Fasnを阻害するための新規化合物および組成物

著者らは特許

A61K31/495 - 環異種原子として2個の窒素のみを有する6員環を持つもの,例.ピペラジン(A61K31/48が優先)
A61K31/496 - 非縮合ピペラジンを持ち,さらに複素環を含む化合物
A61K31/4965 - 非縮合ピラジン
A61K31/497 - さらに複素環を含む非縮合ピラジン
A61K31/4985 - 複素環系とオルト又はペリ縮合したピラジン又はピペラジン
A61K31/5025 - 複素環系とオルソ又はペリ縮合したもの
A61K31/506 - 縮合することなく,さらに複素環を含有するもの
A61K45/06 - 化学的特性をもたない活性成分の混合物,例.消炎剤および強心剤
C07D209/08 - 複素環の炭素原子に直接結合する水素原子または水素原子および炭素原子のみからなる基のみを有するもの
C07D209/18 - 異種原子に対する3個の結合をもち,そのうち多くても1個がハロゲンに対する結合である炭素原子,例.エステルまたはニトリル基,により置換されている基
C07D213/56 - アミド
C07D213/65 - 3位または5位に結合しているもの
C07D213/69 - 2個またはそれ以上の酸素原子
C07D215/14 - 酸素原子によって置換された基
C07D217/16 - 酸素原子により置換されているもの
C07D231/12 - 水素原子,炭化水素基または置換された炭化水素基のみを有するもの
C07D231/56 - ベンゾピラゾール;水素添加したベンゾピラゾール
C07D235/08 - 水素原子および炭素原子のみからなる基
C07D257/04 - 5員環
C07D263/57 - アリールまたは置換アリール基
C07D271/12 - 炭素環または炭素環系と縮合したもの
C07D277/62 - ベンゾチアゾール
C07D277/66 - 2位に芳香環または環系が直接結合したもの
C07D295/192 - 芳香族カルボン酸から誘導された基
C07D305/08 - 異種原子,または異種原子に対する3個の結合をもち,そのうち多くても1個がハロゲンに対する結合である炭素原子,例.エステルまたはニトリル基,が環の炭素原子に直接結合したもの
C07D401/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D403/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D405/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D413/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D417/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D417/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D471/04 - オルソー縮合系
C07D487/04 - オルソー縮合系
C07D491/048 - 酸素含有環が5員環であるもの
C07D495/04 - オルソ―縮合系
C07D513/04 - オルソ―縮合系

の所有者の特許 JP2016517412:

フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド

 

本発明は、FASN阻害用化合物および組成物、それらの合成、適用、および解毒剤に関する。本発明の化合物の一例を以下に示す。
【図1】

 

 

優先権の主張
本出願は米国特許出願第61/779,908号および同第61/779,962号(両出願は2013年3月13日に出願された)の優先権を主張する。また、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は脂肪酸合成酵素(「FASN」)の阻害のための化合物および組成物、それらの合成、適用および解毒剤に関する。本出願はそのほかのいずれの出願の優先権も主張しない。
脂肪酸合成酵素(これ以降、「FASN」と呼ぶ。また「FAS」としても知られる)は細胞代謝および細胞シグナル伝達の両方において基本的な役割を果たす。FASNはアセチル−CoA,マロニル−CoAおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)からの長鎖脂肪酸の形成を触媒し、これによりホルモンおよびそのほかの生物学上重要な分子の生合成におけるエネルギーの産生と貯蔵、細胞構造および中間体の形成に関与する。
FASNコード遺伝子および多様な形態のFASNタンパク質の両方の発現、機能、および調節の調査に関する広範な研究が行われてきた。
いくつかの調査はFASNが種々の癌の腫瘍形成および腫瘍進行に関与していることを示している。例えば、FASN遺伝子増幅およびタンパク質の過剰発現がヒト乳癌細胞株において観察された。(Hunt DA,Lane HM、Zygmont ME,Dervan PA,Hennigar RA(2007),MRNA stability and overexpression of fatty acid synthase in human breast cancer cell lines.Anticancer Res.27(1A):27−34;Kuhaja FP,(2006)Fatty acid synthase and cancer:New application of an old pathway.Cancer Research,66(12)5977−5980;Menendez JA,Lupu R(2007)Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis.Nature Review Cancer,7,763−777.)。さらに、卵巣腫瘍に注目した調査では、高レベルのFASNが対象のより短期の生存の指標として使用可能であることが明らかになった。(Gansler TS,Hardman W,Hunt DA,Schaffel S,Hennigar RA(June 1997)Increased expression of fatty acid synthase (OA−519) in ovarian neoplasms predicts shorter survival.Hum.Pathol.28(6):686−92)。すなわち、高腫瘍悪性度に付随する高いFASN発現または活性と進行期原発性乳癌、前立腺癌、および結腸直腸癌との相関からFASNの薬物標的および予後不良マーカーとしての可能性に注目が集まっている。
腫瘍形成への関与に加えて、FASNは、糖尿病および子宮平滑筋肉腫などの疾患の進行に影響を与え得る因子としても特定されている。特に、一研究では、FASN阻害剤のプラテンシマイシンは、糖尿病マウスモデルの環境グルコースレベルを低減させることが認められた。さらに、FASN阻害剤は、体重減少の誘導に効果的である可能性があることが示された(例えば、欧州特許第EP0869784−A号)。同様に、ゲノム全体にわたる研究では、FASNが子宮平滑筋肉腫に対する素因をもたらす可能性があることが示唆されている。
さらに、FASNは微生物感染の治療標的として認められている。特に、脂肪酸合成または脂肪酸のレベルは、ウイルス病原性にとって重大な意味を持つことが報告されている。さらに、FASNは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、インフルエンザAウイルスおよび肝炎Cの病因に結びつけられてきた(例えば、Munger et al.,Nature Biotechnology,26:1179−1186(2008)を参照)。また、FASN発現がコクサッキーウイルスB3(CVB3)、ピコルナウイルスにより感染された細胞で増加し、CVB3の複製がFASN阻害剤により遮断されることが報告された。(Rassmann et al.,Antiviral Research,76:150−158(2007)を参照)。さらに、FASNは、エプスタインバーウイルス(EBV)の溶解性ウイルス複製に重要であることが報告された。(Li et al.,Journal of Virology,78(8):4197−4206(2004))。また、FASNは、デング熱ウイルスの複製に一定の役割を有することが示唆された(例えば、Heaton et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,107(40):17345−17350(2010);およびSamsa et al.,PLoS Pathegens,5(10):e1000632(2009)を参照)。さらに、FASNは、ウイルス侵入と産生を制御することによりHCV感染において重要な役割を果たす(Yang W,Hood BL,Chadwick SL,Watkins,Luo G、Conrads TP,Wang T(2008)、Fatty acid synthase is up−regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry and production.Hepatology,48,13967−1403)。
癌および他の関連疾患の治療の提供を支援可能なFASN阻害剤の生成に大きな注力が置かれてきた。AstraZeneca UK Ltdによるアザベンゾイミダゾールシリーズ(国際公開第WO2011/066211号と関連出版物)およびスルホンアミド誘導体シリーズ(国際公開第WO2008/075070号と関連出版物)などの多数の阻害剤ファミリーが特定および報告されてきた。しかし、FASNの重要性および報告された化合物における欠点のために、強力で、高い特異性を有するFASN阻害剤に対するまだ満たされていないニーズがある。
本発明はFASN活性を選択的に阻害し、癌細胞株の成長と増殖を調節する一連の新規化合物を紹介する。また、新規化合物の合成プロセスも紹介する。これらの化合物は癌,ならびにウイルス性感染症、肥満症、および糖尿病などの他の疾患の治療においで大きな薬学的意味を有することになろう。
本発明の一態様は、式I:
[式中、
は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はO、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
Lは、5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、(i)前記5〜10員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員はO,S,もしくはNから独立に選択され、(ii)前記5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素および−Rからなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
AおよびBは、独立にOまたはSであり;
Arは4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル,アミノ,アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方Sまたは両方Oであってはいけない;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
およびRp1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
およびRa1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシル−アルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含むFASN阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
本発明の別の態様は、式I−A:
[式中、
は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素,−R,−OR,−NHR,および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はO,S,もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素,−R,−OR,−NHR,および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
Arは、4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方Sまたは両方Oであってはいけない;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
およびRp1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
およびRa1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含むFASN阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
本発明の別の態様は、式I−B:
[式中、
Arは、4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるか、または重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方Sまたは両方Oであってはいけない;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なる1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含むFASN阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
本発明の別の態様は、式I−C:
[式中、
は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、O、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
およびRp1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
およびRa1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含むFASN阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
本発明の別の態様は、式I−D:
[式中、
’は、OHまたはNHであり;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり、
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含むFASN阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
本発明の別の態様は、FASNの阻害を通して、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の疾患を治療する方法の提供である。
別の好ましい実施形態は、本発明の薬学的に許容可能な化合物を含む医薬製剤であり、この製剤はヒトに投与時に、腫瘍量および/または転移の低減を可能にする。この医薬製剤は経口法または他の適切な手段、例えば、静脈内または注射により投与できる。
さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の卵巣癌を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の結腸癌を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の乳癌を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の白血病を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、外科的切除および/または放射線療法の前または後で、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の結腸癌を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、外科的切除および/または放射線療法の前または後で、デキサメタゾンを使用するもしくは使用しない悪心を治療する補助療法と共に、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の癌を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、外科的切除および/または放射線療法の前または後で、1つまたは複数の追加の治療薬、またはそれらの薬学的に許容可能なその塩による補助療法と共に、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の癌を治療する方法である。このような追加の治療薬の非制限的例には、細胞傷害性薬物(例えば、限定されないが、DNA相互作用剤(シスプラチンまたはドキソルビシンなど)など);タキサン(例えば、タキソテール、タキソール);トポイソメラーゼII阻害剤(エトポシドなど);トポイソメラーゼI阻害剤(イリノテカン(またはCPT−11)、カンプトスター(camptostar)、またはトポテカンなど);チューブリン相互作用剤(パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど);ホルモン剤(タモキシフェンなど);チミジル酸シンターゼ阻害剤(5−フルオロウラシルすなわち、5−FUなど);代謝拮抗薬(メトキリトレセート(methoxtrexate)など);アルキル化剤(テモゾロミド、シクロホスファミドなど);ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤(SARASARTM(商標)(4−[2−[4−[(11R)−3、10−ジブロモ−8−クロロ−6、11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,−6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−1−ピペリジン−カルボキサミド、またはSCH66336など)、ティピファニブ(Zarnestra(登録商標)またはR115777(Janssen Pharmaceuticals))、L778,123(ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤(Merck & Company,Whitehouse Station,N.J.))、BMS214662(ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤(Bristol−Myers Squibb Pharmaceuticals,Princeton,N.J.));シグナル伝達阻害剤(イレッサ(登録商標)(Astra Zeneca Pharmaceuticals,England)、タルセバ(登録商標)(EGFRキナーゼ阻害剤)、EGFR抗体(例えば、C225)、グリベック(登録商標)(C−ABLキナーゼ阻害剤(Novartis Pharmaceuticals,East Hanover,N.J.))など);インターフェロン、例えば、イントロン(登録商標)(Merck & Company)、ペグイントロン(登録商標)(Merck & Company)など;ホルモン療法の組み合わせ;アロマターゼの組み合わせ;ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンが挙げられる。
そのほかの抗癌剤(抗悪性腫瘍薬としても知られる)には、限定されないが、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標)(Sanofi−Synthelabo Pharmaceuticals,France)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロロキサフィン(Droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド(登録商標)、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(Lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド(Ifosfomide)、リツキシマブ、C225、ならびにキャンパス、5−フルオロウラシルおよびロイコボリン(これらには、デキサメタゾンを加えてまたは加えないで5−HT3受容体阻害剤(例えば、ドラセトロン(dolansetron)、グラニセトロン、オンダンセトロン)を含めるかまたは含めない)が含まれる。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の糖尿病を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の肥満症または過体重を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の子宮平滑筋肉腫を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の微生物感染を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象(例えば、ヒト)の、限定されないが、HCMV、インフルエンザA−ウイルス、C型肝炎ウイルス、CVB3、ピコルナウイルス、EBCおよびデング熱ウイルスが原因の感染症を含むウイルス性感染症を治療する方法である。
一定用量として処方する場合、このような組み合わせ製剤には、本明細書記載の投与量範囲内の(または当業者に既知の投与量の)本発明化合物およびそのほかの投与量範囲内の薬学的に活性な薬物または治療薬が用いられる。例えば、CDC2阻害剤のオロモウシン(olomucine)はアポトーシスの誘導において既知の細胞傷害性薬物と相乗的に作用することが認められた(JJ.Cell Sci.,(1995)108,2897)。また、組み合わせ製剤が不適当な場合には、本発明の化合物を既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物と逐次的に投与してもよい。いずれの併用療法のおいても、本発明は投与順序に制限されない。前述の式の化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物の投与前または後に投与できる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与順序に影響を受ける。Cancer Research,(1997)57,3375。このような技術は当業者ならびに主治医の技量の範囲内のものである。
上述の方法のいずれも、流体(水など)、ループ利尿薬、ロイコボリンやフルオロウラシルなどの1つまたは複数の化学療法的または抗悪性腫瘍薬物、および補助化学療法剤(フィルグラスチムやエリスロポエチンなど)、または前述のいずれかの組み合わせの投与により増強できる。
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を対象に投与することにより本発明の化合物を、それを必要としている対象(例えば、ヒト)に投与する方法である。
さらに別の実施形態は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な本発明の化合物、および、任意選択で1つまたは複数の薬学的に許容可能な添加物または賦形剤を混合することにより本発明の医薬製剤を調製する方法である。
本発明により記載の化合物から医薬組成物を調製には、不活性の薬学的に許容可能なキャリアは、固体でもまたは液体でもよい。固形製剤には、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約5〜約95パーセントの有効成分から構成できる。適切な固形キャリアは当技術分野で既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤を、経口投与に適した固形剤形として使用できる。薬学的に許容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、A.Gennaro(ed.)、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Edition,(1990)、Mack Publishing Co.,Easton,Pa、中で見つけることができる。
液体製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。一例として、非経口注射のための、または経口溶液、懸濁液および乳剤用の甘味料や乳白剤の添加のための水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体製剤には、鼻腔内投与用の溶液を含めることもできる。
吸入に適するエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が含まれ、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることができる。
また、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に変換することを目的としている固形製剤も含まれる。このような液体製剤には溶液、懸濁液および乳剤が含まれる。
本発明の化合物は経皮的に送達することも可能である。経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および/または乳剤の形態にすることができ、この目的によく使われるような基剤の経皮パッチまたはリザーバータイプに含めることができる。
本発明の化合物は皮下に送達することもできる。
化合物は経口的にまたは静脈内に投与されるのが好ましい。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態では、製剤は適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む適切な大きさの単位用量に細分される。
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約1mg〜約1000mg、好ましくは、約1mg〜約500mg、より好ましくは、約1mg〜約250mg、さらにより好ましくは、約1mg〜約25mgの範囲で変更または調節することができる。
採用される実際の投与量は治療される患者の要求および状態の重症度に応じて変えることができる。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当業者の技能範囲内で行われる。便宜上、必要に応じ、全体の毎日の投与量をその日の内で分割し、少しずつ分けて投与してもよい。
本発明の化合物および/または薬学的に許容可能なその塩の投与量と頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される症状の重症度などの因子を考慮した主治医の判断に従って調節されることになる。典型的な推奨される経口投与用の毎日の投与計画は、2つまたは4つに分けて投与して、約1mg/日〜約500mg/日、好ましくは、1mg/日〜200mg/日の範囲であってよい。
定義
上記および本開示全体を通して使われるように、特に指示がない限り、次の用語は下記の意味を有すると理解されるものとする。定義がない場合には、当業者に既知の通常の定義が優先される。
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」はヒトおよびそのほかの哺乳類動物を意味する。
「FASN」という用語は、全てのクラス、タイプ、サブタイプ、アイソタイプ、セグメント、変異体、および変異型の脂肪酸合成酵素を意味する。
「阻害剤」という用語は、特定の生物活性を遮断するかまたは他の方法で妨害する化合物、薬物、酵素活性化因子またはホルモンなどの分子を意味する。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を得るために十分な薬物の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および/または軽減、またはいずれか他の生物学的系の所望の変化であってよい。例えば、治療上の使用に関する「有効量」は、疾患における臨床的に有意な低減を得るために必要な本明細書で開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個体の症例における適切な「有効」量は,定型的実験を使って当業者により決定される。したがって、「有効量」という表現は、通常、活性物質が治療効果を示す量を意味する。本開示の場合、活性物質は脂肪酸合成酵素(FASN)の阻害剤である。
本明細書で使われる場合、「治療する」または「治療」という用語は、用語の「予防」と同義であり、疾患の発生の先送り、疾患の発生の防止、および/または発生すると思われるまたは発生することが推測されるこのような症状の重症度の低減を示すこと意味する。したがって、これらの用語には、既存の病徴の改善、追加の症状の予防、症状の根底にある代謝の原因の改善もしくは予防、障害もしくは疾患の抑制、例えば、障害もしくは疾患の発生の抑止、障害もしくは疾患の軽減、障害もしくは疾患の退行の惹起、疾患もしくは障害が原因の状態の軽減、または疾患もしくは障害の症状の停止もしくは軽減が含まれる。
「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」は、生物学上またはそのほかの理由で望ましくない物質、すなわち、望ましくない生物学的影響を与えないまたは組成物中のいずれかの成分と有害な形で相互作用をしない個体に投与可能な物質を意味する。
「キャリア物質」または「賦形剤」とも呼ばれるものは、薬剤学で通常使われる任意の賦形剤が含まれ、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づいて選択する必要がある。代表的キャリア物質には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、などが挙げられる。「薬学的に適合するキャリア物質」には、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化珪素、カルシウムグリセロホスファート、カルシウムラクタート、マルトデキストリン、グリセリン、珪酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α−デンプン、などを含めることができる。例えば、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975、を参照されたい。
本明細書で使われる場合、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳綱の全メンバー:ヒト、チンパンジー、そのほかの類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物;ラット、マウスおよびモルモット、などのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるがこれらに限定されない。非哺乳動物には、トリ、魚などが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使われる場合、「アルキル」は、1〜10炭素原子を有する直鎖または分岐飽和鎖を意味する。代表的飽和アルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルなど、およびさらに長鎖のアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、未置換であってもまたは置換されていてもよい。3以上の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖、分岐または環状であってよい。本明細書で使われる場合、「低級アルキル」は1〜6炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使われる場合、「アルケニル」は、内部に1つまたは複数の二重結合を有する非分岐または分岐炭化水素鎖が含まれる。アルケニル基の二重結合は、非共役であっても、または別の不飽和基と共役してもよい。アルケニル基の実例には、(C−C)アルケニル基、例えば、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)ペンテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルケニル基は未置換であってもまたは置換されていてもよい。
本明細書で使われる場合、「アルキニル」は、内部に1つまたは複数の三重結合を有する非分岐または分岐炭化水素鎖を含む。アルキニル基の三重結合は、非共役であっても、または別の不飽和基と共役してもよい。適切なアルキニル基には、(C−C)アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル、4−ブチル−2−ヘキシニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルキニル基は未置換であってもまたは置換されていてもよい。
「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、および「カルボキシル」という用語は、それぞれ、CF、SO、およびCOHを含む。
「ヒドロキシル」という用語は、OH基を意味する。
アルキルヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルという用語は、上記で定義のアルキル基を意味し、アルキル基上に配置されたOH基を有する。
本明細書で使われる場合、「アルコキシ」という用語は、−O−(アルキル)を含み、アルキルは上記で定義の通りである。
本明細書で使われる場合、「アミノアルキル」という用語は、1つまたは複数の窒素原子および窒素上の上記で定義の1つまたは複数のアルキル基有する基を意味する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールアルキル基を意味し、アリールおよびアルキルは前に定義の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非制限的例には、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分(上記で定義)を介して親コアに連結した本明細書で定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非制限的例には、2−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義)を介して親コアに連結した本明細書で定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非制限的例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
また、本明細書の文、スキーム、実施例および表中の未充足原子価を有するいずれの炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満たす十分な数の水素原子(単一または複数)を有することが想定されていることに留意されたい。
いずれかの成分または式中で、何らかの変化(例えば、アリール、ヘテロ環、R、など)が2回以上発生する場合、それぞれの発生時のその定義は、そのほかの全ての発生時のその定義とは無関係である。
本明細書で使われる場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に生ずるいずれかの生成物を包含することが意図されている。
本明細書で使われる場合、「重水素」という用語は、奇数のプロトンおよび中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
本明細書で使われる場合、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される少なくとも1つのハロゲンを有する置換基を意味する。
本明細書で使われる場合、「シアノ」という用語は、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。
本明細書で使われる場合、「アミノ」という用語は、少なくとも一つの窒素原子を含む置換基を意味する。
本明細書で使われる場合、「(アミノ)アルコキシ」という用語は、少なくとも1つのアミノ基および少なくとも1つのアルコキシ基を有する置換基を意味する。
本明細書で使われる場合、「アリールオキシ」という用語は、Ar−O−を形成する置換基を意味し、Arは本明細書で定義のアリール基である。
本明細書で使われる場合、「メチレンジオキシ」という用語は、構造式−O−CH−O−を有する官能基を意味する。これは、酸素を介して2つの化学結合により分子に結合されている。
本明細書で使われる場合、「アルコキシアルキル」という用語は、−(アルキル)−O−(アルキル)を意味し、各「アルキル」は独立に上記で定義のアルキル基である。
本明細書で使われる場合、「(アルコキシアルキル)アミノ」という用語は、上記で定義の少なくとも1つのアルコキシアルキル基および上記で定義の少なくとも1つのアミノ基を有する置換基を意味する。
本明細書で使われる場合、「アリール」という用語は、環あたり3〜24環原子を有する単環式、または融合多環式、芳香族炭素環化合物(環原子がすべて炭素である環状構造)を意味する。アリール基の実例には、限定されないが、下記の部分が含まれる:
など。
置換アリールの実例には:

などが挙げられる。 本明細書で使われる場合、「ヘテロアリール」という用語は、環あたり3〜24環原子を有する単環式、または縮合多環式、芳香族ヘテロ環(炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する環状構造)を意味する。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の実例には、限定されないが、以下の部分が挙げられる:

など。 本明細書で使われる場合、「シクロアルキル」という用語は、環あたり3〜24環原子を有する飽和または部分飽和、単環式もしくは縮合もしくはスピロ多環式、炭素環化合物を意味する。シクロアルキル基の実例には、限定されないが、以下の部分が挙げられる:
など。
本明細書で使われる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、C原子ならびにN、O、およびSヘテロ原子から選択される環あたり3〜24環原子を有する飽和または部分飽和単環式、または縮合もしくはスピロ、多環式、環状構造を意味する。ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキル基の実例には、限定されないが:

などが挙げられる。 本明細書で使われる場合、数値範囲は連続整数を含むことが意図されている。例えば、「0〜4」として表現される範囲は、0、1、2、3および4を含む。
本明細書で使われる場合、「単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル」という用語は、オルト(ortho)またはオルトおよびペリ(ortho and peri)縮合系において、二環式または三環式構造のいずれかの環が独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであってよいことを意味する。
本明細書で使われる場合、「置換された」という用語は、指定された基または部分が1つまたは複数の適切な置換基を有し、置換基が1つまたは複数の位置で指定された基または部分に結合できることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、結合することによりまたはアリールに縮合して2つ以上の共通原子を共有することによりアリールの1つの原子に結合することを示すことができる。
本明細書で使われる場合、「未置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。
本明細書で使われる場合、「任意に置換されてもよい」という用語は、指定された基が未置換であってもまたは1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
多官能部分が認められる場合、コアへの結合点は直線で特定することができる。例えば、(シクロアルキルオキシ)アルキル−は、コアへの結合点であるアルキルを意味し、一方、シクロアルキルはオキシ基を介してアルキルに結合する。直線が無い場合は、任意の位置での結合が想定できる。
「補助化学療法剤」という表現は、一般に化学療法剤の副作用を治療する、軽減する、緩和する、または改善させる薬物を意味する。このような薬物には、血球成長および成熟を調節する薬剤が含まれる。補助化学療法剤の例には、限定されないが、フィルグラスチムおよびエリスロポエチンが挙げられる。そのほかのこのような補助化学療法剤には、化学療法剤の投与に関連する悪心を抑制する薬剤、例えば、デキサメタゾンを加えたまたは加えない、5−HT3受容体阻害剤(例えば、ドラセトロン(dolansetron)、グラニセトロン,またはオンダンセトロン)が挙げられる。
「化学療法剤」および「抗悪性腫瘍薬物」という用語は、一般に、悪性腫瘍やその転移を治療する、予防する、治癒する、回復させる、軽減する、緩和する、変える、修復する、寛解させる、改善する、または作用する薬物を意味する。このような薬物(「抗悪性腫瘍薬物」としても知られる)の例には、限定されないが、プレドニゾン、フルオロウラシル(例えば、5−フルオロウラシル(5−FU))、アナストロゾール、ビカルタミド、カルボプラチン、シスプラチン、クロランブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロンアルファ、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン(ミトラシン(商標))、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。追加のこのような薬物は後で記載される。
文脈で明確に指示されない限り、明細書および添付請求項で使用される単数形「a」、「an」および「the」は複数の参照物を含むことに留意する必要がある。
治療薬として使用する場合、本明細書記載のFASN阻害剤(FASN)は、1つまたは複数の生理学的に許容可能な賦形剤と共に投与することができる。生理学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤は、化合物を溶解するかまたは他の方法でその投与を促進するために添加可能な配合物である。
本発明の剤形は、1つまたは複数の本発明の化合物の混合物を含むことができ、また、当業者に医薬品賦形剤として既知の追加の物質を含めることができる。安定化添加物を送達薬物溶液に組み込むことができる。一部の薬物に関して、このような添加物の存在により薬物の溶液中での安定性および分散性が促進される。安定化添加物は約0.1〜5%(W/V)の範囲、好ましくは、約0.5%(W/V)の濃度で用いることができる。限定されないが、安定化添加物の適切な例には、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸およびその塩、およびポリリジンが挙げられる。好ましい安定化添加物はアラビアゴム、ゼラチンおよびメチルセルロースである。
酸性化剤(酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希釈塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希釈リン酸、硫酸、酒石酸);エアロゾル噴霧剤(ブタン、ジクロロ−ジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン);排気剤(二酸化炭素、窒素);アルコール変性剤(安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、オクタアセチルスクロース);アルカリ化剤(強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン);固化防止剤(滑剤を参照);消泡剤(ジメチコン、シメチコン);抗菌性保存剤(塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール);抗酸化剤(アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤);緩衝剤(酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、第二リン酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム);カプセル潤滑剤(錠剤およびカプセル潤滑剤参照);キレート化剤(エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸);コーティング剤(ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用艶出し剤(pharmaceutical glaze)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸共重合体、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、ゼイン);着色剤(カラメル、赤、黄、黒またはブレンド、酸化第二鉄);錯化剤(エチレンジアミン四酢酸および塩(EDTA)、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン);乾燥剤(塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素);乳化および/または可溶化剤(アラビアゴム、コレステロール、ジエタノールアミン(補助剤)、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノおよびジグリセリド、モノエタノールアミン(補助剤)、オレイン酸(補助剤)、オレイルアルコール(安定剤)、ポロキサマー、ポリオキシエチレン50ステアラート、ポリオキシ35キャスターオイル、ポリオキシ40水素化ヒマシ油、ポリオキシ10オレイルエーテル、ポリオキシ20セトステアリルエーテル、ポリオキシ40ステアラート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化ろう);濾過助剤(粉末セルロース、精製珪質土);着香料および芳香剤(アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸ナトリウム、橙花油、ペパーミント、ペパーミントオイル、はっか精、ローズ油、強ローズ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン);滑剤および/または固化防止剤(珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、滑石);湿潤剤(グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール);可塑剤(ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノおよびジアシル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル);ポリマー(例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリルポリマーおよび共重合体);溶媒(アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、ミネラルオイル、ピーナッツオイル、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射剤用の水、無菌注射剤水、洗浄用無菌水、精製水);吸着剤(粉末セルロース、木炭、精製珪質土);二酸化炭素吸着剤(バリウムハイドロオキサイドライム、ソーダライム);硬化剤(水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルろう、硬化油、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ろう、白ろう、黄ろう);懸濁および/または増粘剤(アラビアゴム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー934p、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム12、カラゲナン、ミクロクリスタリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールアルギナート、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムアルギナート、トラガント、キサンタンゴム);甘味料(アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、果糖、マンニトール、サッカリン、カルシウムサッカリン、ナトリウムサッカリン、ソルビトール、溶液ソルビトール、ショ糖、圧縮糖、粉砂糖、シロップ);錠剤結合剤(アラビアゴム、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、α−デンプン、シロップ);錠剤および/またはカプセル希釈剤(炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、果糖、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α−デンプン、ショ糖、圧縮糖、粉砂糖);錠剤崩壊剤(アルギン酸、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α−デンプン);錠剤および/またはカプセル潤滑剤(ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、滑石、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛);等張化剤(デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム);ビヒクル:芳香および/または甘味ビヒクル(芳香族エリキシル剤、化合物ベンズアルデヒドエリキシル剤、イソアルコールエリキシル剤、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ);ビヒクル:油性ビヒクル(アーモンドオイル、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツオイル、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアラン);ビヒクル:固体キャリア(白糖球状顆粒);ビヒクル:無菌ビヒクル(注射剤用静菌水、静菌塩化ナトリウム注射剤);増粘剤(懸濁剤を参照);撥水剤(シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン);および湿潤および/または可溶化剤(塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール9、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポロキサマー、ポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40、水素化ヒマシ油、ポリオキシ50ステアラート、ポリオキシ10オレイルエーテル、ポリオキシ20、セトステアリルエーテル、ポリオキシ40ステアラート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレアート、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール)を賦形剤として使用可能である。このリストは限定を意図するものではなく、賦形剤の種類および本発明の剤形で使用可能な特定の賦形剤を代表するものにすぎない。
式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物は、同様に本発明の範囲内に入る塩を形成することができる。特に指示がない限り、本明細書の式の化合物への参照は、その塩への参照を含むと理解される。明細書で用いられる場合、「塩(単一または複数)」という用語は、無機および/または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機のおよび/または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、式の化合物が、限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、双性イオン(「分子内塩」)を形成することができ、本明細書で使われる用語の「塩(単一または複数)」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な(すなわち、非毒性で生理学的に許容可能な)塩が好ましいが、その他の塩も同様に有用である。例えば、式の化合物を塩が沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体中(後で凍結乾燥する)で、等価量などの一定量の酸または塩基と反応させることにより、式の化合物の塩を形成することができる。
代表的酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても知られる)などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると通常考えられる酸は、例えば、P.Stahl et al,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Berge et al,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996)、Academic Press,New York;により、およびThe Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.のウエブサイト)中で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
代表的塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩;有機塩基(例えば、有機アミン)、例えば、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンとの塩;およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、メチル、エチル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物)、などの試薬で四級化することができる。
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であることが意図され、本発明の目的に対しては、全ての酸および塩基塩は、対応する化合物の遊離型と等価であると見なされる。
種々の式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性型(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)で存在することができる。全てのこのような互変異性型は、本明細書では本発明の一部として意図されている。
種々の式の化合物は、非対称またはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性体として存在する。種々の式の化合物の全ての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は全ての幾何学的および位置的異性体を包含する。例えば、種々の式の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス型の両方、ならびに混合物は本発明の範囲に包含される。それぞれの本明細書に開示の化合物は、化合物の全体構造に一致する全ての鏡像異性体を含む。化合物は、ラセミ体もしくは鏡像異性的に純粋な形であってもよく、または立体化学の観点からいずれか他の形であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形、または立体化学の観点からいずれか他の形に対し収集されたデータを反映することができる。
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別晶出によりそれらの個別ジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、適切な光学的活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基)と反応させ、ジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば、加水分解)することにより分離することができる。また、種々の式の化合物の一部がアトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、これも本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムを使用することによっても分離することができる。
種々の式の化合物が異なる互変異性型として存在する可能性もあり、すべてのこのような型も本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型の化合物も本発明に包含される。
本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学的異性体など)(化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む)、例えば、鏡像異性体型(これは非対称の炭素がない場合でも存在し得る)、回転異性体型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の非対称の炭素に起因して存在する立体異性体も、本発明に入ることが意図されており、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)も同様である。(例えば、種々の式の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス型の両方、ならびに混合物は本発明の範囲に包含される。また、例えば、全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型の化合物も本発明に含まれる)。本発明の化合物のそれぞれの立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に不含であってもよく、または、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体との混合物であってもよい。本発明の化合物のキラル中心はIUPAC1974推奨基準により定義されたSまたはR配置をとることができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体,互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図されている。
本発明は、1つまたは複数の原子が、天然において通常認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除き、本明細書に記載の化合物と同じである本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが挙げられる。
特定の同位体で標識した種々の式の化合物(例えば、Hおよび14Cで標識したもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識(すなわち、H)および炭素−14(すなわち、14C)同位元素は、それらの調製の容易さと検出性の理由で特に好ましい。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素(すなわち、H)による置換により、より高い代謝安定性(例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減)により生ずる治療上の特定の利点を得ることができ、このために状況によっては好ましい場合がある。同位体標識した種々の式の化合物は、一般に以降のスキームおよび/または実施例中で開示のものに類似の製法に従って非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置換することにより調製される。
種々の式の化合物、ならびに種々の式の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形型は、本発明に含まれることが意図されている。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の経口投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の静脈内投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の腹腔内投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の壁内投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の筋肉内投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の皮下投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の腫瘍内投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の髄腔内投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の硬膜下投与が含まれる。
本発明の利点には、最適量のFASN阻害剤の眼窩周囲投与が含まれる。
これらの結果を踏まえると、本発明は、白血病および固形腫瘍、炎症性疾患、ウイルス性感染症、骨粗鬆症、粥状動脈硬化症;過敏性または炎症性腸症候群;糖尿病、肥満症ならびに本明細書で開示のまたは当業者に既知のそのほかの状態を含む癌の患者のための新規治療戦略の設計に関する重要な意味を有する。
本発明の一態様は、本明細書で開示の化合物に関する。
本発明の一態様は、FASN阻害剤であるかまたはFASN阻害剤であり得る化合物に関する。
本発明の一態様は、腫瘍の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関する。
本発明の一態様は、癌の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関する。
本発明の一態様は、癌の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関し、癌は、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌およびホジキン病から選択される。
本発明の一態様は、糖尿病の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関する。
本発明の一態様は、ウイルス感染症の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関する。
本発明の一態様は、過体重または肥満症の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関する。
本発明の一態様は、子宮平滑筋肉腫の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤の使用に関する。
また、本発明は、本発明の化合物の1つまたは複数の合成方法について記載する。
また、本発明は、本発明の化合物の1つまたは複数の使用について記載する。
また、本発明は、TNF、GCSF、またはそのほかの化学療法剤と一緒の使用などの、本発明の化合物の1つまたは複数の補助薬と一緒の使用について記載する。
また、本発明は、本発明の医薬組成物の1つまたは複数の使用について記載する。
本発明の一態様は、炎症性疾患の治療に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤としての使用に関する。
本発明の一態様は、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤としての使用に関する。
本発明の一態様は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤としての使用に関する。
本発明の一態様は、粥状動脈硬化症などの心臓血管系の疾患の治療に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤としての使用に関する。
本発明の一態様は、高レベルFASNが原因の疾患または状態の治療に使用される薬物の調製のためのFASN阻害剤としての使用に関する。
このような疾患または状態は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス性感染症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、脳血管発作、粥状動脈硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、扁平上皮癌、腎臓癌、尿道および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系(CNS)癌からなる群より選択される1種または複数種である。
本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的/神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性(例えば、眼の網膜症)、神経細胞疾患、脱毛症および循環器疾患などの増殖性疾患の治療に有用であり得る。多くのこれらの疾患および障害は、米国特許第6、413、974号に挙げられている。この特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。
さらに具体的には、化合物は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む)、頭頚部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚(扁平上皮癌を含む)の癌腫を含む癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉系起源腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;ならびに、黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含むそのほかの腫瘍など(これらに限定されない)の種々の癌の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はアポトーシスの誘導または抑制を行うことができる。
また、本発明の化合物は、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、変異原性イベントの開始を阻止することによる、またはすでに侵襲を受けている前悪性細胞の増悪を阻止することによる、または腫瘍再発を抑制することによる侵襲的癌の発生の抑制として定義される。
さらなる本発明の態様は、動物中のFASNを抑制する方法であり、前記方法は、薬学的に許容可能な量の、必要としている動物に対して本発明の化合物を前記動物に投与することを含む。
さらなる本発明の態様は、本発明の化合物を含む医薬製剤である。
本発明の別の実施形態は本発明の医薬製剤を含み、その医薬製剤のヒトへの投与時には、腫瘍量の減少がもたらされる。
本発明のさらに別の実施形態は、1つまたは複数の抗悪性腫瘍薬、化学療法剤、または補助化学療法剤をさらに含む医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の補助化学療法剤をさらに含んでもよい。
補助化学療法剤は、血球成長および成熟を調節する薬物であってもよい。補助化学療法剤の非制限的例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチムおよびエリスロポエチンである。
本発明は、哺乳動物の細胞の過剰成長速度に関連する障害の治療または予防方法にも関し、この方法は、哺乳動物に有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。障害の非制限的例には、癌また悪性腫瘍からの転移が含まれる。
本発明の別の態様は、癌または異常分裂細胞に関連するそのほかの障害を罹患した哺乳動物における腫瘍細胞成長および分裂速度の抑制方法であり、この方法はその哺乳動物に有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、治療を必要としている哺乳動物の腫瘍の過剰成長または骨への転移による骨痛の治療方法であり、この方法は有効量の本発明の医薬製剤をその哺乳動物に投与することを含む。
本発明のさらに別の実施形態は、FASN阻害剤含有化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与する方法であり、この方法はその哺乳動物に本発明の医薬製剤を投与することを含む。一実施形態では、その哺乳動物はヒトである。
さらなる本発明の実施形態は、医薬製剤の調製方法であり、この方法は少なくとも1つの薬学的に許容可能な本発明の化合物と、任意選択で、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または添加物とを混合することを含む。
また、本発明は、本発明の化合物の合成方法に関する。
本発明の化合物
本発明は、特定の分子および薬学的に許容可能なその塩または異性体に関する。本発明は、さらに、脂肪酸合成酵素(FASN)および薬学的に許容可能なその塩または異性体の阻害に有用な分子に関する。
本発明は、本明細書記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩または異性体、ならびに1つまたは複数の本明細書記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩または異性体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、式I:
[式中、
は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、O、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
Lは、5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、(i)前記5〜10員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員は、O、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素および−Rからなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
AおよびBは、独立にOまたはSであり;
Arは、4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子は両方Sまたは両方Oであってはいけない;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
およびRp1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
およびRa1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシル−アルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含むFASN阻害用の化合物、組成物、およびキットの提供である。
別の実施形態では、式Iの化合物は、式I−A:
[式中、
は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、O、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
Arは、4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシまたは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、だだし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方Sまたは両方Oであってはいけない;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
およびRp1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
およびRa1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体により表される。
別の実施形態では、式Iの化合物は、式I−B:
[式中、
Arは、4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方Sまた両方Oであってはいけない;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物および薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体により表される。
別の実施形態では、式Iの化合物は、式I−C:
[式中、
は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、O、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換または重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
およびRp1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
およびRa1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体により表される。
別の実施形態では、式Iの化合物は、式I−D:
[式中、
’は、OHまたはNHであり;
は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−(hydroxylcycoalkyl−)、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル(−N(SO)cycolalkyl)、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよく;
は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
zは、0、1または2である]
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体により表される。
式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dの化合物で、種々の部分は独立に選択される。
適用可能な場合には、以下の実施形態は、式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dに関する。具体的に定義されていないいずれかの部分に対しては、前の定義が優先する。さらに、これらの実施形態中のアリール,ヘテロアリール,およびヘテロシクロアルキル部分は、以前に記載のように、独立に、未置換であるかもしくは任意に置換されてもまたは任意に縮合されてもよい。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、未置換または−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキルであり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、未置換のまたはヒドロキシルで置換された5員シクロアルキルであり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、3または4員シクロアルキルであり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、3または4員ヘテロシクロアルキルであり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、
であり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、
であり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、
であり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、
であり、A、B、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、AおよびBはOであり、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、AおよびBはSであり、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、AまたはBのどちらかはOであり、もう一方はSであり、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは5〜10員単環式アルキルであり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは5〜10員二環式アルキルであり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは5〜10員単環式ヘテロアルキルであり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは5〜10員二環式ヘテロアルキルであり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは、
であり、mは、1、2、または3であり、nは、0、1、2、または3であり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは、
であり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Lは、
であり、A、B、R、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arはアリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arはヘテロアリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは5〜10員単環式アリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは5〜10員二環式アリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは5〜10員単環式ヘテロアリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは5〜10員二環式ヘテロアリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは置換または未置換5員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、独立にSまたはNである1または2個のヘテロ原子を有し、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、置換または未置換型の
であり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、置換または未置換6員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Nである1または2個のヘテロ原子を有し、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、置換または未置換型の
であり、Phは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、RはH、ハロ、またはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは置換または未置換型の
であり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、置換または未置換6員単環式アリールであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、
であり、Rは、H、ハロ、またはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、
であり、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、置換または未置換9員6,5−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、独立にO、SまたはNである1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有し、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Arは、置換または未置換型の
であり、前記ヘテロアリールは、独立にSまたはNである1、2、もしくは3個のヘテロ原子を有し、A、B、R、L、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換アリールであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換ヘテロアリールであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換シクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換ヘテロシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換単環もしくは二環式5〜10員アリールもしくはヘテロアリールであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、未置換または置換単環式6員アリールであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、

