キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物

著者らは特許

A61K31/5375 - 1,4−オキサジン,例.モルホリン
A61K31/5377 - 縮合することなく,さらに複素環を含有するもの,例.チモロール
A61K31/541 - 非縮合チアジンを持ち,さらに複素環を含有する化合物
A61K45/06 - 化学的特性をもたない活性成分の混合物,例.消炎剤および強心剤
C07D213/74 - 炭化水素基または置換された炭化水素基によって置換されているアミノ基またはイミノ基
C07D213/75 - カルボン酸または炭酸によってまたはその硫黄または窒素類似体,例.カルバミン酸塩,によってアシル化されているアミノ基またはイミノ基
C07D213/81 - アミド;イミド
C07D213/82 - 3位において
C07D213/84 - ニトリル
C07D233/88 - 窒素原子,例.アラントイン
C07D237/20 - 窒素原子(ニトロ基C07D237/12)
C07D237/22 - 窒素原子および酸素原子
C07D239/42 - 1個の窒素原子(ニトロ基C07D239/30)
C07D239/47 - 1個の窒素原子および1個の酸素原子または硫黄原子,例.シトシン
C07D239/48 - 2個の窒素原子
C07D241/20 - 窒素原子(ニトロ基C07D241/16)
C07D263/58 - 異種原子,または異種原子に対する3個の結合をもち,そのうち多くても1個がハロゲンに対する結合である炭素原子,例.エステルまたはニトリル基,が2位に直接結合したもの
C07D277/42 - 炭化水素または置換炭化水素基で置換されたアミノまたはイミノ基
C07D401/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D401/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D401/14 - 3個以上の複素環を含有するもの
C07D403/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D403/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D405/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D405/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D405/14 - 3個以上の複素環を含有するもの
C07D409/14 - 3個以上の異項環を含有するもの
C07D413/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D413/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D413/14 - 3個以上の複素環を含有するもの
C07D417/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D471/04 - オルソー縮合系
C07D487/04 - オルソー縮合系
C07D491/048 - 酸素含有環が5員環であるもの
C07D491/107 - 酸素含有環中に異項原子として1個の酸素原子のみを有するもの
C07D493/04 - オルソ―縮合系
C07D493/10 - スピロ―縮合系
C07D495/04 - オルソ―縮合系
C07D498/08 - 架橋系
C07D513/04 - オルソ―縮合系

の所有者の特許 JP2016517417:

ノバルティス アーゲー

 

本発明は、本明細書に記載された式(I)の化合物、およびその塩、ならびにRafキナーゼ活性に関連する障害を処置するためのこれらの化合物の治療的使用を提供する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物と治療用併用剤とを含む組成物を提供する。
【化1335】



【選択図】 なし

 

 

本発明は、Rafキナーゼを阻害し、したがって、がんなどの細胞増殖障害を含む、過剰なRafキナーゼ活性に関連するある特定の障害を処置するのに有用である、化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して、がんを含む状態を処置する方法を提供する。
プロテインキナーゼは、細胞の生存および増殖を含む、ほとんどの細胞機能を調節する非常に複雑なシグナリングカスケードに関与する。これらのシグナリング経路は、特に、がんなどの細胞機能の調節不全によって引き起こされる障害に関連して、盛んに研究されている。例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)カスケードが広く研究されており、この経路のキナーゼ(例えば、RAS、RAF、MEK、およびERK)は、創薬のための標的部位として活用されている。変異型B−Rafは、かなりの割合の悪性腫瘍(すべての腫瘍の30%および黒色腫の40%を超える)に見られ、一般的なB−Raf変異体(V600E、多くのがん、特に、皮膚悪性黒色腫、甲状腺がん、結腸直腸がん、および卵巣がんに見られる活性化変異)を阻害するいくつかの薬物候補、例えば、GDC−0879、PLX4032、およびPLX4720が報告されており、C−RafまたはB−Raf(または両方)を標的とする他の阻害剤には、ソラフェニブ、XL281、RAF265、およびBAY43−9006が含まれる。これらの例は、B−RafまたはC−Rafを阻害する化合物が、様々ながんを処置するのに有用であることを実証している。
MAPKシグナリングカスケードには、RAS、Raf、MEK、およびERKキナーゼが含まれ、これらはそれぞれ、実際は、関連するタンパク質の群である。それらがシグナル伝達カスケードとして集合的に機能することから、別個のキナーゼの数およびその多様な基質特異性により、複雑で高度に分岐した経路が生じる。Roskoski, Biochem. Biophys. Res. Comm., 399, 313-17 (2010)。例えば、Rafは、A−Raf、B−Raf、およびC−Raf(Raf−1とも呼ばれる)と称される単量体からなり、これらはそれぞれ、主に二量体として機能する。RAF複合体には、これらの3つの種のヘテロ二量体ならびにホモ二量体が含まれ、それによりRaf群の二量体種の総数は6となり、これらはそれぞれ、セリン、スレオニン、またはチロシンにおけるリン酸化が活性化または阻害のいずれかを引き起こし得る、いくつかの部位を有する。Matallanas, et al., Genes and Cancer 2:232 (2011, published online 10 May 2011)。経路およびその調節の複雑性に起因して、B−Rafの阻害剤は、経路の逆説的活性化(paradoxical activation)を引き起こす場合があり、これは、二量体化、膜局在、およびRAS−GTPとの相互作用に影響を及ぼすRafのキナーゼドメインに対する配座効果に起因するようであると報告されている。Hatzivassiliou, et al., Nature, vol. 464, 431-36 (18 March 2010)。特に、ATP競合阻害剤は、細胞の状況に応じて、阻害剤または活性化剤のいずれかとして、シグナリング経路に対する拮抗作用を示し得る。結果として、活性化B−Raf変異V600Eを有する腫瘍に対して有効なB−Raf阻害剤は、野生型B−RafまたはKRas変異を有する腫瘍においては、予想されたほど有効でない場合がある。同文献。
本発明は、A−Raf、B−Raf、および/またはC−Rafを含む、Rafキナーゼの新規な阻害剤、ならびに過剰なまたは望ましくないレベルのRaf活性に関連する障害、例えば、ある特定のがんなどを処置するためのこれらの化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、望ましくない経路活性化作用を最小化し、そのため、逆説的経路活性化を引き起こすB−Raf阻害剤と比べて、同様のインビトロでの効力を有する場合であっても、インビボでより効果的かつより予測可能であり得る。本発明の化合物は、DFG−out方式で結合し、それにより2型阻害剤となるが、これは、逆説的活性化を誘導しにくいと報告されている。それらはまた、ソラフェニブおよびRAF265などの公知の2型阻害剤とは構造が極めて異なる。J. Med. Chem. 2012, vol. 55, 3452-78。そのため、本化合物は、BRaf野生型およびKRas変異型腫瘍、ならびにB−Raf V600E変異型腫瘍の処置に適している。
一態様では、本発明は、本明細書にさらに記載されている式(I)の化合物:

を提供し、これらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。式(I)の化合物は、本明細書のデータが示すようにRafキナーゼの阻害剤であり、したがって、黒色腫、乳がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、および過剰なRaf経路活性に関連する他の悪性腫瘍などの状態を処置するのに、特にRas変異によって惹起されるがんにおいて有用である。加えて、本発明の化合物は、低レベルのRaf経路の逆説的活性化を示す。
別の態様では、本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混和され、任意に2つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混和された式(I)の化合物を含む、医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、任意に1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、式(I)の化合物と併用治療剤との組合せ物、および式(I)の化合物を併用治療剤と組み合わせて使用する処置方法を含む。本発明における使用のための好適な併用治療剤には、例えば、PI3Kの阻害剤、Raf経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、プラチン(platin)、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含むがこれらに限定されない、がん化学療法薬が含まれる。
別の態様では、本発明は、Raf、とりわけ、B−Rafおよび/またはC−Rafの過剰なまたは望ましくないレベルの活性を特徴とする状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている対象に、有効量の本明細書に記載された式(I)もしくはそのいずれかの下位類(subgenus)の化合物、またはそのような化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。対象は、哺乳動物であってもよく、好ましくはヒトである。本明細書に記載された化合物および方法によって処置可能な状態には、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんなどの様々な形態のがんが含まれる。そのため、本発明は、療法における使用のための、特に、黒色腫、乳がん、肺がん、肝がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんなどのがんの処置に使用するための、本明細書に開示されたそれぞれの種を含む、本明細書に開示されている式(I)およびその下位類の化合物を含む。本発明はまた、これらの状態の処置のための医薬を製造するための、そのような化合物の使用を含む。
本発明は、本明細書に記載された式(I)および式(I)の下位類の化合物、ならびにそのすべての立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む)、互変異性体および同位体濃縮型(重水素置換を含む)、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。特に、Nを環原子として含有するヘテロアリール環が、任意にヒドロキシルで置換されている、例えば、2−ヒドロキシピリジン環の場合、ヒドロキシルがカルボニルとして表される互変異性体(例えば、2−ピリドン)が含まれる。本発明の化合物はまた、式I(またはその下位式)の化合物およびその塩の多形体を含む。
別段の明確な規定がない限り、以下の定義が適用される。
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」(またはハロ)という用語は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素、特に、フッ素または塩素を指す。ハロゲンによって置換されたアルキル(ハロアルキル)など、ハロゲン置換された基および部分は、モノ−、ポリ−、またはペル−ハロゲン化されていてよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロ原子」という用語は、別段の規定がない限り、窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)原子、特に、窒素または酸素を指す。
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、20個以下の炭素原子を有する、完全飽和の分枝状または非分枝状の炭化水素部分を指す。別段の規定がない限り、アルキルは、1から10個の炭素原子、1から6個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。典型的には、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する。「低級アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが含まれるがこれらに限定されない。
置換アルキルは、非置換のアルキル基に存在する水素の数以下の、1個以上の置換基、例えば、1個、2個もしくは3個の置換基、または1〜4個の置換基などを水素の代わりに含有するアルキル基である。アルキル基の好適な置換基は、別段の指定がなければ、ハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、置換または非置換のC1〜4アルコキシ、置換または非置換のC3〜6シクロアルキル、置換または非置換のC3〜6ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、−C(=O)−C1〜4アルキル、COOH、COO(C1〜4アルキル)、−O(C=O)−C1〜4アルキル、−NHC(=O)C1〜4アルキル、および−NHC(=O)OC1〜4アルキル基から選択することができ;ここで、置換C1〜4アルコキシ、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、および置換フェニルの置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびCNから選択される3個以下の基である。アルキル基の好ましい置換基には、ハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、フェニル、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、−C(=O)−C1〜4アルキル、COOH、−COO(C1〜4アルキル)、−O(C=O)−C1〜4アルキル、−NHC(=O)C1〜4アルキル、および−NHC(=O)OC1〜4アルキル基が含まれる。
本明細書で使用するとき、「アルキレン」という用語は、1から10個の炭素原子を有し、他の特徴部(feature)に結合するための2個の空き原子価を有する、2価のアルキル基を指す。別段の規定がない限り、アルキレンは、1から10個の炭素原子、1から6個の炭素原子、または1から4個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例には、メチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレン、n−ブチレン、sec−ブチレン、イソブチレン、tert−ブチレン、n−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n−ヘキシレン、3−メチルヘキシレン、2,2−ジメチルペンチレン、2,3−ジメチルペンチレン、n−ヘプチレン、n−オクチレン、n−ノニレン、n−デシレンなどが含まれるがこれらに限定されない。置換アルキレンは、1個、2個、または3個など、1個以上の置換基を含有するアルキレン基であり;別段の指定がない限り、好適かつ好ましい置換基は、アルキル基について好適かつ好ましいと記載された置換基から選択される。
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義された1個以上のハロ基によって置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に1個のヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有し得る。アルキルまたはシクロアルキル基では、クロロおよびフルオロが好ましく;アリールまたはヘテロアリール基では、フルオロ、クロロ、およびブロモが多くの場合好ましい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル中に2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的には、ポリハロアルキルは、12個以下または10個以下または8個以下または6個以下または4個以下または3個以下または2個以下のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキル、例えば、トリフルオロメチルを指す。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」という用語は、アルキル−O−を指し、ここで、アルキルは、上に定義されている。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるがこれらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、1〜10個または1〜6個の炭素を有し、より一般的には1〜4個の炭素原子を有する。
「置換アルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分に、1個、2個、または3個など、1個以上の置換基を含有するアルコキシ基である。別段の指定がない限り、好適かつ好ましい置換基は、アルキル基について上に挙げた置換基から選択され、ただし、ヒドロキシルおよびアミノは、通常、置換「アルキル−O」基の酸素に直接結合している炭素上には存在しないことを除く。
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」などの他の基の各アルキル部分は、「アルキル」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。このように使用される場合、別段の指示がない限り、アルキル基は、多くの場合炭素1〜4個のアルキルであり、名前を挙げた構成要素以外の基によってさらに置換されていない。そのようなアルキル基が置換されている場合、好適な置換基は、別段の指定がない限り、アルキル基について上に名前を挙げた好適または好ましい置換基から選択される。
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル−O−を指し、ここで、ハロアルキルは、上に定義されている。ハロアルコキシの代表例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2−クロロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロポキシなどが含まれるがこれらに限定されない。典型的には、ハロアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子からなる飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式炭化水素基を指す:シクロアルキル基は、不飽和であってもよく、飽和、不飽和、または芳香族であり得る別の環と縮合していてもよく、ただし、対象の分子式に連結しているシクロアルキル基の環原子は、芳香族環原子でないことを条件とする。別段の規定がない限り、シクロアルキルは、3から9個の間の環炭素原子または3から7個の間の環炭素原子を有する環状炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、別段の指定がない限り、3〜7個の環原子を有する飽和単環式環である。
置換シクロアルキルは、非置換の基の水素の数以下の、1個または2個または3個または4個以上の置換基によって置換されたシクロアルキル基である。典型的には、置換シクロアルキルは、1〜4個または1〜2個の置換基を有する。好適な置換基は、別段の指定がない限り、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、C1〜4−アルキルイミノ、C1〜4−アルコキシミノ、ヒドロキシイミノ、C1〜4−アルキル、C2〜4−アルケニル、C2〜4−アルキニル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−チオアルキル、C2〜4−アルケニルオキシ、C2〜4−アルキニルオキシ、C1〜4−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、C1〜4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜4−アルキルアミノカルボニル、C1〜4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜4−アルキルカルボニル(C1〜4−アルキル)アミノ、C1〜4−アルキルスルホニル、C1〜4−アルキルスルファモイル、およびC1〜4−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択され、ここで、上述の炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基)はそれぞれ、本明細書における「アルキル」基の置換基の一覧から各出現において独立して選択される1個以上の基によってさらに置換されていてもよい。好ましい置換基には、C1〜4アルキルおよびアルキル基の好ましい置換基として上に挙げた置換基が含まれる。
例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどが含まれるがこれらに限定されない。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」などの他の基の各シクロアルキル部分は、「シクロアルキル」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。これらの用語において使用される場合、シクロアルキルは、典型的には、非置換または1〜2個の基で置換された、単環式3〜7炭素環である。任意に置換されている場合、置換基は、典型的には、C1〜4アルキルおよびアルキル基の好適または好ましい置換基として上に記載されたものから選択される。
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、環部分に6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、6〜14個の炭素原子、多くの場合6〜10個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。さらに、本明細書で使用する「アリール」という用語は、単一の芳香族環または互いに縮合した複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフチルが含まれ、ただし、テトラヒドロナフチルは、テトラヒドロナフチル基の芳香族環の炭素を介して、記載されている式に連結していることを条件とする。
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、C1〜4−アルキル、C2〜4−アルケニル、C2〜4−アルキニル、C1〜4−アルコキシ、C1〜4−チオアルキル、C2〜4−アルケニルオキシ、C2〜4−アルキニルオキシ、ハロゲン、C1〜4−アルキルカルボニル、カルボキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜4−アルキルアミノ、ジ−C1〜4−アルキルアミノ、C1〜4−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜4−アルキルアミノカルボニル、C1〜4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜4−アルキルカルボニル(C1〜4−アルキル)アミノ、C1〜4−アルキルスルホニル、スルファモイル、C1〜4−アルキルスルファモイル、およびC1〜4−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される1〜5個(1個または2個または3個など)の置換基によって置換されたアリール基であり、ここで、上述の炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基)はそれぞれ、アルキル基の好適な置換基として上に挙げた群から各出現において独立して選択される1個以上の基によってさらに置換されていてもよい。置換アリール基の好ましい置換基は、C1〜4アルキル、ハロゲン、CN、ヒドロキシ、置換または非置換のC1〜4アルキル、置換または非置換のC1〜4アルコキシ、置換または非置換のC3〜6シクロアルキル、置換または非置換のC3〜6ヘテロシクロアルキル、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、−C(=O)−C1〜4アルキル、COOH、COO(C1〜4アルキル)、−O(C=O)−C1〜4アルキル、−NHC(=O)C1〜4アルキル、および−NHC(=O)OC1〜4アルキル基であり;ここで、置換C1〜4アルコキシ、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、および置換アルキルの置換基は、ハロ、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびCNから選択される3個以下の基である。
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」などの他の基の各アリール部分は、「アリール」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和であるが芳香族でない複素環基を指し、二環式、三環式、またはスピロ環式環系を含む、単環式または多環式環であってよく;3から14個、より一般的には4から10個、最も好ましくは5から7個の環原子を有し;ここで、1個以上、好ましくは1から4個、とりわけ1個または2個の環原子は、O、S、およびNから独立して選択されるヘテロ原子である(したがって、残りの環原子は、炭素である)。例えば、C5〜6原子環と記載されている場合であっても、複素環は、少なくとも1個のヘテロ原子を環原子として含有し、記述された環原子の総数、例えば、この例では5個または6個を有する。好ましくは、ヘテロシクリル基は、1個または2個のそのようなヘテロ原子を環原子として有し、好ましくは、ヘテロ原子は、互いに直接連結していない。結合環(すなわち、対象の式に連結している環)は、好ましくは、4から12個、とりわけ5から7個の環原子を有する。複素環基は、芳香族環と縮合していてもよく、ただし、対象の式に結合した複素環基の原子は、芳香族でないことを条件とする。複素環基は、複素環基のヘテロ原子(典型的には窒素)または炭素原子を介して、対象の式に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環ならびにスピロ環式環系(例えば、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン)を含むことができ、多環式複素環基の1つの環のみは、ヘテロ原子を環原子として含有する必要がある。複素環の例には、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
置換ヘテロシクリルは、シクロアルキル基について好適または好ましいと上に記載された置換基から選択される1〜5個(1個または2個または3個など)の置換基によって独立して置換されたヘテロシクリル基である。
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」などの他の基の各ヘテロシクリル部分は、「ヘテロシクリル」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、1から8個のヘテロ原子を環員として有する、5〜14員の単環式または二環式または三環式の芳香族環系を指し;ヘテロ原子は、N、O、およびSから選択される。典型的には、ヘテロアリールは、5〜10員の環系、例えば、5〜6員の単環式基または8〜10員の二環式基である。典型的なヘテロアリール基には、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−、または5−イミダゾリル、1−、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−チアゾリル、3−、4−、または5−イソチアゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−、または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2,3−トリアゾリル、1−または2−テトラゾリル、2−、3−、または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−、または5−ピラジニル、2−ピラジニル、および2−、4−、または5−ピリミジニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が1つ以上のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環と縮合した基を指し、ここで、対象の式への結合基または結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例には、1−、2−、3−、5−、6−、7−、または8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−、または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリイル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリイル、1−、4−、5−、6−、7−、または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−、または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−、または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−、または8−シンノリニル、2−、4−、6−、または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−4aHカルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−カルブザオリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−ペリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、または10−フェナトロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−、または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−、または1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−、または10−ベンゾイソキノリニル、2−、3−、4−、またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−、または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、5−、6−、または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−、または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−、または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−、または54H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−、または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−、または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−、または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10、または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−、または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−ベンゾオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−、または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾイミダゾリル、および2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。
置換ヘテロアリールは、アリール基について好適または好ましいと上に記載された置換基から選択される1個以上の置換基、典型的には1個、2個、または3個の置換基を含有するヘテロアリール基である。
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」などの他の基の各ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上述の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態で指定された特徴を他の指定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることは認識されよう。以下の列挙された実施形態は、本発明を代表するものである。
1.ある特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:

