変)皮膚と比較して病変乾癬皮膚の表皮及び真皮の両方において発現が増加することが、抗IL−23p19抗体染色により示された(Piskin G,Sylva−Steenland RMら,健常な皮膚及び乾癬病変におけるケラチノサイトによるIL−23のIn vitro及びin situ発現:乾癬皮膚における発現増加.J Immunol.2006;176(3):1908−1915)。IL−23レベルは、疾患の効果的な治療(UV治療または抗TNF治療のいずれか)に従ったPsOの臨床改善と共に減少し、IL−23の過剰な産生と活性な乾癬との間に正の相関関係を提供する(Fitch E, Harper Eら,Pathophysiology of psoriasis:recent advances on IL−23 and Th17 cytokines.Curr Rheumatol Rep.2007;9(6):461−4)。
3つの独立したケースの対照試料セットにおける25,000を超える主として機能的なSNPのコレクションを用いて、乾癬患者の全ゲノム関連解析を行った。この研究では、IL−12/23p40の3’UTRにおけるSNPとの非常に有意な関連性が見られた。IL−12(p35)及びIL−23(p19)のリガンドならびに受容体鎖(IL−12Rβ1、IL−12Rβ2、及びIL−23R)における多数のSNPは、個々の遺伝子型であった。IL−23Rにおける2つのSNPは、乾癬と非常に関連しているが、他のリガンド及び受容体鎖との関連性は無かった(Cargill M,Schrodi SJら,Am J Hum Genet.2007;80(2):273−290)。IL−12/23p40及びIL−23Rの両方における一般的な変異が乾癬リスクと関連しているという知見は、IL−23経路が乾癬発症における重要な役割を果たすという遺伝学的証拠を提供する。
乾癬に対して現在認可されている治療としては、局所薬(例えば、コルチコステロイド、コールタール製剤、レチノイド、光線療法);全身療法(例えば、メトトレキサート、レチノイド、シクロスポリン);及び生物製剤(例えば、エタネルセプト、アダリムマブ、アレファセプト、ウステキヌマブ)が挙げられる。これらの治療が利用できるにもかかわらず、多くの患者が、未治療のままであり、治療に応答せず、あるいは、全身療法もしくは光線療法に関連した毒性に苦しんでおり、著しい皮膚病変や身体障害を有している。
IL−12の阻害に関連する潜在的な危険性を伴わずにIL−23を特異的に標的にする、乾癬治療の新たなモダリティに対するニーズが存在すると考えられる。本明細書で提供されるのは、IL−12を残しながら天然ヒトIL−23を阻害することが可能な完全ヒト治療薬を用いた乾癬の治療方法である。
本明細書で提供されるのは、抗IL−23抗体15〜54mgを0.5〜1.5カ月毎;該抗体55〜149mgを1.5〜4.5カ月毎;該抗体150〜299mgを4〜8カ月毎;または該抗体300〜1100mgを4〜12カ月毎の量及び間隔でそれを必要とする対象に投与することを含む、対象の乾癬の治療方法である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、15〜21mgを0.5〜1.0カ月毎;55〜70mgを1.5〜3.0カ月毎;150〜260mgを4〜6カ月毎;または300〜700mgを4〜8カ月毎である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、21mgを1カ月毎;70mgを3カ月毎;210mgを6カ月毎;または700mgを6カ月毎である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、210mgを3カ月毎、または700mgを3カ月毎である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、210mgを1カ月毎、または700mgを1カ月毎である。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL−23抗体を静脈内投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL−23抗体を皮下投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL−23抗体は、AMG139である。
また、本明細書で提供されるのは、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量を12.5ng/ml〜1000ng/mlに達成及び/または維持するのに十分な量及び間隔で抗IL−23抗体を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の乾癬の治療方法である。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、少なくとも10ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、少なくとも25ng/ml;少なくとも50ng/ml;少なくとも60ng/ml;少なくとも70ng/ml;少なくとも75ng/ml;及び少なくとも80ng/mlからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、85ng/ml〜100ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、70ng/ml〜150ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、50ng/ml〜250ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、40ng/ml〜500ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、25ng/ml〜750ng/mlである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量は、10ng/ml〜1,000ng/mlである。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL−23抗体を静脈内投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL−23抗体を皮下投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗IL−23抗体は、AMG139である。
健常な対象(HS)におけるAMG139の皮下投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均(±標準偏差)の血清AMG139濃度−時間プロファイルで示す。 健常な対象(HS)におけるAMG139の静脈内投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均(±標準偏差)の血清AMG139濃度−時間プロファイルで示す。 乾癬対象(PsO)におけるAMG139の皮下投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均(±標準偏差)の血清AMG139濃度−時間プロファイルで示す。 乾癬対象(PsO)におけるAMG139の静脈内投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均(±標準偏差)の血清AMG139濃度−時間プロファイルで示す。 漸増単回投与試験からのPsO対象における乾癬の面積及び重症度指標(PASI)スコア評価の結果を示す。結果は、試験中の時点における平均PASIスコア(±標準偏差)を示す。 漸増単回投与試験からのPsO対象における乾癬の面積及び重症度指標(PASI)スコア評価(ベースラインに正規化)の結果を示す。結果は、試験中の時点におけるベースライン(±標準偏差)からのPASIスコアの平均改善率を示す。 実施例1からのデータに基づくAMG139定量母集団PKモデルの開発に用いた薬物動態構造モデルを示す。 AMG139母集団PKモデルの診断的VPC(diagnostic visual predictive check)の結果を示す。結果は、臨床試験1000回でシミュレーション後の平均(実線)及び90%信頼区間(点線)のAMG139濃度−時間プロファイルである。各点は、対象からの実際の観測濃度を表わす。 AMG139母集団PKモデルの多数の診断的VPCの結果を示す。結果は、観測されたAMG139濃度間の相関、母集団と個々の予測濃度との相関、及び母集団予測濃度と時間との間のモデルフィッティングの重み付き残差を示す。 体重とPKパラメータとの相関分析の結果を示す。結果は、健常な対象とPsO対象とを組み合わせた母集団において、個々のCL及びVと体重とが正の相関であることを示す。 AMG139重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