であり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。 本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換二環式8〜10員アリールまたは8〜10員ヘテロアリールであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換8員5,5二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、独立に、O、S、またはNであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換型の
であり、A、B、R、L、Ar、Rp、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換9員6,5二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、独立に、O、S、またはNであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換型の

であり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびz
は定義の通りである。 本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換10員6,6二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、O、S、もしくはNであり、A、B、R、L、AR、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rは、置換または未置換型の
であり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはHであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rはハロであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、Rp1、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rp1はHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rp1はハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rp1はC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rp1はC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、R、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rはハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、Ra1、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ra1はHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ra1はハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ra1はC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ra1はC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、R、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rはハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cヒドロキシル−アルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rはハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rはハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはHであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Rはハロであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、RはC−Cシクロアルキルであり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、Rおよびzは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、zは0であり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、RおよびRは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、zは1であり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、RおよびRは定義の通りである。
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、zは2であり、A、B、R、L、Ar、R、R、Rp1、R、Ra1、R、R、RおよびRは定義の通りである。
本発明の一実施形態は式I、I−A、I−B、I−CまたはI−Dとして表される化合物の提供であり、Rは、置換もしくは未置換型の
[式中、XはNまたはCHである]ではない。
本発明の一実施形態は式I、I−A、I−B、I−CまたはI−Dとして表される化合物の提供であり、Arが位置1で
に結合した
であり、かつXおよびXは独立にNまたはC−Rであり、かつRおよびRは任意の置換基である場合、Rは、アルキニル、アルケニル、アリール、5〜14員ヘテロ環式、5〜14員ヘテロ芳香族環、または4〜9員炭素環を含まない。
本発明の一実施形態は式I、I−A、I−B、I−CまたはI−Dとして表される化合物の提供であり、R
である場合、Arは、置換もしくは未置換型の
ではない。
本発明の一実施形態は式I、I−A、I−B、I−CまたはI−Dとして表される化合物の提供であり、Arが置換または未置換型の5員ヘテロアリールである場合、Arは、
である。
別の実施形態では、本発明は化合物のIUPAC名および構造を一覧表にした表1の化合物によりさらに例示される。

実施例
以下は、本発明の特定の実施形態の例示的であるが非限定的実施例である。合成スキームは本明細書で開示の特定の化合物の合成のために提示されている。FASN阻害および癌細胞株増殖に与える効果を試験するアッセイのプロセスおよび結果も記載される。
以下のスキームおよび本明細書の別の場所で使われる定義は下記の通り:
Ar−B(OH) アリールボロン酸
Ar−B(OR) アリールボロン酸エステル
Ar−X ハロゲン化アリール
Atm 雰囲気
BOP アンモニウム4−(3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド)ベンゼンスルフィナート
δ 化学シフト(ppm)
CbzCl クロロギ酸ベンジル
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
ES エレクトロスプレー
EtN トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
EtN(i−Pr) ジイソプロピルエチルアミン
equiv 当量
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
GF/F ガラスマイクロファイバーフィルター
H NMR プロトン核磁気共鳴
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール
(i−PR)NEt N,N−ジイソプロピルエチルアミン
LC−MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LiOH 水酸化リチウム
(M+1) 質量+1
m/z 質量電荷比
MS 質量分析または分子ふるい
窒素
NaH 水素化ナトリウム
nm ナノメートル
NaOH 水酸化ナトリウム
NaHCO 炭酸水素ナトリウム
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MeSOH メタンスルホン酸
MgSO 硫酸マグネシウム
mmol ミリモル
μwave マイクロ波照射下、
Pd(PPh テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd(dba) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PTLC 分取薄層クロマトグラフィー
RCOH 1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸
r.t.またはRT 室温
SOCl 塩化チオニル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
材料
他に断らない限り、全ての材料を市販品納入業者から入手し、さらに精製をしないで使用した。無水溶媒をSigma−Aldrich(Milwaukee,WI)から入手し、直接使用した。空気または湿気感受性試薬を含む全ての反応を窒素雰囲気下で行った。純度および低解像度質量スペクトルデータを:(1)Waters Acquity ultra performance liquid chromatography(UPLC)システム(Sample OrganizerおよびWaters Micromass ZQ質量分析計を備えたWaters Acquity UPLC)を使って220nmでのUV検出および低共鳴エレクトロスプレー正イオンモード(ESI)(カラム:Acquity UPLC BEHC18 1.7μm 2.1X50mm;勾配:溶媒A(95/5/0.1%:10mMギ酸アンモニウム/アセトニトリル/ギ酸)中の5〜100%溶媒B(95/5/0.09%:アセトニトリル/水/ギ酸)で2.2分、その後、溶媒A中の100〜5%溶媒Bで0.01分、次に、溶媒A中の5%溶媒Bで0.29分保持)の条件、または(2)Waters HT2790 Alliance high performance liquid chromatography(HPLC)システム(Waters996PDAおよびWaters ZQ Single Quad質量分析計)を使って220nmと254nmでのUV検出および低共鳴エレクトロスプレーイオン化(正/負)モード(ESI)(カラム:XBridge PhenylまたはC18、5μm 4.6x50mm;勾配:溶媒A(95%水/5%メタノール+0.1%ギ酸)中の5〜95%溶媒B(95%メタノール/5%水+0.1%ギ酸)で2.5分、その後、溶媒A中の95%溶媒Bで1分保持)の条件で測定した。
一般的化合物合成方法:
方法1

ステップ1
tert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体1)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.6mL、164mmol)を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(10.18g、54.7mmol)および4−ブロモベンゾイルクロリド(12.0g、54.7mmol)のDMF(80mL)中の0℃溶液に加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。水を加えて得られた混合物を一晩撹拌した後、濾過、乾燥してtert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(19.388g、52.5mmol、96%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:369,371(M+1)。
ステップ2
tert−ブチル4−(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.565g、1.354mmol)を、tert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.00g、13.54mmol)、4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(2.95g、16.93mmol)、および炭酸ナトリウム(5.74g、54.2mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)と水(10mL)中混合物に加えた。混合物を70℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 100gカラム、0〜50%酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)で精製してtert−ブチル4−(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.508g、13.15mmol、97%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:419(M+1)。
ステップ3.
(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸(20.0mL、260mmol)を、tert−ブチル4−(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(11.35g、27.1mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に加え、この溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(12.02g、27.8mmol、100%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:319(M+1)。
ステップ4
(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)メタノン
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.12mL、52.2mmol)を、(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(5.647g、13.05mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1.332g、13.05mmol)、およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(7.42g、19.57mmol)のDMF(50.0mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、濃縮して黄色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 100gカラム、0〜5%メタノール−酢酸エチルで勾配溶出)で精製してオフホワイトの固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage100gカラム、0〜10%メタノール−ジクロロメタンで勾配溶出)でさらに精製し、(4’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)メタノン(1.554g、3.86mmol、30%収率)を白色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:403(M+1)。
方法2

ステップ1.
(4−ブロモフェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸(5.0mL、64.9mmol)を、tert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.00g、5.42mmol)のジクロロメタン(25.0mL)中溶液に加え、この溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして(4−ブロモフェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(1.992g、5.20mmol、96%収率)を白色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:269、271(M+1)。
ステップ2.
(4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.6mmol)を、(4−ブロモフェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.250g、0.652mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(0.067g、0.652mmol)、およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.371g、0.979mmol)のDMF(5.0mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濃縮してオレンジ色の油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜5%メタノール−ジクロロメタンで勾配溶出)で精製して(4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(0.195g、0.552mmol、85%収率)を軽オレンジ色の個体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:353、355(M+1)。
ステップ3
(4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.016g、0.014mmol)を、(4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(0.050g、0.142mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール(0.055g、0.212mmol)、および炭酸ナトリウム(0.060g、0.566mmol)のジオキサン(1.5mL)および水(0.30mL)中混合物に加えた。混合物をマイクロ波照射下、50℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して黄色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜5%メタノール−酢酸エチルで勾配溶出)で精製して(4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(0.020g、0.049mmol、35%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:408(M+1)。
方法3

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(15g、60.5mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(11.26g、60.5mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(4.63g、30.2mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(12.75g、66.5mmol)、およびトリエチルアミン(33.7mL、242mmol)のジクロロメタン(180mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)、0.5M HCl溶液(75mL)、さらに再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、得られた固形物を1:1メチルtert−ブチルエーテル/ヘキサン(200mL)の溶液中で懸濁液にした。この物質を濾過し、乾燥してtert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(20.03g、48.1mmol、80%)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:417(M+1)。
ステップ2(Pd(PPh3)4)
tert−ブチル4−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.028g、0.024mmol)を、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.050g、0.120mmol)、2−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.035g、0.180mmol)、および炭酸ナトリウム(0.051g、0.480mmol)のジオキサン(1.5mL)および水(0.30mL)中混合物に加えた。混合物をマイクロ波照射下、50℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 10gカラム、0〜50%酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)で精製し、tert−ブチル4−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.027g、0.066mmol、55%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:407(M+1)。
ステップ2(X−Phos)
tert−ブチル4−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.100g、0.240mmol)、2−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(0.046g、0.300mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.011g、0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos、0.011g、0.024mmol)、および炭酸セシウム(0.235g、0.721mmol)のジオキサン(2.5mL)および水(0.50mL)中混合物をマイクロ波照射下、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して黄褐色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜50〜100%酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)で精製してtert−ブチル4−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.056g、0.138mmol、57%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:407(M+1)。
ステップ3
(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(中間体2)
トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.98mmol)を、tert−ブチル4−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.027g、0.066mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中溶液に加え、この溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレート後、濾過して(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.028g、0.067mmol、100%収率)を褐色フィルムとして得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:307(M+1)。
ステップ4
(4−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
DIEA(0.047mL、0.266mmol)を、(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.028g、0.067mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(7.14mg、0.070mmol)、およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.038g、0.100mmol)のDMF(1.0mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を加えて混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して褐色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 10gカラム、0−5%メタノール−酢酸エチルで勾配溶出)で精製し(4−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(0.004g、10.24μmol、15%収率)を白色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:391(M+1)。
方法4

ステップ1
メチル4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾアート
塩化チオニル(10mL、137mmol)をテレフタル酸モノメチル(5.00g、27.8mmol)に加えた。一滴のDMFを加え、混合物を80℃で2時間加熱した。過剰塩化チオニルを除去し、残渣を2−アミノフェノール(3.03g、27.8mmol)およびジオキサン(60mL)で処理した。メタンスルホン酸(5.59mL、86mmol)を加えて、反応混合物を18時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄後、濾過、濃縮して褐色固体を得た。この物質をメタノールでトリチュレートし、濾過後、乾燥してメチル4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾアート(4.827g、19.06mmol、69%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:254(M+1)。
ステップ2(LiOH)
4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)安息香酸
水酸化リチウム(0.894g、37.3mmol)を、メチル4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾアート(4.728g、18.67mmol)のTHF(25mL)、メタノール(25mL)、および水(25mL)中溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液を1N HCl水溶液を使ってpH=5〜6に酸性化した。得られたオフホワイト沈殿物を濾過、乾燥して4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)安息香酸(3.846g、16.08mmol、86%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:240(M+1)。
ステップ2(NaOH)
4−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)安息香酸
水酸化ナトリウム(0.067g、1.675mmol)を、メチル4−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾアート(0.233g、0.837mmol)のTHF(4.0mL)および水(2.00mL)中溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液を1NHCl水溶液でpH=5〜6に酸性化した。得られたオフホワイト沈殿物を濾過し、乾燥して4−(5−シアノベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)安息香酸(0.176g、0.666mmol、80%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:265(M+1)。
ステップ3
tert−ブチル4−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
塩化チオニル(25.0mL、343mmol)を、4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)安息香酸(3.5g、14.63mmol)に加えた。一滴のDMFを加えて混合物を80℃で1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを除去し、DMF(40mL)を加えた。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.72g、14.63mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.67mL、43.9mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。水を加えて得られた混合物を撹拌後、濾過、乾燥してtert−ブチル4−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.006g、12.29mmol、84%収率)を淡褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:408(M+1)。
ステップ4
(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸(10.0mL、130mmol)を、tert−ブチル4−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.006g、12.29mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に加え、溶液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(5.501g、13.06mmol、100%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:308(M+1)。
ステップ5(酸塩化物カップリング)
(4−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
塩化チオニル(2.0mL、27.4mmol)を1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(0.115g、1.123mmol)に添加した。一滴のDMFを加え、混合物を80℃で1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを除去して褐色油を得た。この物質を、(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.338g、0.802mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.01mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜5%メタノール−酢酸エチルで勾配溶出)で精製して(4−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)−メタノン(0.208g、0.531mmol、66%収率)をピンク色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:392(M+1)。
ステップ5(HBTUカップリング)
(4−(4−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.376mL、2.150mmol)を、(4−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.245g、0.537mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(0.058g、0.564mmol)、およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、0.306g、0.806mmol)のDMF(5.0mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を加えて得られた沈殿物を濾過、乾燥した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0〜5%メタノール−酢酸エチルで勾配溶出)で精製して(4−(4−(5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(0.136g、0.319mmol、59%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:426(M+1)。
方法5
(4−(2−クロロ−4−(キノリン−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノンの調製
4−ブロモ−2−安息香酸(1,4−ジオキサン中0.2M、180μL、0.036mmol)をtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートの溶液(5%N,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた1,4−ジオキサン中0.2M溶液、150μL、0.03mmol)に加えた。(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP、1,2−ジクロロエタン中0.5M溶液、72μL、0.036mmol)を加え、得られた混合物を振盪機上に室温で2時間置いた。キノリン−6−イルボロン酸(1,4−ジオキサン中0.2M溶液、225μL、0.045mmoL)およびリン酸カリウム(1M水溶液、150μL,0.15mmol)を加えた。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)溶液(0.02Mトルエン、75μL、1.5μmol)を、窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を窒素雰囲気下のグローブボックス中の振盪機に置き、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物をブライン(0.30mL)および酢酸エチル(0.5mL)で希釈した。有機層を分離し、再度、酢酸エチル(0.6mL)で水性層を抽出した。合わせた有機層を乾燥し、残渣をメタノール(400μL)に再溶解した。HCl溶液(1,4−ジオキサン中4N、75μL、0.2mmol)を加え、混合物を振盪機上、50℃で1時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥し、残渣を10%N,N−ジイソプロピルエチルアミンのジメチルアセトアミド(200μL)中溶液に再溶解した。1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1,4−ジオキサン中0.2M、225μL、0.045mmol)を加え、続けてBOP溶液(1,2−DCE中0.5M、90μL、0.045mmol)を加えた。混合物を振盪機に室温で2時間置いた。その後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(ブライン中1N、0.45mL)および酢酸エチル(0.5mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラフィー[Waters Autopurification MS−directed HPLC分取比収集:カラム:Waters XBridge OBD C18、5μm、19x50mm;流量20mL/分;移動相、0.1%水酸化アンモニウム含有水(A)および0.1%水酸化アンモニウム含有メタノール(B)を以下の勾配で実施:勾配0〜2分(15%B)、2〜6分(15〜100%B);検出器:エレクトロスプレーイオン化モードでZQ Mass Detector]で精製し(4−(2−クロロ−4−(キノリン−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(5.9mg、14μmol、45%収率)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:436(M+1)。
方法6