[式中、
は、O、S、S(=O)、またはSOであり;
は、N、S、またはCRであり(ここで、Rは、H、ハロ、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである);
は、CN、ハロ、OH、C1〜4アルコキシ、またはハロ、C1〜4アルコキシ、CN、およびヒドロキシルから選択される1から3個の基で任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、任意に、ハロ、OH、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、−O−(C1〜4アルキル)、NH、NH−(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)、−SO、NHSO、NHC(O)R、NHCO、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(5〜6員のヘテロアリール)、C4〜8ヘテロシクロアルキル、および−O−(4〜8員のヘテロシクロアルキル)から選択される2個以下の基で置換されており;ここで、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有し;ここで、各C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、および4〜8員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、および−(CH1〜2Qから選択される3個以下の基で置換されている(ここで、Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH、−NHR、−N(R、−SO、NHSO、NHC(O)OR、またはNHC(O)Rであり;各RおよびRは、独立してC1〜4アルキルである)〕;
環Bは、任意に、N、O、およびSから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族または非芳香族環と縮合しており(ここで、5〜6員環は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルコキシで置換されていてもよく;任意に、縮合環が非芳香族である場合、置換基の選択肢は、オキソをさらに含み得る);
各Yは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CHOR、−(CHN(R、−(CHNHC(O)R、−(CHNHCOO(C1〜4アルキル)、およびイミダゾールから独立して選択されるか、
あるいは環A上の2個のY基が、任意に一緒になって、環Aと縮合または架橋した環を形成しており(ここで、前記縮合または架橋した環は、任意に、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CHOR、−(CHN(R、−(CHNHC(O)R、および−(CHNHCOO(C1〜4アルキル)から選択される2個以下の基で置換されている);
各Rは、独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
各pは、独立して0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
、Z、およびZは、CHおよびN、および任意にNOから独立して選択され;
Lは、−C(=O)−NR−[CY]または−NR−C(=O)−[CY]であり(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子がCYに結合しているかを示す);
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択される芳香族環であり(ここで、環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、またはピロール環と縮合している);
CYは、ハロ、CN、R、OR、SO、−S(=NH)(=O)R、OH、NH、NHR、および−N(Rから選択される2個以下の基で置換されており〔ここで、各Rは、独立してC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C4〜6ヘテロシクリル、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有する5員ヘテロアリール、またはC3〜8シクロアルキルであり、Rは、任意に、オキソ、ハロ、CN、R、OH、OR、SO、NH、NHR、N(R、NHSO、NHCOOR、NHC(=O)R、−CHOR、−CHN(Rから選択される4個以下の基で置換されている(ここで、各Rは、独立してC1〜4アルキルであり、各Rは、独立してHまたはC1〜4アルキルである)〕;
同じ窒素原子上の2個のR、R、R、またはRは、一緒になって5〜6員の複素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のN、O、またはSを環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、OH、およびC1〜4アルコキシから選択される2個以下の基で置換されている]。
ある特定の実施形態では、化合物は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩である:

[式中、
は、O、S、S(=O)、またはSOであり;
は、N、S、またはCRであり(ここで、Rは、H、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルである);
は、CN、ハロ、OH、C1〜4アルコキシ、またはハロ、C1〜4アルコキシ、CN、およびヒドロキシルから選択される1から3個の基で任意に置換されているC1〜4アルキルであり;
環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択され〔これらはそれぞれ、任意に、ハロ、OH、CN、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、−O−(C1〜4アルキル)、NH、NH−(C1〜4アルキル)、−N(C1〜4アルキル)、−SO、NHSO、NHC(O)R、NHCO、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(5〜6員のヘテロアリール)、C4〜8ヘテロシクロアルキル、および−O−(4〜8員のヘテロシクロアルキル)から選択される2個以下の基で置換されており;ここで、各ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、N、O、およびSから選択される3個以下のヘテロ原子を環員として含有し;ここで、各C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、および4〜8員のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、および−(CH1〜2Qから選択される3個以下の基で置換されている(ここで、Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH、−NHR、−N(R、−SO、NHSO、NHC(O)OR、またはNHC(O)Rであり;各RおよびRは、独立してC1〜4アルキルである)〕;
環Bは、任意に、N、O、およびSから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族または非芳香族環と縮合しており(ここで、5〜6員環は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルコキシで置換されていてもよい);
各Yは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CHOR、−(CHN(R、−(CHNHC(O)R、−(CHNHCOO(C1〜4アルキル)から独立して選択されるか、
あるいは、環A上の2個のY基が、任意に一緒になって、環Aと縮合または架橋した環を形成しており(ここで、前記縮合または架橋環は、任意に、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子を環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、ハロ、オキソ、−(CHOR、−(CHN(R、−(CHNHC(O)R、および−(CHNHCOO(C1〜4アルキル)から選択される2個以下の基で置換されている);
各Rは、独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
各pは、独立して0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
、Z、およびZは、CHおよびNから独立して選択され;
Lは、−C(=O)−NH−[CY]または−NH−C(=O)−[CY]であり(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子がCYに結合しているかを示す);
CYは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールから選択される芳香族環であり(ここで、環は、任意に、チオフェン、イミダゾール、オキサゾロン、またはピロール環と縮合している);
CYは、ハロ、CN、R、OR、SO、OH、NH、NHR、および−N(Rから選択される2個以下の基で置換されており〔ここで、各Rは、独立してC1〜4アルキル、C4〜6ヘテロシクリル、またはC3〜8シクロアルキルであり、Rは、任意に、オキソ、ハロ、CN、R、OH、OR、SO、NH、NHR、N(R、NHSO、NHCOOR、NHC(=O)R、−CHOR、−CHN(Rから選択される3個以下の基で置換されている(ここで、各Rは、独立してC1〜4アルキルであり;各Rは、独立してHまたはC1〜4アルキルである)〕;
同じ窒素原子上の2個のR、R、R、またはRは、一緒になって5〜6員の複素環を形成してもよく、これは、任意に、追加のN、O、またはSを環員として含有し、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、OH、およびC1〜4アルコキシから選択される2個以下の基で置換されている]。
2.Zが、Oである、実施形態1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
3(a).Zが、CHである、実施形態1または実施形態2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
3(b).代替的に、Zが、Nである、実施形態1または実施形態2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
4.CYが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールから選択され、これらはそれぞれ、任意に、実施形態1について記載されたように置換されている、実施形態1から3のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態の一部では、CYは、フェニルまたは4−ピリジニルである。
5.Rが、メチルまたはCFである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
6.環Bが、ピリジンまたはピリミジンまたはピリドンである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
7.CYが、フェニルまたはピリジン−4−イルであり、任意に、メチル、エチル、イソプロピル、CF、−CHF、CHF、CFCH、CHCF、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、シクロプロピル、1−シアノシクロプロピル、−CHCN、−CHMeCN、−CMeCN、OMe、OEt、F、Cl、−SOMe、−SONMe、−CHNH、−CHNMe、−CHNHMe、および−CHOMeから選択される1個または2個の基で置換されている、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。これらの実施形態の一部では、CYは、CYのLへの結合点に対して環原子3または環原子5に1個または2個の置換基を有する。
8.CYが、CF、OCF、t−ブチル、−C(Me)CN、および−SOMeから選択される少なくとも1個の基で置換されている、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
一部の実施形態では、CYは、−CF(Me)または−CHFで置換されている。
これらの実施形態の一部では、CYは、CYのLへの結合点に対して環原子3または環原子5に1個または2個の置換基を有する。
9.Zが、CHである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
10.Zが、Nである、実施形態1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
11.Lが、−C(=O)−NH−[CY]である(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子が環CYに結合しているかを示す)、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
12.Lが、−NH−C(=O)−[CY]である(ここで、[CY]は、Lのいずれの原子が環CYに結合しているかを示す)、実施形態1から10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
13.Zが、Nである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
14.環Bが、

、および任意に

から選択される、前記実施形態のいずれかに記載の化合物:
[式中、[Z]は、Zを含有する環が環Bのどこに結合しているかを示し、[Z]は、Zを含有する環が環Bのどこに結合しているかを示し、
15、R16、R17、およびR18はそれぞれ、CN、ハロ、R20、−N(R20、−OR20、およびヒドロキシル、C1〜4アルキル、オキソ、およびハロから選択される2個以下の基で任意に置換されているC4〜8ヘテロシクロアルキルから選択される(ここで、各R20は、独立してHまたはハロ、オキソ、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、およびCNから独立して選択される3個以下の基で任意に置換されているC1〜4アルキルである)]。
15.qが、0である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
16.環Bが、

から選択される、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
17.ZおよびZが共にCHである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
18.Zが、Nであり、Rが、メチルである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
19.Zが、CHであり、Rが、メチルである、実施形態1から17のいずれかに記載の化合物。
20.Lが、−NH−C(=O)−[CY]であり、CYが、フェニルまたは4−ピリジニルであり、CYが、ハロ、CF、CFH、CFH、CFMe、および−CHNMeから選択される1個または2個の基で置換されている、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
21.実施例1〜1175の化合物および表A中の化合物から選択される、実施形態1に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
22.前記実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
23.治療有効量の実施形態1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1つ以上の治療的に活性な併用剤とを含む、組合せ物。
24.増殖性障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の実施形態1から21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。一部の実施形態では、増殖性障害は、がん、例えば、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌)、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される状態である。
25.医薬としての使用のための、実施形態1から21のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
26.がんの処置における使用のための、実施形態1から21のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌)、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される。
27.がんの処置のための医薬の製造における、実施形態1から21のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌)、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される。
表2に示した0.01μM以下の測定IC−50(B−Raf)および0.005μM未満の測定IC−50(c−Raf)を有する実施例化合物はそれぞれ、本発明の好ましい化合物である。表2により0.01μM以下の測定IC−50(B−Raf)および0.002μM以下の測定IC−50(c−Raf)を有する実施例の化合物が、とりわけ好ましい。そのため、黒色腫、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、肺腺癌)、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される状態を処置するためのこれらの化合物のいずれか1つの使用は、本発明の一実施形態である。
別段の指定がない限り、前述の列挙された実施形態のいずれかでは、環Aは、非置換のモルホリンまたは上記の式(I)について記載された置換モルホリン誘導体であり得る。具体的な実施形態では、環Aは、以下のモルホリン系基(morpholinic group)

から選択される。ある特定の実施形態では、環Aは、非置換のモルホリンである。
前述の列挙された実施形態では、別段の記述がない限り、環Bは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリダジノン、およびチアゾールから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、環Bは、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、およびピリダジノンから選択される。これらの実施形態のいずれかにおける環Bは、式(I)について上に記載されたように置換されていてもよく;一部の実施形態では、環Bは、1、3、および5位で置換されている6員環であり、ここで、環AのNは、1位にあり、Zは、6位にある。環Bがオキソ基(ピリドン、ピリダジノン、ピラジノン)を含む場合、オキソは、この番号付けを使用して2位にあることもある。一部の実施形態では、環Bは、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシル、−NHMe、−NHEt、−NMe、−NHSOMe、−NH−CHCHOH、4−テトラヒドロピラニル、−O−4−テトラヒドロピラニル、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、−NH−CH(CHOH)、1−ピロリジン−2−オン、4−モルホリン−3−オン、2−オキサ−6−アザ[3.3]ヘプタン−6−イル、−CHCHOH、CF、SOMe、2−プロペニル、−CHCN、および−CHCHNHCOOMeから選択される基によって置換されている。
好ましくは、環Bは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、およびピリダジノンから選択され、これは、任意に、式(I)について記載されたように置換されているおよび/または縮合している。環Bが縮合している場合、追加の縮合環は、記載されたように、典型的には2個以下(0個、1個、または2個)の上記の置換基で、置換されていてもよい。
環Bがピリドンである場合、それは、好ましくは2−ピリドン(ピリジン−2−オン)であり、任意に、OH、OMe、ハロ、およびCNから選択される1から3個の基で置換されていてもよいC1〜4アルキルでN−アルキル化されている。一部の実施形態では、環Bは、メチル、エチル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシル、−NHMe、−NHEt、−NMe、−NHSOMe、−NH−CHCHOH、4−テトラヒドロピラニル、−O−4−テトラヒドロピラニル、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、−NH−CH(CHOH)、1−ピロリジン−2−オン、4−モルホリン−3−オン、2−オキサ−6−アザ[3.3]ヘプタン−6−イル、1−イミダゾリル、4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−エチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−イソプロピル−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル、−CHCHOH、CF、SOMe、2−プロペニル、−CHCN、および−CHCHNHCOOMeから選択される基によって置換されている。
環Bの好ましい実施形態には、

が含まれ、式中、[N]は、環Aに結合している位置を示し;Rは、アミノ、ヒドロキシル、−NHMe、−NHEt、−NMe、−NHSOMe、−NH−CHCHOH、−O−4−テトラヒドロピラニル、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、−NH−CH(CHOH)、1−ピロリジン−2−オン、4−モルホリン−3−オン、および2−オキサ−6−アザ[3.3]ヘプタン−6−イルから選択され;RB2は、メチル、エチル、イソプロピル、−CHCHOH、4−テトラヒドロピラニル、CHCN、および−CHCHNHCOOMeから選択される。
前述の実施形態の一部では、環Cは、フェニルまたはピリジンである。環Cが、ピリジンである場合、好ましくは、Zは、Nである。別段の記述がない限り、Rは、多くの場合メチルまたはCFである。水素ではなくメチルなどの置換基であるRの存在は、化合物の立体配座に有意な影響を及ぼし、高度に活性な立体配座に有利に働く。それによって、メチル基は、インビトロでの活性を有意に高める。
別段の指定がない列挙された実施形態では、CYは、メチル、エチル、イソプロピル、CF、−CHF、CHF、CFCH、CHCF、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、シクロプロピル、1−シアノシクロプロピル、−CHCN、−CHMeCN、−CMeCN、OMe、OEt、F、Cl、−SOMe、−SONMe、−CHNH、−CHNMe、−CHNHMe、および−CHOMeから選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。これらの実施形態の一部では、CYは、フェニルまたは4−ピリジニルであり、少なくとも1個の置換基は、3位にある。一部の実施形態では、CYは、次式の基

であり、式中、[L]は、式(I)中のLに結合している位置を示し;ZCYは、NまたはCHであり;Rは、メチル、エチル、イソプロピル、CF、−CHF、CHF、CFCH、CHCF、1−ピペラジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−エチル−1−ピペラジニル、シクロプロピル、1−シアノシクロプロピル、−CHCN、−CHMeCN、−CMeCN、OMe、OEt、F、Cl、−SOMe、−SONMe、−CHNH、−CHNMe、−CHNHMe、および−CHOMeから選択され;RCYは、CF、OCF、t−ブチル、−C(Me)CN、および−SOMeから選択される。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式を有する:

[式中、
は、NまたはCHであり;
は、NまたはCHであり;
は、C=Oであり、Zは、NRであり、ここで、Rは、HまたはC1〜4アルキル(任意に、OH、CN、OMe、SOMeもしくは1〜3個のハロゲンによって置換されている)であり;
またはZは、CHであり、Zは、C−Qであり;
は、CHまたはNであり(好ましくは、ZおよびZは、両方が同時にNではなく);
Qは、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、C4〜7ヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリンまたは環Aの選択肢として上記に示したモルホリン系基のいずれか、ならびに2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、例えば、

および他のスピロ環系から選択され(ここで、該C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、またはC4〜7ヘテロシクロアルキルは、任意に、OH、NH、CN、OMe、SOMe、およびNMeから選択される基で置換されている);
、Y、q、L、およびCYは、本明細書に記載された式(I)または式(I)の下位類のいずれかについて定義された通りである]。
特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:

[式中、
Yは、オキソ、C1〜4アルキル、または−CHTであり(ここで、Tは、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、−NHC(=O)(C1〜4アルキル)、および−NHC(=O)−O(C1〜4アルキル)から選択される);
qは、0、1、または2であり;
は、CHまたはNであり;
は、CHまたはNであり;
は、C=Oであり、Zは、NR20であり、Zは、CHであり;
またはZは、Nであり、Zは、CR21であり、Zは、CHであり;
またはZは、Nであり、Zは、CR22であり、Zは、Nであり、ただし、ZおよびZは、両方がNではないことを条件とし;
は、NまたはCHであり;
は、MeまたはCFであり;
Lは、−C(=O)NH−または−NH−C(=O)−であり;
10は、C1〜4アルキル、−O−C1〜3アルキル、−SO−C1〜3アルキル、およびC3〜4シクロアルキルから選択され(ここで、各C1〜3アルキル、−O−C1〜3アルキル、−SO−C1〜3アルキル、およびC3〜4シクロアルキルは、任意に、ハロ、CN、Me、CF、OH、およびOMeから選択される3個以下の基で置換されている);
20、R21、およびR22はそれぞれ、H、C1〜4アルキル、およびC4〜8ヘテロシクロアルキルから選択され(ここで、該C1〜4アルキルおよびC4〜8ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意に、C1〜4アルキル、オキソ、ハロ、および−(CH1〜2Qから選択される1〜2個の基で置換されており;Qは、OH、C1〜4アルコキシ、−CN、NH、−NHR、−N(R、−SO、NHSO、またはNHC(O)Rである)]。
これらの化合物の具体的な実施形態では、Zは、C=Oであり、Zは、NR20であり、Zは、CHである。一部のそのような実施形態では、Lは、−NH−C(=O)−であり;代替的な実施形態では、Lは、−C(=O)NH−である。これらの実施形態の一部では、Zは、Nであり;代替的な実施形態では、Zは、CHである。これらの実施形態の一部では、Zは、Nであり;他の実施形態では、Zは、CHである。これらの実施形態の一部では、R10は、トリフルオロメチルである。これらの化合物の好ましい実施形態では、Rは、メチルである。
別の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式で表され、この化合物の薬学的に許容される塩を含む:

[式中、
は、CHまたはNであり;
は、CHまたはNであり;
10は、F、CN、OH、−OMe、および−NMeから選択され;
各R11は、H、F、およびMeから独立して選択され;
12は、H、ハロ、CF、および−CH13から選択され(ここで、R13は、F、−OH、−OMe、NH、NHMe、NMeから選択される);
環Bは、