本明細書で提供されるのは、IL−23に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体をそれを必要とする対象に投与することを含む乾癬の治療方法である。いくつかの実施形態において、抗IL−23抗体は、IL−23に特異的に結合するが、IL−12を残す。
「治療する」及び「治療」等の用語は、一般的に、所望の薬理学的、生理学的、または治療的な効果を得ることを指すために、本明細書において用いられる。その効果は、疾患、症状、もしくはそれらの状態を防止するもしくは部分的に防止する点で予防的であり得る、及び/または、疾患、状態、症状、もしくは疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒の点で治療的であり得る。「治療」の用語は、本明細書において用いられる際に、ヒト等の哺乳動物における疾患の任意の治療を対象とし、(a)疾患に罹りやすいがまだそれを有すると診断されていない対象に疾患が生じることを防止することと、(b)疾患を阻害すること、すなわち、疾患の進展を阻止することと、または(c)疾患を緩和すること、すなわち、疾患、及び/またはその症状もしくは状態を後退させることとを含む。本発明は、病的炎症に関する疾患に苦しんでいる患者の治療に関する。本発明は、長時間にわたる病的炎症に起因する、及び/または、長時間にわたって生体システム内に存在する不適切な炎症への生理学的応答によって引き起こされる有害作用を防止する、阻害する、または緩和することに関する。
一態様において、本発明は、対象の治療方法を提供する。本方法は、例えば、対象に対して一般的に健康に良い効果を有し、例えば、対象の期待寿命を延ばし得る。あるいは、本方法は、例えば、疾患、疾病、状態、または病気(「状態」)を治療する、防止する、治す、軽減する、または緩和する(「治療する」)ことができる。一実施形態において、本発明は、特異性抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の状態の治療方法を提供し、ここで、状態は、対象内のIL−23の活性を(部分的もしくは完全に)軽減することで治療可能である。治療とは、治療的投与(即ち、疾患または状態の兆候や症状が明らかな場合の投与)や、予防療法または維持療法(即ち、疾患または状態が休止している場合の投与)の両方のみならず、寛解を誘発する及び/または寛解を維持するための治療も包含する。従って、疾患または状態の重症度を(部分的に、大きく、もしくは完全に)軽減することができ、あるいは、兆候や症状を防止するかもしくは遅延することができる(発症遅延、長期寛解、または休止)。
状態のうち、本発明により治療されるものは、IL−23が基礎疾患または疾病と関連している状態、IL−23が基礎疾患または疾病への寄与に役割を果たす状態、あるいはIL−23が陰性症状に寄与する状態である。かかる状態としては、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、倒置乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾病が挙げられる。
本明細書において用いられる用語「有効性」は、投薬計画の文脈において、特定の治療計画の有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答して疾患の経過の変化に基づいて測定することができる。一実施形態において、抗原結合タンパク質(例えば、抗IL−23抗体)を、治療している疾病の重症度を反映する少なくとも1つの指標の改善、好ましくは持続的改善を誘発するのに十分な量と時間で対象に投与する。対象の病気、疾患、または状態の程度を反映する種々の指標を評価して、量及び治療時間が十分であるかどうか判断してもよい。かかる指標としては、例えば、疾患の重症度、症状、または該当する疾病の兆候の臨床的に認識された指標が挙げられる。
一実施形態において、対象が2〜4週間を隔てて少なくとも2回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が2〜4カ月を隔てて少なくとも2回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が6〜12カ月を隔てて少なくとも2回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。改善の程度は、一般的に、兆候、症状、生検、または他の検査結果に基づいて判断を下す医師、及び所与の疾患用に開発されたQOL質問事項などの対象に施される質問事項を使用する医師によって決定される。
IL−23特異性抗体を投与して、対象の状態の改善をもたらすことができる。改善は、疾患活性の指標の減少、臨床症状の改善、または疾患活性の任意の他の基準によって示される。疾患のかかる指標とは、乾癬面積及び重症度指標(PASI)である。PASIは、平均の赤み、厚み、及び病変の鱗様状態の測定であって、各々は、0から4の段階で採点され、病変部によって重みづけられる。乾癬標的病変評価スコアは、個々の皮膚病変の重症度を評価するための指標である。スコアは、斑隆起の評価、鱗屑の量及び程度または紅斑の程度、及び治療に対する標的病変応答の合計に基づいている。別の疾患指標は、国立乾癬財団乾癬スコア(NSF−PS)である。改善の程度は、一般的に、兆候、症状(例えば、医師包括評価(PGA))、全体損傷評価(OLA)、生検、全身写真、または他の検査結果に基づいて判断を下す医師、及び所与の疾患用に開発されたQOL質問事項などの対象に施される質問事項を使用する医師によって決定される。
一実施形態において、対象が2〜4週間を隔てて少なくとも2回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が2〜4カ月を隔てて少なくとも2回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が6〜12カ月を隔てて少なくとも2回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象がPASIスコアにおいて少なくとも50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%の改善を示した場合に、改善が達成されたと考えられる。
IL−23特異性抗体による対象の治療は、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて血清の単位体積当たりのIL−23特異性抗体のある量を達成及び/または維持するのに十分な量及び/または間隔で与えられる。例えば、ヘテロ二量体特異性抗体は、12.5ng/ml〜1000ng/mlを達成するために与えられる。一実施形態において、ヘテロ二量体特異性抗体は、少なくとも12.5ng/ml、25ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、500ng/ml、または990ng/mlを達成するために与えられる。ここで与えられた量を全長抗体または免疫グロブリン分子に適用し;その抗原結合断片を用いる場合、絶対量は、断片の分子量に基づいて算出できる方法で与えられる量とは異なることが、当業者には理解されるであろう。
IL−23特異性抗体による対象の治療は、15〜54mgを0.5〜1.5カ月毎;55〜149mgを1.5〜4.5カ月毎;150〜299mgを4〜8カ月毎;または300〜1100mgを14〜8カ月毎の量及び間隔で与えられる。一実施形態において、量及び間隔は、21mgを1カ月毎;70mgを3カ月毎;210mgを6カ月毎;または700mgを6カ月毎からなる群から選択される。
AMG139の皮下投与及び静脈内投与の両方は、PASI採点システムにより測定した際に、乾癬の症状を大きく軽減した。いくつかの実施形態において、上述の用量及び投与スケジュールでAMG139投与を用いることで、乾癬を持つ患者のPASIスコアを少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100%軽減することができる。