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.313g、0.271mmol)を、tert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、2.71mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.00mL、2.84mmol)、塩化リチウム(0.230g、5.42mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.026g、0.135mmol)のDMF(25mL)中混合物に加えた。混合物を80℃で2時間、次いで、90℃で8時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をジクロロメタンと水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後濾過し、濃縮してオレンジ色の油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0〜50%酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)で精製してtert−ブチル4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.586g、1.384mmol、51%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:424(M+1)。
ステップ2
(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸(1.00mL、13.0mmol)を、tert−ブチル4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.586g、1.38mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に加え、この溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.542g、1239mmol、90%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:324(M+1)。
ステップ3
(4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、5.0mmol)を、(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン2,2,2−トリフルオロアセタート(0.542g、1.239mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(0.133g、1.301mmol)、およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.705g、1.859mmol)のDMF(5.0mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えて得られた沈殿物を濾過、乾燥した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0−5%メタノール−酢酸エチルで勾配溶出)で精製して(4−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(0.235g、0.577mmol、47%収率)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:408(M+1)。
方法7
5−(4−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−3−カルボニトリルの調製:
tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1,4−ジオキサン中0.2M、100μL、0.02mmol)の溶液に、5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボニトリル(1,4−ジオキサン中0.2M、100μL、0.02mmol)およびリン酸カリウム溶液(1M水溶液、100μL、0.1mmol)に加えた。混合物を窒素でバブリングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(トルエン中0.02M、50μL、1μmol)を加えた。得られた混合物をグローブボックス中で窒素雰囲気下の振盪機上に置き、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を0.35mLのブラインおよび0.5mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水性層を再度酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を200μLのメタノールに溶解した。HCl溶液(50μL、1,4−ジオキサン中4N、0.2mmol)を加えた。混合物を振盪機上に50℃で1時間置いた。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、ジメチルアセトアミド(200μL)中10%N,N−ジイソプロピルエチルアミン溶液中に溶解した。1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1,4−ジオキサン中0.2M、120μL、0.024mmol)を加え、続けて、BOP溶液(1,2−ジクロロエタン中0.5M、48μL、0.024mmol)を加えた。混合物を振盪機上に室温で2時間置いた。その後、反応混合物を0.45mLのブライン中1NのNaOHおよび0.5mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水性層を再度酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件によるHPLC[Water Autopurification MS−directed HPLC分取比収集:カラム、Waters XBridge OBD C18、5μm、19x50mm;流量20ml/分;移動相、0.1%水酸化アンモニウム含有水(A)および0.1%水酸化アンモニウム含有メタノール(B)を使って次の勾配で実施:0〜2分(15%B)、2〜6分(15〜100%B);検出器:エレクトロスプレーイオン化モードのZQ Mass Detector]で精製した。5−(4−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−3−カルボニトリル(3.5mg、8.4μmol、42%収率)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:415(M+1)。
方法8
1−(4−(ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−オン
水素化ナトリウム(9.08mg、0.227mmol)を、1−(4−(ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−オン(32mg、0.091mmol)のDMF(4mL)中溶液に加えた。室温で30分攪拌後、ヨウ化メチル(0.028mL、0.454mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(20mL/分、10分勾配15%〜85%CHCN、0.01%HCOH、XTerra Prep MS C18OBD 5μM、19x100mmカラム)で精製し、1−(4−(ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−オン(12.2mg、37%)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:367(M+1)。
方法9
(4−(2−クロロ−4−(キノリン−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノンの調製
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(5%N,N−ジイソプロピルエチルアミンを含む1,4−ジオキサン中0.2M、150μL、0.03mmol)の溶液に、4−フェノキシ安息香酸(0.2M 1,4−ジオキサン、150μL、0.03mmol)、続けて、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート溶液(BOP、1,2−ジクロロエタン中0.5M、66μL、0.033mmol)を加えた。得られた混合物を振盪機上に室温で2時間置いた。塩酸溶液(1,4−ジオキサン中4N、75μL)を加え、混合物を振盪機上に50℃で1時間置いた。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣をジメチルアセトアミド(200μL)中10%ジイソプロピルエチルアミン溶液に再溶解した。1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(0.2M 1,4−ジオキサン、180μL、0.036mmol)の混合物を加え、続けて、BOP溶液(1,2−ジクロロエタン中0.5 M、72μL、0.036mmol)を加えた。混合物を振盪機上に室温で2時間置いた。その後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(ブライン中1N、0.45mL)および酢酸エチル(0.5mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラフィー[Waters Autopurification MS−directed HPLC分取比収集;カラム:Waters XBridge OBD C18、5μM、19x50mm;流量20mL/分;移動相、0.1%水酸化アンモニウム含有水(A)および0.1%水酸化アンモニウム含有メタノール(B)、次の勾配で実施:0〜2分(15%B)、2〜6分(15〜100%B);検出器:エレクトロスプレーイオン化モードのZQ Mass Detector]で精製し、(4−(2−クロロ−4−(キノリン−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(4.1mg、11μmol、37%収率)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:367(M+1)。
方法10

ステップ1
tert−ブチル4−(3−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(4−ブロモ−3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(505mg、1.25mmol)の1,4−ジオキサン(9mL)中溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(365mg、1.5mmol)、リン酸カリウム(1.06g、5mmol)および水(3mL)を加えた。混合物を窒素でバブリングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72.2mg、0.063mmol)を加えた。混合物を密封し、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水(10mL)および酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、tert−ブチル4−(3−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(578mg、1.31mmol、100%収率)を得た。それ以上精製しないで粗生成物を使用した。MS(ESI、pos.イオン)m/z:440(M+1)。
ステップ2
(4−(3−クロロ−4−(1−イソプロピル−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、1.6mg、0.040mmol)およびDMF(0.1mL)を入れたバイアルに、tert−ブチル4−(3−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(DMF中0.2M、0.1mL、0.02mmol)、続けて、2−ヨードプロパン(DMF中0.2M、0.2mL、0.04mmol)を加えた。得られた混合物を振盪機上に室温で30分置いた。その後、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノール(0.3mL)に溶解し、HCl溶液(4N 1,4−ジオキサン、50μL)を加えた。混合物を振盪機上に50℃で1時間置いた。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣をジメチルアセトアミド(0.2mL)中5%N,N−ジイソプロピルエチルアミン溶液に溶解し、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(0.2M 1,4−ジオキサン、120μL、0.024mmol)を加え、続けて、BOP溶液(1,2−ジクロロエタン中0.5M、48μL、0.024mmol)を加えた。混合物を振盪機上に室温で2時間置いた。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(ブライン中1N、0.45mL)および酢酸エチル(0.5mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラフィー[Waters Autopurification MS−directed HPLC分取比収集;カラム:Waters XBridge OBD C18、5μM、19x50mm;流量20mL/分;移動相、0.1%水酸化アンモニウム含有水(A)および0.1%水酸化アンモニウム含有メタノール(B)、次の勾配で実施:0〜2分(15%B)、2〜6分(15〜100%B);検出器:エレクトロスプレーイオン化モードのZQ Mass Detector]で精製し、4−(3−クロロ−4−(1−イソプロピル−1H−インドール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン(2.2mg、4.7μmol,24%収率)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:466(M+1)。
方法11

ステップ1
tert−ブチル4−(3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(745mg、4mmol)のDMF(20mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.43mL、8mmol)、続けて、3’−アミノビフェニル−4−カルボン酸(853mg、4mmol)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP、2.12g、4.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、攪拌しながら混合物を氷水(40mL)中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水で洗浄後、風乾してtert−ブチル4−(3’−アミノビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.2g、3.15mmol、79%収率)を得た。生成物をそれ以上精製しないで次のステップ用に使用した。MS(ESI、pos.イオン)m/z:382(M+1)。
ステップ2
N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ベンゼンスルホンアミドまたはエチル(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバマート
tert−ブチル4−(3’−アミノビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.2M1,4−ジオキサン、150μL、0.03mmol)の溶液に、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)、続けて、塩化ベンゼンスルホニル(1,4−ジオキサン中0.2M、300μL、0.06mmol)またはエチルカルボノクロリデート(1,4−ジオキサン中0.2M、300μL、0.06mmol)を加えた。得られた混合物を振盪機上に80℃で一晩おいた。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(ブライン中1N、0.45mL)および酢酸エチル(0.6mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をメタノール(200μL)に溶解し、HCl溶液(1,4−ジオキサン中4N、75μL)を加えた。混合物を振盪機上に50℃で1時間置いた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10%N,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL)を含むジメチルアセトアミドの溶液に溶解した。1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(1,4−ジオキサン中0.2M、180μL、0.036mmol)を加え、続けて、BOP溶液(1,2−ジクロロエタン中0.5M、72μL、0.036mmol)を加えた。混合物を振盪機上に室温で2時間置いた。その後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(ブライン中1N、0.45mL)および酢酸エチル(0.5mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(0.6mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラフィー[Waters Autopurification MS−directed HPLC分取比収集;カラム:Waters XBridge OBD C18、5μM、19x50mm;流量20mL/分;移動相、0.1%水酸化アンモニウム含有水(A)および0.1%水酸化アンモニウム含有メタノール(B)、次の勾配で実施:0〜2分(15%B)、2〜6分(15〜100%B);検出器:エレクトロスプレーイオン化モードのZQ Mass Detector]で精製し、N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(7.8mg、15μmol、51%収率)を得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:506(M+1)。
方法12
N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)オキセタン−3−カルボキサミドの調製
(3’−アミノビフェニル−4−イル)(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)メタノン(0.168g、0.460mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.241mL、1.379mmol)およびオキセタン−3−カルボン酸(0.055g、0.506mmol)をDMF(5mL)中で混合した。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.244g、0.644mmol)を加えて、淡黄色溶液を得た。これを18時間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.120mL、0.687mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.18g、0.474mmol)、およびオキセタン−3−カルボン酸(0.025g、0.244mmol)を加えた。攪拌を5時間継続した。反応物を10mLの水で希釈し、撹拌した。別の15mLの水を加え、水性乳剤を50mLのジクロロメタンで、その後、20mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を20mLの水で洗浄し、次に、20mLのブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥後、濃縮した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜6%メタノール/ジクロロメタンで勾配溶出)で精製した。得られた物質を第2のシリカゲルカラム(Biotage 25gカラム、4〜6.5%メタノール/ジクロロメタン)で再精製した。画分を濃縮して黄色フィルムを得た。この物質を40mLのジクロロメタンに溶解し、5mLの希釈NaHCOで2回、5mLのブラインで1回洗浄した。溶液をMgSO上で乾燥し、濃縮して黄色油を得た。この油をジクロロメタンの溶解し、ヘキサンでトリチュレートした。濾過を行いN−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)オキセタン−3−カルボキサミド(0.036g、0.076mmol、17%)を黄色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:450(M+1)。
方法13

ステップ1
6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−チオン
250mLの丸底フラスコ中に、2−アミノ−5−フルオロフェノール(8g、62.93mmol、1.00当量)、エトキシ(ポタッシオスルファニル(potassiosulfanyl))メタンチオン(11.1g、69.25mmol、1.10当量)、エタノール(150mL)を加えた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱環流した。反応混合物を水浴で室温に冷却した後、真空濃縮した。得られたスラリーを150mLの水で希釈し、そのpH値を酢酸で5に調節し、沈殿物が形成された。濾過により固形物を集め、オーブン中で乾燥した。これにより、9.2g(86%)の標記化合物を灰色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)170[M+H]
ステップ2
2−クロロ−6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール
500mLの丸底フラスコに、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−チオン(9.2g、54.38mmol、1.00当量)、塩化チオニル(200mL)およびDMF(0.5mL)を加えた。得られた溶液を油浴中、80℃で6時間撹拌した。反応後、過剰のSOClを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜7/93)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、3.5g(38%)の標記化合物を褐色油として得た。LC−MS(ES、m/z)172[M+H]
ステップ3
4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド
250mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10g、45.66mmol)、塩化チオニル(50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空下で濃縮した。これにより、10g(92%)の標記化合物を淡黄色オイルとして得た。さらに精製しないで、生成物を直接次のステップで使用した。
ステップ4
tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(10g、42.11mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液を加えた。続けて、数回に分けて、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(7.88g、42.31mmol、1.00当量)を添加した。その後、DIEA(16.25g、125.74mmol、2.99当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。400mLのHOを添加して生成物を沈殿させた。濾過により固形物を集め、オーブンで乾燥した。これにより、14g(86%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)387、389[M+H]
ステップ5
tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体3)
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された2000mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(57g、147.19mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(800mL)中溶液、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(76.2g、300.07mmol、2.01当量)、PdCl(dppf)(11g、15.03mmol、0.10当量)、KOAc(44.1g、449.36mmol、3.00当量)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を3LのHO中に注ぎ込んだ。固形物を濾過により集め、酢酸エチル/石油エーテル(3:7)を溶離液とするシリカゲルカラムでさらに精製した。回収した画分を合わせて真空濃縮した。これにより、30g(47%)の標記化合物を淡褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)435[M+H]
ステップ6
tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−フルオロ−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.26g、2.90mmol、1.00当量)のトルエン(24mL)中溶液、2−クロロ−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(500mg、2.91mmol、1.00当量)、Pd(PPh(336mg、0.29mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(12mL、2M)、エタノール(3.3mL)を加えた。得られた混合物を95℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を30mlの水で希釈し、2x30mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をEA/DCM(3/10)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより、1.1g(86%)の標記化合物を灰色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)444[M+H]
ステップ7
(2−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−フルオロ−4−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.1g、2.48mmol、当量)のジクロロメタン(100mL)中溶液を加えた。これに、塩酸ガスを導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固形物を濾過により集めた後、水の溶解し、炭酸水素ナトリウムでpH6〜7に調節した。その後、固形物を濾過により集め、オーブンで乾燥した。これにより、700mg(82%)の標記化合物を灰色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)344[M+H]
ステップ8
(4−(2−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
50mLの丸底フラスコに、6−フルオロ−2−[3−フルオロ−4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール(538mg、1.57mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(160mg、1.57mmol、1.00当量)、HBTU(891mg、2.35mmol、1.50当量)、DIEA(809mg、6.26mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を30mLの水で希釈した。得られた溶液を2x20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(7:1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。画分を集め濃縮した。この生成物を10/1の比率のEA/PEから再結晶させた。この結果、206.7mg(30%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z)428[M+H]
方法14

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(832mg、2.00mmol、1.00当量)、5−ブロモ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール(422mg、2.00mmol、1.00当量)、Pd(PPh(232mg、0.20mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(2N、5mL)、トルエン(10mL)、エタノール(3mL)を加えた。得られた混合物を油浴中、95℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を10mLの水で希釈した、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜100/0)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。この結果、800mg(95%)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):421[M+H]
ステップ2
(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.90mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)を加えた。その後、HClガスを導入した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。この結果、580mg(95%)の標記化合物をオフホワイトの固体として得た。LC−MS(ES、m/z):321[M+H]
ステップ3
tert−ブチル(1−(4−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバマート
50mLの丸底フラスコに、1−メチル−5−[4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール塩酸塩(580mg、1.63mmol、1.00当量)、1−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸(360mg、1.79mmol、1.10当量)、HBTU(927mg、2.44mmol、1.50当量)、DIEA(841mg、6.51mmol、4.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を60mLの水で希釈し、3x60mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(80/20)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて、真空下で濃縮した。この結果、800mg(定量)の標記化合物を無色の油として得た。LC−MS(ES、m/z):504[M+H]
ステップ4
(4−(1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[(4−[[4−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]カルバマート(800mg、1.59mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(50mL)を加えた。その後、HClガスを室温で1.5時間バブリングした。固形物を濾過により集め、DCM(50mL)で洗浄した。次に、固形物を5mLの水に溶解した。炭酸カリウム(2M)を使って溶液のpH値を8に調節した。得られた混合物を2x50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCを使って次の条件[(Waters III):カラム、Xbridge RP18 19*150;移動相、水(0.05%NHHCO)およびMeCN(15%〜75%CHCN:10分間);検出器、UV 220&254nm]で精製した。この結果、93.1mg(15%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)404[M+H]
方法15

ステップ1
4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド
250mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10g、45.66mmol、1.00当量)、塩化チオニル(50mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空濃縮した。この結果、10g(92%)の標記化合物の淡黄色油を得た。これ以上精製しないでこの生成物を直接次のステップで使用した。
ステップ2.tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(10g、42.11mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液を加えた。続けて、数回に分けてtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(7.88g、42.31mmol、1.00当量)を添加した。その後、これに、DIEA(16.25g、125.74mmol、2.99当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を300mLの水中に注ぎ込んだ。濾過により固形物を集め、真空下で乾燥させた。この結果、14g(86%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):387、389[M+H]
ステップ3
tert−ブチル4−(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.58mmol、1.00当量)のトルエン(10mL)中溶液、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(540mg、3.10mmol、1.20当量)、Pd(PPh(358mg、0.31mmol、0.12当量)、炭酸ナトリウム(水中2M、5mL)、エタノール(1.4mL)を加えた。得られた混合物を105℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を20mLのHOで希釈し、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、3x20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(3:7)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。この結果、1g(89%)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):437[M+H]
ステップ4
(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.28mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン中塩酸(4M、30mL)を加えた。得られた溶液を室温で30分撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、600mg(78%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):337[M+H]
ステップ5
(4−(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(500mg、1.48mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(166mg、1.63mmol、1.10当量)、HBTU(841mg、2.22mmol、1.49当量)、DIEA(764mg、5.91mmol、3.98当量)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を80mLの水に注ぎ込み、沈殿を生成させた。固形物を濾過により集め、酢酸エチル/ヘキサン(3:2)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空濃縮した。この結果、260mg(42%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):421[M+H]
方法16