から選択され、式中、[N]は、環Bのモルホリン環への結合点を示し、[Z]は、環BがZを含有する環に結合している点を示し;
13は、C1〜4アルキル、テトラヒドロピラニル、およびC1〜4ハロアルキルから選択され、該C1〜4アルキル基は、任意に、ハロ、CN、−N(R15、および−OR15から選択される3個以下の基で置換されており;
14は、任意に、ハロ、CN、−N(R15、および−OR15から選択される3個以下の基で置換されたC1〜6アルキルであり;
各R15は、HおよびMeから選択される]。
本明細書で使用するとき、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグ「R−S」システムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって指定され得る。その絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または(−)と示すことができる。本明細書に記載されたある特定の化合物は、1つ以上の不斉中心または軸を含有し、そのため、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)−または(S)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
出発材料および合成手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの1つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または慣用の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、指定がない限り、EまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、別段の指定がない限り、cis−またはtrans−配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることを意図している。
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸性および/または塩基性塩を形成することが可能である。本明細書で使用するとき、「塩(salt)」または「塩(salts)」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない、塩を指す。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩/臭化水素酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩/塩酸塩、クロロテオフィロネート(chlorotheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。追加の好適な塩の一覧は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機塩基により形成させることができ、無機または有機対イオンを有することができる。
そのような塩基性塩の無機対イオンには、例えば、アンモニウム塩および周期表のI〜XII欄からの金属が含まれる。ある特定の実施形態では、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、1から4個のC1〜C4アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から選択され;特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれる。
塩が由来し得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。好適な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg、またはKの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)と反応させることによって、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で実行される。一般的には、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。
また、本明細書に示す式はいずれも、非標識形態(すなわち、すべての原子が天然の同位体存在度で存在し、同位体濃縮されていない化合物)ならびに同位体濃縮または標識形態の化合物を表すことを意図している。同位体濃縮または標識化合物は、化合物の少なくとも1個の原子が、天然に存在する原子質量または原子質量分布とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式によって表された構造を有する。本発明の濃縮または標識化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iなどが含まれる。本発明は、本明細書で定義された様々な同位体標識化合物、例えば、Hおよび14Cなどの放射性同位体、またはHおよび13Cなどの非放射性同位体が、これらの同位体の天然存在度を有意に上回るレベルで存在するものを含む。これらの同位体標識化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、HまたはHを用いる)、陽電子放出断層撮影法(PET)もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法(SPECT)などの検出もしくは画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイにおいて、または患者の放射線処置において有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、PETまたはSPECT研究に特に望ましい場合がある。同位体標識された式(I)の化合物は、一般的には、当業者に公知の慣用の技術によって、または付随の実施例および調製に記載されたものに類似のプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、HまたはD)での置換は、代謝安定性の増大により生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の向上をもたらし得る。この文脈における重水素が、式(I)の化合物の置換基と見なされることは理解される。そのような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、示された重水素原子のそれぞれについて、少なくとも3500(示された重水素原子のそれぞれにおいて52.5%の重水素組込み)、少なくとも4000(60%の重水素組込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組込み)、少なくとも5000(75%の重水素組込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組込み)、少なくとも6000(90%の重水素組込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組込み)、少なくとも6600(99%の重水素組込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素組込み)の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、DO、d−アセトン、d−DMSO、ならびに非濃縮溶媒との溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有する式(I)の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式(I)の化合物から調製され得る。そのような手順は、結晶化条件下で、式(I)の化合物と共結晶形成剤とを粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。好適な共結晶形成剤には、WO2004/078163に記載されたものが含まれる。ゆえに、本発明はさらに、式(I)の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者には公知であるように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。いずれかの慣用の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発する、あるいは症状を改善する、状態を軽減する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防する等である、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合に、(1)B−RafもしくはC−RafなどのRafキナーゼが介在するまたはB−RafもしくはC−Rafなどのキナーゼの活性に関連する状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、および/または改善するのに、あるいは(2)インビボでのB−RafまたはC−Rafなどのキナーゼの活性を低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生体材料または培地に投与した場合に、B−RafまたはC−Rafなどのキナーゼの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに、あるいは過剰なRafキナーゼ活性に関連する症状または状態を少なくとも部分的に低減または軽減するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などをも指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。具体的な実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの発症を遅らせるまたは阻止するまたは低減する)ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者が認識できない場合があるものを含む少なくとも1つの身体的パラメーターを軽減または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に(例えば、身体的パラメーターの安定化)、または両方のいずれかで変調することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
本明細書で使用するとき、対象が処置によって生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受ける場合、そのような対象はそのような処置「を必要としている」。
本明細書で使用するとき、本発明に関連して(とりわけ、特許請求の範囲に関連して)使用される「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提示するあらゆる例または例示的な文言(例えば、「など」)の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別様に特許請求された本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば、(R)−、(S)−、または(R,S)−配置で存在することができる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、少なくとも50%の鏡像異性体過剰率、少なくとも60%の鏡像異性体過剰率、少なくとも70%の鏡像異性体過剰率、少なくとも80%の鏡像異性体過剰率、少なくとも90%の鏡像異性体過剰率、少なくとも95%の鏡像異性体過剰率、または少なくとも99%の鏡像異性体過剰率の(R)−または(S)−配置のいずれかを有し;すなわち、光学活性化合物については、多くの場合、他方の鏡像異性体を実質的に排除して、1つの鏡像異性体を使用することが好ましい。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、cis−(Z)−またはtrans−(E)−形態で存在してもよい。
したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの1つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在することができる。本明細書で使用する「実質的に純粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」は、生成物が、好ましい異性体の量に対して重量で5%未満、好ましくは2%未満の他の異性体を含有することを意味する。
得られる異性体の混合物はいずれも、構成物質の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
得られる最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体へと分割することができる。そのため、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−10−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分割することができる。
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることも、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成することができ;したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩を含む)と1つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、製薬技術分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、多形体を形成することができる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤を含むがこれらに限定されない)または液体形態(液剤、懸濁剤、または乳剤を含むがこれらに限定されない)で調合することができる。医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬工程に供することができ、および/または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液等などのアジュバントを含有することができる。
典型的には、式(I)の化合物のための医薬組成物は、式(I)の有効成分を以下の薬学的に許容される賦形剤のうちの少なくとも1つとともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である:
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/もしくはポリエチレングリコール;錠剤についても、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/もしくはポリビニルピロリドン;所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
経口投与用の好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和された有効成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア;ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、素錠であるか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用を実現するために公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
ある特定の注射用組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には、脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および/または保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、有効成分を約0.1〜75%含有するまたは約1〜50%含有する。
経皮適用のための好適な組成物には、好適な担体を伴う有効量の本発明の化合物が含まれる。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意に担体とともに含有するリザーバーと、任意に、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む、包帯の形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧用製剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんの処置に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。そのため、それらは、当技術分野で周知の局所、例えば化粧用の製剤における使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝液、および保存剤を含有し得る。
本明細書で使用するとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか)、または好適な噴射剤を使用してまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達され得る。
本発明はさらに、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供し、その理由は、水によりある特定の化合物の分解が促進され得るからである。
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製および貯蔵され得る。したがって、無水組成物は、好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるがこれらに限定されない。
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減する1つ以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。そのような薬剤は、本明細書では「安定剤」と称され、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝液、または塩緩衝液等が含まれるがこれらに限定されない。
遊離形態または塩形態の式Iの化合物は、有益な薬理活性を示し、例えば、次節に提示する試験データによって示されるように、A−Raf、B−Raf、および/またはC−Rafの活性を変調または阻害し、したがって、療法にまたは研究用化学物質、例えばツール化合物としての使用に適応される。これらの化合物は、黒色腫(例えば、悪性黒色腫)、乳がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない、Raf V600Eなどの活性化Raf変異を特徴とするがんを含む、Raf/Raf/MEK/ERK経路の変異によって惹起されるがんの処置にとりわけ有用である。
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式(I)の化合物または本明細書に記載された式(I)の範囲内にある実施形態のいずれかの使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、A−Raf、B−Raf、またはC−Rafの阻害によって処置され得る疾患のためのものである。別の実施形態では、本発明の化合物は、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんを含むがこれらに限定されない、がんを処置するのに有用である。
別の実施形態では、本発明は、A−Raf、B−Raf、もしくはC−Raf、またはそれらの組合せの阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物または本明細書に記載された式(I)の範囲内にある実施形態のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述の一覧、好適には、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんから選択される。本方法は、典型的には、有効量の本明細書に記載された化合物またはそのような化合物を含む医薬組成物を、そのような処置を必要としている対象に投与することを含む。化合物は、本明細書に記載されたものなどの任意の好適な方法によって投与することができ、投与は、処置医が選択した間隔で反復することができる。
そのため、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための、式(I)の化合物または本明細書に記載されたそのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、A−Raf、B−Raf、またはC−Rafの阻害によって処置され得る疾患の処置のためのものである。別の実施形態では、疾患は、がん、例えば、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などの消化管腫瘍、卵巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、および膵臓がんを含む、上述の一覧から選択されるがんである。
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約50〜70kgの対象に対して約1〜1000mgの有効成分、または約1〜500mgもしくは約1〜250mgもしくは約1〜150mgもしくは約0.5〜100mgもしくは約1〜50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置されている障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上述の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織、およびその調製物を使用した、インビトロおよびインビボの試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは、液剤、例えば、水性液剤の形態で、およびインビボでは、経腸、非経口のいずれかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁剤または水性液剤として適用することができる。インビトロでの投与量は、約10−3モル濃度から10−9モル濃度の間の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約0.1〜500mg/kgの間または約1〜100mg/kgの間の範囲であり得る。
本発明の化合物は、1つ以上の治療用併用剤(併用治療剤)と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本発明における使用のための好適な併用治療剤には、例えば、PI3Kの阻害剤、Raf経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、プラチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含むがこれらに限定されない、がん化学療法薬が含まれる。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によって別々に投与されてもよく、または併用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ調製物としての、式(I)の化合物と少なくとも1つの他の治療用併用剤とを含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、がんなどの、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品には、同じ医薬組成物中に式(I)の化合物と他の治療用併用剤とを一緒に含む組成物、または別々の形態、例えば、キットの形態の式(I)の化合物および他の治療用併用剤が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と、別の治療用併用剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
一実施形態では、本発明は、2つ以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも1つは、式(I)の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、容器、仕切られたボトル、または仕切られたホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために使用され得る。コンプライアンスを支援するため、本発明のキットは、典型的には、投与指示書を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療用併用剤とは、同じまたは異なる製造業者によって製造および/または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物と他の治療薬とを、(i)医師への併用製品のリリースの前に(例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合);(ii)医師自身によって(または医師の指導の下で)投与の直前に;(iii)患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、一緒にして併用療法としてもよい。
したがって、本発明は、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置するための式(I)の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、疾患または状態を処置するための別の治療用併用剤の使用を提供し、ここで、医薬は、式(I)の化合物とともに投与される。
本発明はまた、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置する方法における使用のための式(I)の化合物を提供し、ここで、式(I)の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療用併用剤を提供し、ここで、他の治療用併用剤は、式(I)の化合物とともに投与するために調製される。本発明はまた、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置する方法における使用のための式(I)の化合物を提供し、ここで、式(I)の化合物は、別の治療用併用剤とともに投与される。本発明はまた、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療用併用剤を提供し、ここで、他の治療用併用剤は、式(I)の化合物とともに投与される。
本発明はまた、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置するための式(I)の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、以前に(例えば、24時間以内に)別の治療剤で処置されている。本発明はまた、B−RafまたはC−Rafが介在する疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、以前に(例えば、24時間以内に)式(I)の化合物で処置されている。
一般的な合成方法
以下のスキームおよび実施例は、式(I)の化合物の作製に有用な代表的な方法を例示するものである。
環Bがピリミジンである式(I)の化合物は、公知のハロピリミジン中間体から、鈴木または同様のアリール化反応によって環Cを導入して、調製することができる。基−L−CYは、環Cを組み入れる前に環Cに結合することもでき、または鈴木反応のためLに対応する位置に保護アミンが存在してもよく、鈴木反応の後にアミドリンカーに変換して、−L−CYを形成することもできる。

環B上に2個のモルホリン基の代わりに異なる基を有する化合物は、以下のスキームに例示したように、チオアルキル置換ピリミジンを使用することによって調製することができる。所望のA環モルホリン基(式(I)参照)を、芳香族求核置換化学を使用して結合することができ、鈴木または同様のアリール化を使用して、環Cを結合することができる。次いで、チオアルキル基を、アルキルスルホニル基への酸化によって、求核置換に対して活性化することができ、これを、様々な求核基によって置換することができる。

あるいは、鈴木反応の前に酸化を行うこともできる。このシーケンスを使用して、B環上に複素環基またはヘテロアリール基を組み入れることもでき、またはそれを使用して、この位置にアルコキシ、アミン、またはアジドなどの他の求核剤を導入することもできる。次いで、これらを、アミンアルキル化(上記)によって例示したようにさらに修飾することもでき、または例えば、求核剤としてアジドが使用される場合、下記に示したように、環化付加反応を使用して、環B上にヘテロアリール置換基を作製することもできる。

環Bがピリミジンである他の式(I)の化合物は、スキーム4に示したように、2,4,6−トリクロロピリミジンから、1個の基(R)を導入するための鈴木反応から出発し、異性体生成物の混合物を与えることによって作製することができる。次いで、モルホリンA環を、芳香族求核置換化学によって結合し、続いて、別の鈴木反応を行うことができる。


環Bがピリジンである式(I)の化合物は、様々なピリジン異性体を与える以下の一般的な方法によって作製することができる。ブロモ−フルオロピリジンは、芳香族求核置換および鈴木または同様のアリール化化学の選択的使用を可能にする。



以下のスキームに例示したように、任意に置換されたモルホリン1個のみを2,4,6−トリハロピリジンに導入し、次いで、他の2個のハロゲンを好適な基で逐次置き換えることによって、様々な他の置換基をピリジニルB環化合物に導入することができる。スキーム6は、鈴木化学を使用したB環へのアリールまたはヘテロアリール基の導入を例示しており;スキーム7は、アミン、アルコキシ基、およびアルキルチオ基などの他の求核置換基を導入するための芳香族求核置換化学の使用を例示している。




以下のスキームは、下記の実施例によって実証される、環Bがピリジンである化合物を作製するための追加の経路を例示している。




以下のスキームは、B環がピリドンである式(I)の化合物の一般的な合成経路を例示している。このシーケンスはまた、式(I)のアルコキシ置換ピリジンB環化合物を生成する。

B環がピリダジンである式(I)の化合物は、公知のハロゲン化ピリダジン出発材料を使用して、環A(および/またはB環上の他の置換基)を結合するための芳香族求核置換反応、および環Cを結合するための鈴木化学により、同様に作製することができる。

少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の様式で調製され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、金属化合物、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩など、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩など、例えば水酸化、炭酸、もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなどで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで、化合物を処理することによって形成させることができ、好ましくは、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤が使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、通例の様式で、例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で化合物を処理することによって得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で、等電点まで中和することによって、またはイオン交換体で処理することによって形成され得る。
塩は、当業者に公知の方法に従って遊離化合物に変換することができる。金属およびアンモニウム塩は、例えば、好適な酸で処理することによって変換することができ、酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤で処理することによって変換することができる。
本発明に従って得られる異性体の混合物は、当業者に公知の様式で個々の異性体へと分離することができ;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間での分配、再結晶化、および/または例えば、シリカゲル上での、もしくは例えば逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーによる、クロマトグラフィー分離によって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬により塩を形成し、そうして得られるジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶化を用いてまたは光学活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーによって分離することによって分離することができる。
中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製することができる。
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って互いに変換することができる。
本明細書で使用する用語は、別段の定義がない限り、当業者にとってのその通常の意味を有する。以下の略語が本明細書で使用され得る:

以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それに対する限定であると解釈されるべきではない。温度は℃で示す。別段の記述がなければ、蒸発はすべて、減圧下で、典型的には、約15mmHgから100mmHgの間(=20〜133mbar)で実施する。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、MS、IR、NMRによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣用のものである。
質量分光分析は、LCMS装置:Waters System(Acquity UPLCおよびMicromass ZQ質量分析計;カラム:Acquity HSS C18 1.8ミクロン、2.1×50mm;勾配:1.8分間で0.05%TFAを含む水中アセトニトリル5〜95%;流速1.2mL/分;分子量範囲200〜1500;コーン電圧20V;カラム温度50℃)で実施した。質量はすべて、プロトン化された親イオンの質量として報告した。
核磁気共鳴(NMR)分析は、化合物の一部に対して、Varian 400MHz NMR(Palo Alto、CA)を用いて実施した。スペクトルの基準は、TMSまたは溶媒の既知の化学シフトのいずれかであった。
本発明の化合物の合成に利用されるすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を考慮して、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
本発明の化合物は、公知の材料から出発して、本明細書に開示された方法とともに、当技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。
ある特定の中間体の合成についてここで概説し、続いて、式(I)の化合物の例の合成について説明する。
4−(2−シアノプロパン−2−イル)ピコリン酸の合成

室温のTHF中の4−クロロピコリン酸(1.0当量)の懸濁液(0.95M)に、イソブチロニトリル(3.2当量)およびLiHMDS(THF中1M溶液、3.1当量)を添加した。混合物をマイクロ波中100℃で10分間撹拌した。冷却溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、6N HClでpH=4に酸性化した。溶液をIPA/クロロホルム(1:3)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(2−シアノプロパン−2−イル)ピコリン酸を収率72%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 6H) 7.76 (dd, J=5.48, 1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMSm/z(M+H)=190.9、Rt=0.31分。
4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリン酸の合成

ステップ1:
0℃のエチル2−オキソプロパノエート(15当量)の溶液にH(10当量)を滴下添加した。冷混合物(依然として0℃で撹拌した)を、DCM/水(15:1)中の1−(ピリジン−4−イル)エタノン(1.0当量)、HSO(1.0当量)およびFeSO.7HO(10当量)の混合物(0.08M)中に、室温で3時間かけてカニューレで添加した。得られた反応混合物を、室温でさらに30分間撹拌した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機DCM層を5%亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜60%EtOAc/ヘプタン)による精製により、エチル4−アセチルピコリネートを収率46%で得た。LCMSm/z(M+H)=193.9、Rt=0.51分。
ステップ2:
エチル4−アセチルピコリネート(1.0当量)をTHFに溶解し(0.1M)、溶液を−78℃に冷却した。メチルリチウム(1.2当量)を5分間かけて添加し、混合物を−78℃でさらに5分間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜100%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、エチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリネートを収率47%で得た。LCMSm/z(M+H)=210.2、Rt=0.43分。
ステップ3:
THF中のエチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.13M)に、LiOH(3.0当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物を6N HClでpH=3に中和した。混合物を水およびMeCNで希釈し、次いで凍結乾燥して、3.0当量のLiClを含有する4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリン酸を得た。LCMSm/z(M+H)=181.9、Rt=0.18分。
4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリン酸の合成

ステップ1:
−78℃のDCM中のエチル4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、DAST(1.2当量)を添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温まで加温し、室温で1時間撹拌した。LC−Msは、変換が完了したことを示した。飽和NaHCO水溶液を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エチル4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリネートを収率98%で得た。LCMSm/z(M+H)=211.9、Rt=0.69分。
ステップ2:
THF中のエチル4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.19M)に、LiOH(3.8当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物を6N HClでpH=3に中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピコリン酸を収率71%で得た。LCMSm/z(M+H)=183.9、Rt=0.32分。
4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリン酸の合成

ステップ1:
1.0当量のDeoxoFluor(トルエン中50%)中のエチル4−アセチルピコリネート(1.0当量)の溶液を、12時間85℃で撹拌した。次いで、反応混合物をNaCl(飽和)溶液に添加した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機物を乾燥させ、得られた材料を、ISCOシステム(ヘプタン−EtOAc)を利用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリネートを収率72%で得た。LCMSm/z(M+H)=216.1、Rt=0.70分。
ステップ2:
THF中のエチル4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリネート(1.0当量)の溶液(0.2M)に、LiOH(3.9当量)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物を6N HClでpH=3に中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−(1,1−ジフルオロエチル)ピコリン酸を収率86%で得た。LCMSm/z(M+H)=187.9、Rt=0.41分。
3−(S−メチルスルホンイミドイル)安息香酸の合成