本明細書に記載の疾患の治療方法は、有効量の抗IL−23抗体を投与することであると理解されたい。治療する症状に応じて、治療有効量とは、非治療対象に対して、標的病的状態の少なくとも1つ症状を少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上軽減させるのに十分な量である。
抗IL−23抗体の投与及び投薬計画を調整して、最適な治療応答に対する有効量をもたらすことができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、あるいは、治療状況の危急性によって示されるように、用量を比例的に減少させても増加させてもよい。抗IL−23抗体は、限定されるわけではないが、非経口、局所、または吸入によるものを含む、任意の適切な技術によって投与してもよい。注入する場合、医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内、または皮膚(皮内、経皮、皮下(sub−dermal)、及び皮下(subcutaneous)を含む)経路を介して、ボーラス注射または持続注入によって投与してもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内経路によって投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮下経路によって投与される。別の実施形態において、組成物は、経口、口腔、直腸、気管内、胃内、または頭蓋内経路によって投与される。局所投与(例えば、疾患または損傷部位で)は、例えば、胃腸管を巻き込む状態に対してかん腸または座薬が考えられる。経皮送達やインプラントからの徐放も考えられる。吸入による送達としては、例えば、鼻孔吸入もしくは経口吸入、ネブライザーの使用、エアロゾル形態のアンタゴニストの吸入などが挙げられる。他の代替としては、点眼薬;ピル、シロップ、トローチ、またはチューインガムなどの経口剤;ローション、ゲル、スプレー、及び軟膏などの局所製剤が挙げられる。
IL−23抗体は、生理学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤などの1つまたは複数の追加構成要素を含む組成物の形態で投与することが有利である。必要に応じて、組成物は、併用療法のために1つまたは複数の生理学的活性剤をさらに含む。医薬組成物は、緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド(10アミノ酸より少ないものなど)、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、EDTAなどのキレート剤、グルタチオン、安定化剤、及び賦形剤からなる群から選択される1つまたは複数の物質とともに抗IL−23抗体を含み得る。中性緩衝生理食塩水または同種血清アルブミンと混合された生理食塩水が、適切な希釈剤の例である。適切な産業標準にしたがって、ベンジルアルコールなどの保存剤も添加してもよい。組成物は、適切な賦形剤溶液(例えば、スクロース)を希釈剤として用いた凍結乾燥物として配合されてもよい。抗IL−23抗体を50〜200mg/mlの濃度で提供してもよい。本発明に有用な製剤の例としては、適切なpH4.5〜5.2としてのグルタミン酸、クエン酸、または酢酸などの緩衝剤と、1〜20%(w/v)などの適切な濃度でのスクロース、グリシン、プロリン、グリセロール、及び/またはソルビトールなどの賦形剤と、0.001%〜0.1%(w/v)の適切な濃度でのポリソルベート(ポリソルベート20または80)またはポロキサマー(ポロキサマー1888)の非イオン界面活性剤などの界面活性剤とを含むものである。かかる製剤は、米国特許第6171586号及びWIPO国際特許出願公開:WO20100027766及びWO2011088120に開示されている。いくつかの実施形態において、製剤は、酢酸ナトリウム、スクロース、及びポリソルベート20を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、70mg/mLのAMG139、10mMの酢酸ナトリウム、9%(w/v)のスクロース、0.004%(w/v)のポリソルベート20をpH5.2で含む。適切な構成要素は、使用する用量及び濃度で、レシピエントに非毒性である。薬学的配合物において使用可能な構成要素のさらなる例は、任意のRemington’s Pharmaceutical Sciences,第21版(2005),Mack Publishing Company,ペンシルバニア州イーストンに提示される。
開業医に使用されるためのキットには、本明細書で論じる任意の状態を治療する際に使用するための、抗IL−23抗体、ラベル、または他の使用説明書が含まれる。一実施形態において、キットには、1つまたは複数のIL−23結合抗原結合タンパク質の無菌調製物が含まれ、該調製物は、上に開示するような組成物の形であってもよく、1つまたは複数のバイアル中であってもよい。
本発明の方法の特定の実施形態は、抗IL−23抗体と、米国特許US7,491,391;US7,807,414;US7,872,102;US7,807,160;US8362212;US7,935,344;US7,790,862;US2012282269;米国公開特許出願US2009−0123479;US20120128689;US2012264917、及びWIPO国際特許出願公開WO1999/05280、WO2007/0244846、WO2007/027714、WO2007/076524、WO2007/147019、WO2008/103473、WO2008/103432、WO2009/043933、WO2009/082624、及びWO12/009760に記載されている1つまたは複数の追加IL−23アンタゴニストとの使用を含む。
単独で、あるいは、患者が苦しんでいる状態の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与されるIL−23抗体も提供する:局所薬剤(例えば、ステロイド、コールタール、アントラリン、死海の塩、種々の天然油、ビタミンD3及びその類似体、sunshine、局所レチノイド)、光線療法(例えば、紫外線、光化学療法(PUVA))、及び内部治療(例えば、メトトレキサート、全身ステロイド、経口レチノイド、シクロスポリン)。多数の治療を併用する場合、用量は、当該技術分野で認められているかもしくは公知のように調整してもよい。
分子及び/または他の治療との組み合わせを用いるどのような場合においても、
個々の分子及び/または治療を、効果的、例えば、同時、連続的、交互に、任意の時間で任意の順序で投与してもよい。一実施形態において、本治療方法は、1つの分子による第1の治療期間、または、第2の治療期間を開始する前の他の治療を完了することを含む。第1の治療期間の最後と第2の治療期間の開始間の時間の長さは、全治療期間が効果的となり得る任意の時間の長さであってよく、例えば、秒、分、時間、日、週、月、または年であってよい。
用語「ポリペプチド」または「タンパク質」は、天然タンパク質、すなわち天然に存在し、そして非組み換え体である細胞によって産生されるタンパク質のアミノ酸配列を有する巨大分子を意味する;または、遺伝子操作された細胞または組み換え細胞によって産生され、かつ、天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、あるいは天然配列のアミノ酸残基からの欠失、該残基への挿入、及び/または該残基の置換の1つまたは複数を有する分子を含む。該用語には、1つまたは複数のアミノ酸が、対応する天然存在アミノ酸及びポリマーの化学的類似体であるアミノ酸ポリマーも含まれる。用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、IL−23抗体、ならびに抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの欠失、該残基への付加、及び/または該残基の置換の1つまたは複数を有する配列を包含する。用語「ポリペプチド断片」は、全長天然タンパク質と比較した際に、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、及び/または内部欠失を有するポリペプチドを指す。かかる断片は、天然タンパク質と比較した際に修飾アミノ酸も含有してもよい。ある実施形態において、断片は、長さ約5〜500アミノ酸である。例えば、断片は、長さが少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400、または450アミノ酸であってもよい。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的に機能する断片が含まれる。抗IL−23抗体の場合、有用な断片には、限定されるわけではないが、1つまたは複数のCDR領域、重鎖または軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の部分、3未満のCDRを含む可変領域部分などが挙げられる。