ステップ1
5−ブロモ−N−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
100mLの丸底フラスコに、6−ブロモ−1H−1,2,3−bベンゾトリアゾール(600mg、3.03mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液を加えた。これに続けて、水素化ナトリウム(油中60%、303mg、7.58mmol、2.50当量)を0℃で複数回に分けて加えた。0℃で30分攪拌後、CHI(650mg、4.58mmol、1.50当量)を滴下した。得られた溶液を撹拌しながら20℃でさらに18時間反応させた。次に、反応混合物を10mLの氷/水で希釈し、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をPE:EA(200:1〜3:1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。この結果、700mg(粗製)の標記化合物の混合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z):212、214[M+H]
ステップ2
tert−ブチル4−(4−(N−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.51g、3.63mmol、1.10当量);5−ブロモ−N−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(700mg、3.30mmol、1.00当量)、Pd(PPh(382mg、0.33mmol、0.10当量)およびトルエン/EtOH(30/4.5mL)の混合物;炭酸ナトリウム(15mL、2M)を加えた。得られた混合物を90℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を50mLの水で希釈し、3x30mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(200/1〜20/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。この結果、1.2g(粗製)の標記化合物の混合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):422[M+H]
ステップ3
(4−(N−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(N−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.2g、2.85mmol、1.00当量)およびジクロロメタン(50mL)の混合物を加えた。その後、塩酸(ガス)を導入した。得られた溶液を20℃で30分撹拌した。得られた固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥した。これにより800mg(79%)の標記化合物の混合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):322[M+H]
ステップ4
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(240mg、2.35mmol、1.10当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液、および(4−(N−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(766mg、2.14mmol、1.00当量、98%)、HBTU(1.22g、3.22mmol、1.50当量)、DIEA(1.11g、8.59mmol、4.00当量)の混合物を加えた。得られた溶液を20℃で18時間撹拌した。反応混合物を20mLの水で希釈し、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取HPLC[(Waters III):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、0.03%NHO含有水およびMeCN(16%〜34%MeCN:8分);検出器、254&220nm]で精製した。これにより90mg(10%)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)406[M+H]
方法17

ステップ1
(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ボロン酸
1Lの丸底フラスコに、中間体3(12.5g、30.03mmol、1.00当量)、ナトリウム過ヨウ素酸塩(32.1g、150.00mmol、5.00当量)のアセトン(300mL)中溶液、酢酸アンモニウム(150mL、5.00当量、1M)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。得られた溶液を300mLの水で希釈し、3x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、溶液を真空濃縮した。これにより表記化合物(10.1g、96%)を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)335[M+H]
ステップ2
tert−ブチル4−(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ボロン酸(3.34g、9.05mmol、2.00当量)のジクロロメタン(50mL)中溶液、2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(660mg、4.99mmol、1.00当量)、Cu(OAc)(1.23mg、1.50当量)、ピリジン(790mg、9.99mmol、2.00当量)、4Å分子ふるい(3g)を加えた。得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(200/1〜20/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより1g(27%)の標記化合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z):421[M+H]
ステップ3
(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(960mg、2.28mmol、1.00当量)、DCM(30mL)、THF(30mL)を加えた。続けて、塩酸(ガス)を導入した。得られた溶液を20℃で30分撹拌した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより600mgの標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):321[M+H]
ステップ4
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(190mg、1.86mmol、1.10当量)、(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(600mg、1.68mmol、1.00当量)、HBTU(955mg、2.52mmol、1.50当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、DIEA(867mg、6.71mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を20℃で18時間撹拌した。反応混合物を20mlの水で希釈し、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を下記の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(16%〜34%CHCN:10分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより130mg(19%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):405[M+H]
方法18

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(4−ブロモフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体1(X=H)、1.69g、4.58mmol、1.00当量)のトルエン(50mL)中溶液、メチル−1H−インドール(600mg、4.57mmol、1.00当量)、CuI(87mg、0.46mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(1.9g、13.75mmol、3.00当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(130mg、0.91mmol、0.20当量)を加えた。得られた混合物を120℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を50mLのHOで希釈し、3x50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、1.4g(73%)の標記化合物を赤色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):420[M+H]
ステップ2
(4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(中間体4)
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.4g、3.34mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液を加えた。この溶液にHClガスを導入した。得られた溶液を室温で30分撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより1.4g(59%)の標記化合物を赤色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):320[M+H]
ステップ3
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、(4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(658mg、1.85mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(189mg、1.85mmol、1.00当量)、HBTU(1.05g、2.77mmol、1.50当量)、DIEA(955mg、7.39mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を30mLの水で希釈し、3x30mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより112.3mg(15%)の標記化合物を淡褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):404[M+H]
方法19

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(インドリン−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(390mg、3.27mmol、1.00当量)、tert−ブチル4−[(4−ブロモフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体1(R=H)、1.5g、3.60mmol、1.10当量)、CsCO(3.74g、11.48mmol、3.51当量)、トルエン(50mL)、RuPhosパラジウム(II)ビフェニル−2−アミンメシラート(276mg)を加えた。得られた混合物を85℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮し、200mLのEAに再溶解した。得られた混合物を3x50mLのブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(50:50)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより1g(75%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):408[M+H]
ステップ2
(4−(インドリン−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(インドリン−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.45mmol、1.00当量)、塩酸の1,4−ジオキサン(4M、20mL)溶液を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより800mg(95%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):308[M+H]
ステップ3
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(インドリン−1−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、(4−(インドリン−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(540mg、1.57mmol、1.00当量)、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(160mg、1.57mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、HBTU(892mg、2.35mmol、1.50当量)、DIEA(810mg、6.27mmol、3.99当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を50mLのEAで希釈し、3x30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後真空下で濃縮した。残渣を下記の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19*100mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(50%〜100%CHCN:10分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより63.8mg(10%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):392[M+H]
方法20

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、Pd(dba)(305mg)、DavePhos(627mg)、トルエン(50mL)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。その後、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(700mg、5.26mmol、1.00当量)、tert−ブチル4−[(4−ブロモフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体1、1.94g、5.25mmol、1.00当量)、t−BuOK(1.18g、10.52mmol、2.00当量)を加えた。系の排気とN充填を5回繰り返した。得られた混合物を油浴中、120℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜45/55)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより540mg(24%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):422[M+H]
ステップ2
(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(540mg、1.28mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(40mL)を加えた。その後、塩酸ガスをバブリングした。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより635mg(定量)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):322[M+H]
ステップ3
(4−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(635mg、6.22mmol、1.00当量)、(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(181mg、0.51mmol、0.08当量)、HBTU(1.34g、3.53mmol、0.57当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、DIEA(457mg、3.54mmol、0.57当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を60mLのEAで希釈し、4x20mLの水と1x20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜100/0)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。得られた粗生成物を下記の条件の分取HPLC[(Waters III):カラム、Xbridge RP18 19*150;移動相、水(0.05%NHHCO)およびMeCN(15%〜75%CHCN:10分);検出器、UV 220&254nm]でさらに精製した。これにより66.3mg(3%)の標記化合物を紫色の固体として得た。LC−MS(ES、m/z):406[M+H]
方法21

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5および6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.46mmol、1.00当量)、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(883mg、3.69mmol、1.50当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)、CsCO(2.41g、7.40mmol、3.01当量)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を100mLのEAで希釈し、3x50mLの水と50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19*100mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(55%〜75%CHCN:7分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより380mg(27%)のtert−ブチル4−(4−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラートを黄色固体として、および390mg(28%)のtert−ブチル4−(4−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラートを黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):565[M+H]
ステップ2
(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(380mg、0.67mmol、1.00当量)およびジオキサン(40mL)を加えた。その後、HClガスを導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより250mg(96%)の標記化合物を黄色固体としれ得た。LC−MS(ES、m/z):351[M+H]
ステップ3
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(250mg、0.65mmol、1.00当量)、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(66mg、0.65mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、HBTU(367mg、0.97mmol、1.50当量)、DIEA(333mg、2.58mmol、3.99当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を下記の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19*100mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(55%〜75%CHCN:7分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより75mg(27%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):435[M+H]
方法22

ステップ1
tert−ブチル(3−(3−ブロモフェニル)イソオキサゾール−5−イル)カルバマート
250mLの丸底フラスコに、3−(3−ブロモフェニル)−1,2−オキサゾール−5−アミン(1g、4.18mmol、1.00当量)のジクロロメタン(40mL)中溶液、BocO(1.83g、8.38mmol、2.00当量)、トリエチルアミン(1.27g、12.55mmol、3.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(51.24mg、0.42mmol、0.10当量)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を2x20mLの塩酸(0.5M)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下で濃縮した。これにより1.42g(粗製)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):339[M+H]
ステップ2
ベンジル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体5)
1Lの丸底フラスコに、ベンジルピペラジン−1−カルボキシラート(15g、68.10mmol、1.00当量)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(16.9g、68.12mmol、1.00当量)、EDC(14.4g、75.12mmol、1.10当量)、HOBt(5.8g、42.92mmol、0.50当量)、およびトリエチルアミン(27.6g、272.75mmol、4.00当量)のジクロロメタン(300mL)中溶液を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。その後、混合物を0.5M炭酸ナトリウム(水溶液、75mL)で洗浄した。得られた混合物を0.5M HCl(水溶液、75mL)、続けて、0.5M炭酸ナトリウム(aq,75mL)で洗浄した。溶液を真空濃縮し、粗生成物をtBME/ヘキサン(1:1)から再結晶させた。これにより標記化合物(26g、84%)を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):451[M+H]
ステップ3
ベンジル4−(3’−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)イソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(3−(3−ブロモフェニル)イソオキサゾール−5−イル)カルバマート(1.42g、4.19mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液、ベンジル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.89g、4.20mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl・CHCl(410mg、0.50mmol、0.12当量)、CsCO(4.11g、12.61mmol、3.01当量)、水(10mL)を加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を30mLのHOで希釈し、3x30mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて30mLのブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより780mg(32%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):583[M+H]
ステップ4
tert−ブチル(3−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)カルバマート
100mLの丸底フラスコに、ベンジル4−(3’−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)イソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.8g、3.09mmol、1.00当量)、メタノール(40mL)およびリンドラー触媒(1.8g)を加えた。フラスコの排気と水素の充填を6回行った。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(90:10)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより850mg(61%)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):449[M+H]
ステップ5
tert−ブチル(3−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)カルバマート
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(3−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)カルバマート(850mg、1.90mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(194mg、1.90mmol、1.00当量)、HBTU(1.08g、2.85mmol、1.50当量)、DIEA(980mg、7.58mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を30mLのEAで希釈し、3x30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(90:10)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより600mg(59%)の標記化合物を褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):533[M+H]
ステップ6
(4−(3’−(5−アミノイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(3−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)カルバマート(600mg、1.13mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)を加えた。これに、HClガスを導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、5mLのメタノールに溶解した。溶液のpH値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で8に調節した。得られた溶液を2x30mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(30%〜70%CHCN:9分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより107.4mg(22%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):433[M+H]
方法23

ステップ1
4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)安息香酸
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された250mLの丸底フラスコに、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(2.35g、9.47mmol、1.00当量)のCHCN/トルエン(70/12mL)中溶液、5−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2g、9.48mmol、1.00当量)、Pd(PPh(548mg、0.47mmol、0.05当量)、炭酸ナトリウム(0.4M、50mL、2.00当量)を加えた。得られた溶液を90℃で18時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を50mlの水に注ぎ込んだ。混合物を2x100mLの酢酸エチルで洗浄し、水性層を集めた。溶液のpH値を塩酸(1N)で4に調節した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより2g(84%)の標記化合物を白色固体として得て、これを真空下で乾燥した。LC−MS(ES、m/z):253[M+H]
ステップ2
tert−ブチル(R)−2−メチル−4−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
50mLの丸底フラスコに、4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)安息香酸(600mg、2.38mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液、tert−ブチル(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(476mg、2.38mmol、1.00当量)、HBTU(1.35g、3.56mmol、1.50当量)、DIEA(1.22g、9.44mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの水に注ぎ込み、3x100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/15)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより650mg(63%)の標記化合物を赤色油として得た。LC−MS(ES、m/z):435[M+H]
ステップ3
(R)−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)(3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(R)−2−メチル−4−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(650mg、1.50mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中溶液を加えた。これに塩酸(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を2x100mLのエーテルでトリチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより500mg(90%)の標記化合物を赤色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):335[M+H]
ステップ4
(R)−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)メタノン
50mLの丸底フラスコに、(R)−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)(3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(500mg、1.35mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(137mg、1.34mmol、1.00当量)、HBTU(766mg、2.02mmol、1.50当量)、DIEA(695mg、5.38mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を100mLの水に注ぎ込み、3x50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を下記の条件の分取HPLC[(IntelFlash−1):カラム、C18シリカゲル;移動相、CHCN/0.05%NHHCO含有水=20%〜CHCN/0.05%NHHCO含有水=60%:30分以内;検出器、UV 254&220nm]で精製した。これにより200.3mg(36%)の標記化合物を白色固体として得た。(ES、m/z):419[M+H]
方法24

ステップ1
7−ベンジル4−(tert−ブチル)4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4,7−ジカルボキシラート
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート(3g、14.13mmol、1.00当量)およびTEA(4.25g、42.00mmol、2.97当量)のジクロロメタン(30mL)中溶液を加えた。続けて、これに、CbzCl(2,88g、16.88mmol、1.19当量)を0℃で撹拌を加えながら滴下した。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、3x50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて2x100mLの炭酸ナトリウム溶液(2M)で洗浄し、NaSO上で乾燥後、真空下で濃縮した。これにより4g(82%)の標記化合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z)347[M+H]
ステップ2
ベンジル4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボキシラート塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、7−ベンジル4−tert−ブチル4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4,7−ジカルボキシラート(4g、11.55mmol、1.00当量)のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(20/20mL)中溶液を加えた。この溶液に、塩酸(ガス)を導入した。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。これにより3g(粗製)の標記化合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z)247[M+H]
ステップ3
ベンジル4−(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボキシラート
100mLの丸底フラスコに、HATU(1.55g、4.08mmol、1.00当量)、4−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)安息香酸(951mg、3.70mmol、0.91当量)、ベンジル4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボキシラート塩酸塩(1g、4.06mmol、1.00当量)、DIEA(955mg、7.39mmol、1.82当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)を加えた。得られた溶液を25℃で18時間撹拌した。その後、混合物を50mLのEAで希釈し、2x50mLの水で洗浄し、NaSO上で乾燥後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(10%−90%)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより1.2g(粗製)の標記化合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z):486[M+H]
ステップ4
(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、ベンジル4−[[4−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)フェニル]カルボニル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボキシラート(中間体2,1.2g、2.47mmol、1.00当量)、パラジウム活性炭(1.2g)およびメタノール(30mL)を加えた。その後、フラスコの排気と水素の充填を3回繰り返した。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより700mg(粗製)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):352[M+H]
ステップ5
(4−(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、HATU(658mg、1.73mmol、1.00当量)、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(160mg、1.57mmol、0.91当量)、2−[4−([4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イル]カルボニル)フェニル]−6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール(608mg、1.73mmol、1.00当量)、DIEA(406mg、3.14mmol、1.82当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)を加えた。得られた溶液を25℃で18時間撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(10%−90%)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物を次の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(10%〜40%CHCN:9分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより171.6mg(23%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):436[M+H]
方法25

ステップ1
ベンジル4−(3’−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、ベンジル4−[[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体5、710mg、1.58mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液、tert−ブチルN−[3−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルバマート(533.2mg、1.58mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl(115.5mg、0.16mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(2M、5mL)を加えた。得られた混合物を85℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を30mLの水で希釈し、2x100mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(4/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより300mg(33%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):582[M+H]
ステップ2
tert−ブチル(3−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)カルバマート
50mLの丸底フラスコに、ベンジル4−(3’−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(670mg、1.15mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)中溶液を加えた。続けて、パラジウム炭素(670mg)を加えた。これに水素を導入した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、515.7mg(100%)の標記化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS(ES、m/z):448[M+H]
ステップ3
tert−ブチル(3−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)カルバマート
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(3−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)カルバマート(515.7mg、1.15mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(117mg、1.15mmol、1.00当量)、HBTU(654mg、1.72mmol、1.50当量)、DIEA(445.5mg、3.45mmol、3.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を50mLの水で希釈し、2x150mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより400mg(65%)の標記化合物を褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):532[M+H]
ステップ4.(4−(3’−(5−アミノ−1H−ピラゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(3−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)カルバマート(400mg、0.75mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)中溶液を加えた。これにHClガスを導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固形物を濾過により集め、10mLの水に溶解した。pH値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で6〜7に調節し、固形物を濾過により集めた。残渣を次の条件のフラッシュ分取HPLC[(IntelFlash−1):カラム、C18シリカゲル;移動相、CHCN/0.1%NHHCO含有水=1/5〜CHCN/0.1%NHHCO含有水=3/2:20分以内;検出器、UV 254&220nm]で精製した。これにより102.9mg(32%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):432[M+H]
方法26

ステップ1
N−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1および2H−インダゾール
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された250mLの丸底フラスコ(1気圧)に、2−アセチルシクロヘキサン−1−オン(4.08g、29.11mmol、1.00当量)、(4−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(6.5g、29.08mmol、1.00当量)、TsOH(500mg、2.90mmol、0.10当量)、エタン−1,2−ジオール(100mL)を加えた。得られた溶液を油浴中、105℃で2日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(4g)を次の条件のフラッシュ分取HPLC[(IntelFlash−1):カラム、C18シリカゲル;移動相、MeCN/0.05%NHHCO水溶液=95/5〜0/100:60分以内;検出器、UV254nm]で精製した。1.5gの生成物が得られた。これにより1.5g(18%)の2−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾールを淡黄色固体として、0.8g(9%)の1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾールを淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):292[M+H]
ステップ2
1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1H−インダゾール
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された250mLの丸底フラスコに、1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(3.5g、12.02mmol、1.00当量)、ベンゼン(100mL)、DDQ(10.9g、48.02mmol、3.99当量)を加えた。得られた溶液を油浴中、85℃で22時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮し、200mLのEAで希釈し、1x250mLの水と3x100mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜10/90)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより800mg(23%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)287,289[M+H]
ステップ3.tert−ブチル4−(4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
250mLの加圧タンクに、1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−1H−インダゾール(800mg、2.79mmol、1.00当量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(770mg、4.13mmol、1.48当量)、Pd(dppf)Cl・CHCl(113mg、0.14mmol、0.05当量)、トルエン(120mL)、トリエチルアミン(837mg、8.27mmol、2.97当量)を加えた。その後、反応器の排気とCO充填を3回繰り返した。得られた混合物を20気圧のCO圧力下、130℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜25/75)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより1.0g(85%)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)421[M+H]
ステップ4
(4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、2.38mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)を加えた。次いで、塩酸(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。これにより930mg(粗製)の標記化合物を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)321[M+H]
ステップ5
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(265mg、2.60mmol、1.00当量)、HBTU(1.086g、2.86mmol、1.10当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、(4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(930mg、2.61mmol、1.00当量)、DIEA(1.68g、13.00mmol、5.01当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を100mLのEAで希釈し、3x20mLの水と1x20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0/100〜100/0)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。得られた固形物を2x20mLのMeCN中で撹拌し、濾過により集め、減圧下で乾燥した。これにより228.5mg(22%)の標記化合物をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z)405[M+H]
方法27