ステップ1:
水中のNaIO(1.0当量)の溶液(0.11M)を調製し、次いで0℃のMeOH中の3−(メチルチオ)安息香酸(1.0当量)の撹拌溶液(0.11M)に滴下添加した。添加が完了した後、混合物を25℃に加温し、1時間撹拌した。LCMSは、生成物へのクリーンな変換(clean conversion)が約20%完了したことを示す。25℃で終夜撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を桃色固体に濃縮して、3−(メチルスルフィニル)安息香酸を定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=185.1、Rt=0.35分。
ステップ2:
25℃のTHF中の3−(メチルスルフィニル)安息香酸(1.0当量)の溶液(0.2M)に、CDI(1.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、MeOH(8.0当量)を添加し、反応物を還流近くまで短時間加温し、次いで冷却して室温に戻した。LCMSは、生成物へのクリーンな変換がほぼ完了に近いことを示す。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの混合物上に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を、ブライン、希HCl、再度ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのGraceフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を75%のEtOAc付近で
で溶出し、濃縮して、メチル3−(メチルスルフィニル)ベンゾエートを淡黄色油状物として収率70%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.76 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 7.65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=198.9、Rt=0.47分。
ステップ3:
Ar下25℃のDCM中のメチル3−(メチルスルフィニル)ベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.0当量)、MgO(4.0当量)、酢酸ロジウム(II)二量体(0.05当量)およびジアセトキシヨードベンゼン(1.5当量)を添加し、混合物を終夜撹拌した。LCMSは、出発材料の消費および生成物へのクリーンな変換がほぼ完了に近いことを示す(M+1=310、R=0.76)。反応混合物を、DCMで洗浄しながらセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび0〜75%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルでのGraceフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を40%のEtOAc付近で溶出し、濃縮して、メチル3−(S−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル)ベンゾエートを無色油状物として収率90%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 3.50 (s, 3H) 4.00 (s, 3H) 7.78 (t, J=8.02Hz, 1H) 8.17-8.23 (m, 1H) 8.41 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.63 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=310.0、Rt=0.76分。
ステップ4:
25℃のTHFおよびMeOH(2:1)中のメチル3−(S−メチル−N−(2,2,2トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル)ベンゾエート(1.0当量)の撹拌溶液(0.09M)に、LiOH(2M水溶液)(3.5当量)を添加し、混合物を3時間撹拌した。LCMSは、出発材料の消費および生成物へのクリーンな変換が完了したことを示す。THF/MeOHの大部分を濃縮により除去し、次いで混合物を、1M HClを使用して酸性化した。生成物を有機溶媒で水性物から抽出できなかったので、酸性の水層を若干のアセトニトリルで希釈し、次いで凍結乾燥して、3−(S−メチルスルホンイミドイル)安息香酸を白色固体として得、これは約3.5当量のLiClを含有している可能性が高い。これは、所望の生成物の算出収率99%と算出される。LCMS(m/z)(M+H)=199.9、Rt=0.25分
3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)安息香酸の合成

ステップ1:
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.3当量)およびフッ化セシウム(0.1当量)を、窒素下室温のTHF中のメチルホルミルベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.3M)に添加し、混合物を30分間超音波処理して、反応を開始し、これは淡黄色の出現により示された。混合物を室温で5時間撹拌し、その後HCl(水溶液)(1M)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで抽出し、洗浄し(飽和NaHCO、ブライン)、乾燥させ(MgSO)、真空中で蒸発させた。生成物をISCOによって精製し、ヘプタン中0〜70%酢酸エチルで溶出して、メチル3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾエートを収率81%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=234.9、Rt=0.74分。
ステップ2:
水酸化リチウム(5.0当量、2M水溶液)を、0℃のアセトニトリルおよび水(2:1)中のメチル3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(1.0当量)(0.001M)に添加し、次いで混合物を室温にし、6時間を撹拌した。混合物を1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)安息香酸を収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=219.1、Rt=0.3分。
5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンの合成

2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(1.0当量)を、ACN(0.06)に溶解した。Selectfluor(2.2当量)を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、反応物をクエンチし、酢酸エチルで分配し、有機相を濃縮乾固し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製して、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミンを収率23%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 4.52 (br. s., 2H) 6.97-7.16 (m, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H).
2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−アミンの合成

ステップ1:
ジオキサン中の2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.0当量)の溶液(0.3M)に、ジフェニルホスホリルアジド(1.8当量)、t−ブチルアルコール(6.0当量)およびTEA(1.8当量)を添加した。反応物を1分間脱気し、次いで110℃で3.0時間加熱した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、残留物をEtOAcと10%クエン酸とに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、カラムクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜50%EtOAc)によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、tert−ブチル(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)カルバメートを透明油状物として収率44%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=259、Rt=0.68。
ステップ2:
DCM中のtert−ブチル(2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−イル)カルバメート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、TFA(10当量)を添加し、室温で6時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残留物をDCMに溶かし、押してカーボネートカラムに通してTFA塩を除去し、カラムをDCMで数回洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、2−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−4−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=158.9、Rt=0.29。
N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

0℃のTHF中の4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(1.0当量)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを黄褐色固体として収率96%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=406.2、Rt=1.24分。
N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
DCM中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.00当量)の0.4M溶液に、DIEA(1.00当量)および3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として収率98%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=359.0/361.0、Rt=0.86分。
ステップ2:
1,4−ジオキサン中のN−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量)の0.27M溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.50当量)、酢酸カリウム(2.00当量)およびPdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)を添加した。反応物を120℃で20分間照射に供した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを暗褐色粘着性固体として定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=325.0、Rt=0.59分。
2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1:
2−フルオロ−4−メチルピリジン(1.0当量)およびイソブチロニトリル(4.0当量)の混合物に、トルエン中KHMDS(1.2当量)をカニューレで添加した。混合物を1.5時間加熱還流し、その時点で、反応物を室温に冷却し、NHCl(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=161.1、Rt=0.48分。
ステップ2:
水中の2−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパンニトリル(1.0当量)の溶液(0.38M)に、過マンガン酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2M HClでpH4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。LC−MSは、粗製の黄色がかった固体が依然として15%の二酸を含有していることを示した。粗製物をEtOAcに再溶解し、酸性水(pH4)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。二酸は全く残らなかった。次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=191.0、Rt=0.53分。
ステップ3:
EDC(1.3当量)を、DMF中の4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.2当量)、HOAt(1.3当量)の溶液(0.19M)に添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドを収率97%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=406.2、Rt=1.10分。
N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
DMF中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(1.0当量)の溶液(1.2M)に、EDC(1.0当量)およびHOBt(1.0当量)、続いて3−トリフルオロメチルアニリン(1.0当量)を添加し、反応物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、3−ブロモ−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率83%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=358/360、Rt=1.1分。
ステップ2:
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内の3−ブロモ−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)に、ジオキサンを添加し(0.5M)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3当量)および酢酸カリウム(6当量)を添加し、窒素を反応混合物に5分間吹き込んで発泡させた。これに、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加し、バイアルを密封し、120℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾紙をジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、これをセライト上に装填し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=406.2、Rt=1.2分。
N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成

DMF中の4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)および3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)の混合物(0.27M)に、HOAt(1.3当量)およびEDC(1.3当量)を添加した。3時間後、反応混合物を水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=407.1、Rt=1.13分。
2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド

DMF中の5−アミノ−2−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステル(1.0当量)、2−(tert−ブチル)イソニコチン酸(1.0当量)、EDC(1.0当量)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.380g、1.0当量)の溶液(0.3M)を、室温で68時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、有機層を単離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミドを白色固体として91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=395.1、Rt=0.71分。
2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1:
EDC(1.3当量)を、DMF中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.05当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHOAt(1.3当量)の溶液(0.17M)に添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をISCO(50%EtOAc/ヘプタン)によって精製した。合わせた画分は、17%の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミンを依然として含有していた。DMF中の2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(0.3当量)、EDC(0.3当量)およびHOAt(0.3当量)(0.17M)を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミドを3ステップにわたって71%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=359.0、Rt=0.73分。
ステップ2:
ジオキサン中のN−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液(0.18M)に、酢酸カリウム(5.0当量)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.5当量)を添加した。溶液を窒素で脱気し、Pd(dppf)Cl−DCMを添加した。次いで、反応物を80℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、HOおよびブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をヘキサン中ですり混ぜた。濾過し、固体を収集して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドを収率82%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=325.1、Rt=0.49分。1H NMR (400MHz, )δppm 1.27 (s, 6H), 1.32-1.40 (m, 12H), 1.82 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 7.69 (d, J=3.91Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H), 8.89 (br. s., 1H).
中間体としてのアミン置換4−ピリジニル−フェニル/3−ピリジニルアミンの合成

2−((5−アミノ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノールの合成
ステップ1:
DME中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.00当量)の0.3M溶液に、(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(1.30当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.05当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物を油浴中60℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAc(3×100mL)とに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル、0〜100%勾配)によって精製して、2’,6’−ジフルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(収率90.0%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 5.31 (s, 2H) 6.84 (d, J=2.35Hz, 1H), 7.23 (s, 2H) 7.94 (d, J=2.74Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=222.1、Rt=0.41分。
ステップ2:
DMSO中の2’,6’−ジフルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(1.00当量)および炭酸カリウム(1.20当量)の0.35M懸濁液に、2−アミノエタノール(5.10当量)を滴下添加した。反応混合物を油浴中で35℃に18時間加熱した。反応物を水とEtOAcとに分配した。水性物をEtOAc(3×75mL)でさらに洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−((5−アミノ−6’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(95%)を得た。さらなる精製は行わなかった。LCMS(m/z)(M+H)=263.0、Rt=0.38分。
ステップ3:
DMSO中の2−((5−アミノ−6’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(1.00当量)および炭酸カリウム(1.20当量)の0.5M懸濁液に、モルホリン(5当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中150℃で30分間照射に供した。冷却した反応混合物を水とEtOAc(3×75mL)とに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOHの0〜15%勾配)によって精製して、2−((5−アミノ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)アミノ)エタノール(収率58.0%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.22 (s, 3H) 3.26-3.30 (m, 2H) 3.37 (t, J=4.50Hz, 4H) 3.52 (q, J=6.00Hz, 2H) 3.64-3.69 (m, 4H) 4.63 (t, J=5.48Hz, 1H) 5.11 (s, 2H) 5.72-5.80 (m, 2H) 6.24 (t, J=5.48Hz, 1H) 6.71 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.74Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=330.1、Rt=0.32分。
3−(ジフルオロメチル)安息香酸の合成

ステップ1:
高圧バイアル内で、DCM/EtOH(867:1)中のメチル3−ホルミルベンゾエート(1当量)の溶液(0.40M)に、DeoxoFluor(2.0当量)に添加した。反応物をN2でパージし、容器を密封し、60℃で加熱した。18時間撹拌した後、追加のDeoxoFluor(2.0当量)を添加し、42時間撹拌した。反応をTLC(ヘプタン中25%EtOAc)によって追跡した。反応物をブラインとEtOAcとに分配した。水層をEtOAc(3×)でさらに洗浄し、合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜25%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(ジフルオロメチル)ベンゾエートを黄色油状物として収率62%で単離した。1H NMR (400MHz, )δδppm 3.94 (s, 3H) 6.53-6.84 (m, 1H) 7.54 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.71 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H).
ステップ2:
THF中のメチル3−(ジフルオロメチル)ベンゾエート(1当量)の溶液(0.25M)に、1M LiOH(2.5当量)を添加し、室温で撹拌した。最初にLiOHを添加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化し、2時間後、溶液は薄黄色である。反応物を室温で18時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水相を約pH3に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。3−(ジフルオロメチル)安息香酸を収率78%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=245.1、Rt=0.73)。1H NMR (400MHz, )δppm 6.97-7.30 (m, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.83 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H)
2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
DCM中の1−(4−メチルピリジン−2−イル)エタノン(1.0当量)およびEtOH(0.1当量)の溶液(2.0M)を入れた高圧バイアル内に、DAST(2.5当量)を添加した。反応物を30℃に加熱し、48時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−157.9、Rt−0.54分)。反応物をDCMで希釈し、0℃でゆっくりとNaHCO3でクエンチした。相を分離し、水層をDCM(2×)で洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−メチルピリジンを収率27%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=157.9、Rt=0.54。
ステップ2:
水中の2−(1,1−ジフルオロエチル)−4−メチルピリジン(1当量)の溶液(2.0M)に、KMnO(3.0当量)を添加し、80℃に4時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−188.0、Rt−0.52分)。反応物を1M HClでpH3に酸性化した。白色沈殿物を濾過し、乾燥させた。2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸を収率12%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=188.0、Rt=0.52)。1H NMR (400MHz, )δδppm 2.01 (t, J=18.78Hz, 3H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H).
2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸の合成

手順は、2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸の手順に正確に従う。2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸を23%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=174.0、Rt=0.48).
3−(2−シアノプロパン−2−イル)安息香酸の合成

ステップ1:
撹拌子を備えたバイアルに、メチル3−ブロモベンゾエート(1.0当量)4−イソオキサゾールボロン酸(1.2当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)、1M KF(2.0)およびDMSOを添加した(0.10M)。反応混合物を、発泡させた窒素で脱気し、バイアルに蓋をし、130℃で18時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−176、Rt−0.62分)。反応混合物をNHClの飽和溶液で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(シアノメチル)ブロモベンゾエートを収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=176.1、Rt=0.62)。1H NMR (400MHz, )δppm 3.92 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.83Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
ステップ2:
DMSO中のメチル3−(シアノメチル)ベンゾエート(1.0当量)の溶液(0.50M)に、NaH(3当量)を0℃でゆっくりと添加し、20分間撹拌した。混合物にMeI(3.0当量)を添加し、室温で18時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−204、Rt−0.78分)。氷冷下で、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンゾエートを収率63%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=204.1、Rt=0.78).
ステップ3:
THF中のメチル3−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンゾエート(1当量)の溶液(0.10M)に、1M LiOH(2.5当量)を添加し、室温で18時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(MH+−190、Rt−0.60分)。揮発物を真空中で除去し、水相を1M HClで約pH3に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。3−(2−シアノプロパン−2−イル)安息香酸を収率63%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=190.1、Rt=0.60。1H NMR (400MHz, )δppm 1.76 (s, 6H) 7.54 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.74-7.80 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.16-8.21 (m, 1H).

(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレートの合成
ステップ1.
室温のジクロロメタン中の(S)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)、塩化トシル(1.10当量)、トリエチルアミン(1.40当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.1当量)の溶液(0.1M)。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、水層を分離し、NaOH(1M)、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−((トシルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを淡黄色油状物として収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=390.2、Rt=0.84分。
ステップ2.
室温のDMF中の(S)−tert−ブチル2−((トシルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、アジ化ナトリウム(2.00)を添加した。得られた混合物を60℃に24時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとに分配した。次いで、有機層を分離し、水、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を真空中で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−(アジドメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを白色固体油状物として収率83%で得た。
ステップ3.
エタノール中の(S)−tert−ブチル2−(アジドメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.1M)を排気し、アルゴン(×3)で再充填した。次いで、溶液にPd/C(0.20当量)を添加し、混合物を排気し、水素(×3)で再充填した。次いで、混合物を大気水素(バルーン)の正圧下室温で24時間撹拌した。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを白色固体として収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=217.1、Rt=0.43分。

(S)−メチル(モルホリン−2−イルメチル)カルバメートの合成
ステップ1.
ジクロロメタン中の(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)の溶液(0.1M)に、クロロギ酸メチル(1.1当量)を添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌した。濃縮した後、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機相を、水で、次いでブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(R)−tert−ブチル2−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=175.1(−Boc)、Rt=0.63分。
ステップ2.
ジクロロメタンおよびTFAの4:1の溶液(0.1M)に、(R)−tert−ブチル2−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを添加した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(S)−メチル(モルホリン−2−イルメチル)カルバメートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=175.0、Rt=0.11分。

(S)−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミドの合成
ステップ1.
ジクロロメタン中の(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)およびトリエチルアミン(1.5当量)の溶液(0.1M)に、無水酢酸(1.1当量)を添加した。得られた混合物を室温で45分間撹拌した。濃縮した後、残留物をEtOAcと水とに分配した。有機相を、水で、次いでブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(R)−tert−ブチル2−(アセトアミドメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=159.1(−Boc)、Rt=0.53分。
ステップ2.
ジクロロメタンおよびTFAの4:1の溶液(0.1M)に、(R)−tert−ブチル2−(アセトアミドメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを添加した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(S)−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=159.0、Rt=0.11分。

(S)−2−ヒドロキシ−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミドの合成
ステップ1.
(R)−tert−ブチル2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)、2−ヒドロキシ酢酸(1.80当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(2.0当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.20当量)の混合物を、DCM中室温で終夜撹拌した(0.1M)。反応物を水でクエンチし、水で洗浄した(3×)。次いで、合わせた水性画分をクロロホルム(4×)で逆抽出し、合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、5〜50%MeOH/DCMを使用してSiOゲルのパッドに通過させ、濃縮して、(R)−tert−ブチル2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリン−4−カルボキシレートを油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=175.1(−Boc)、Rt=0.55分。
ステップ2.
(R)−tert−ブチル2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(1.0当量)を、DCM:TFA(4:1)に溶解し(0.5M)、室温で撹拌した。1時間後、溶液を濃縮して、(S)−2−ヒドロキシ−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミドを得た。LCMS(m/z)(M+H)=175.1、Rt=0.12分。

(R)−1−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)−N−メチルメタンアミン
ステップ1.
ジクロロメタンおよびTFAの4:1の溶液(0.1M)に、(S)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシレートを添加した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の(S)−モルホリン−2−イルメタノールを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=60.0、Rt=0.11分。
ステップ2.
標準を参照。
ステップ3.
室温のジクロロメタン中の(S)−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メタノール(1.0当量)、塩化トシル(1.0当量)、トリエチルアミン(1.40当量)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.1当量)の溶液(0.1M)。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、水層を分離し、NaOH(1M)、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、(S)−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを収率56%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=427.1/429.0、Rt=0.77分。
ステップ4.
メタノール中のメチルアミンの2M溶液に、(S)−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.0当量)を添加した。この溶液を80℃でマイクロ波加熱した。次いで、1時間後、溶液を真空中で濃縮し、水を添加した。得られた懸濁液を超音波処理し、遠心分離した。水溶性部分を固体から分離した。(R)−1−(4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−2−イル)−N−メチルメタンアミンの得られた水溶液を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=286.0/288.0、Rt=0.34分。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

ステップ1:
DMF中の5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.2当量)、続いてDIEA(3.0当量)を添加した。溶液を120℃で24時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜25%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを黄色固体として収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0/274.9、Rt=0.82分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.90-3.18 (m, 4H) 3.76-3.91 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 7.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (d, J=1.96Hz, 1H).
ステップ2:
1,4−ジオキサン中の4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、濃HCl(5当量)を添加し、溶液を100℃に1時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を真空下で濃縮乾固し、次いで水に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンをベージュ色の固体として収率93%で得た。LCMSm/z(M+H)=258.9/260.9、Rt=0.48分。
4−(6−クロロピラジン−2−イル)モルホリンの合成

アセトニトリル中の2,6−ジクロロピラジン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、モルホリン(3.5当量)を添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗製材料を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(6−クロロピラジン−2−イル)モルホリンを収率75%で得た。LCMSm/z(M+H)=200.0、Rt=0.61分。
5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

ステップ1:
モルホリン(5当量)中の3,5−ジブロモピラジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液を、100℃に24時間加熱した。室温に冷却し、沈殿物を濾別した。濾液を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、5−ブロモ−3−モルホリノピラジン−2(1H)−オンを白色固体として収率43%で得た。LCMSm/z(M+H)=259.9、Rt=0.41分。
ステップ2:
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピラジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、炭酸カリウム(2.0当量)およびヨードメタン(1.0当量)を0℃で添加し、溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。完了したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピラジン−2(1H)−オンを収率91%で単離した。LCMSm/z(M+H)=274/276、Rt=0.60分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.42 (s, 3H) 3.66-3.83 (m, 4H) 3.85-4.00 (m, 4H), 6.77 (s, 1H).
3−ブロモ−1−メチル−5−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