用語「単離タンパク質」は、療法的、診断的、予防的、研究上、または他の使用と干渉するであろう、タンパク質またはポリペプチドまたは他の混入物質から精製されたタンパク質、例えば、抗原結合タンパク質(その例は抗体であってもよい)を指す。本明細書において用いられる「実質的に純粋な」は、分子の記載する種が、存在する主な種である、すなわちモル濃度に基づいて、同じ混合物中の任意の他の個々の種よりも豊富であることを意味する。ある実施形態において、実質的に純粋な分子は、対象の種が、存在するすべての巨大分子種の少なくとも50%(モル濃度に基づく)を含む組成物である。他の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての巨大分子種の少なくとも80%、85%、90%、95%、または99%を含むであろう。ある実施形態において、本質的に均一な物質は、混入種が慣用的な検出法によって組成物中に検出不能な程度まで精製されているため、組成物は、単一の検出可能な巨大分子種からなる。
ポリペプチド(例えば、抗体などの抗原結合タンパク質)の「変異体」は、1つまたは複数のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列に対して、アミノ酸配列内に挿入され、該配列から欠失し、及び/または該配列内に置換されている、アミノ酸配列を含む。変異体には、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失、または置換変異体とは別個の何らかの方式で、例えば、別の化学部分へのコンジュゲート化を介して、化学的に修飾されているポリペプチドである。
ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物学的物質と関連して、本明細書全体で用いた用語「天然存在」または「天然」は、天然に見られる物質、例えば、天然ヒトIL−23を指す。ある態様において、天然IL−23に結合する組み換え抗原結合タンパク質を提供する。この関連において、「組み換えタンパク質」は、組み換え技術を用いて、すなわち、本明細書に記載の組み換え核酸の発現を通じて作製されるタンパク質である。組み換えタンパク質の産生のための方法及び技術は、当該技術分野に周知である。
用語「抗体」は、任意のアイソタイプの無傷免疫グロブリン、または標的抗原への特異的結合に関して、無傷抗体と競合可能なその断片であり、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、及び二重特異性抗体が挙げられる。こうしたものとして、抗体は、抗原結合タンパク質の一種である。別に示さない限り、用語「抗体」には、2つの全長重鎖及び2つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、断片、及び突然変異タンパク質が含まれ、その例を以下に記載する。無傷抗体は、一般的に、少なくとも2つの全長重鎖及び2つの全長軽鎖を含むであろうが、いくつかの場合、重鎖のみを含み得る、ラクダ科(camelid)において天然に存在する抗体のように、より少ない鎖が含まれ得る。抗体は、単一の供給源のみに由来してもよいし、または「キメラ」であってもよく、すなわち、以下にさらに記載するように、抗体の異なる部分が2つの異なる抗体に由来してもよい。抗原結合タンパク質、抗体、または結合断片を、ハイブリドーマ中で、組み換えDNA技術によって、あるいは無傷抗体の酵素的または化学的切断によって産生してもよい。
本明細書において用いられる用語、抗体または免疫グロブリン鎖(重鎖または軽鎖)の「機能性断片」(または単に「断片」)は、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠くが、抗原に特異的に結合可能な抗体の部分(その部分がどのように得られたかまたは合成されたかに関わらず)を含む抗原結合タンパク質である。かかる断片は、これらが標的抗原に特異的に結合し、無傷抗体を含む他の抗原結合タンパク質と、所定のエピトープへの特異的結合に関して競合し得る点で生物学的に活性である。一態様において、かかる断片は、全長軽鎖または重鎖に存在する少なくとも1つのCDRを保持し、いくつかの実施形態において、単一の重鎖及び/または軽鎖またはその部分を含むであろう。これらの生物学的活性断片は、組み換えDNA技術によって産生可能であるか、あるいは無傷抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的または化学的切断によって産生可能である。断片には、限定されるわけではないが、免疫学的に機能する断片、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ドメイン抗体、及び一本鎖抗体が含まれ、これらは、限定されるわけではないが、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科、またはウサギを含む任意の哺乳動物供給源に由来してもよい。本明細書に開示されている抗原結合タンパク質の機能性部分、例えば、1つまたは複数のCDRが、第二のタンパク質または小分子に共有結合して、体の特定の標的に対して向けられるか、二重機能性療法特性を所持するか、または延長された血清半減期を有する治療薬を生成可能であることがさらに考えられる。
本明細書において用いられる「抗原結合タンパク質」は、特定の標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味し;本明細書で提供されるような抗原は、IL−23、特に、天然ヒトIL−23を含むヒトIL−23である。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、IL−23のユニークなp19サブユニットの少なくとも一部と相互作用して、IL−23に検出可能に結合するが、IL−12(例えば、IL−12のp40及び/またはp35サブユニット)にはいかなる有意性を持っても結合しないため、「IL−12を残す」。その結果、本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、IL−12または共有されるp40サブユニットの阻害を生じ得る潜在的なリスクを伴わずに、IL−23活性に影響を及ぼすことが可能である。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体への結合に影響を及ぼすことによって、例えば、受容体会合に干渉することによって、IL−23がその受容体と相互作用する能力に影響を及ぼし得る。特に、かかる抗原結合タンパク質は、完全にまたは部分的に、IL−23の1つまたは複数の生物学的活性を減少させるか、阻害するか、これに干渉するか、またはこれを調節する。かかる阻害または中和は、抗原結合タンパク質の非存在下での応答に比較して、抗原結合タンパク質の存在下で、生物学的応答を乱し、これは、当該技術分野に知られかつ本明細書に記載のアッセイを用いて決定することができる。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、IL−23が誘導する炎症促進性サイトカイン産生、例えば、全血球におけるIL−23が誘導するIL−22産生、ならびにNK及び全血球におけるIL−23が誘導するIFNγ発現を阻害する。生物学的活性の減少は、約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上であってもよい。
本明細書に記載の特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるかまたは抗体に由来する。かかる抗原結合タンパク質としては、限定されるわけではないが、それぞれ、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、抗体コンジュゲート、一本鎖抗体、及びその断片が挙げられる。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、またはscFv)である。