ステップ1
(S)−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−フルオロフェニル)ボロン酸
250mLの丸底フラスコに、4−(ジヒドロキシボラニル)−2−フルオロ安息香酸(1.84g、10.00mmol、1.00当量)のDMF(30mL)中溶液を加えた。HBTU(15.16g、39.97mmol、4.00当量)、続けてDIEA(1.94g、15.01mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を室温で10分撹拌した後、tert−ブチル(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(2g、9.99mmol、1.00当量)のDMF(5mL)中溶液を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。その後、溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(3x50mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(90:10)で溶出してFCCにより精製した。これにより標記化合物(3.5g、96%)を褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)367[M+H]
ステップ2
tert−ブチル(S)−4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、(S)−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボニル)−3−フルオロフェニル)ボロン酸(837mg、2.29mmol、1.00当量)のトルエン(20mL)中溶液、5−ブロモ−1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール(400mg、1.90mmol、0.83当量)、Pd(PPh(264mg、0.23mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(2M、10mL)、エタノール(2.8mL)を加えた。得られた混合物を95℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を20mLのHOで希釈し、3x30mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(90:10)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより800mg(77%)の標記化合物を褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)453[M+H]
ステップ3
(S)−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)(3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(S)−4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.77mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)中溶液を加えた。これにHCl(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。これにより650mg(95%)の標記化合物を褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)353[M+H]
ステップ4
(S)−(4−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、(S)−(2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)(3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(650mg、1.67mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(180mg、1.76mmol、1.05当量)、HBTU(734mg、1.94mmol、1.16当量)、DIEA(908mg、7.03mmol、4.20当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を30mLのEAで希釈し、3x30mLの水と30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(90:10)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物を下記の条件の分取HPLC[(Waters III):カラム、Xbridge RP18 5um、19*150;移動相、水(0.05%NHHCO)およびMeCN(10%〜70%CHCN:9分);検出器、UV 220&254nm]でさらに精製した。これにより203.1mg(28%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)437[M+H]
方法28

ステップ1
tert−ブチル(S)−(1−(4−(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバマート
100mLの丸底フラスコに、1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロパン−1−カルボン酸(中間体2、400mg、1.99mmol、0.90当量)、HBTU(830mg、2.19mmol、1.0当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(dimethylformide)(30mL)、(S)−(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)(3−メチルピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(750mg、2.21mmol、1.00当量)およびDIEA(514mg、3.98mmol、1.80当量)を加えた。得られた溶液を25℃で18時間撹拌した。得られた溶液を50mLのEAで希釈し、2x50mLの水で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより800mg(粗製)の標記化合物をa黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):523[M+H]
ステップ2
(S)−(4−(1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル)(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(S)−(1−(4−(4−(6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)ベンゾイル)−2−メチルピペラジン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバマート(800mg、1.53mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)を加えた。その後、塩酸(ガス)を混合物中にバブリングした。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、10mLの水に溶解した。溶液のpH値を飽和炭酸ナトリウム溶液で8に調節した。固形物を濾過により集めた。粗生成物を次の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(7%〜35%CHCN:10分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより163.6mg(25%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):423[M+H]
方法29

ステップ1
tert−ブチル4−(4−(3−アミノベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体3、1.9g、4.56mmol、1.00当量)のジオキサン(100mL)中溶液、6−ブロモ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−アミン(1g、4.69mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl(344mg、0.47mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(20mL、2M)を加えた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物をDCMで希釈し、水で洗浄後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより1.6g(83%)の標記化合物を灰色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)423[M+H]
ステップ2
tert−ブチル4−(4−(3−(シクロプロパンカルボキサミド)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
100mL丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(3−アミノ−1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.89mmol、1.00当量)中ピリジン(20mL)溶液、シクロプロパンカルボニルクロリド(199mg、1.90mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより535mg(58%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):491[M+H]
ステップ3
N−(6−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(3−シクロプロパンamido−1,2−ベンゾオキサゾール−6−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(535mg、1.09mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液を加えた。これに塩酸(g)を導入した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより466mg(定量)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):391[M+H]
ステップ4
N−(6−(4−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
50mLの丸底フラスコに、1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(111mg、1.09mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液、HBTU(620mg、1.63mmol、1.50当量)、DIEA(563mg、4.36mmol、4.00当量)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。これにN−(6−[4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル]−1,2−ベンゾオキサゾール−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(466mg、1.09mmol、1.00当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライし、下記条件の分取HPLC[(IntelFlash−1):カラム、C18シリカゲル;移動相、CHCN/0.05%NHHCO含有水=40%〜60%:15分以内;検出器、UV 254&220nm]でさらに精製した。これにより123.9mg(24%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):475[M+H]
方法30

ステップ1
tert−ブチル4−(3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
100mLのRBフラスコに、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.310g、7.03mmol)、3’−アミノビフェニル−4−カルボン酸(1.5g、7.03mmol)およびDMF(25ml)中のDIEA(2.457mL、14.07mmol)を加え、続いて、HBTU(3.20g、8.44mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。これをRTで8時間撹拌した。水(50mL)を加え、反応物を塩化メチレン(2x100mL)で2回抽出した。有機層を合わせて水(25mL)とブライン(25mL)で洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をFCC(0〜4%MeOH/CHCl)で精製し、標記化合物(1.70g、63%)を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):382[M+H]
ステップ2(RCOCl)
tert−ブチル4−(3’−(シクロペンタンカルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
20mLのシンチレーションバイアルに、tert−ブチル4−(3’−アミノビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(150mg、0.393mmol)、ピリジン(0.095mL、1.180mmol)、およびTHF(9ml)中シクロペンタンカルボニルクロリド(0.057mL、0.472mmol)を加えて淡黄色懸濁液を得た。これをRTで2時間撹拌した。反応物を75mlの塩化メチレンに溶解した。この有機溶液を希炭酸水素ナトリウム溶液(水溶液、35mL)で2回、ブライン(15mL)で1回洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をFCC(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物(116mg、62%)を得た。LC−MS(ES、m/z):478[M+H]
ステップ2(RCOH)
tert−ブチル4−(3’−(3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド)ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
20mLのシンチレーションバイアルに、tert−ブチル4−(3’−アミノビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.524mmol)、3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸(86mg、0.629mmol)およびDMF(5ml)中ヒューニッヒ塩基(0.275mL、1.573mmol)を加え、続いて、HBTU(239mg、0.629mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。これをRTで一晩撹拌した後、反応物を水(20mL)で希釈した。次いで、反応混合物を塩化メチレン(2x40mL)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をFCC(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物を発泡ガラスとして得た。LC−MS(ES、m/z):500[M+H]
ステップ3
N−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート
100mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(15ml)中のtert−ブチル4−(3’−(シクロペンタンカルボキサミド)ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(114mg、0.239mmol)を加え、黄色懸濁液を得た。トリフルオロ酢酸(0.552ml、7.16mmol)をシリンジでゆっくり加えた、溶液をRTで2.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をエーテルでトリチュレートした後、でかんてーを行った。得られた固形物を真空中で乾燥し、標記化合物(117mg、100%)を発泡固体として得た。LC−MS(ES、m/z):378[M+H]
ステップ4
N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド
100mLの丸底フラスコに、DMF(5ml)中のN−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート(118mg、0.24mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(19.60mg、0.192mmol)およびピリジン(0.058mL、0.720mmol)を加え、続けて、HBTU(127mg、0.336mmol)を加えて黄色懸濁液を得た。これをRTで4.5時間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.021mL、0.12mmol)を加えて、攪拌を継続した。18時間後、追加のヒューニッヒ塩基(0.063mL、0.36mmol)を加え、反応溶液を一晩撹拌した。反応物を水(20mL)で希釈し、塩化メチレン(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(10mL)とブライン(10mL)で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下で濃縮した。粗生成物をFCC(0〜7%MeOH/CHCl)で精製し、標記化合物(35.5mg、29%)をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):462[M+H]
方法31

ステップ1
tert−ブチル4−(4’−ブロモ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4’−ブロモ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(1.5g、5.4mmol)のDMF(35mL)中懸濁液に、TEA(1.21mL、8.6mmol)を加え、続けてtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.11g、6.0mmol)およびHATU(2.6g、6.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水、5%酢酸、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をCHCl中EtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して2.0g(83%収率)の標記化合物を得た。
ステップ2
tert−ブチル4−(4’−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(4’−ブロモ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.0g、2.3mmol)、(1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(HCl塩として、0.67g、4.5mmol)および2MのKPO(水溶液)(4.5mL、9.0mmol)をマイクロ波管中で30mLのDMFと混合した。得られた混合物を真空引きとアルゴン充填を数回繰り返した後、Pd(PPh(0.39g、0.3mmol)を加えた。反応混合物を150℃で35分間マイクロ波照射した。室温に冷却後、反応混合物を水と飽和NaHCOで希釈し、MeOH/CHClの混合溶媒で抽出した。有機相をNaSO上で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をCHCl中0.7N NH/MeOH勾配で溶出するISCO(24gシリカゲルカラム)で2回精製し、160mg(約17%収率)の目的生成物を得た。
ステップ3
(4’−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン、HCl塩
tert−ブチル4−(4’−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(160mg、0.37mmol)を0℃でHCl(ガス)で飽和させた18mLの無水MeOHに溶解し、室温で約3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をEtO中2%MeOH、続けて、EtOおよびペンタンでトリチュレートして150mg(定量収率)の標記化合物を塩酸塩として得て、これをさらに精製しないで次のステップに使用した。
ステップ4
(4−(4’−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
(4’−(1H−ピラゾール−4−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノンのHCl塩(150mg、0.37mol)および1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(69mg、0.56mmol)の3mLのDMF中溶液に、HBTU(230mg、0.6mmol)を加え、続けて、DIEA(0.33mL、1.8mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と飽和NaHCOで希釈し、EtOAc/MeOHおよびMeOH/CHClの混合溶媒で数回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物をEtOAc中0.7N NH/MeOHおよびCHCl中0.7N NH/MeOHの勾配で溶出する(24gシリカゲルgoldカラム)のISCOにより2回精製した。クロマトグラフィーで得られた生成物をEtOでトリチュレートして110mg(71%収率)の純粋な標的化合物を得た。LC−MS(ES、m/z):417[M+H]
方法32

ステップ1
tert−ブチル4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸(1.00g、4.22mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.786g、4.22mmol)、およびHBTU(1.925g、5.06mmol)のDMF(10.0ml)中溶液に、DIEA(2.95mL、16.88mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液、10mL)を加え、続けて水(10mL)を加えた。その後、反応溶液をEtOAc(3x20mL)で数回抽出した。有機抽出物をプールし、水(2x20mL)とブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮して粗生成物をレンジ色の油として得た。粗生成物をFCC(Biotage SNAP25;溶出剤:ヘキサン中15%〜25%EtOAc:10CV以上)に供した。これにより標記化合物(1.44g、86%)をオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):405[M+H]
ステップ2
tert−ブチル4−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(383.2mg、0.946mmol)、1−メチル−1H−インダゾール−6−イルボロン酸(166mg、0.946mmol)およびリン酸カリウム(1.00g、4.73mmol)を窒素パージしたジオキサン(6.0ml)と水(1.2ml)の溶液中に懸濁させた。反応混合物を窒素で5分間さらにパージした。パラジウムテトラキス(109mg、0.095mmol)を加えた後、反応溶液を窒素で追加の5分間パージした。混合物を130℃で30分のマイクロ波照射に供し、黄色2相溶液を得た。有機層(上部)を取り出し、セライトを通して濾過し、真空濃縮して粗生成物を薄赤色粉末として得た。粗生成物をFCC(Biotage SNAP25;勾配溶出剤:0〜20%EtOAc中MeOH(+0.5%トリエチルアミン):15CV以上)に供した。これにより標記化合物(327mg、76%)を薄ベージュ色粉末として得た。LC−MS(ES、m/z):421[M+H]
ステップ3
(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩
HCl(1,4−ジオキサン中4N)(0.106mL、3.51mmol)を、tert−ブチル4−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(320.0mg、0.701mmol)のジオキサン(4.0ml)中溶液に加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌し、白色沈殿物が生成した。エーテル(10mL)を反応物に加え、沈殿物を濾過により集めた。沈殿物をエーテル(10mL)でさらに洗浄し、集めて真空下で乾燥して標記化合物(275mg、100%)を白色粉末として得た。LC−MS(ES、m/z):356[M+H]
ステップ4
(4−(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−イル)(1−ヒドロキシシクロプロピル)メタノン
(2,6−ジフルオロ−4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(218.3mg、0.556mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(56.7mg、0.556mmol)、およびHBTU(254mg、0.667mmol)のDMF(4.0ml)中溶液に、DIEA(0.388mL、2.223mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液、10mL)を加え、続けて水(10mL)を加えた。その後、反応溶液をEtOAc(3x20mL)で数回抽出した。有機抽出物をプールし、水(2x20mL)とブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。粗生成物をFCC(Biotage SNAP25;溶出剤:EtOAc中20〜10%ヘキサン:10CV以上)に供した。次に、生成物をFCC(Biotage SNAP25;勾配溶出剤:5〜15%塩化メチレン中MeOH)に供してさらに精製した。これにより標記化合物(105.2mg、43%)を白色粉末として得た。LC−MS(ES、m/z):441[M+H]
方法33

ステップ1
tert−ブチル4−(3’−ニトロビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、2.71mmol)、3−ニトロフェニルボロン酸(0.452g、2.71mmol)およびリン酸カリウム(2.87g、13.54mmol)の窒素バブリングしたジオキサン(10.0ml)および窒素バブリングした水(2.0ml)中溶液に、パラジウムテトラキス(0.313g、0.271mmol)を加えた。反応溶液をさらに窒素を15分間流してバブリングした。その後、80℃で反応を一晩進行させた。反応物を室温に冷却して黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過により集めた後、沈殿物をメタノール(20mL)とエーテル(10mL)で洗浄した。これにより標記化合物(1.0g、92%)を淡黄色粉末として得た。LC−MS(ES、m/z):412[M+H]
ステップ2
tert−ブチル4−(3’−アミノビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3’−ニトロビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、2.430mmol)および水酸化パラジウム/活性炭(0.341g、2.430mmol)の混合物をMeOH(30ml)中に懸濁させた。高圧容器をパール−シェーカー上に置き、水素ガスを30psiで充填した。反応物を3時間振とうさせた。その後、窒素で反応物を排出し、セライトを通して濾過後、真空濃縮して標記化合物(924mg、100%)を淡褐色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):382[M+H]
ステップ3
tert−ブチル4−(3’−(シクロブタンスルホンアミド)ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3’−アミノビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(500.0mg、1.311mmol)の無水ピリジン(6.5ml)中溶液に、40℃でシクロブタンスルホニルクロリド(203mg、1.311mmol)を加えた。反応溶液(赤色)を40℃で2二置換撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。次に、溶液をEtOAc(3x20mL)で数回抽出した。有機抽出物をプールし、1Mクエン酸(水溶液、20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をFCC(Biotage SNAP50;勾配溶出剤:ヘキサン中40〜50%EtOAc:15CV以上)に供した。これにより標記化合物(173mg、26.3%)を白色粉末として得た。LC−MS(ES、m/z):500[M+H]
ステップ4
N−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
塩酸(1,4−ジオキサン中4.0N)(0.438mL、1.751mmol)を、tert−ブチル4−(3’−(シクロブタンスルホンアミド)ビフェニルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(175.0mg、0.350mmol)中ジオキサン(2.0ml)溶液に加えた。反応溶液を室温で3時間撹拌し、オフホワイト沈殿物を得た。エーテル(10mL)を反応物に加えた後、濾過により沈殿物を集めた。沈殿物をエーテル(10mL)でさらに洗浄し、回収して真空乾燥し、標記化合物(153mg、100%)をオフホワイト粉末として得た。LC−MS(ES、m/z):400[M+H]
ステップ5
N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)シクロブタンスルホンアミド
N−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)シクロブタンスルホンアミド塩酸塩(164.5mg、0.377mmol)、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(38.5mg、0.377mmol)、およびHBTU(172mg、0.453mmol)のDMF(2.0ml)中溶液に、DIEA(0.264mL、1.509mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液、10mL)を加え、続けて水(10mL)を加えた。その後、反応溶液をEtOAc(3x20mL)で数回抽出した。有機抽出物をプールし、水(2x20mL)とブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。粗生成物をFCC(Biotage SNAP25;溶出剤:100%EtOAc:10CV以上)に供し、続けて、追加のFCC精製(Biotage SNAP25;勾配溶出剤:塩化メチレン中0〜5%MeOH)に供した。これにより標記化合物(55mg、30.3%)をガラス状透明固体として得た。LC−MS(ES、m/z):484[M+H]
方法34

ステップ1
tert−ブチル4−(3’−(シクロブチルメチルスルホンアミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.79mmol)のピリジン(4mL)中氷冷溶液にシクロブチルメタンスルホニルクロリド(200mg、1.2mmol)を滴下した。得られた混合物を4時間かけて室温に暖めた後、濃縮して高真空で一晩保持した。残渣をEtOAcに溶解し、水、5%酢酸、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物質をCHCl中EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して295mg(73%収率)の標記化合物を得た。
ステップ2(HCl)
1−シクロブチル−N−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド塩酸
tert−ブチル4−(3’−(シクロブチルメチルスルホンアミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(295mg、0.57mmol)をHCl(ガス)で飽和した18mLの無水MeOHに溶解し、室温で約3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をEtO中2%MeOHでトリチュレートし、続けてEtOでトリチュレートした後、乾燥して200mg(78%収率)の標記化合物を塩酸塩として得て、これをさらに精製しないで次のステップに使用した。
ステップ2(TFA)
N−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホンアミドトリフルオロアセタート
tert−ブチル4−(3’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホンアミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボキシラート(70mg、0.13mmol)のDCM(3mL)中溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒除去後、粗製標記化合物(69mg、100%)をさらに精製せずに直接次のステップに使用した。
ステップ3
1−シクロブチル−N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド
1−シクロブチル−N−(4’−(ピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド塩酸塩(295mg、0.45mol)および1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(77mg、0.76mmol)の3mLのDMF中溶液に、HBTU(300mg、0.81mmol)を加え、続けてDIEA(0.42mL、2.4mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と飽和NaHCOで希釈し、CHClとMeOH/CHClの混合溶媒で数回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物質をCHCl中MeOHの勾配で溶出するISCO(40gシリカゲルgoldカラム)で2回精製した後、EtO中2〜3%MeOHでトリチュレートして129mg(58%収率)の標記化合物を得た。LC−MS(ES、m/z):498[M+H]
方法35