ステップ1:
DMF中の5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液に、DIEA(3.0当量)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.0当量)を添加した。溶液を120℃に24時間加熱した。室温に冷却したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを収率53%で橙色油状物として得た。LCMSm/z(M+H)=273/275、Rt=0.61分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.93-3.18 (m, 4H) 3.80-4.05 (m, 7H) 7.50 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.74 (d, J=2.74Hz, 1H).
ステップ2:
ジオキサン中4M HCl(20当量)中の4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液を、110℃に24時間加熱した。室温に冷却したら、反応物をNaOH水溶液でpH約6に中和し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。3−ブロモ−5−モルホリノピリジン−2−オールを所望の生成物として収率32%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=259.0/261/0、Rt=0.36分。
ステップ3:
DMF中の3−ブロモ−5−モルホリノピリジン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.1M)に、炭酸カリウム(2.0当量)およびヨードメタン(1.0当量)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。3−ブロモ−1−メチル−5−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率87%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0/275.0、Rt=0.41分。
4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび6−クロロ−1−メチル−4−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

ステップ1:
ジオキサンおよび水酸化ナトリウム水溶液(15重量%溶液)(1:1の割合)中の4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)の溶液(0.55M)を、マイクロ波中150℃で30分間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃HClで中和し(pH=約6)、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を真空下で乾燥させて、4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−オールをオフホワイトの固体として収率76%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=207.9/209.9、Rt=0.60分。
ステップ2:
DMF中の4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.16M)に、炭酸カリウム(2.0当量)およびヨードメタン(1.2当量)を室温で添加した。溶液を2時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。水相を酢酸エチルでさらに2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%酢酸エチル)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを収率38%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=221.9/223.9、Rt=0.64分。
ステップ3:
NMP中の4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、モルホリン(1.1当量)およびDIEA(1.1当量)を添加した。溶液を100℃で4時間撹拌した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルおよびヘプタン(0〜100%酢酸エチル、次いで90%酢酸エチルおよび10%メタノール)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率51%で、6−クロロ−1−メチル−4−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率15%で単離した。それぞれ、LCMS(m/z)(M+H)=273/274.9、Rt=0.53分およびLCMS(m/z)(M+H)=229.1/230.9、Rt=0.47分。
6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンの合成

ステップ1:
室温のMeOH中の6−クロロピリダジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(1M)に、重炭酸ナトリウム(2.0当量)を添加し、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した後、臭素(1.0当量)を滴下添加した。反応混合物を20時間撹拌した。真空下で濃縮したら、粗残留物を、100%ヘプタン〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミンを収率50%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=207.8/209.8、Rt=0.47分。1H NMR (400MHz, )δppm 5.31-5.63 (m, 2H) 7.46-7.61 (m, 1H).
ステップ2:
濃HSO(23当量)中のNaNO(2.4当量)の冷却溶液(0〜5℃)に、酢酸中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3−アミン(1.0当量)(0.25M)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に加温し、1時間撹拌した。水を添加し、室温でさらに4時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を、100%ヘプタン〜80%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3(2H)−オンをオフホワイトの固体として収率83%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=208.9/210.9、Rt=0.42分。1H NMR (400MHz, )δppm 8.08-8.32 (m, 1H) 13.25-13.71 (m, 1H).
ステップ3:
DMF中の4−ブロモ−6−クロロピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)およびCsCO(1.2当量)の溶液(0.07M)に、ヨードメタン(1.5当量)を20分間かけて滴下添加した。得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色固体として得た。油状物を、100%ヘプタン〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンをオフホワイトの固体として収率79%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=222.9/224.9、Rt=0.54分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.77-3.86 (m, 3H) 7.56-7.69 (m, 1H).
ステップ4:
DMF中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、DIEA(1.0当量)およびモルホリン(1.0当量)を室温で添加した。得られた混合物を120℃に5時間30分加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、MgSOで乾燥させ、真空中で濃縮して、6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンをオフホワイトの固体として収率97%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230.0/232.0、Rt=0.63分。
4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンおよび5−ブロモ−3−モルホリノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの合成

DMF中のトリフェニルホスフィン(1.50当量)の0.45M溶液に、DIAD(1.50当量)を添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.00当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)を添加した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、O−アルキル化異性体(収率88%)およびN−アルキル化異性体(収率11%)の両方を得た。
4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリン:1H NMR (400MHz, )δppm 1.82 (td, J=8.51, 4.30Hz, 2H) 2.09 (dt, J=8.99, 4.33Hz, 2H) 3.02-3.17 (m, 4H) 3.56-3.73 (m, 2H) 3.77-3.89 (m, 4H) 3.90-4.03 (m, 2H) 5.29 (dt, J=8.01, 3.99Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.78 (d, J=2.20Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=343.0/345.0、Rt=0.92分。
5−ブロモ−3−モルホリノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン:1H NMR (400MHz, )δppm 1.26 (s, 2H) 1.72-1.96 (m, 4H) 3.08-3.24 (m, 4H) 3.47-3.67 (m, 2H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.04-4.19 (m, 2H) 5.14 (s, 1H) 6.64 (d, J=2.40Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.40Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=342.9/344.9、Rt=0.63分。
4−(5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン−3−イル)モルホリンおよび5−ブロモ−1−イソプロピル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.3M溶液を、水素化ナトリウム(1.20当量)で処理した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。2−ブロモプロパン(1.20当量)を添加した。混合物を70℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、O−アルキル化異性体(収率56%)およびN−アルキル化異性体(収率26%)の両方を得た。
4−(5−ブロモ−2−イソプロポキシピリジン−3−イル)モルホリン:1H NMR (400MHz, )δppm 1.39 (d, J=6.16Hz, 6H) 3.04-3.15 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.24-5.44 (m, 1H) 7.12 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.15Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=301.0/303.0、Rt=0.99分。
5−ブロモ−1−イソプロピル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン:1H NMR (400MHz, )δppm 1.30-1.40 (m, 6H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 5.19-5.33 (m, 1H) 6.62 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.11 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=301.0/303.0、Rt=0.70分。
tert−ブチル(2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)エチル)カルバメートの合成

DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.3M溶液を、水素化ナトリウム(1.20当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1.20当量)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)エチル)カルバメートを得た。LCMS(m/z)(M+H)=402.1/404.1、Rt=0.78分。
方法1:
DMF中の出発ピリドンまたはピラジノン(1.0当量)の溶液(0.1〜0.2M)に、求電子剤(1.0〜1.5当量)、続いて炭酸カリウムまたは炭酸セシウム(1.0〜2.0当量)を添加した。溶液を室温で(または80℃まで加熱して)2〜24時間撹拌した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料は、N−アルキルおよびO−アルキル生成物の混合物であった。材料は、さらに精製することなく異性体の混合物として次のステップに使用することもできるし、またはヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することもできる。
5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンの合成

DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、炭酸カリウム(2.0当量)、続いてヨードメタン(1.0当量)を添加した。溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料は、N−メチル化およびO−メチル化生成物の混合物(90:10)であった。材料は、さらに精製することなく異性体の混合物として次のステップに使用することもできるし、またはヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率71%、LCMS(m/z)(M+H)=273/275、Rt=0.55分で、および4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを収率10%、LCMS(m/z)(M+H)=273/275、Rt=0.82分で得ることもできる。
以下に列挙する中間体は、適切な出発材料を使用し、5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンの調製について記載した方法(方法1)と同様の方法を使用して調製した。
5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)エタノールの合成

5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、2−ヨードエタノール(1.0当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を室温で使用し、方法1に従って、5−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)エタノールを2つの異性体の混合物(約5:1の割合)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=303/305、Rt=0.47分および0.62分。
5−ブロモ−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、(メチルスルホニル)エテン(1.2当量)および炭酸セシウム(1.2当量)を室温で使用して方法1に従って、5−ブロモ−1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率98%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.92 (s, 3H) 3.09-3.23 (m, 4H) 3.53 (t, J=6.65Hz, 2H) 3.78-3.96 (m, 4H) 4.32 (t, J=6.65Hz, 2H) 6.69 (s, 1H) 7.23 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=365.1/366.9、Rt=0.57分。
5−ブロモ−1−エチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンの合成

5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、ヨードエタン(1.0当量)および炭酸セシウム(1.0当量)を50℃で使用して方法1に従って、5−ブロモ−1−エチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンおよび4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンの混合物を約2:1の割合で得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9、Rt=0.62分および0.88分。
2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリルおよび2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)アセトニトリルの合成

5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、2−ブロモアセトニトリル(1.2当量)および炭酸カリウム(1.0当量)を80℃で使用して方法1に従って、異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチルおよびヘプタン)によって精製した。2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリルを収率61%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=298/299.8、Rt=0.60分。そして、2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)アセトニトリルを収率12%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=298/299.8、Rt=0.82分。
2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルおよび2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルの合成

5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、2−ブロモプロパンニトリル(1.2当量)および炭酸カリウム(1.0当量)を80℃で使用して方法1に従って、異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチルおよびヘプタン)によって精製した。2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルを収率50%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=312/314、Rt=0.63分。そして、2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルを収率39%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=312/314、Rt=0.84分。
(R)−2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルおよび(S)−2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルの合成

2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリルを、キラルHPLC(SFC、メタノール、AD−カラム)によってさらに精製して、ピーク1(Rt=1.13分、99%ee)およびピーク2(Rt=1.74分、95%ee)を得た。
(R)−2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルおよび(S)−2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルの合成

2−((5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−イル)オキシ)プロパンニトリルを、キラルHPLC(ヘプタン/エタノール 95:5、AD−Hカラム)によってさらに精製して、ピーク1(Rt=4.808分、99%ee)およびピーク2(Rt=7.274分、99%ee)を得た。
方法2:
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中のハロゲン化アリール(1.0当量)およびボロン酸エステル(中間体A〜G、1.0〜1.2当量)の溶液(0.1M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1〜0.5当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に10〜20分間加熱した。溶液を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。凍結乾燥すると、生成物のTFA塩を得た。
上記で示した中間体および同様に作製した類似体を使用して、上記合成スキームにより式(I)の化合物を調製した。本発明の他の化合物は、本明細書に記載の実施例および既知の出発材料に基づき、当該技術分野において知られている方法と組み合わせて、同じ方法により作製することができる。
2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
DCM/水(1:0.4)中のイソニコチン酸エチル(1.0当量)およびビス(((ジフルオロメチル)スルフィニル)オキシ)亜鉛(2.7当量)の溶液を0℃に冷却し、続いて、激しく撹拌しながら、t−ブチルヒドロペルオキシド(デカン中6M)(5当量)をゆっくりと添加した。反応物を室温に加温し、18時間撹拌した。TLC(4:1 ヘプタン中EtOAc)は、SMの完全な消費を示した。反応物をDCMとNaHCO3(飽和)とに分配した。有機相を分離し、水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、ISCO(ヘプタン中0〜30%EtOAc)によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、エチル2−(ジフルオロメチル)イソニコチネートを無色油状物として95%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.44 (t, J=7.24Hz, 3H) 4.46 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.70 (t, J=55.60Hz, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H).
ステップ2:
THF中の2−(ジフルオロメチル)イソニコチネート(1当量)の溶液(0.25M)に、2M LiOH(2.5当量)を添加し、室温で撹拌した。最初にLiOHを添加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化した。2時間撹拌した後、溶液は薄黄色である。反応物を18時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水相を約pH3に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。若干の生成物が水層中に残り、水層をBuOH(2×)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2日間高真空で乾燥させて、2−(ジフルオロメチル)イソニコチン酸を白色固体として99%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 7.05 (t, J=54.00Hz, 1H) 7.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.82 (d, J=4.70Hz, 1H)
2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
−78℃のトルエン中の2−ブロモ−4−メチルピリジン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、n−BuLi(1.15当量)をゆっくりと添加し、混合物を45分間撹拌した。次いで、アセトン(3当量)を添加し、反応物を30分間かけて25℃に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オールを淡黄色油状物として収率72%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=151.9、Rt=0.28分。
ステップ2:
−78℃のDCM中の2−(4−メチルピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.2M)に、DAST(1.4当量)を添加した。反応物を30分間かけて0℃に加温し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ペンタンおよび0〜20%ジエチルエーテルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−4−メチルピリジンを淡黄色油状物として収率61%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=153.9、Rt=0.32分。
ステップ3:
水中の2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、KMnO(3.0当量)を添加し、反応物を80℃に1.5時間加熱した。さらなるKMnO(1.5当量)を添加し、反応物を80℃でさらに1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1M HClでpH3に酸性化し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸を白色固体として収率43%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=184.0、Rt=0.45。1H NMR (400MHz, )δppm 1.65 (s, 3H) 1.70 (s, 3H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H)
3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)安息香酸の合成

ステップ1:
イソフタル酸モノメチル(1.0当量)およびヒドラジン水和物(4当量)を、MeOH中で合わせ(1.0M)、4時間加熱還流した。さらなるヒドラジン水和物(4当量)を添加し、反応物をさらに3時間還流させ続けた。混合物を冷却し、濃縮して、3−(ヒドラジンカルボニル)安息香酸を得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=181.0、Rt=0.27分。
ステップ2:
3−(ヒドラジンカルボニル)安息香酸(1.0当量)、オルトギ酸トリエチル(12当量)およびTsOH.HO(0.1当量)の混合物を、60℃で終夜加熱し、次いで120℃に1.5時間さらに加熱した。混合物を室温に冷却し、水上に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)安息香酸を白色固体として収率61%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=191.0、Rt=0.44分。1H NMR (400MHz, )δppm 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 13.39 (br. s., 1H)
1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の合成

ステップ1:
撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)およびDMFを添加した(0.2M)。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン(1.2当量)をシリンジによって添加した。混合物を30℃に4時間加温し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(83%)を得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.32-1.50 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1、Rt=0.72分
ステップ2:
2.0mLのマイクロ波管内に、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)、Mo(CO)(1.0当量)、メタノール(10.0当量)およびTHFを添加した(0.4M)。混合物に蓋をし、DBU(3.0当量)を添加しながら撹拌し、発泡が生じ、管を通気し、その後マイクロ波中120℃で20分間加熱し、その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した(M+H=250)。反応物をセライトに通して濾過し、濃縮し、ISCOによって精製して、メチル1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(収率52%)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=250.0、Rt=0.69分。
ステップ3:
THF中のメチル1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、水酸化リチウム(1.0M、3.0当量)を添加し、室温で撹拌した。最初にLiOHを添加した時に、溶液は透明から濃橙色に変化した。反応物を終夜撹拌し、その時点でLCMSはM+H=236への変換を示した。揮発物を真空中で除去し、水相を約pH3に酸性化した。黄褐色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させた。かなりの量の生成物が水層中に残っているので、これをEtOAcで3×抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を合わせて、1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(収率97%)を得た。13C NMR (400MHz, )δppm 166.2, 160.1, 148.3, 140.0, 125.5, 122.8, 110.6, 47.4, 14.7.LCMS(m/z)(M+H)=236.0、Rt=0.53分。
2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
火炎乾燥したフラスコ、および−78℃のTHF中の2−シアノ−4−メチルピリジン(1.0当量)(0.5M)に、ジエチルエーテル中3Mエチルマグネシウムブロミド(1.2当量)を添加し、混合物をその温度で20分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、1−(4−メチルピリジニル−2−イル)プロパン−1−オンを収率78%で得た。LCMSm/z(M+H)=150.1、Rt=0.35分。
ステップ2:
DCM中の1−(4−メチルピリジニル−2−イル)プロパン−1−オン(1当量)(0.46M)に、DAST(3当量)およびエタノール(0.8当量)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で還流させた。5時間後、追加のエタノール(0.8当量)を添加し、混合物を16時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、2−(1,1−ジフルオロプロピル)−4−メチルピリジンを収率70%で得た。LCMSm/z(M+H)=172.1、Rt=0.68分。
ステップ3:
水中の2−(1,1−ジフルオロプロピル)−4−メチルピリジン(1当量)(0.36M)に、過マンガン酸カリウム(3当量)を添加し、混合物を80℃に6時間加熱した。反応混合物に追加の過マンガン酸カリウム(1.5当量)を添加し、1時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで6N HClで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチン酸を収率23%で得た。LCMSm/z(M+H)=202.1、Rt=0.64分。
2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
−78℃のTHF中のメチル−2−アセチルイソニコチネート(1.0当量)の溶液(0.089M)に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド(6当量)の3M溶液を10分間かけて滴下添加した。反応混合物をその温度の水でクエンチし、周囲温度にした。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出して、メチル2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチネートを収率38%で得た。LCMSm/z(M+H)=196、Rt=0.3分。
ステップ2:
THF中のメチル2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチネート(1.0当量)(0.3M)に、2M水酸化リチウム(2当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、これに6M HCl(2当量)を添加し(pH=4)、次いで3:1のクロロホルム:IPA混合物で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチン酸を収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=182、Rt=0.12分。1H NMR (400MHz, )δppm 1.40 (d, J=5.09Hz, 16H) 5.08-5.23 (m, 1H) 7.15-7.29 (m, 1H) 7.67-7.78 (m, 1H) 8.28-8.43 (m, 1H)
6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボン酸の合成

ステップ1:
乾燥丸底フラスコに、ZnClの溶液(THF中0.5M)(1.50当量)、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M)(1.50当量)をアルゴン下室温で添加した。得られた溶液を30分間撹拌した後、メチル6−クロロピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)、PdCl(dppf)−DCM(0.05当量)および亜鉛末(0.15当量)を添加した。次いで、得られた混合物を55℃に終夜加熱した。LCMSは90%の変換を示し、反応物を冷却し、HOでクエンチし、セライトに通して濾過し、EtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ、濃縮し、0〜100%EtOAc/ヘプタンを使用してISCO SiOカートリッジ上で精製して、メチル6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボキシレート(収率39%)を得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.12-1.34 (m, 4H) 2.11-2.36 (m, 1H) 4.01 (s, 3H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.43 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=178.9、Rt=0.46分。
ステップ2:
THF中のメチル6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、水酸化リチウム(1.0M、3.0当量)を添加し、室温で撹拌した。反応物を終夜撹拌し、その時点でLCMSはM+H=165への変換を示した。揮発物(THF)を真空中で除去し、水相をHClで約pH3〜4に酸性化した。反応物をHOおよびブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−シクロプロピルピリダジン−4−カルボン酸(収率83%)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=164.8、Rt=0.27分。
2−シクロプロピルイソニコチン酸の合成

ステップ1:
オーブン乾燥した丸底フラスコに、塩化亜鉛の溶液(THF中0.5M、1.5当量)、続いてシクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5M、1.5当量)を室温で添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、2−クロロイソニコチノニトリル(1.0当量)、dppf(0.12当量)およびPd(dba)(0.06当量)を順次少量ずつ室温で添加した。得られた混合物を60℃に23時間加熱した。この時点で、LC/MSは、出発材料の消費および所望の生成物の形成が完了したことを示した。反応混合物を、塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を、100%ヘプタン〜50%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、所望の生成物としての2−シクロプロピルイソニコチノニトリルを黄色油状物として収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=145.0、Rt=0.53分。
ステップ2:
エタノールおよび水(2:3)中の2−シクロプロピルイソニコチノニトリル(1.0当量)の溶液(1.7M)に、水酸化ナトリウム(2.0当量)を添加した。次いで、得られた混合物を80℃に90分間加熱した。室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水および2M HClでpH=5に希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで3回抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−シクロプロピルイソニコチン酸を白色固体として収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=164.0、Rt=0.26分。
2−(オキセタン−3−イル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
DMSO中のイソニコチン酸エチル(1.0当量)の溶液(0.1M)に、硫酸(2.0当量)、硫酸鉄(II)七水和物(0.3当量)、3−ヨードオキセタン(2.0当量)を添加した。40℃に加熱し、次いで過酸化水素(水中30%、3.0当量)を添加した。2分後、さらなる0.3当量の硫酸鉄(II)七水和物を添加し、30分間撹拌した。30分後、追加の過酸化水素(3.0当量)および硫酸鉄(II)七水和物(0.3当量)を添加し、40℃で15分間撹拌した。2時間後、LC/MSは、生成物への変換が完了したことを示した。1M NaOHの添加によりクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。ジエチルエーテルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この材料を、100%ヘプタン〜20%酢酸エチル:ヘプタン〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、エチル2−(オキセタン−3−イル)イソニコチネートを無色油状物として収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=208.1、Rt=0.48分。
ステップ2:
THFおよび水(1:1)中のエチル2−(オキセタン−3−イル)イソニコチネート(1.0当量)の溶液(0.45M)に、水酸化リチウム(2.0当量)を室温で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を2M HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−(オキセタン−3−イル)イソニコチン酸をオフホワイトの固体として収率41%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=180.0、Rt=0.22。
6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボン酸の合成