提供する特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載のような1つまたは複数のCDR(例えば、1、2、3、4、5、6またはそれ以上のCDR)を含んでもよい。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、(a)ポリペプチド構造及び(b)ポリペプチド構造内に挿入され、及び/または該構造に連結された1つまたは複数のCDRを含む。ポリペプチド構造は、種々の異なる型を取り得る。例えば、該構造は、天然存在抗体のフレームワーク、またはその断片もしくは変異体であるか、またはそれらを含むか、あるいは事実上、完全に合成であってもよい。種々のポリペプチド構造の例を以下にさらに記載する。
本発明の抗原結合タンパク質は、解離平衡定数(KD)が≦10−8Mである場合、標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。KDが≦5x10−9Mである場合、抗原結合タンパク質は、抗原に「高アフィニティ」で結合し、KDが≦5x10−10Mである場合、「非常に高いアフィニティ」で結合する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、≦5x10−12MのKDでヒトIL−23に結合し、さらに別の実施形態において、≦5x10−13MのKDで結合するであろう。本発明の別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、≦5x10−12MのKD及び約≦5x10−6 1/sのKoffを有する。別の実施形態において、Koffは≦5x10−7 1/sである。
抗原結合タンパク質を治療用途に用いる実施形態において、抗原結合タンパク質は、IL−23の1つまたは複数の生物学的活性を減少させるか、阻害するか、これに干渉するか、またはこれを調節することができ、例えば、炎症促進性サイトカインの産生を誘発することができる。IL−23は、多くの異なる生物学的効果を有し、該効果は、異なる細胞型における多くの異なるアッセイで測定することができる。かかるアッセイの公知の例としては、例えば、米国特許出願第2013−0004501号を参照されたい。この開示は、本明細書に参照により組み込まれ、IL−23抗体の例は、米国特許出願第2013−0004501号に開示されている。
本明細書において用いられる「AMG139」は、特に指定されない限り、特異的結合に関して無傷抗体と競合する無傷AMG139免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を指す。AMG139は、アミノ酸配列、特に、可変領域、またはそのCDRs(しかしながら、定常領域の変異も考えられる)におけるAMG139と同一または類似の抗体(またはその断片)も含む。例えば、有用なAMG139ポリペプチドは、本明細書に開示されているAMG139ポリペプチドのアミノ酸配列に85%、90%、92%、95%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、有用なポリペプチドは、AMG139と80%〜100%同一である。
AMG139は、天然ヒトIL−23ヘテロ二量体を特異的に認識するヒト抗体であるが、ヒトIL−12ヘテロ二量体にはいかなる有意性を持っても結合しない。AMG139は、IL−23が誘導する炎症促進性サイトカイン産生、例えば、全血球におけるIL−23が誘導するIL−22産生、ならびにNK及び全血球におけるIL−23が誘導するIFNγ発現を阻害する。いくつかの実施形態において、AMG139は、配列番号1からのCDR1、CDR2、及びCDR3を含む重鎖可変領域と、配列番号2からのCDR1、CDR2、及びCDR3を含む軽鎖可変領域とを有する、単離されたIL−23特異的抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、AMG139は、単離されたIL−23特異的抗原結合タンパク質であり、ここで、重鎖可変領域は、配列番号1に少なくとも90%同一であり、軽鎖可変領域は、配列番号2からのCDR1、CDR2、及びCDR3に少なくとも90%同一である。2011年5月11日に公開されたWO2011/056600を参照されたい。
値の範囲が提供されている場合、(文脈において明確に別段の指示がない限り下限値の単位の10分の1まで)、その範囲の上限値と下限値の間の各中間の値、及びその示された範囲のいずれかの他の示されたまたは中間の値が、本発明の範囲内に包含されると理解されたい。これらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、より狭い範囲に独立して含まれてよく、示された範囲内でいずれかの明確に除外された境界値(limit)に従う。示された範囲が境界値の一方または両方を含む場合、含まれる境界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
特に定義しない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当該技術分野の当業者によって通常理解されている意味を有する。さらに、文脈により別に必要とされない限り、単数用語は複数を含み、複数用語は単数を含む。一般に、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質及び核酸化学ならびにハイブリダイゼーションに関して使用した命名法及びその技術は、当該技術分野で周知のものであり、通常使用されている。本発明の方法及び技術は、一般に、別段示さない限り、当該技術分野で周知である従来の方法に従って、本明細書全体にわたって引用し論じた種々の一般的参照文献及びより具体的な参照文献に記載されているように実施する。例えば、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2001)、及びAusubelら,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992),and Harlow and Lane Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)を参照されたい。酵素応答及び精製技術は、製造者の仕様書に従い、当該技術分野において通常なされているとおりに、または本明細書に記載のとおりに行うものとする。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び薬化学に関して用いられる用語、ならびにその実験手順及び技術は、当該技術分野においてよく知られ、通常用いられているものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤及び送達、ならびに患者の治療に用いるものとする。
同定される全ての特許及び他の刊行物は、例えば、本明細書に記載の情報に関連して使用され得るこのような刊行物に記載されている方法論を記載及び開示する目的で、その内容全体が参考として本明細書に明示的に組み込まれる。
以下の実施例は、実際及び予測の実施例の両方とも、本発明の特定の実施形態または特徴を示す目的で提供され、その範囲を限定するものではない。
実施例1
この実施例では、健常な対象(HS)と、中等度から重度の乾癬(PSO)を有する対象とにおける抗IL−23抗体(AMG139)の安全性、耐性、薬物動態(PK)、及び薬力学(PD)を評価するためのフェーズ1の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、漸増単回投与試験について述べる(臨床試験政府識別子は、NCT01094093である)。
全部で73人の対象を試験用に無作為化し、健常な成人56人は、パートAで無作為化し、単回皮下投与(7、21、70、または210mg)または単回静脈内投与(210、420、または700mg)のAMG139もしくはプラセボを受け、中等度から重度のPsOを有する対象17人は、パートBで無作為化し、単回皮下投与(21、70、または210mg)または単回静脈内投与(700mg)のAMG139もしくはプラセボを受けた。表1を参照されたい。