ステップ1
tert−ブチル(1−(4−(2−フルオロ−4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボニル)シクロプロピル)カルバマート
100mLの丸底フラスコに、1−[3−フルオロ−4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル]−2−メチル−1H−インドール塩酸塩(中間体4,600mg、1.60mmol、1.00当量)、1−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]シクロプロパン−1−カルボン酸(322mg、1.60mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)、HBTU(729mg、1.92mmol、1.20当量)、DIEA(828mg、6.41mmol、3.99当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を50mLのEAで希釈し、3x50mLの水と50mLのブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(70:30)を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより300mg(36%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):521[M+H]
ステップ2
(4−(1−アミノシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)(2−フルオロ−4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)フェニル)メタノン
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[1−[(4−[[2−フルオロ−4−(2−メチル−1H−インドール−1−イル)フェニル]カルボニル]ピペラジン−1−イル)カルボニル]シクロプロピル]カルバマート(300mg、0.58mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を下記の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、SunFire Prep C18、5um、19*100mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(65%〜85%CHCN:7分);検出器、UV 220&254nm]で精製した。これにより73.3mg(30%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):421[M+H]
方法36

ステップ1
tert−ブチル4−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)および水(10mL)中の6−ブロモナフタレン−2−オール(2g、8.97mmol、1.00当量)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(2.7g、8.70mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(3.6g、26.05mmol、3.00当量)、およびPd(dppf)Cl(100mg、0.14mmol、0.01当量)を加えた。得られた溶液を油浴中、110℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(120mL)で希釈し後、ブライン(2x100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより1.9g(65%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):326[M+H]
ステップ2
tert−ブチル4−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(1.9g、5.84mmol、1.00当量)、エタノール(50mL)、および10%パラジウム炭素(0.5g)を加えた。この懸濁液に、水素ガスを充填し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固形物を濾過し、溶液を真空濃縮して標記化合物(1.9g、99%)を淡黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):328[M+H]
ステップ3
tert−ブチル4−(6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.9g、5.79mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、2,6−ルチジン(3.4mL、3.00当量)およびトリフル酸無水物(1.5mL、1.50当量)を加えた。得られた溶液を−40℃で10分撹拌した後、2時間かけてゆっくり室温に暖めた。水(100mL)の水を加えて反応を停止し、有機層をブライン(2x100mL)と5%塩酸(2x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をEtOAc/石油エーテル(1:5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより2.1g(79%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):461[M+H]
ステップ4
tert−ブチル4−(6−シアノナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
30mLのバイアル中に、DMF(10mL)中のtert−ブチル4−(6−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.5g、3.26mmol、1.00当量)、亜鉛シアニド(840mg、7.15mmol、2.20当量)、およびPd(dppf)Cl(100mg、0.14mmol、0.04当量)を加えた。得られた溶液を160℃で15分間マイクロ波照射した。反応物を冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、水(2x100mL)とブライン(2x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をEtOAc/石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより1.0g(91%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):337[M+H]
ステップ5
6−(ピペリジン−4−イル)−2−ナフトニトリル塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル4−(6−シアノナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、2.97mmol、1.00当量)を加えた。HCl(g)を反応溶液中にバブリングし、室温で30分間撹拌し、沈殿物を得た。固形物を集め、真空で乾燥して標記化合物(0.7g、100%)を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):237[M+H]
ステップ6
tert−ブチル4−(4−(6−シアノナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中の6−(ピペリジン−4−イル)−2−ナフトニトリル塩酸塩、トリホスゲン(1.0g、3.37mmol、1.10当量)、EtN(1.8mL、4.80当量)を加えた。反応物を2時間撹拌後、ピリジン(0.35mL、1.50当量)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(700mg、3.76mmol、1.20当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、反応混合物を水(2x100mL)とブライン(2x50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮して標記化合物(0.8g、60%)を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):449[M+H]
ステップ7
6−(1−(ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−ナフトニトリル塩酸塩
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル4−(4−(6−シアノナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.78mmol、1.00当量)を加えた。HCl(g)を反応溶液中にバブリングし、室温で2時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮して標記化合物(0.6g、97%)を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):349[M+H]
ステップ8
6−(1−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−ナフトニトリル
100mLの丸底フラスコに、DMF(15mL)中の1−ヒドロキシシクロプロパン−1−カルボン酸(180mg、1.76mmol、1.00当量)、HBTU(900mg、2.37mmol、2.30当量)、および6−(1−(ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−ナフトニトリル塩酸塩(600mg、1.72mmol、1.00当量)を加えた。DIEA(0.8mL、5.00当量)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、反応溶液を100mLのEtOAcで希釈し、水(2x100mL)とブライン(2x50mL)で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、下記の条件の分取HPLC[(Waters I):カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm;移動相、水(0.05%NHHCO)およびCHCN(33%〜38%CHCN:12分)]に供した。これにより106.9mg(14%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):433[M+H]
中間体
tert−ブチル4−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.078g、0.068mmol)を、tert−ブチル4−(4−ブロモベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.250g、0.677mmol)、2−フルオロキノリン−3−イルボロン酸(0.129g、0.677mmol)、および炭酸ナトリウム(0.287g、2.71mmol)のジオキサン(5.0mL)と水(1.0mL)中混合物に加えた。混合物をマイクロ波照射下、60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮して黄色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、50〜100%酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)で精製し、tert−ブチル4−(4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.228g、0.526mmol、78%収率)を白色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:434(M+1)。
5−ブロモピコリノイルクロリド
塩化チオニル(10mL、137mmol)を、5−ブロモピコリン酸(5.00g、24.75mmol)に加えた。一滴のDMFを加え、混合物を80℃で2時間加熱した。過剰塩化チオニルを除去して5−ブロモピコリノイルクロリド(5.413g、24.55mmol、99%収率)を淡黄色固体として得た。一定分量をメタノールで急冷してメチル5−ブロモピコリナートを得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:216、218(M+1)。
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニトリル
ステップ1
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸(0.75g、3.12mmol)をジクロロメタン(10mL)に加えて懸濁液を得た。塩化チオニル(0.616mL、8.44mmol)をシリンジを使って徐々に加えた。一滴のDMFを加え、懸濁液を2.5時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、攪拌を加えながら18mLの氷中の5N水酸化アンモニウム(20mL、100mmol)中に注ぎ込んだ。沈殿物を2時間撹拌した。この水性乳剤を希釈した後、酢酸エチルで2回抽出して、MgSO上で乾燥し、濃縮して黄色粗製固体を得た。これをヘキサンでトリチュレートし、濾過後、ヘキサンで洗浄し、乾燥して5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド(0.81g、3.15mmol、93%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:239、241(M+1)。
ステップ2
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニトリル
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド(0.68mg、2.84mmol)をトルエン(20mL)に加えて懸濁液を得た。リンオキシクロリド(1.326mL、14.22mmol)をシリンジを使って徐々に加えた。懸濁液を1.5時間加熱還流した。反応物を飽和NaHCO中に注ぎ込み、反応停止した。50mLのジクロロメタンで2回層抽出を行った。合わせた層を20mLのブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜5%酢酸エチル/ジクロロメタンで勾配溶出)で精製して5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニトリル(0.408g、1.85mmol、65%)を黄褐色固体として得た。MS(ESI、neg.イオン)m/z:219/221。
tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
ステップ1
5−ブロモピリミジン−2−カルボニルクロリド
塩化チオニル(3.96mL、54.2mmol)を5−ブロモピリミジン−2−カルボン酸(2.0g、9.85mmol)に加えた。一滴のDMFを加え、混合物を80℃で2時間加熱した。過剰塩化チオニルを真空除去して5−ブロモピリミジン−2−カルボニルクロリドを淡黄色固体として得た。この物質を精製しないで次のステップに使用した。
ステップ2
tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
5−ブロモピリミジン−2−カルボニルクロリド(2.181g、9.85mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.16mL、29.6mmol)をDMF(30mL)中に溶解した。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートを加え、反応混合物を1.25時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を撹拌した。次に、水性混合物を100mLの酢酸エチルで2回抽出した。第2相は乳剤であったが相分離させるNaClで飽和していた。合わせた有機相をブラインで1回洗浄して、MgSO上で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage、0〜10%メタノール/ジクロロメタンで勾配溶出)で精製し、tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.1g、7.93mmol、81%)を淡褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:371/373(M+1)。
2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンスルホンアミド)ピリジン−3−イル)安息香酸
ステップ1
N−(5−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド
5−ブロモピリジン−3−アミン(0.304mL、3.0mmol)およびピリジン(0.534mL、1.1mmol)をジクロロメタン(15ml)中で混合し、褐色溶液を得た。シクロプロパンスルホニルクロリド(0.973mL、9.00mmol)をシリンジで徐々に加えた。これを室温で1日撹拌した。追加のピリジン(3.0mmol)および1当量のシクロプロパンスルホニルクロリド(3.00mmol)を加えた。さらに1日後、反応が完了した。反応物を75mLのジクロロメタンの希釈し、40mLの飽和NaHCOで洗浄した。水性層を10mLのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を20mLのブラインで洗浄した。その後、溶媒をMgSOで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 100gカラム、0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶出)で精製して、N−(5−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド(0.81mg,2.92mmol、73%)を薄桃色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:277、279(M+1)。
ステップ2
2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンスルホンアミド)ピリジン−3−イル)安息香酸
N−(5−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド(0.810g、2.92mmol)、炭酸ナトリウム(1.24g、11.69mmol)および2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(0.991g、3.51mmol)を1,4−ジオキサン(32mL)と水(6.4mL)中で混合し、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.34g、0.292mmol)を混合して淡黄色懸濁液を得た。懸濁液を窒素中に置き、80℃で16時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、固形物を1,4−ジオキサンで洗浄し、続けて酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮して淡黄色粘着性固体を得た。これを50mLの水に懸濁し、1N NaOH溶液でpH12に塩基化した。塩基層を25mLの酢酸エチルで1回洗浄した。有機相をpH=12の20mLの水で逆抽出した後、合わせた塩基相を1N HClでpH=5になるまで酸性化した。一晩静置後、沈殿物を集め、乾燥して2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンスルホンアミド)ピリジン−3−イル)安息香酸(0.438g、1.24mmol、35%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:353,355(M+1)。
N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロブタンカルボキサミド
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.50g、2.28mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.20mL、6.85mmol)、をジクロロメタン(5mL)中で混合し、淡黄色溶液を得た。シクロブタンカルボニルクロリド(0.260mL、2.282mmol)をシリンジで徐々に加え、混合物を2.5時間撹拌した。反応物を70mLのジクロロメタンで希釈後、20mLの水で2回洗浄した。その後、有機層を20mLのブラインで洗浄してMgSO上で乾燥し、濃縮して白色固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0〜40%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶出)で精製し、N−(4’−(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イル)オキセタン−3−カルボキサミドを蝋状の白色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:302(M+1)。
1N−(5−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド
5−ブロモピリジン−3−アミン(0.292mL、2.89mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.757mL、4.33mmol)をジクロロメタン(15mL)中で混合し、淡黄色溶液を得た。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.263mL、2.89mmol)をシリンジで徐々に加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を50mLのジクロロメタンで希釈し、25mLの飽和NaHCOで洗浄した。水性層を20mLのジクロロメタンで抽出後、合わせた有機層を20mLのNaHCO、20mLのブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥した。溶媒を濃縮し、褐色半固形が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0〜4%メタノール/ジクロロメタンで勾配溶出)で精製して、N−(5−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.603g、2.50mmol、87%)を淡褐色固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:241,243(M+1)。
N−(3−ブロモフェニル)エタンスルホンアミド
3−ブロモアニリン(0.158mL、1.453mmol)、およびピリジン(0.118mL、1.453mmole)を水(10mL)中で混合し、黄褐色溶液を得て、これにエタンスルホニルクロリド(0.138mL、1.453mmol)をシリンジで徐々に加えた。1時間後、追加のエタンスルホニルクロリド(0.138mL、1.453mmol)を加え、さらに1時間、攪拌を継続した。反応物を15mLの酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を10mLのブラインで洗浄してMgSO上で乾燥した。溶媒を濃縮して淡赤色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンで勾配溶出)で精製してN−(3−ブロモフェニル)エタンスルホンアミド(0.345g、1.24mmol、85%)を無色の粘性フィルムとして得た。これは静置により部分的に固化した。MS(ESI neg.イオン)m/z:262、264(M−1)。
(3’−アミノビフェニル−4−イル)(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)メタノン
(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)(3’−ニトロビフェニル−4−イル)メタノン(0.263g、0.665mmol、一般方法Bに従い調製した)をエタノール(6mL)と水(2mL)中に懸濁した。鉄粉(0.371g、6.65mmol)および塩化アンモニウム(8.89mg、0.166mmol)を加え、懸濁液を80℃で2時間加熱した。懸濁液をメタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、50mLのクロロホルムを加えた。溶液を30mLの飽和NaHCOで洗浄し、水相を分離し、20mLのクロロホルムで洗浄した。合わせた有機層を20mLのブラインで洗浄後、MgSO上で乾燥した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 25gカラム、0〜6%メタノール/クロロホルムで勾配溶出)で精製して琥珀色のフィルムを得た。これをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンでトリチュレートして(3’−アミノビフェニル−4−イル)(4−(1−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル)−ピペラジン−1−イル)メタノン(0.152g、0.345mmol、52%)を発泡固体として得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z366(M+1)。
tert−ブチル4−(2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンスルホンアミド)ピリジン−3−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.139g、0.748mmol)、2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンスルホンアミド)−ピリジン−3−イル)安息香酸(0.240g、0.680mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.131mL、0.748mmol)をDMF(5mL)中で混合し、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.387g、1.020mmol)を加えて褐色溶液を得た。これを1日撹拌した。反応物を30mLの水で希釈し、撹拌した。混合物を60mLのジクロロメタンで抽出し、続けて15mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を20mLの水と20mLのブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0〜4%メタノール/ジクロロメタンで勾配溶出)で精製し、tert−ブチル4−(2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンスルホンアミド)ピリジン−3−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.252g、71%収率)を琥珀色のガラス状フィルムとして得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:521/523。
tert−ブチル4−(2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−3−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.137g、0.736mmol)、2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンカルボキサミド)−ピリジン−3−イル)安息香酸(0.212g、0.669mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.129mL、0.736mmol)をDMF(5mL)で混合し、続けて、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.381mg、1.004mmol)を混合して褐色溶液を得た。これを1日撹拌した。水(10mL)を加え、反応物を撹拌した。懸濁液を60mLのジクロロメタンと20mLの水で希釈した。水相を分離し、15mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を20mLの水と20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 50gカラム、0〜4%メタノール/ジクロロメタンで勾配溶出)で精製してtert−ブチル4−(2−クロロ−4−(5−(シクロプロパンカルボキサミド)−ピリジン−3−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.454g、140%)を琥珀色ガラスとして得た。MS(ESI、pos.イオン)m/z:485/487。
tert−ブチル5−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボキシラート
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(800mg、3.77mmol、1.00当量)、BocO(1.22g、5.59mmol、1.50当量)、4−ジメチルアミノピリジン(55mg、0.45mmol、0.12当量)、TEA(756mg、7.47mmol、2.00当量)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加えた。得られた溶液を20℃で18時間撹拌した。得られた溶液を50mLのHOで希釈し、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより1.18g(95%)の標記化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES、m/z):312,314[M+H]
tert−ブチル5−ブロモ−2−(((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシラート
50mLの丸底フラスコに、(5−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)メタノール(600mg、2.64mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、BocO(1g、4.58mmol、1.73当量)、TEA(800mg、7.91mmol、2.99当量)、4−ジメチルアミノピリジン(32mg、0.26mmol、0.10当量)を加えた。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。混合物を20mLのジクロロメタンで希釈し、3*30mLの水と30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより600mg(粗製)の標記化合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z)429、427[M+H]
tert−ブチル(3−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)カルバマート
50mLの丸底フラスコに、3−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(500mg、2.10mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中溶液、(Boc)O(916mg、4.20mmol、2.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(25.6mg、0.21mmol、0.10当量)、TEA(636.5mg、6.29mmol、3.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を100mLの水に注ぎ込み、2x100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより710mg(100%)のtert−ブチルN−[3−(3−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルバマートを褐色油として得た。LC−MS(ES、m/z):338[M+H]
tert−ブチル3−ブロモ−7−フルオロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
50mLの丸底フラスコに、3−ブロモ−7−フルオロ−1H−インダゾール(700mg、3.26mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、BocO(1.5g、6.87mmol、2.11当量)、TEA(1g、9.88mmol、3.04当量)、4−ジメチルアミノピリジン(40mg、0.33mmol、0.10当量)を加えた。得られた溶液を25℃4時間撹拌した。得られた混合物を50mlの水に注ぎ込み、抽出し、真空下で濃縮した。これにより1g(粗製)の標記化合物を赤色油として得た。LC−MS(ES、m/z):315、317[M+H]
tert−ブチル(5−ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)カルバマート
50mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1,2−ベンゾオキサゾール−3−アミン(1g、4.69mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)、BocO(2.1g、9.62mmol、2.05当量)、4−ジメチルアミノピリジン(57mg、0.47mmol、0.10当量)、TEA(1.4g、13.84mmol、2.95当量)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を30mlの水と3x30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空下で濃縮した。これにより650mg(粗製)の標記化合物を黄色油として得た。LC−MS(ES、m/z):313、315[M+H]
2−クロロ−6−フルオロキナゾリン
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された100mLの丸底フラスコに、2,4−ジクロロ−6−フルオロキナゾリン(1g、4.61mmol、1.00当量)、ブライン(23mL)、ジクロロメタン(25mL)、アンモニア水和物(2mL)、Zn(0.9g、13.8mmol、3.0当量)を加えた。得られた混合物を油浴中、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、50mLのHOで希釈し、2x100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を以下の条件のCombi−Flash[(IntelFlash−1):カラム、シリカゲル;移動相、EA:PE=100%〜60%:40分以内;検出器、UV 254nm]で精製した。これにより0.35g(35%)の標記化合物を黄色固体として得た。LC−MS(ES、m/z)183[M+H]
6−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール−3−オール
5mLの密封チューブに、メチル4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(300mg、1.29mmol、1.00当量)、メチルヒドラジン(71.4mg、1.55mmol、1.20当量)、DMA(2mL)を加えた。得られた溶液を砂浴中、150℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、3x10mLのHOと1x20mLのブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。これにより225mg(77%)の6−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール−3−オールをオフホワイト固体として得た。LC−MS(ES、m/z):227,229[M+H]
6−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール
6−ブロモインドール(2.94g、15mmol、1当量)の氷水浴中で冷却した無水DMF(45mL)中溶液に、N中でNaH(0.72g、18mmol、1.2当量)を何度かに分けて加えた。混合物をさらに20分撹拌し、MeSOCl(1.4mL、18mmol、1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温に暖め、1時間撹拌後、氷で急冷し、EtOAcで希釈した。有機層を水(2x)とブライン(2x)で洗浄し、NaSO上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をEtOAc/ヘキサン(0〜20%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して標記化合物を白色固体(0.94g、23%)として得た。
FASN阻害剤用酵素アッセイ
384ウエル黒色プレートでアッセイ行い、本明細書で開示の化合物それぞれによるFASN活性の阻害に関し測定した。各ウエルのアッセイ緩衝液(50mM HEPES pH=7.3、0.5mM EDTA、1mMアスコルビン酸塩、100mM NaClおよび0.04%トリトンX−100)中に、250nL分取量の化合物と10μLの40nMFASN酵素を加え、25℃で60分間インキュベートした。プレートを短時間遠心分離後、10μLの基質混合物(アッセイ緩衝液中の20μMアセチル−CoA、60μMマロニル−CoA、および100μM NADPH)を各ウエルに加えた。反応を25℃で90分間保持した。その後、10μLの50/50エタノール/HO溶液中の90μM7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジルフェニル)−4−メチルクマリンを加えることにより反応を停止した。アッセイプレートを25℃で15分間インキュベートして、360nmおよび530nmのそれぞれ励起および発光波長のプレートリーダーで読み取った。用量反応曲線を4パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより、特定の化合物のIC50を計算した。
結果
表2−1には、IC50<0.5μMの化合物を記載する。
表2−2には、IC50≧0.5μMかつ<5.0μMの化合物を記載する。
表2−3には、IC50≧5.0μMの化合物を記載する。
さらに、分子量、イオン質量分析法の結果、HPLC保持時間、および化合物の合成に使用した方法も記載した。