ステップ1:
HI(水中57%w/w)中のメチル6−クロロピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(1.35M)に、NaI(1.3当量)を添加した。反応物を40℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCOで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を飽和NHCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル6−ヨードピリダジン−4−カルボキシレートを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=264.9、Rt=0.48分。
ステップ2:
室温のメチル6−ヨードピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)および[(phen)CuCF](1.5当量)の混合物に、DMFを添加した(0.28M)。混合物を室温で終夜撹拌し、エーテルで希釈し、セライトに通して濾過した。有機物をHO、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、メチル6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキシレートを収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=206.9、Rt=0.53分。
ステップ3:
THF/水(1:1)中のメチル6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキシレート(1.0当量)の溶液(0.20M)に、LiOH(6.0当量)を添加した。これを室温で3時間撹拌した後、混合物を濃縮してTHFの大部分を除去し、残留物をEtOAcで希釈し、6N HClでpH=2に中和した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボン酸を収率69%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=192.8、Rt=0.37分。1H NMR (400MHz, )δppm 8.42 (d, J=1.57Hz, 1H), 9.81 (d, J=1.57Hz, 1H).
2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチン酸の合成

ステップ1:
シクロプロパンカルボニトリル(4.0当量)および2−フルオロ−4−メチルピリジン(1.0当量)の混合物に、PhMe中KHMDS(1.3当量)を添加して、暗色懸濁液を得た。混合物を1.5時間加熱還流し、その時点で反応物を室温に冷却し、NHCl(水溶液)でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(4−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリルを収率38%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=158.8、Rt=0.43分。粗製材料を次のステップにおいて使用した。
ステップ2:
水中の1−(4−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニトリル(1.0当量)の溶液(0.16M)に、過マンガン酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を60℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、2M HClでpH=4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチン酸を収率34%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=189.1、Rt=0.53分。
6−(1−シアノシクロプロピル)ピリダジン−4−カルボン酸の合成

ステップ1:
POCl中の5−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(2.3M)を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで中和した。EtOAcで3回抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を、ヘプタン中30%EtOAcで溶出する順相クロマトグラフィーによって精製した。3−クロロ−5−メチルピリダジンを収率93%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=128.9、Rt=0.37分。
ステップ2:
氷水浴中で冷却した、Ar下の火炎乾燥したフラスコ内のTHF中のtert−ブチル2−シアノアセテート(1.0当量)の溶液(0.25M)に、水素化ナトリウム(2.7当量)を添加した。30分後、THF中の3−クロロ−5−メチルピリダジン(2M)を滴下添加した。数分後、溶液を室温に加温し、次いで120℃で60分間マイクロ波加熱した。次いで、反応混合物を水とEtOAcとに分配した。次いで、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を順相クロマトグラフィーによって精製した。tert−ブチル2−シアノ−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセテートを収率44%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=178.1、Rt=0.90分。
ステップ3:
DCM中のtert−ブチル2−シアノ−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセテート(1.0当量)の溶液(0.1M)に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(24当量)を添加した。1時間45分後、反応混合物を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘプタン中90%EtOAcで溶出した。2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセトニトリルを収率81%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=134.0、Rt=0.25分。
ステップ4:
Ar下の火炎乾燥したフラスコ内で、2−(5−メチルピリダジン−3−イル)アセトニトリルをDMFに溶解し(0.1M)、次いで氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム(3当量)を添加した。30分後、1,2−ジブロモエタン(1当量)を添加した。2時間後、反応混合物を室温に加温し、次いで水に注ぎ入れた。生成物を、3回に分けてEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘプタン中20%EtOAcで溶出した。1−(5−メチルピリダジン−3−イル)シクロプロパンカルボニトリルを収率65%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=160.2、Rt=0.40分。
ステップ5:
Ar下のピリジン中の1−(5−メチルピリダジン−3−イル)シクロプロパンカルボニトリル(1.0当量)の溶液(0.38M)に、二酸化セレン(4当量)を添加した。90℃で2日間加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水を添加した。酢酸エチルで洗浄した後、水相を6N HClでpH3に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濃縮して、6−(1−シアノシクロプロピル)ピリダジン−4−カルボン酸を収率36%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=190.2、Rt=0.36分。
3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)安息香酸の合成

ステップ1:
室温のTHF中のメチル3−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.0当量)(0.44M)に、メタンスルホン酸ナトリウム(2.0当量)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注いだ。固体を濾過により収集し、真空下で終夜乾燥させて、メチル3−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾエートを収率95%で得た。LCMSm/z(M+H)=229.2、Rt=0.52分。
ステップ2:
室温のTHF中のメチル3−((メチルスルホニル)メチル)ベンゾエート(1.0当量)(0.16M)に、ナトリウムt−ブトキシド(3.0当量)および2.0Mのジエチルエーテル中ヨウ化メチル(2.2当量)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、メチル3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾエートを収率70%で得た。LCMSm/z(M+H)=257.2、Rt=0.60分。
ステップ3:
室温のTHFおよび水の10:1混合物中のメチル3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンゾエート(1.0当量)(0.5M)に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し、次いで1.0N HClでpH=3に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)安息香酸を収率95%で得た。LCMSm/z(M+H)=243.2、Rt=0.54分。
6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボン酸の合成

ステップ1:
室温のDME中の3−クロロ−5−メチルピリダジン(1.0当量)(0.5M)に、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.4当量)、2.0M炭酸ナトリウム(3.0当量)、Pd(PPh(0.02当量)を添加した。混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜30%酢酸エチルで溶出して、5−メチル−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリダジンを収率58%で得た。LCMSm/z(M+H)=134.8、Rt=0.44分。
ステップ2:
−78℃のジクロロメタン中の5−メチル−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリダジン(0.5M)を、オゾンで10分間発泡させた。反応混合物を室温に加温し、次いで濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、1−(5−メチルピリダジン−3−イル)エタノンを収率50%で得た。LCMSm/z(M+H)=136.8、Rt=0.36分。
ステップ3:
−0℃のTHF中の1−(5−メチルピリダジン−3−イル)エタノン(1.0当量)(0.5M)に、ジエチルエーテル中の3.0Mメチルマグネシウムブロミド(1.1当量)を添加し、混合物をその温度で2時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜40%酢酸エチルで溶出して、2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパン−2−オールを収率49%で得た。LCMSm/z(M+H)=152.9、Rt=0.76分。
ステップ4:
−15℃のDCM中の2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパン−2−オール(1当量)(0.46M)に、DAST(1.2当量)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下その温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8に中和し、水とジクロロメタンとに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。濃縮した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中0〜50%酢酸エチルで溶出して、3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−メチルピリダジンを収率52%で得た。LCMSm/z(M+H)=154.8、Rt=0.42分。
ステップ5:
ピリジン中の3−(2−フルオロプロパン−2−イル)−5−メチルピリダジン(1当量)(0.38M)に、二酸化セレン(2.5当量)を添加し、混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。濃縮した粗製物を水に溶解し、次いで1N HClでpH=3に酸性化した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、2−(1,1−ジフルオロプロピル)イソニコチン酸を収率89%で得た。LCMSm/z(M+H)=184.9、Rt=0.63分。
6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボン酸の合成

ステップ1:
POCl中の5−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(2M)を、90℃まで2時間加熱した。反応の完了(TLCモニタリング)後、反応塊を砕氷に注ぎ入れ、pHを、固体NaHCOを使用して中和した。化合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗残留物を、溶離液30%EtOAc:ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、3−クロロ−5−メチルピリダジンを黄色がかった液体として収率93%で得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ8.96 (s, 1H), 7.36 (s, 1H) および 2.39 (s, 3H).LCMSm/z(M+H)=129.13。
ステップ2:
THF中のLDA(THF中2M、2.5当量)の溶液(1M)を−78℃まで冷却し、続いてイソブチロニトリル(2.5当量)を滴下添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、−78℃まで再度冷却し、続いて、THF中の3−クロロ−5−メチルピリダジン(1.0当量)の溶液を添加した。得られた反応混合物の温度をゆっくりと室温まで上げ、16時間撹拌した。反応の完了(TLCモニタリング)後、反応塊をNHClの飽和溶液でクエンチし、続いてEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗残留物を、溶離液50%EtOAc:ヘキサンを使用してシリカゲルで精製して、所望の生成物としての2−メチル−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパンニトリルをオフホワイトの低融点の固体(76%)として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ9.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.42 (s, 3H) および1.87 (s, 6H).LCMSm/z(M+H)=162.42。
ステップ3:
ピリジン中の2−メチル−2−(5−メチルピリダジン−3−イル)プロパンニトリル(1.0当量)の溶液(1.2M)に、SeO(2.5当量)を添加した。得られた反応塊を90℃で24時間撹拌した。反応の完了(TLCモニタリング)後、反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、続いてEtOAc(2×)で抽出した。有機物を廃棄し、水層のpHを、6N HClを使用して3〜4まで調整し、続いてEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。最後に粗製の化合物をn−ペンタンとすり混ぜて、所望の生成物としての6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボン酸を薄黄色固体(51%)として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ9.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) および 1.82 (s, 6H).LCMSm/z(M+H)=192.28。
4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンの合成

ステップ1:
25℃のEtOH中の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.0当量)の溶液(0.25M)に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%溶液、1.2当量)を添加し、混合物を75℃に1時間加熱した。反応物を、1Mクエン酸および水の1:1混合物上に注ぎ、エタノールを濃縮により除去した。残留物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。5−ブロモ−2−エトキシ−3−ニトロピリジンを褐色油状物として単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=246.8/248.8、Rt=0.95分。
ステップ2:
25℃のMeOHおよびDCM(1:10)中の5−ブロモ−2−エトキシ−3−ニトロピリジン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、亜鉛(5.5当量)および塩化アンモニウム(5当量)を添加し、混合物を75℃に加熱し、4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、DCMで洗浄しながらセライトのショートプラグに通して濾過し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−アミンを褐色固体として収率79%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=216.9/218.9、Rt=0.75分。
ステップ3:
0℃のDMF中の5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.5M)に、NaH(1.5当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いてビス(2−ブロモエチル)エーテル(4当量)を添加した。混合物を90℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜25%アセトンの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンを橙色固体として収率76%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=286.9/288.9、Rt=0.93分。
4−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)モルホリンの合成

ステップ1:
25℃のMeOHおよびDCM(1:10)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(1.0当量)の溶液(0.45M)に、亜鉛(5.5当量)および塩化アンモニウム(5当量)を添加し、混合物を65℃に加熱し、5時間撹拌した。さらなる亜鉛(2.5当量)および塩化アンモニウム(2.5当量)を添加し、混合物を、65℃でさらに3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミンをオフホワイトの固体として収率35%で単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=206.8/208.8、Rt=0.62分。
ステップ2:
0℃のDMF中の5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、NaH(1.5当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いてビス(2−ブロモエチル)エーテル(3当量)を添加した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜50%アセトンの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)モルホリンを黄色固体として収率71%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=276.9/278.9、Rt=0.81分。
4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンの合成

DMF中のNaH(鉱油中60%、3.0当量)の氷浴冷却溶液(1.4M)に、3−アミノ−5−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.0当量)を添加した。混合物を15分間かけて室温に加温し、次いでビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.5当量)で処理した。混合物を80℃に加熱し、35分間撹拌した。冷却した反応混合物を4容量の水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により収集した。濾過ケーキを、水で2回、ヘプタンで2回すすいだ。黄褐色固体を高真空下で乾燥させて、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンを収率83%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=260.9/262.9、Rt=0.74分。
4−(5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリンの合成

0℃のDMF中の3−アミノ−5−ブロモピリジン(1.0当量)の溶液(0.6M)に、NaH(1.5当量)をゆっくりと添加し、混合物を15分間かけて室温に加温し、続いてビス(2−ブロモエチル)エーテル(3当量)を添加した。混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、DCMで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜75%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリンを黄色固体として収率40%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=242.9/244.9、Rt=0.39分。
5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリルの合成

アセトニトリル中の5−ブロモ−3−フルオロピコリノニトリル(1.0当量)の溶液(0.5M)を、モルホリン(1.1当量)およびDIEA(2.0当量)で処理した。混合物を90℃で22時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(12mL)で希釈し、濾過した。沈殿物を空気乾燥して、5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリルを黄色結晶性固体として収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=267.9/269.9、Rt=0.79分。
5−ブロモ−N,N−ジメチル−3−モルホリノピリジン−2−アミンの合成

DMF中の4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に、エタノール中5.6Mのジメチルアミン(4.0当量)を添加した。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を部分的に真空中で濃縮した。4容量の水を添加した。混合物を1時間撹拌し、濾過した。桃色がかった固体を空気乾燥して、5−ブロモ−N,N−ジメチル−3−モルホリノピリジン−2−アミンを収率69%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=285.8/287.8、Rt=0.50分。
4−(5−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンの合成

DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2−オール(1.0当量)の溶液(0.38M)に、ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸(2当量)および水酸化ナトリウム(1.1当量)を添加し、反応物を55℃に16時間加熱した。反応混合物を90℃に16時間さらに加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をDCMおよび数滴のメタノールに再溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンを単離した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ2.95-3.14 (m, 4H), 3.54-3.93 (m, 4H), 7.58 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.74 (t, J=72.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.1Hz, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=308.9/310.9、Rt=0.87分。
8−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成

ステップ1:
25℃のTHF中の5−ブロモ−3−ヨード−2−ヒドロキシピリジン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(1.2当量)、PPh(1.25当量)およびDIAD(1.2当量)を添加し、混合物を2時間撹拌した。さらなる4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(1.2当量)、PPh(1.25当量)およびDIAD(1.2当量)を添加し、反応物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残留物を、ヘプタンおよび0〜20%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5−ブロモ−3−ヨード−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジンを無色油状物として収率55%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=384.0/386.0、Rt=0.88分。
ステップ2:
マイクロ波バイアル内のトルエン中の5−ブロモ−3−ヨード−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.3当量)、NaOtBu(3当量)およびキサントホス(0.1当量)を添加し、混合物をArで脱気した。Pd(dba)(0.05当量)を添加し、混合物を再度脱気し、次いで密封し、90℃で18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜30%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。8−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを淡黄色固体として収率67%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=369.1/371.1、Rt=0.95分。
5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンの合成

0℃の濃HClおよび水の混合物(1:1.3)中の5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、NaNO2(1.4当量)をゆっくりと添加し、混合物を30分間撹拌した。水中KI(3当量)の0.3M溶液を混合物にゆっくりと添加し、次いでこれを25℃に加温し、30分間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜15%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンを白色固体として収率71%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=327.9/329.9、Rt=1.10分。
方法4:
マイクロ波バイアル内のトルエン中の出発ヨウ化物(1.0当量)の溶液(0.15M)に、アミン(1.3当量)、NaOtBu(3当量)およびキサントホス(0.1当量)を添加し、混合物をArで脱気した。Pd(dba)(0.05当量)を添加し、混合物を再度脱気し、次いで密封し、90℃で18時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜30%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
8−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成

5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンおよび3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使用して方法4に従って、8−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを淡橙色油状物として収率46%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=312.9/314.9、Rt=0.97分。
(S)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンの合成

5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンおよび(S)−3−メチルモルホリンを使用して方法4に従って、(S)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンを淡橙色油状物として収率12%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.9/302.9、Rt=0.91分。
(R)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンの合成

5−ブロモ−2−エトキシ−3−ヨードピリジンおよび(R)−3−メチルモルホリンを使用して方法4に従って、(R)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンを淡黄色油状物として収率17%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.9/302.9、Rt=0.92分。
4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンの合成

25℃のジオキサン中の4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.13M)に、NaOMe(5当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリンを淡橙色固体として収率95%で単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=272.9/274.9、Rt=0.78分。
4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンの合成

25℃のジオキサン中の4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(2当量)の溶液(0.2M)に、NaH(2.1当量)を添加し、反応物を30分間撹拌した。次いで、4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンを薄黄色油状物として収率83%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=343.0/344.9、Rt=0.86分。
4−(5−ブロモ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンの合成

ジオキサン中の2,2−ジフルオロエタノール(2.0当量)の溶液(0.13M)に、水素化ナトリウム(2.0当量)を窒素下で添加した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=322.9/324.9、Rt=0.89分。
4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)モルホリンの合成

ステップ1:
1,4−ジオキサン中の4−(5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で18分間照射に供した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)モルホリン(収率100%と推定される)を褐色残留物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.81分。
ステップ2:
DME中の4−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン(1.0当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.0当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタンおよび50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを褐色残留物として収率73%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.60分。
方法5:
DME中の臭化アリール(1.0当量)およびボロン酸エステル(1.2当量)の溶液(0.15M)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3当量)を、Arで5分間パージした。次いで、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.05当量)を添加し、混合物をArで再度パージし、次いで100℃で1時間加熱した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配もしくはDCMおよび0〜15%メタノールの勾配のいずれかで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、または他の場合には、粗残留物をさらに精製することなく使用した。
3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリンの合成

4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよび5−アミノ−2−メチルフェニルボロン酸、ピナコールエステルを使用して、方法5に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリンを淡黄色油状物として収率91%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=314.1、Rt=0.60分。
6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色固体として収率96%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.52分。
3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル安息香酸の合成

ステップ1:
4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリンおよびメチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートを使用して、方法5に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチル3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルベンゾエートを白色固体として収率57%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=357.1、Rt=1.01分。
ステップ2:
THF/MeOH(2:1)中のメチル3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルベンゾエート(1.0当量)の撹拌溶液(0.1M)に、2.0M LiOH水溶液(6当量)を添加し、混合物を45℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1M HClで酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル安息香酸を淡橙色固体として単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=343.1、Rt=0.81分。
N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンおよびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体として収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=461.1、Rt=0.75分。
6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=289.0、Rt=0.45分。
5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−カルボニトリルの合成

5−ブロモ−3−モルホリノピコリノニトリルおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−カルボニトリルを黄褐色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=296.0、Rt=0.46分。
N6’,N6’,2−トリメチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5,6’−ジアミンの合成

5−ブロモ−N,N−ジメチル−3−モルホリノピリジン−2−アミンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、酢酸エチルおよび0〜5%メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N6’,N6’,2−トリメチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5,6’−ジアミンを褐色残留物として収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=314.1、Rt=0.32分。
5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

8−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率98%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=397.0、Rt=0.56分。
2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを褐色残留物として収率46%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=371.1、Rt=0.51分。
4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)アニリンの合成

4−(5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)モルホリンおよび4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.15当量)を使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)アニリンを褐色残留物として収率76%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=370.2、Rt=0.59分。
5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6’−エトキシ−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

8−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6’−エトキシ−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率92%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=341.0、Rt=0.58分。
(S)−6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

(S)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物をさらに精製することなく使用した。(S)−6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=329.1.0、Rt=0.53分。
(R)−6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

(R)−4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチルモルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。(R)−6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=329.1.0、Rt=0.53分。
6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

4−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色泡状物として収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=305.0、Rt=0.47分。
2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンの合成