コホートA1、A2、及びA3に対しては85日目まで、コホートA5、A6、及びA7に対しては169日目まで、パートAでの予定時点で一連の血液サンプルを採取した。パートBでは、予定時点は、コホートB1及びB2(それぞれ、21mg及び70mgのAMG139を皮下投与)に対しては113日まで、コホートB3及びB4(それぞれ、210mgのAMG139の皮下投与、700mgのAMG139の静脈内投与)に対しては169日までであった。
対象からの血清中のAMG139量を測定するため、捕捉抗体(マウス抗AMG139 1F2 mAb)を、Multi−Array(登録商標)96穴HighBindマイクロプレートウエル(メソスケールディスカバリー社)に受動的に吸収させた。過剰な捕捉抗体を除去した後、マイクロプレートウエルをBlocker(登録商標)BLOTTO緩衝剤でブロックした。公知量のAMG139を100%正常ヒト血清プールにスパイクすることで調製した標準試料及びQC試料を、Blocker(登録商標)BLOTTO緩衝剤中100の希釈係数で前処理した後、試験用試料及びマトリックスブランクのマイクロプレートウエルに充填した。試料中の任意のAMG139を固定化捕捉抗体で捕捉した。マイクロプレートウエルを洗浄して非結合物質を除去した。洗浄後、SULFO−TAGTM共役検出抗体(抗AMG139 1A4.1 mAb)をマイクロプレートウエルに加え、捕捉AMG139に結合させた。マイクロプレートウエルを洗浄して非結合SULFO−TAGTM共役捕捉抗体を除去した。
洗浄後、結合SULFO−TAGTM共役検出抗体を検出するために、Read緩衝液T(メソスケールディスカバリー社)を添加した。マイクロプレートを電気刺激する場合、SULFO−TAGTMラベルは、read緩衝液中に共応答体トリプロピルアミン(TPA)の存在下で、620nmで光を発する。発光する光量は、初期段階において捕捉抗体によって結合したAMG139の量に比例している。適切なプレートリーダー、例えば、Discovery Workbenchソフトウェアを備えたSector Imager 6000を用いて発光を検出した。1/Y2の重み付け係数による5PL(自動推定)(5−パラメータ・ロジステイック)回帰モデルを用いて、Watson研究所内情報管理システムのデータ整理パッケージによりデータを整理した。所与の血清試料中のAMG139の量は、標準試料及び品質対照試料によって形成された標準曲線と比較して決定した。
パートAにおいて、健常な対象(n=42)に対するAMG139血清濃度対時間プロファイルは、7mgの皮下投与をした以外は試験した全投与量にわたってほぼ投与量に比例して増加した血清AMG139暴露によって示されたように、線形PKであることを示した(図1及び図2)。用量にわたる中央Tmax値は、単回皮下投与後、4〜8日間の範囲であった(表2)。単回皮下投与後の相対的バイオアベイラビリティは、68.9%と推定された。全ての用量レベルにわたる皮下または静脈内投与後の終末相半減期の群平均推定値は、26.6〜33.0日間の範囲であり、これは、IgG抗体の特色をよく示している。
パートBにおいて、PsOを有する対象(n=12)に対するAMG139血清濃度対時間プロファイルは、この研究で試験した全投与量にわたってほぼ投与量に比例して増加した血清AMG139暴露によって示されたように、線形PKであることを示した(図3及び図4)。用量にわたる中央Tmax値は、単回皮下または静脈内投与後、9〜13日間の範囲であった(表1)。単回皮下投与または単回静脈内投与後の相対的バイオアベイラビリティは、66.9%と推定された。全ての用量レベルにわたる皮下または静脈内投与後の終末相半減期の群平均推定値は、21.6〜31.0日間の範囲であり、これは、IgG抗体の特色をよく示している。
一般に、AMG139のPKは、パートAの健常な対象とパートBのPsOを有する対象との間で同様であった。1つの例外は、健常な対象が、PsOを有する対象と比べてAMG139暴露(AUC及びCmax)が大きいことを示した。皮下投与後の中央Tmaxは、PsOを有する対象よりも健常な対象で早く起こった。AMG139の平均半減期は、バイオアベイラビリティ(それぞれ、68.9%及び66.9%)のように、健常な対象(26.6〜33.0日間)とPsOを有する対象(21.6〜31.0日間)との間で同様であった。AMG139のクリアランス(CL)及び分布容積(V)は、健常な対象(パートA)中、及びPsOを有する対象(パートB)中の用量レベルにわたって一貫していた。
患者試料は、抗体のAMG139への結合についても試験した。分析には、電気化学発光(ECL)MSD(メソスケールディスカバリー社)技術プラットフォームを利用し、これは、抗体結合の多価特性に基づいている。試験戦略には、スクリーニングアッセイと特異的アッセイとからなる2段階アッセイアプローチを伴った。スクリーニングアッセイにおけるアッセイカットポイントよりも大きなシグナル対雑音比(S/N)を持つ試料を、試験前に試料を過剰なAMG139でインキュベートすることによる特異的アッセイでさらに試験した。
抗体複合体の解離を可能にするために、試料の酸処理を分析前に行った。酸処理した血清試料及び対照を1Mトリス(pH9.5)中で等量のビオチン化AMG139(B−AMG139)及びルテニル化AMG139(Ru−AMG139)からなる溶液に添加し、外気温度でインキュベートし、抗AMG139抗体をB−AMG139分子及びRu−AMG139分子の両方に結合させて、複合体を形成した。
インキュベーション後、全ての試料及び対照を、ウシ血清アルブミンでブロックした、ストレプトアビジンでコーティングした洗浄済みの標準結合MSDプレートに移し、外気温度でインキュベートし、B−AMG139及び形成された複合体をストレプトアビジン表面上に捕捉させた。プレートウエルを洗浄し、トリプロピルアミンを含有するMSD read緩衝液の溶液を添加する。MSD Sector Imager6000プレートリーダー上でプレートを読み取る。機器内にて、電圧を印加すると惹起される電気化学発光応答にルテニウムを参画させる。プレートのウエル上に捕捉されるRu−AMG139を含有する複合体により、試料中の抗AMG139抗体の濃度に比例するECLシグナルがもたらされる。
この研究での73人の対象は、1人も抗薬剤抗体を発現しなかった。従って、AMG139体内動態における免疫原性の潜在的な効果は評価できなかった。
実施例2
先に述べたフェーズ1aのFIH研究(20080767、パートB)の副次的評価項目として、PsOを有する対象におけるAMG139の有効性を評価した。平均乾癬の面積及び重症度指標(PASI)スコア(図5及び図6、ならびに表3)、平均標的病変スコア、及び平均医師包括的評価(PGA)は、プラセボ群と比べて全てのAMG139治療群で減少した。治療群当たりの対象数が少ないが、AMG139の単回投与は、70mgと少ないSC投与を受けた治療群の応答の度合い及び応答の持続期間に対して効果的であったことが明確であった。有効性は、治療群によって経時的にPASI50、PASI75、またはPASI90に到達する対象の数とパーセントから、治療群によって本研究中の任意の時間でPASI50、PASI75、PASI90、またはPASI100に到達する対象の数とパーセントからも明らかであった。任意の所与の用量において、治療効果(PASI、標的病変スコア、PGA)は、約85日目〜113日目に最大に到達した。PASIスコアにおけるベースラインからの平均変化率は、約90%に達した(すなわち、AMG139 210mg SC群において85日目、113日目、及び169日目)。AMG139 210mg SC群及び700mg IV群の113日後の結果により、AMG139単回投与からの治療効果は、約169日後にベースラインに戻り始めることが示された。AMG139の群平均の終末相半減期値をほぼ25〜30日の範囲にした状態で、169日目までのAMG139の血中濃度は、任意の所与の用量に対して約1%〜2%のCmaxであった。対象及び対象の病変の写真も種々の時点で撮影した。全体的に、これらの写真は、視覚的かつ質的に、PASI、標的病変評価、及びPGA結果と一致していた。
実施例3
AMG139の定量母集団薬物動態(pop PK)モデルを構築して、今後の投与計画の薬物動態をシミュレーションするだけでなく、AMG139の有効性をシミュレーションするための定量的PK/薬力学的モデルに組み込んだ。pop PKモデルは、上述の健常な対象及びPsO患者のデータに基づいた。
皮下(SC;7、21、70、または210mg)または静脈内(IV;210、420、または700mg)用量のpop PKモデリングをNONMEM v7.2で行った。個々のPKデータを用いたデータ分析を、中心コンパートメントからの一次排出とデポーコンパートメントからの一次吸収との2つのコンパートメント構造モデルに同時にフィッティングさせた(図7)。対象間変動パラメータ及び残余誤差モデルを変化させて、最も低い目的関数を得た。体重及び疾患は、潜在的なPK共変量として調査した。
最終のAMG139 pop PKモデルは、データに90%以内の信頼区間でフィットする平均濃度−時間プロファイルを予測し(図8)、視覚的な予測診断プロットは、観測値及び予測値間で強い相関を示した(図8及び図9)。吸収速度定数、全身クリアランス(CL)、及び中央分布容積(V)は、それぞれ、66%、24%、及び20%の個人間変動で、それぞれ、0.242h−1、0.171L/日、及び3.58Lであった(表4)。共変量としての体重は、CL及びVに対してそれぞれ1.04及び1.11の出力係数値を有し、CL及びVと正の相関を示した(図10)。体重を調整後、CL上の疾患状態共変量のさらなる効果[1.13倍増加(0.93−1.3、95%CI)]は、このフェーズ1研究データセットにおけるモデルでは、統計的に有意な改善は示さなかった。