FASN阻害剤用細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイを使ってFASN阻害剤の培養癌細胞増殖に与える効果を調査した。PC3細胞を標準的培地(10%ウシ胎仔血清、1X MEM非必須アミノ酸および1Xペニシリン/ストレプトマイシンを補充したF12K培地)で維持した。2000〜3000細胞/100μL/ウエルを96ウエル透明培養プレートに播種した。接着させるために、細胞を5%CO中、37℃で一晩インキュベートした。細胞培地を取り除き、10%低脂質血清および化合物を含むF12K培地と置換した。最終DMSO濃度は0.1%である。細胞を5%CO下、37℃で4日間維持した。細胞の生存率をMTTアッセイにより決定した。用量反応曲線を4パラメータロジスティック方程式に当てはめることにより、特定の化合物のIC50を計算した。
結果
表3−1には、IC50<0.5μMの化合物を記載する。
表3−2には、IC50≧0.5μMの化合物を記載する。
さらに、分子量、イオン質量分析法の結果、HPLC保持時間、および化合物の合成に使用した方法も記載する。

上述の具体的実施形態と併せて本発明を記載してきたが、同業者にはそれらの多くの代替形態、修正形態、およびそのほかの変形形態が明らかであろう。このような代替形態、修正形態および変形形態の全てが、本発明の趣旨および範囲に入ることが意図されている。





  1. 式I:
    [式中、
    は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はO、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されており;
    Lは、5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、(i)前記5〜10員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員はO,S,もしくはNから独立に選択され、(ii)前記5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素および−Rからなる群より選択される置換基で任意に置換されており;
    AおよびBは、独立にOまたはSであり;
    Arは4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル,アミノ,アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Sまたは両方共Oであることはなく;
    は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されており;
    およびRp1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    およびRa1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシル−アルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    zは、0、1または2である]
    の構造を含む脂肪酸合成酵素阻害剤および薬学的に許容可能なその塩。

  2. 式I:
    [式中、
    は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はO、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されており;
    Lは、5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、(i)前記5〜10員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員はO,S,もしくはNから独立に選択され、(ii)前記5〜10員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素および−Rからなる群より選択される置換基で任意に置換されており;
    AおよびBは、独立にOまたはSであり;
    Arは4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル,アミノ,アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、もしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Sまたは両方共Oであることはなく;
    は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されており;
    およびRp1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    およびRa1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、C−Cヒドロキシル−アルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    zは、0、1または2である]
    の化合物および薬学的に許容可能なその塩であって、
    さらに、Rは、置換または未置換型の
    [式中、XはNまたはCHである]ではなく;Rが、位置1で、
    に結合した
    であり、かつXとXが独立にNまたはC−Rであり、かつRおよびRが任意の置換基である場合、Rはアルキニル、アルケニル、アリール、5〜14員ヘテロ環式、5〜14員ヘテロ芳香族環、または4〜9員炭素環を含まず;Rが、
    の場合、Arは置換または未置換型の
    ではなく;
    また、Arが置換または未置換型の5員ヘテロアリールの場合、Arは、
    である、化合物および薬学的に許容可能なその塩。

  3. が:
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。

  4. が、
    である、請求項2に記載の化合物。

  5. が、
    からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。

  6. AおよびBがOである、請求項2に記載の化合物。

  7. Lが、
    であり、mが、1、2、または3であり、nが、0、1、2、または3である、請求項2に記載の化合物。

  8. Lが、
    である、請求項7に記載の化合物。

  9. Lが、
    である、請求項7に記載の化合物。

  10. Arが、置換または未置換5〜6員単環式アリールもしくはヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。

  11. Arが置換または未置換5員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが独立にSまたはNである1または2個のヘテロ原子を有する、請求項10に記載の化合物。

  12. Arが置換または未置換型の
    である、請求項11に記載の化合物。

  13. Arが置換または未置換6員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがNである1もしくは2個のヘテロ原子を有する、請求項10に記載の化合物。

  14. Arが、
    であり、式中、Phが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Reが、H、ハロ、またはC−Cアルキルである、請求項13に記載の化合物。

  15. Arが置換または未置換型の
    である、請求項14に記載の化合物。

  16. Arが、
    である、請求項14に記載の化合物。

  17. Arが、
    である、請求項16に記載の化合物。

  18. Arが、置換または未置換9員6,5−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、独立にO、SまたはNである11、2、または3個のヘテロ原子を有する、請求項2に記載の化合物。

  19. Arが、
    である、請求項18に記載の化合物。

  20. が置換または未置換単環もしくは二環式5〜10員アリールもしくはヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。

  21. が置換または未置換単環6員アリールである、請求項20に記載の化合物。

  22. が、
    である、請求項21に記載の化合物。

  23. が、置換または未置換二環式8〜10員アリールもしくは8〜10員ヘテロアリールである、請求項20に記載の化合物。

  24. が置換または未置換8員5,5二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が独立にO、S、もしくはNである、請求項23に記載の化合物。

  25. が置換または未置換型の
    である、請求項24に記載の化合物。

  26. が置換または未置換9員6,5二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが1、2、3、または4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が独立にO、S、またはNである、請求項20に記載の化合物。

  27. が置換または未置換型の
    である、請求項26に記載の化合物。

  28. が置換または未置換10員6,6二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がO、S、もしくはNである、請求項20に記載の化合物。

  29. が置換または未置換型の
    である、請求項28に記載の化合物。

  30. 式I−A:
    [式中、
    は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はO、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されており;
    Arは4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式、二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル,アミノ,アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Sまたは両方共Oであることはなく;
    は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されており;
    およびRp1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    およびRa1は独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    zは、0、1または2である]
    の化合物および薬学的に許容可能なその塩。

  31. が、
    である、請求項30に記載の化合物。

  32. 式I−B:
    [式中、
    Arは、4〜10員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜10員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有し、(ii)前記4〜10員単環式または二環式アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、アルキル、−CH3−z、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−OCH3−z、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは(アルコキシアルキル)アミノ−、−N(R)−C(O)−アルキル、−N(R)−C(O)−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、2つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Sまたは両方共Oであることはなく;
    は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシルヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なる1つまたは複数の置換基で任意に置換されており;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    zは、0、1または2である]
    の化合物および薬学的に許容可能なその塩。

  33. 式I−C:
    「式中、
    は、未置換のまたは−CHもしくは−CH3−zで置換されたC−Cヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRp1からなる群より選択される置換基で置換された5員シクロアルキル、または3もしくは4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記3または4員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、O、S、もしくはNから独立に選択され、(ii)前記3または4員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、−R、−OR、−NHR、および−NRa1からなる群より選択される置換基で任意に置換されており;
    は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、NH(CO)シクロアルキル−、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されており;
    およびRp1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    およびRa1は、独立に、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり;
    zは、0、1または2である]
    の化合物および薬学的に許容可能なその塩。

  34. が、
    である、請求項33に記載の化合物。

  35. 式I−D:
    [式中、
    ’は、OHまたはNHであり;
    は、Hまたは4〜15員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、(i)前記4〜15員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、N、SまたはOから独立に選択される1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のヘテロ原子を有し、(ii)前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシルヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、(アミノ)アルコキシ−、−CONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)N(アリール)、−CH3−z、−OCH3−z、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、(アルコキシアルキル)アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−O(アルキル)、−O(シクロアルキル)、−O(ヘテロシクロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、ONH、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アリール)、−C(O)NH(シクロアルキル)、NH(CO)シクロアルキル−、−NH(CO)シクロアルキル、−NH(SO)、−NH(SO)アルキル、−NH(SO)アリール、−NH(SO)ヘテロアリール、−N(SO)シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、(アリール)アルキル−、−ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−C(O)N(アルキル)、−C(O)アルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、−C(O)N(R)(シクロアルキル)、メチレンジオキシ、−CH3−z、−OCH3−z、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されており;
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり、
    は、H、ハロ、C−Cアルキル、またはC−Cシクロアルキルであり、
    zは、0、1または2である]
    の化合物および薬学的に許容可能なその塩。

  36. が、
    未置換のまたは重水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、および−C(O)N(R)(シクロアルキル)からなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換された6員アリールであるか、または
    N、SもしくはOから独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する9員二環式ヘテロアリールであり、
    前記ヘテロアリールのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−シクロアルキル、−NH−C(O)−アルキル、−NH−C(O)−シクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル、NH−C(O)−ヘテロシクロアルキル−R、−NH−C(O)−R−(O)アルキル、−NH−C(O)−アリール、−NH−C(O)−NH−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、NH(CO)シクロアルキル−、NH−C(O)−NH−アリール、−NH−C(O)−O−アルキル、NH−C(O)−NH−シクロアルキル、−NH−C(O)−O−シクロアルキル、−NH(R)−C(O)−アルキル、−NH(R)−C(O)−アリール、−NH(R)−S(O)シクロアルキル、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(R)シクロアルキル、−S(O)N(アルキル)、−C(O)N(H)(アルキル)、および−C(O)N(R)(シクロアルキル)からなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい1つまたは複数の置換基で任意に置換されている、請求項35に記載の化合物。

  37. 下表1から選択される化合物。

  38. 治療有効量の請求項2に記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。

  39. 治療有効量の請求項2に記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することにより、患者の脂肪酸合成酵素(「FASN」)を阻害する方法。

  40. 治療有効量の請求項38に記載の医薬組成物を投与することにより、患者のFASNを阻害する方法。

  41. 治療有効量の少なくとも1つの請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することにより、患者のFASNを阻害することによる前記患者の疾患または状態の治療、予防、抑制、または除去方法であって、前記疾患または状態が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス性感染症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、脳血管発作、粥状動脈硬化症、糸球体腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎臓癌、尿道および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系癌、肥満症、ウイルス性感染症、ならびに糖尿病からなる群より選択される方法。

  42. 治療有効量の請求項38に記載の組成物を投与して患者のFASNを阻害することによる前記患者の疾患または状態の治療方法であって、前記疾患または状態が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス性感染症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹、炎症性の障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管発作、粥状動脈硬化症、糸球体腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎臓癌、尿道および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系癌、肥満症、ウイルス性感染症、および糖尿病からなる群より選択される方法。

  43. 前記疾患が癌である、請求項42に記載の方法。

  44. 前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌およびホジキン病からなる群より選択される、請求項43に記載の方法。

  45. 前記疾患がウイルス性感染症である、請求項42に記載の方法。

  46. 前記疾患が肥満症である、請求項42に記載の方法。

  47. 前記疾患が糖尿病である、請求項42に記載の方法。

  48. 治療有効量の1つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項38に記載の医薬組成物。

  49. 前記1つまたは複数の追加の治療薬が、細胞傷害性薬物、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター(camptostar)、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキリトレセート(methoxtrexate)、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、ティピファニブ(Zarnestra(登録商標))、R115777、L778、123、BMS214662、イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、C225、グリベック(登録商標)、イントロン(登録商標)、ペグイントロン(登録商標)、アロマターゼ組み合わせ、ara−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、
    トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコビリン、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標))、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン(商標)、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロロキサフィン(Droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(Lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、C225、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、レトロゾール、およびメゲストロール、バルルビシン、からなる群より選択される、請求項48に記載の医薬組成物。

  50. 治療有効量の少なくとも1つの請求項37に記載の化合物,または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。

  51. 治療有効量の少なくとも1つの請求項37に記載の化合物,または薬学的に許容可能なその塩を投与することにより、患者の脂肪酸合成酵素(「FASN」)を阻害する方法。


 

 

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本発明は、式Iの抗菌性化合物、及びその塩に関する(式中、Rは、H、シアノ、アルコキシ、シアノメトキシ、シクロアルキルメトキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、2−エトキシ−2−オキソエトキシ、2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ、(1−シアノシクロブチル)メトキシ、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル又は3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)メトキシであり;Uは、N又はCRであり、Uは、N又はCRであり、Uは、N又はCRであり、Uは、N又はCRであるが、U、U、U及びUのうち最大3個が同時にNを表すことができるものとし;Vは、N又はCRであり、Vは、N又はCRであり、Vは、N又はCRであり、Vは、N又はCHであり、V、V、V及びVのうち最大2個が同時にNを表すことができるものとし;Rは、H、シアノ、ヒドロキシ又はアルコキシであり;Rは、H、ヒドロキシ又はアルコキシであり;Rは、H、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はカルボキサミドであり;Rは、H又はアルコキシであり;Rは、H、ヒドロキシ又はハロゲンであり;Rは、H、ヒドロキシ又はハロゲンであり;RはHであり;点線「−−−−−」は結合を表すか又は存在せず;点線「−−−−−」が結合である場合には、Wは、CH又はNを表し、又は点線「−−−−−」が存在しない場合には、WはCHを表し;Xは、CH又はNを表し;Qは、O又はSを表す。)。
【化1】


【選択図】 なし
Dna−pk阻害剤 // JP2016516706


本発明は、DNA−PKの阻害剤として有用な化合物(I)に関する。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な疾患、状態、または障害の処置において前記化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、式Iの化合物と、薬学的に受容可能な担体、補助剤、またはビヒクルとを含む薬学的組成物を提供する。これらの化合物および薬学的組成物は、癌を処置するまたは癌の重症度を軽減するのに有用である。本発明によって提供される化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的現象におけるDNA−PKの研究;こうしたキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規キナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
本発明は、新規ピリミド−ジアゼピノン化合物、MPS1(TTK)、ERK5(BMK1、MAPK7)、LRKK2、EphA2、ポロキナーゼ1、2、3、または4、Ack1、Ack2、Abl、DCAMKL1、ABL1、Abl変異体、DCAMKL2、ARK5、BRK、MKNK2、FGFR4、TNK1、PLK1、ULK2、PLK4、PRKD1、PRKD2、PRKD3、ROS1、RPS6KA6、TAOK1、TAOK3、TNK2、Bcr−Abl、GAK、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKC、Raf、ROCK−H、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkCを包含する、タンパク質キナーゼの調節方法、ならびに様々な疾患、障害および症状の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
Flap調節因子 // JP2016514089
本発明は、式(I):
【化1】


の化合物又はその形態に関するものであり、式中、環A、R1、L、及びR2は本明細書に定義される通りであり、この化合物はFLAP調節因子として有用である。本発明は更に、式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。式(I)の化合物の製造方法及び使用方法も、本発明の範囲内である。
本発明は、式Iの化合物を目的とする:
【化1】


[式中、環Aは、フェニル、ナフタレニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジル、フラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はインダゾリルであり;R1は、H、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、OH、ハロゲン、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、チオフェニル、モルホリニル、又はジアルキルアミノであり;R2は、H、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、又はハロゲンであり;Zは、NH、N−アルキル、又はOであり;R5は、場合により、独立して、アルキル、アルコキシ、又はハロゲンからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピラジニル、トリアゾロピラジニルであり;かつnは0又は1である]。式Iの化合物の製造方法も記載する。本発明は、式Iの化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物を使用する方法も本発明の範囲内である。
本発明は、式Iの化合物を対象とする。すなわち、
【化1】


[式中、Xは、N又はCR1であり;Yは、N又はCR2であり;R1は、H、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾール、オキサジアゾリル、又はピラゾリルであり;R2は、H、アルキル、アルコキシ、又はハロであり;Zは、NH又はOであり;R3は、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はトリアゾリルであり;R4は、H又はアルキルであるか;又は、R3とR4とは、それらが結合した原子とともに、6員のアリール環又は5員若しくは6員のヘテロアリール環を形成し;R5は、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、ただし、このピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルは、ハロ又はアルキルで置換されてもよく;nは、1又は2である。]式Iの化合物の製造法についても述べる。本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物の使用方法も本発明の範囲に含まれる。
本発明は、本明細書において記載および定義される一般式iの置換チアゾロピリミジン化合物、その化合物を調製する方法、その化合物を調製するために有用な中間体化合物、その化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および/または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、化合物の使用に関する。
本発明は、式Iの化合物:


(式中、RはHまたはFであり、Aは、


である)
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【選択図】なし
ピルビン酸キナーゼを調節する一般式Iの化合物:


および一般式Iの化合物を含む組成物を本明細書に記載する。また、疾患の処置においてピルビン酸キナーゼを調節する化合物を用いる方法も本明細書に記載する。また、本明細書によって提供される化合物を含む医薬組成物、ならびにピルビン酸キナーゼ機能、例えば、PKR機能、および/またはPKM2機能に関係する疾患および状態(例えば、癌、糖尿病、肥満、自己免疫障害、および良性前立腺過形成(BPH)を含む)を処置する方法における、かかる組成物の使用も提供する。
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素(BACE)活性の調整のために有用な新種の化合物を提供する。化合物は、一般式I:


を有し、ここで、式Iの変数A、A、A、A、RおよびR、RおよびRの各々は独立して本明細書中で定義される。本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物、およびBACEの生物学的活性に起因するA−ベータプラーク形成および沈着に関連する障害および/または状態の治療のための化合物および組成物の対応する使用も提供する。そのようなBACE介在障害としては、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認識障害、統合失調症および他の中枢神経系疾患が挙げられる。本発明は、式IIおよびIII、ならびにその副次式実施形態の化合物、ならびに式I〜IIIの化合物の調製のために有用な中間体、工程および方法もさらに提供する。
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