4−(5−ブロモピリジン−3−イル)モルホリンおよび6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを使用して、方法5に従った。粗残留物を、DCMおよび0〜15%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを薄褐色油状物として収率69%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=271.0、Rt=0.27分。
6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミン

1H NMR (400MHz, )δppm 2.40 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.84-3.95 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 6.89 (br. s., 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.74Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=301.0、Rt=0.45分。
2−((5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)エタノールの合成

25℃のジオキサン中のエチレングリコール(5当量)の溶液(0.1M)に、NaH(5当量)を添加し、反応物を15分間撹拌し、次いで6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、24時間撹拌した。さらなるエチレングリコール(5当量)およびNaH(5当量)を添加し、混合物を105℃でさらに24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。2−((5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)オキシ)エタノールを薄褐色油状物として収率95%で単離し、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=331.1Rt=0.39分。
方法6:
25℃のDMA中のアミン(1.0当量)および酸(1.1当量)の溶液(0.15M)に、HOAT(1.3当量)、i−PrNEt(3当量)およびEDC(1.3当量)を添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
方法7:
5’−アミノ−2’−クロロ−1−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンの合成

DME中の1−メチル−3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.15M溶液に、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン(1.00当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、5’−アミノ−2’−クロロ−1−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オン(収率56.6%)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.45分。
5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して方法7における調製に従って、5−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率52.2%)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=304.0、Rt=0.40分。
5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して方法7における調製に従って、5−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率52.1%)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=320.1、Rt=0.46分。
4−アミノ−2−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾニトリルの合成

適切な出発材料を使用して方法7における調製に従って、4−アミノ−2−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル(収率63.4%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=310.9、Rt=0.56分。
方法8:

2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸の合成

ステップ1:
DME中の1−メチル−3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.15M溶液に、メチル5−ブロモ−6−クロロニコチネート(1.00当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、メチル2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(収率29.0%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=364.1、Rt=0.62分。
ステップ2:
THF中のメチル2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(1.00当量)の0.23M溶液に、2.0M水酸化リチウム水溶液(3.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液でpH3に酸性化し、濃縮して、粗製の2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸を黄色固体(収率100%と推定される)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=350.0、Rt=0.52分。
2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸の合成

適切な出発材料を使用して方法8の調製に従って、4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸を黄色固体(収率100%と推定される)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=349.1、Rt=0.61分。
4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸の合成

ステップ1:
DME中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.18M)に、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.5当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応物を90℃に2時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、メチル4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾエートを収率76%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=343.2、Rt=0.70分。
ステップ2:
THF中のメチル4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾエート(1.0当量)の溶液に、水酸化リチウム(2M溶液、3.0当量)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。1N HClでpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、沈殿物を濾別して、4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸を所望の生成物として収率91%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=329.1、Rt=0.60分。
N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミドの合成

6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンおよび2−イソプロピルイソニコチン酸を使用して、方法6に従った。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミドを薄褐色油状物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=436.3、Rt=0.52分。
N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成

6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンおよび2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−カルボン酸を使用して、方法6に従った。N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを薄褐色油状物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=462.2、Rt=0.65分。
6’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンの合成

ステップ1:
4−(4−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)を、アセトニトリルに溶解した(0.1M)。Selectfluor(1.1当量)を室温で添加し、18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、0〜10%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、4−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)モルホリンを収率42%で、および4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリンを収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=294.7、Rt=0.95および0.99分。
ステップ2:
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.7当量)の溶液(0.04M)および炭酸ナトリウム(2M、3.0当量)に、Pd(PPh(0.03当量)を添加し、反応物を100℃で2時間加熱した。混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール:酢酸エチル:ヘプタン)によって精製して、6’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを黄色固体として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.32 (s, 3H) 3.52-3.59 (m, 4H) 3.66 (br. s., 2H) 3.80-3.85 (m, 4H) 6.63 (d, J=3.91Hz, 1H) 6.79-6.84 (m, 1H) 8.08 (d, J=2.74Hz, 1H)
2’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンの合成

DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.4当量)の溶液(0.02M)およびNaCO(2M水溶液)(3.0当量)に、Pd(PPhを添加し、100℃で2時間(熱的に)加熱した。LCMSは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘプタン中10%メタノール)によって精製した。生成物画分を40%EtOAc付近で溶出し、濃縮して、2’−クロロ−3’−フルオロ−2−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として収率77%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=322.9、Rt=0.62分。
2−((4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)エタノールの合成

ステップ1:
DME中の4−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)の溶液(0.1M)およびNaCO(2M水溶液)(3.0当量)に、Pd(PPhを添加し、100℃で2時間(熱的に)加熱した。LCMSは、所望の生成物への相当にクリーンな変換を伴う出発材料の消費が完了したことを示す。混合物を氷水上に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、ISCOフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%のEtOAc中メタノール:ヘプタン)によって精製した。生成物画分を40%EtOAc付近で溶出し、濃縮して、3−(2−クロロ−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=322、Rt=0.62分。
ステップ2:
マイクロ波バイアル内に、NMP(0.2)中の3−(2−クロロ−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、2−アミノエタノール(50当量)およびDIPEA(2.0当量)を添加した。バイアルをクリンプトップ(crimp top)で密封した。次いで、反応物を、マイクロ波により加熱して250℃に30分間加熱した。LC−MSは、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、粗製物を得た。酢酸エチル中10%メタノールによって精製して、2−((4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−3−フルオロ−6−モルホリノピリジン−2−イル)アミノ)エタノールを収率43%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=347.0、Rt=0.50分。
実施例1:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
EtOH中の4,6−ジクロロピリミジン(1.0当量)の溶液(0.44M)に、モルホリン(1.0当量)、続いてトリエチルアミン(1.10当量)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、20時間かけて高真空下で乾燥させて、4−(6−クロロピリミジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率93%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=200.0/201.8、Rt=0.35分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.53-3.71 (m, 4H) 3.72-3.83 (m, 4H) 6.51 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 11.75 (br. s., 1H).
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率52%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.28 (s, 3H) 3.67-4.02 (m, 8H) 7.09 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 2H) 7.78-7.84 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.16 (s, 2H) 8.64 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=443.2、Rt=0.77分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例1の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例2:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.70-1.81 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.67-3.92 (m, 8H) 7.11-7.22 (m, 1H) 7.34-7.45 (m, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.83-7.92 (m, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.73-8.86 (m, 2H) 10.70 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=443.2、Rt=0.64分。
実施例3:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(3−オキソモルホリノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
ジオキサン中の4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、モルホリン−3−オン(1.2当量)、リン酸三カリウム(4.00当量)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.16当量)およびPd(dba).HCCl(20mol%)の溶液(0.5M)を、100℃に90分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20ml)および水(20ml)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(×2、20ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=299.2/300.9、Rt=0.77分。
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)モルホリン−3−オン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率19%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=542.4、Rt=1.04分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.36 (s, 3H) 3.56-3.81 (m, 8H) 4.01 (d, J=5.09Hz, 4H) 4.28 (s, 5H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.53 (s, 1H).
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例3の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例4:4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(3−オキソモルホリノ)ピリミジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.45 (s, 3H) 3.69 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 5H) 4.01 (d, J=5.09Hz, 3H) 4.29 (s, 2H) 7.36 -7.54 (m, 3H) 7.60 (t, J=8.02Hz, 2H) 7.93-8.02 (m, 2H) 8.05 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 10.55 (s, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=542.3、Rt=1.08分。
実施例5:N−(6−メチル−5−(2−モルホリノ−6−(3−オキソモルホリノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.61-3.72 (m, 6H) 3.75 (d, J=4.70Hz, 5H) 3.88-4.08 (m, 9H) 4.29 (s, 3H) 7.41-7.51 (m, 4H) 7.51-7.58 (m, 3H) 7.77-7.88 (m, 3H) 8.01 (t, J=6.46Hz, 3H) 8.22-8.32 (m, 4H) 9.01 (dd, J=4.30, 2.35Hz, 2H) 10.83 (s, 1H) 10.88 (s, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=543.3、Rt=0.78分。
実施例6:N−(3−(6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
EtOH:THF(1:1)中の4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.25M)に、チオモルホリン1,1−ジオキシド(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を100℃に42時間加熱した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、20時間かけて高真空下で乾燥させて、4−(6−クロロピリミジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率97%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=333.0/334.9、Rt=0.68分。
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率35%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.79分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 3.21 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=10.56Hz, 8H) 4.16 (br. s., 4H) 6.56 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.67-7.87 (m, 3H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.44 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H).
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例6の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例7:3−(6−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成

LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.78分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.44 (s, 3H) 3.08-3.30 (m, 4H) 3.41-3.88 (m, 46H) 4.15 (br. s., 4H) 6.49-6.68 (m, 1H) 7.39-7.52 (m, 2H) 7.56-7.66 (m, 1H) 7.91-8.00 (m, 1H) 8.01 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.40-10.60 (m, 1H).
実施例8:N−(3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.78分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.32 (s, 3H) 2.54 (s, 2H) 3.20 (br. s., 4H) 3.69 (br. s., 8H) 4.01-4.30 (m, 4H) 6.45 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.71-7.80 (m, 2H) 7.82 (d, J=4.30Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.55 (s, 1H).
実施例9:3−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成

LCMS(m/z)(M+H)=576.3、Rt=0.80分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.43 (s, 3H) 2.54 (s, 2H) 3.04-3.23 (m, 4H) 3.68 (br. s., 10H) 4.20 (br. s., 4H) 6.46 (br. s., 1H) 7.26-7.53 (m, 2H) 7.60 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.52 (s, 1H).
実施例10:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率37%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.80分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.21-2.35 (m, 3H) 3.68 (br. s., 8H) 3.71 (d, J=4.30Hz, 8H) 6.50 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70-7.89 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.59 (br. s., 1H).
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例10の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例11:3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.80分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.29-2.37 (m, 3H) 3.42-3.72 (m, 19H) 3.84 (br. s., 8H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.54 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.95 (s, 2H) 8.00 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.47 (s, 1H).
実施例12:N−(5−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 10.86 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.24-8.40 (m, 3H), 8.01 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 3.68 (d, J=6.6Hz, 16H), 2.56 (s, 3H).LCMS(m/z)(M+H)=529.4、Rt=0.70分。
実施例13:N−(3−(4,6−ジモルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(2−クロロピリミジン−4,6−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および中間体A(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(4,6−ジモルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率35%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.82分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.35-2.45 (m, 3H) 3.40-3.63 (m, 9H) 3.66 (d, J=4.30Hz, 9H) 5.97 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 -7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21-8.31 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例13の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例14:3−(4,6−ジモルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成

LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.84分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.51-2.62 (m, 4H) 3.58 (d, J=4.30Hz, 9H) 3.62-3.77 (m, 9H) 5.96 (s, 1H) 7.30-7.47 (m, 2H) 7.51-7.65 (m, 2H) 7.92 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.16-8.34 (m, 2H) 10.53 (s, 1H).
実施例15:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.5当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.100当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、水層を分離し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。材料を、100%DCM〜10%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率96%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=356.2、Rt=0.44分。
ステップ2.
DMF中の3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)の溶液(0.10M)に、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.2当量)、EDC−HCl(1.2当量)およびアザ−HOBt(1.2当量)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。完了したら、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率40%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.79 (s, 13H) 3.89 (br. s., 3H) 6.57 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.27, 2.30Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.04, 1.57Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.25Hz, 1H) 8.04-8.10 (m, 1H) 8.78 (dd, J=5.04, 0.78Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=528.3、Rt=0.69分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例15の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例16:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.79 (s, 7H) 2.38 (s, 3H) 3.80 (s, 13H) 6.58 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.53-7.68 (m, 2H) 7.78 (ddd, J=7.92, 2.05, 1.03Hz, 1H) 7.86-7.99 (m, 2H) 8.10 (t, J=1.71Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=527.3,Rt=0.75分.
実施例17:2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.31-1.41 (m, 2H) 1.65-1.76 (m, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.69 (s, 17H) 6.47 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.53 (dd, J=7.65, 1.74Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.30Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=560.2,Rt=0.72分.
実施例18:5−(ジメチルアミノ)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.38 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.71-3.99 (m, 16H) 6.56 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.31, 2.30Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.03 (dd, J=2.86, 1.54Hz, 1H) 8.26 (d, J=2.84Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.22Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.3,Rt=0.53分.
実施例19:5−(tert−ブチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.40-1.48 (m, 9H) 2.38 (s, 3H) 3.80 (s, 13H) 6.58 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.62-7.68 (m, 1H) 7.72 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.15Hz, 2H) 8.69 (d, J=5.18Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.3,Rt=0.60分.
実施例20:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.38 (s, 3H) 2.92 (s, 6H) 3.68-3.98 (m, 16H) 4.51 (s, 2H) 6.53 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.41Hz, 1H) 7.66-7.73 (m, 1H) 7.93 (d, J=2.15Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.43 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.3,Rt=0.61分.
実施例21:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.41 (t, J=7.34Hz, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.70-3.93 (m, 15H) 6.52 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.98Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.82 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.91 (d, J=2.25Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=640.3,Rt=0.66分.
実施例22:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.38 (s, 3H) 3.72-3.94 (m, 15H) 6.57 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.36Hz, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.60-7.69 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 7.94-8.00 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.84分.
実施例23:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.38 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.65-4.06 (m, 16H) 6.58 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.51 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=538.3,Rt=0.64分.
実施例24:3−(tert−ブチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソオキサゾール−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (s, 9H) 2.37 (s, 3H) 3.80 (m, 16H) 6.52 (s, 1H) 7.10 (s, 1H) 7.42 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.92 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=507.3,Rt=0.79分.
実施例25:5−(tert−ブチル)−N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.39 (s, 9H) 2.30 (s, 3H) 3.80 (m, 16H) 6.52 (m, 2H) 7.40 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.71 (d, J=5.28Hz, 1H) 7.87 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=507.3,Rt=0.84分.
実施例26 N−(3−(2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=535.2,Rt=0.78分. 1H NMR (400MHz, )δppm 2.37 (s, 3H) 3.71-4.00 (m, 16H) 6.57 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (s, 1H).
実施例27 N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1.
室温のEtOH中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(1.0当量)およびトリエチルアミン(0.8当量)の溶液(0.256M)に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加した。得られた混合物を、室温で6時間撹拌し、この時間の間に沈殿物が形成された。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄した。4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)モルホリンを白色固体として収率76%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=245.1、Rt=0.73分。
ステップ2.
DME/2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびN−(4メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.05当量)の溶液(0.20M)に、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)を添加した。反応物をNで5分間パージし、バイアルを密封し、120℃で10分間マイクロ波照射に供した。LCMSは、所望の生成物の形成が完了したことを示す。反応物を水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAc(2×100mL)でさらに洗浄した。合わせた有機物をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタンおよび0〜60%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−(4−メチル−3−(2−(メチルチオ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率60%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=489.1、Rt=0.81分。
ステップ3.
DCM中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルチオ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、m−CPBA(2.2当量)を少量ずつ添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。その後、LCMSは、所望の生成物への酸化が完了したことを示す。反応物をDCMで希釈し、0.5M Na2CO3で洗浄した。得られたエマルションをセライトのパッドに通して濾過し、ケーキをDCMで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率33%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=521.2、Rt=0.97分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.36 (s, 3H) 3.68-3.81 (m, 9H) 4.03 (br. s., 2H) 7.14 (s, 1H) 7.35 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.76-7.82 (m, 1H) 7.82-7.87 (m, 2H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 10.57 (s, 1H).
実施例28:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
THF中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1.0当量)の溶液(0.20M)に、トリエチルアミン(3.5当量)を添加し、75℃で48時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率21%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.28 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.38 (s, 3H) 3.52 (q, J=6.65Hz, 2H) 3.80 (br. s., 6H) 4.05 (br. s., 2H) 6.50 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=486.3、Rt=0.86分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例28の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例29:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

LCMS(m/z)(M+H)=540.3,Rt=0.81分.1H NMR (400MHz, )δppm 2.36 (s, 3H) 3.69-3.83 (m, 12H) 4.44 (s, 4H) 6.51 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).
実施例30:N−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.37 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.80 (br. s., 6H) 4.08 (br. s., 2H) 6.50 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.82分.
実施例31:N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.02-2.26 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.62-3.85 (m, 9H) 4.04 (br. s., 2H) 4.56 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.3,Rt=0.77分.
実施例32:N−(3−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.02-2.27 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.63-3.87 (m, 10H) 4.05 (br. s., 2H) 4.56 (br. s., 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=528.3,Rt=0.79分.
実施例33:N−(3−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.46 (s, 3H) 3.78-3.93 (m, 8H) 6.99 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=509.4,Rt=0.84分.
実施例34:N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

アセトニトリル中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびエチレングリコール(1.0当量)の溶液(0.10M)に、炭酸カリウム(1.0当量)を添加し、120℃で24時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホンアミド)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=536.3、Rt=0.80分、1H NMR (400MHz, )δppm 2.37 (s, 3H) 3.79-3.85 (m, 4H) 3.86-3.97 (m, 6H) 4.60-4.65 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=503.1、Rt=0.73分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例35:N−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホンアミド)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

LCMS(m/z)(M+H)=536.3、Rt=0.80分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.37 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.76-3.83 (m, 4H) 3.86 (br. s., 4H) 6.50 (s, 1H) 7.38 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).
実施例36:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ジオキサン中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびピロリジン−2−オン(2.0当量)の溶液(0.10M)に、炭酸セシウム(1.0当量)を添加し、120℃で24時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。揮発物を真空中で除去した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率12%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=526.3、Rt=0.83分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (五重線, J=7.73Hz, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.81 (t, J=8.02Hz, 2H) 3.82-3.87 (m, 8H) 4.15 (t, J=7.43Hz, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H).
実施例37:N−(3−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
DMF中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびアジ化ナトリウムの溶液(0.2M)を、90℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、次いで水層を分離し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、N−(3−(2−アジド−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。化合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=484.0/485.1、Rt=0.96分。
ステップ2.
ジオキサン中のN−(3−(2−アジド−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、2−メチルブタ−3−イン−2−オール(5.0当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の混合物(0.25M)に、炭素上の酸化銅(I)(0.2当量)を添加した。得られた混合物を90℃に3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率14%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.66 (s, 6H) 2.55 (s, 3H) 2.66 (s, 1H) 3.71-4.06 (m, 8H) 6.99 (s, 1H) 7.43 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 2H) 7.92-8.02 (m, 2H) 8.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.62 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=568.3、Rt=0.96分。
実施例38:N−(3−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMSO中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)に、酢酸アンモニウム(2当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中100℃に15分間加熱した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率23%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=458.0、Rt=0.79分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.48 (s, 3H) 3.79 (br. s., 8H) 6.57 (s, 1H) 7.45 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54-7.60 (m, 2H) 7.94 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.03 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.08 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.17 (s, 1H).
実施例39:N−(3−(2−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMF中のN−(4−メチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2−アミノプロパン−1,3−ジオール(1.0当量)の溶液(0.05M)に、60%水素化ナトリウム(1.0当量)を0℃で添加した。反応物を室温に加温し、24時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率28%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=532.1、Rt=0.68分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.45 (s, 3H) 3.64-3.71 (m, 1H) 3.79 (s, 10H) 3.85-3.91 (m, 1H) 4.53-4.59 (m, 1H) 4.63-4.69 (m, 1H) 6.67 (s, 1H) 7.44 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.51 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96-8.01 (m, 3H) 8.16 (s, 1H).
ステップ2.
DCM中の4−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.10M)に、mCPBA(2.2当量)を少量ずつ添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、LCMSは、所望の生成物への酸化が完了したことを示す。反応物をDCM(150mL)で希釈し、0.5M Na2CO3で洗浄した。有機物をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリンを収率100%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=277.9、Rt=0.49分。
ステップ3.
ジオキサン中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.20M)に、エタン−1,2−ジオール(90当量)を添加した。この撹拌溶液に、60%NaH(1.0当量)を0℃で添加した。反応物を、撹拌しながら室温に24時間加温した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した。反応物をNHClとEtOAcとに分配した。有機物をブライン、水で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)エタノールを収率75%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=260.0、Rt=0.49分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.71-3.82 (m, 8H) 3.91-3.98 (m, 2H) 4.40-4.47 (m, 2H) 6.18-6.24 (m, 1H).
実施例40:N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド。