AMG139 pop PKモデルを構築して、今後の炎症性疾患母集団におけるAMG139 PKのシミュレーションに利用するのみならず、PK/薬力学的モデルを構築するための進行中の有効性研究に組み込んだ。
これらの結果により、IL−23経路と関連している乾癬状態に苦しんでいる個体に抗IL−23抗体を投与するいくつかの投与計画が裏付けられた。以下の表5に示す投与計画から適切な投与計画を選択することができる。
実施例4
免疫表現型検査は、この研究のパートA及びパートBにおける主要評価項目であった。T細胞、B細胞、NK細胞、制御性T細胞(Treg)、及びTh17細胞を含むリンパ球母集団を、全血サンプル上で行ったフローサイトメトリーによって経時的に定量化した。
指示した時点で対象からEDTA(エチレンジアミン四酢酸)カリウム含有ガラス管に全血を採取し、24時間以内に処理(コホートA1−A7)、または室温で24時間インキュベートした後に処理した(コホートB1−B4)。CYTO−STAT tetraCHROME(登録商標)染色キット(Beckman Coulter社、フラートン、カリフォルニア州)を用いて、T(CD3+、CD4+、及びCD8+)細胞、B細胞及びNK細胞の母集団をカウントした。他のT細胞母集団(Treg細胞及びTh17細胞)を、蛍光色素をコンジュゲートしたモノクローナル抗体のカスタムコンビネーションを用いて別個の管で同定した。
全血を抗体染色した後、Coulter IMMUNOPREP試薬システム(Beckman Coulter社)を用いて全試料の赤血球を溶解させ、パラホルムアルデヒドの1%溶液で固定した。T細胞、B細胞、及びNK細胞用のマーカーで染色した血液に対して、試料をフローサイトメトリーにより直ちに分析した。Treg細胞及びTh17細胞の母集団用のマーカーで染色した血液は、フローサイトメトリーによる分析前に洗浄した。
フローサイトメトリー
単一青色レーザー(488nm)及び5色光学構成を持つFC500フローサイトメーター(Beckman Coulter社)を用いてデータ収集及び分析を行った。低側方散乱特性を示すCD45発現母集団上に初期のリンパ球ゲートを設定した。T細胞(Treg及びTh17を含む)及びNK T細胞の母集団は、リンパ球のCD3+サブセット由来であった。NK細胞及びB細胞の母集団は、リンパ球の非CD3発現サブセットから同定した。
CYTO−STAT tetraCHROME(登録商標)染色キット(Beckman Coulter社)により、単一プラットフォームを用いたフローカウント蛍光球(Beckman Coulter社)を用いて、T細胞、B細胞、NK T細胞、及びNK T細胞をカウントすることができる。従って、これらの母集団は、絶対数として計上される。フローカウント蛍光球は、これらの試験に含まれていなかったため、Treg細胞及びTh17細胞は、全てのCD3+及びCD4+細胞のパーセンテージとして計上される。これら母集団の絶対数は、免疫表現型分析の日に登録された対象それぞれからの臨床的リンパ球数を用いて算出することができる。
上述のタイプのリンパ球の量、または、in vitro刺激時に上述のサイトカインを発現するCD4+またはCD8+リンパ球の頻度の方向変化は、AMG139で治療した対象では観測されなかった。PsO対象をAMG139で治療後に、特異的に調節された遺伝子(病変/非病変)はほとんど観測されず、これは、薬剤関連のPD効果と一致していた。



  1. 対象の乾癬の治療方法であって、
    抗IL−23抗体
    a.15〜54mgを0.5〜1.5カ月毎;
    b.55〜149mgを1.5〜4.5カ月毎;
    c.150〜299mgを4〜8カ月毎;または
    d.300〜1100mgを4〜12カ月毎
    の量及び間隔でそれを必要とする前記対象に投与することを含む方法。

  2. 前記量及び間隔が、
    a.15〜21mgを0.5〜1.0カ月毎;
    b.55〜70mgを1.5〜3.0カ月毎;
    c.150〜260mgを4〜6カ月毎;または
    d.300〜700mgを4〜8カ月毎
    である請求項1に記載の方法。

  3. 前記量及び間隔が、
    21mgを1カ月毎;
    70mgを3カ月毎;
    210mgを6カ月毎;または
    700mgを6カ月毎
    である請求項1に記載の方法。

  4. 前記量及び間隔が、
    210mgを3カ月毎、または
    700mgを3カ月毎
    である請求項1に記載の方法。

  5. 前記量及び間隔が、
    210mgを1カ月毎、または
    700mgを1カ月毎
    である請求項1に記載の方法。

  6. 対象の乾癬の治療方法であって、
    血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の量を12.5ng/ml〜1000ng/mlに達成及び/または維持するのに十分な量及び間隔で抗IL−23抗体を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。

  7. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、少なくとも10ng/mlである請求項6に記載の方法。

  8. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、少なくとも25ng/ml;少なくとも50ng/ml;少なくとも60ng/ml;少なくとも70ng/ml;少なくとも75ng/ml;及び少なくとも80ng/mlからなる群から選択される請求項6に記載の方法。

  9. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、85ng/ml〜100ng/mlである請求項6に記載の方法。

  10. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、70ng/ml〜150ng/mlである請求項6に記載の方法。

  11. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、50ng/ml〜250ng/mlである請求項6に記載の方法。

  12. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、40ng/ml〜500ng/mlである請求項6に記載の方法。

  13. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、25ng/ml〜750ng/mlである請求項6に記載の方法。

  14. 血清の単位体積当たりの抗IL−23抗体の前記量が、10ng/ml〜1,000ng/mlである請求項6に記載の方法。

  15. 前記抗IL−23抗体を静脈内投与する上記請求項のいずれか1項に記載の方法。

  16. 前記抗IL−23抗体を皮下投与する上記請求項のいずれか1項に記載の方法。

  17. 前記抗IL−23抗体が、AMG139である上記請求項のいずれか1項に記載の方法。

 

 

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