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の2−((4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−2−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)およびN−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率18%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.37 (s, 3H) 3.79-3.85 (m, 4H) 3.86-3.97 (m, 6H) 4.60-4.65 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=503.1、Rt=0.73分。
実施例42および実施例43:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
ジオキサンおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(1.0当量)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.05当量)の溶液(0.31M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.05当量)を添加した。反応混合物を110℃に45分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。位置異性体の混合物をさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=189.0/191.1、Rt=0.92分、2つが重複。
ステップ2.
t−ブタノール中の2,4−ジクロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジンおよび4,6−ジクロロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン(合計1.0当量)の溶液(0.2M)に、モルホリン(1.0当量)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.20当量)を添加した。得られた混合物を120℃に45分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、さらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS主(m/z)(M+H)=240.1/242.1、Rt=0.74分および副(m/z)(M+H)=240.1/242.1、0.94分。
ステップ3.
ジオキサンおよび2M炭酸ナトリウム(4:1)中の4−(2−クロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)モルホリンおよび4−(4−クロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(合計1.0当量)ならびに中間体A(1.1当量)の溶液(0.17M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.150当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2つの位置異性体を、溶出の順に、主N−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率4%で、1H NMR (400MHz, )δppm 2.13 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.69 (s, 8H) 5.38 (s, 1H) 6.15 (d, J=0.78Hz, 1H) 6.83 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72-7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 10.48 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=483.2、Rt=0.87分、および副N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド2%をTFA塩として収率2%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.11 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.75 (d, J=4.70Hz, 8H) 5.45 (s, 1H) 6.12 (s, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.73-7.87 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8.21-8.35 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=483.2、Rt=1.22分。
実施例44:N−(3−(4−イソプロピル−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

メタノール中のN−(4−メチル−3−(4−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの溶液(0.083M)を排気し、アルゴン(×3)で再充填した。次いで、溶液にPd/C(1.00当量)を添加し、混合物を排気し、水素(×3)で再充填した。次いで、混合物を大気水素(バルーン)の正圧下室温で2時間撹拌した。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(4−イソプロピル−6−モルホリノピリミジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率30%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.38 (br. s., 3H) 2.91-3.07 (m, 1H) 3.71 (br. s., 8H) 7.27-7.47 (m, 1H) 7.74-7.88 (m, 2H) 7.93-8.01 (m, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.28 (s, 2H) 10.54-10.70 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=485.4、Rt=0.85分。
実施例45:N−(3−(6−イソプロピル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

メタノール中のN−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの溶液(0.083M)を排気し、アルゴン(×3)で再充填した。次いで、溶液にPd/C(1.00当量)を添加し、混合物を排気し、水素(×3)で再充填した。次いで、混合物を大気水素(バルーン)の正圧下室温で2時間撹拌した。水素ガスを排気により除去し、反応物をアルゴンで再充填した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−イソプロピル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率43%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.22 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.86 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.62-3.79 (m, 8H) 6.70 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74-7.84 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.33 (m, 2H) 10.49 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=485.4、Rt=1.09分。
実施例46:N−(3−(6−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
EtOH中の2,2−ジメチルモルホリン(2.0当量)、4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(1当量)およびトリエチルアミン(6当量)の混合物(0.2M)を、マイクロ波中110℃に25分間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=313.2、Rt=0.86分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−2,2−ジメチルモルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率36%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.08-1.18 (m, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.90 (m, 14H) 7.34 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.45-7.65 (m, 1H) 7.70-7.88 (m, 3H) 7.92-8.03 (m, 1H) 8.18-8.36 (m, 2H) 10.58 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=556.4、Rt=0.87分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例47:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド


LCMS(m/z)(M+H)=540.2,Rt=0.79分.
実施例48:(R)−N−(3−(6−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 3.16 (br. s., 1H) 3.36-3.55 (m, 3H) 3.68 (d, J=7.43Hz, 10H) 3.85-4.04 (m, 3H) 6.43 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=6.65Hz, 1H) 7.69-7.88 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=558.3,Rt=0.75分.
実施例49:N−(3−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82-2.06 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 14H) 7.33 (br. s., 1H) 7.45-7.67 (m, 1H) 7.71-7.88 (m, 3H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.16-8.39 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554.3,Rt=0.85分.
実施例50:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.85 (br. s., 2H) 2.30 (s, 3H) 3.58-3.80 (m, 16H) 7.35 (br. s., 1H) 7.44-7.69 (m, 1H) 7.72-7.90 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18-8.36 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=0.85分.
実施例51:N−(3−(6−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

LCMS(m/z)(M+H)=540.4,Rt=0.79分.
実施例52:N−(3−(6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.58-1.72 (m, 2H) 1.74-1.92 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 2.94-3.29 (m, 2H) 3.68 (d, J=7.04Hz, 8H) 4.42 (br. s., 2H) 7.33 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.46-7.68 (m, 1H) 7.70-7.86 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19-8.34 (m, 2H) 10.56 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554.4,Rt=0.83分.
実施例53:(R)−N−(4−メチル−3−(6−(2−メチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.00-1.26 (m, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.41-3.57 (m, 2H) 3.68 (d, J=8.61Hz, 8H) 3.89 (d, J=10.96Hz, 1H) 7.32 (br. s., 1H) 7.42-7.66 (m, 1H) 7.70-7.87 (m, 3H) 7.92-8.02 (m, 1H) 8.19-8.33 (m, 2H) 10.54 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.3,Rt=0.85分.
実施例54:(S)−N−(4−メチル−3−(6−(2−メチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.13 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.52 (s, 2H) 3.41-3.61 (m, 2H) 3.68 (d, J=9.39Hz, 8H) 3.90 (d, J=10.17Hz, 1H) 7.33 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.42-7.62 (m, 1H) 7.69-7.88 (m, 3H) 7.93-8.03 (m, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 10.57 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.85分.
実施例55:N−(3−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82-2.06 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 14H) 7.33 (br. s., 1H) 7.45-7.67 (m, 1H) 7.71-7.88 (m, 3H) 7.91-8.02 (m, 1H) 8.16-8.39 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554.3,Rt=0.79分.
実施例56:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DME中の4−(4−クロロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−2−イル)モルホリン(WO2007/084786に従って調製した)(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率44%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.59-1.71 (m, 2H) 1.95-2.09 (m, 2H) 2.35 (s, 3H) 3.64-3.72 (m, 10H) 3.80-3.91 (m, 2H) 5.24 (dt, J=8.71, 4.45Hz, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72-7.87 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.18-8.38 (m, 2H) 10.45 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=543.3、Rt=0.96分。
実施例57:N−(4−メチル−3−(5−メチル−2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1.
EtOH中の4−(4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン−2−イル)モルホリンの溶液(0.15M)に、モルホリン(2.0当量)、続いてトリエチルアミン(4.00当量)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下125℃で50分間(2×25分間)加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、4,4’−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリンを白色固体として収率96%で得、これをさらに精製することなくその後の反応において利用した。LCMS(m/z)(M+H)=299.1、Rt=0.85分。
ステップ2.
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4,4’−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(1.0当量)および中間体A(1.20当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.500当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波照射下で110℃に10分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(5−メチル−2,6−ジモルホリノピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 3H) 2.10 (br. s., 3H) 3.63 (br. s., 11H) 3.70 (d, J=3.91Hz, 5H) 7.30 (br. s., 1H) 7.65-7.82 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.15-8.35 (m, 3H) 10.48 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=542.2、Rt=0.85分。
実施例58:N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
DME中の5−ブロモ−3−クロロピリダジン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。揮発物を回転蒸発により除去し、残った水溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性化した。この溶液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のN−(5−(6−クロロピリダジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=393.1、Rt=0.73分。
ステップ2:
NMP中のN−(5−(6−クロロピリダジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、モルホリン(5当量)および炭酸カリウム(10当量)の混合物(0.15M)を、油浴中で130℃に18時間加熱した。反応混合物を遠心分離し、可溶性部分を固体から取り出した。可溶性部分を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率1%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=444.2、Rt=0.63分。
実施例59:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
NMP中の5−ブロモ−3−クロロピリダジン(1.0当量)、モルホリン(1当量)および炭酸カリウム(6当量)の混合物(0.2M)を、油浴中で110℃に4時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の4−(6−クロロピリダジン−4−イル)モルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=200.0、Rt=0.34分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、炭酸ナトリウム(2M、10当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中110℃に15分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率14%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.37 (s, 3H) 3.73-3.86 (m, 8H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.51 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.55-7.69 (m, 2H) 8.01-8.10 (m, 2H) 8.14 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.07 (d, J=2.74Hz, 1H) 10.60 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=443.1、Rt=0.74分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、上記の方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例60:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.46 (s, 3H) 3.73-3.90 (m, 9H) 7.55 (br. s., 1H) 7.76-7.88 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.07 (d, J=3.13Hz, 1H) 10.87 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.0,Rt=0.62分.
実施例61:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.40 (s, 3H) 3.65-3.85 (m, 8H) 7.19 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.87 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.23分.
実施例62:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリンの合成

室温のトリエチルアミン(1.0当量)および2−フルオロ−4−ブロモピリジン(1.0当量)の溶液に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を油浴中100℃で66時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(m/z=244.9、Rt=0.36分)。反応混合物を真空中で濃縮して、4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリンを薄褐色固体(>100%、TEA不純物)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=244.9、Rt=0.36分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.39-3.55 (m, 4H) 3.59-3.75 (m, 4H) 6.87 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.00 (d,J=5.48Hz, 1H).
4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンの合成

4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン(1.10当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.0当量)、酢酸カリウム(4.0当量)およびPdCl(dppf)CHCl(0.05当量)を、rbフラスコに添加し、これを窒素でパージした。DMFを添加し(0.20M)、混合物を80℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、生成物をEtOAc(3×)中に抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上に装填し、ISCOによって精製して、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを薄褐色泡状物(56%)として得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.33 (s, 12H) 3.49-3.55 (m, 4H) 3.79-3.83 (m, 4H) 6.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 8.21 (d, J=4.70Hz, 1H).
2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンの合成

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(4:1)中の5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(1.7当量)の溶液(0.14M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中110℃に15分間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%メタノールを伴うDCMの勾配)によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮して、2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミンを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=271.1、Rt=0.26分。
N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(4−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率16%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=442.3、Rt=0.76分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 3.44-3.59 (m, 5H) 3.64-3.87 (m, 22H) 6.82 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.27-7.41 (m, 1H) 7.67-7.82 (m, 3H) 7.90-8.03 (m, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.40-10.61 (m, 1H).
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例62の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例63:4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.28-2.38 (m, 3H) 3.50-3.58 (m, 5H) 3.61-3.93 (m, 36H) 6.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.97 (br. s., 1H) 7.37- 7.69 (m, 6H) 7.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.96 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 10.50 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.79分.
実施例64:4−メチル−3−(4−モルホリノピリジン−2−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.36 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 7.27 (dd, J=7.24, 2.54Hz, 1H) 7.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H)7.56-7.65 (m, 2H) 8.03-8.10 (m, 2H) 8.14 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.36 (d, J=7.04Hz, 1H) 10.50-10.65 (m, 1H) 13.75 (br. s.,1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.3,Rt=0.74分.
実施例65:N−(3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.14-2.27 (m, 3H) 3.28-3.51 (m, 8H) 3.54-3.82 (m, 8H) 5.97-6.12 (m, 2H) 7.21-7.33 (m, 1H) 7.56 -7.63 (m, 2H) 7.68-7.74 (m, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.27 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.36-10.50 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=527.4,Rt=1.04分.
実施例66:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 3.45-3.61 (m, 4H) 3.67-3.79 (m, 4H) 6.81 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.98 (br. s., 1H) 7.35 (d,J=8.22Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.73 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.86 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.17 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=442.4,Rt=0.67分.
実施例67:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.17-2.34 (m, 3H) 3.49-3.65 (m, 4H) 3.69-3.82 (m, 4H) 6.88 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.27-7.44 (m, 1H) 7.86-7.95 (m, 2H) 7.98 (dd, J=8.61, 5.09Hz, 1H) 8.13-8.22 (m, 1H) 8.27-8.37 (m, 1H) 9.38-9.55 (m, 1H) 11.03-11.24 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.3.0,Rt=0.56分.
実施例68:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 3.23-3.35 (m, 3H) 3.52-3.64 (m, 4H) 3.69-3.85 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H), 7.06 (br. s., 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65-7.79 (m, 2H) 7.79-7.89 (m, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.43-8.53 (m, 1H) 10.50-10.65 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=452.1,Rt=0.61分.
実施例69:2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29-1.42 (m, 9H) 2.25 (s, 3H) 3.51-3.65 (m, 4H) 3.69-3.81 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.95-7.13 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59-7.78 (m, 3H) 7.86 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.52 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=431.3,Rt=0.54分.
実施例70:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.18-2.31 (m, 3H) 3.48-3.65 (m, 4H) 3.68-3.83 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.95-7.13 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 1H) 7.79-7.92 (m, 2H) 8.05-8.22 (m, 1H) 8.81 (dd, J=2.35, 1.57Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.23-9.37 (m, 1H) 10.79 (s,1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.57分.
実施例71:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.19-2.28 (m, 3H) 3.49-3.63 (m, 4H) 3.68-3.81 (m, 4H) 6.85 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.97-7.12 (m, 1H) 7.32-7.41 (m, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H) 8.11 (dd, J=5.28, 2.15Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.50 (dd, J=5.48, 0.78Hz, 1H) 9.64 (d, J=0.78Hz, 1H) 10.68-10.86 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.52分.
実施例72:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.19-2.29 (m, 3H) 3.58 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.67-3.82 (m, 4H) 6.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.03 (br. s., 1H), 7.29-7.42 (m, 1H) 7.64-7.76 (m, 2H) 8.10-8.24 (m, 1H) 9.27 (s, 2H) 9.37 (s, 1H) 10.66 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=376.2,Rt=0.50分.
実施例73:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.18-2.34 (m, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.69-3.84 (m, 4H) 6.72-6.88 (m, 1H) 6.95-7.07 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.76 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.94-9.05 (m, 1H) 10.75-10.90 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=453.3,Rt=0.57分.
実施例74:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.27 (t, J=7.24Hz, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.54 (s, 1H) 3.13 (d, J=8.22Hz, 5H) 3.18-3.28 (m, 3H) 3.44-3.56 (m, 6H) 3.61 (d, J=6.26Hz, 3H) 3.66-3.81 (m, 6H) 4.11 (d, J=8.61Hz, 3H) 6.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (s, 2H) 7.75-7.81 (m, 2H) 8.18 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.72 (br. s., 1H) 10.42 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=554.4,Rt=0.61分.
実施例75:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.54 (s, 1H) 3.46-3.63 (m, 4H) 3.66-3.82 (m, 4H) 6.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (br. s., 1H), 7.15 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.84 (m, 4H) 8.06-8.20 (m, 3H) 10.46 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.73分.
実施例76:N−(3−(2−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.21 (s, 3H) 2.99 (s, 6H) 3.30-3.49 (m, 4H) 5.89 (d, J=19.95Hz, 2H) 7.12-7.32 (m, 1H) 7.63-7.84 (m, 2H) 7.90-8.04 (m, 1H) 8.17-8.35 (m, 2H) 10.30-10.53 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H) 485.4,Rt=0.93分.
実施例77:N−(2−メチル−2’,6’−ジモルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ2.13-2.32 (m, 1H) 2.54-2.66 (m, 2H) 3.54-3.70 (m, 9H) 7.65-8.11 (m, 4H) 7.83-8.02 (m, 3H) 8.26 (s, 3H) 8.76-8.94 (m, 1H) 10.53-10.79 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H) 528.3,Rt=0.8分.
実施例78:(S)−N−(3−(2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 3.13 (t, J=11.54Hz, 1H) 3.60-3.73 (m, 3H) 3.77 (td, J=11.74, 2.74Hz, 1H) 4.02 (d, J=13.30Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.91Hz, 2H) 7.02 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70-7.76 (m, 1H) 7.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.74分.
実施例79:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2R,5R)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−5−メチルモルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (d, J=6.26Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.81 (br. s., 6H) 3.11 (br. s., 1H) 3.43 (dd, J=13.69, 4.70Hz, 1H) 3.52 (dd, J=11.74, 2.35Hz, 1H) 3.70-3.80 (m, 1H) 3.91 (d, J=12.91Hz, 1H) 4.04 (dd, J=11.93, 3.33Hz, 1H) 4.22-4.31 (m, 1H) 4.37 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.76 (m, 2H) 7.80-7.88 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56-10.66 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=513.5,Rt=0.59分.
実施例80:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−((2S,5S)−2−((ジメチルアミノ)メチル)−5−メチルモルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.14 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.22 (s, 3H) 2.75-2.89 (m, 7H) 3.23-3.36 (m, 2H) 3.79-3.85 (m, 2H) 3.92 (t, J=9.78Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.52Hz, 1H) 4.40 (d, J=6.26Hz, 1H) 6.68 (d, J=5.48Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=513.4,Rt=0.57分.
実施例81:5−(ジメチルアミノ)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.49 (s, 9H) 3.50-3.62 (m, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 6.86 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 8.18 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.22 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.96 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=419.3,Rt=0.37分.
実施例82:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

LCMS(m/z)(M+H)=456.3,Rt=0.66分.
実施例83:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.76 (t, J=11.35Hz, 1H) 2.99 (t, J=10.96Hz, 1H) 3.36-3.66 (m, 4H) 3.96 (dd, J=11.54, 2.15Hz, 1H) 4.07 (d, J=12.91Hz, 1H) 4.19 (d, J=12.52Hz, 1H) 6.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.99 (br. s., 1H) 7.34 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.68 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.63分.
実施例84:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−(2−((メチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 7H) 2.22 (s, 3H) 2.58 (t, J=5.28Hz, 3H) 2.62-2.73 (m, 2H) 2.87-2.99 (m, 1H) 3.00-3.22 (m, 2H) 3.76-3.87 (m, 2H) 4.01 (d, J=11.35Hz, 1H) 4.11 (d, J=12.52Hz, 1H) 4.26 (d, J=12.13Hz, 1H) 6.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 6.81 (s, 1H) 7.33 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.60分.
実施例85:(R)−N−(3−(2−(2−(アセトアミドメチル)モルホリノ)ピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

LCMS(m/z)(M+H)=513.2,Rt=0.64分.
実施例86:(R)−メチル ((4−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,4’−ビピリジン]−2’−イル)モルホリン−2−イル)メチル)カルバメート

LCMS(m/z)(M+H)=530.2,Rt=0.65分.
実施例87:(R)−N−(2’−(2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリノ)−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

NMP中の(S)−2−ヒドロキシ−N−(モルホリン−2−イルメチル)アセトアミド(1.0当量)およびN−(2’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.0当量)の溶液(0.13M)に、炭酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を120℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって精製して、(R)−N−(2’−(2−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)モルホリノ)−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5%、LCにより純度99%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=530.1、Rt=0.56分。
実施例88:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メトキシ−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 3.53 (t, J=4.30Hz, 4H) 3.67-3.76 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 6.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.15 (br. s., 1H) 7.88 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.11-8.23 (m, 2H) 8.58 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=459.2,Rt=0.69分.
実施例89:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.94-2.12 (m, 3H) 3.54 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 7.19 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.56 (br. s., 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04-8.15 (m, 3H) 8.17 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.60分.
実施例90:N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.53 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 7.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.52 (br. s., 1H) 8.00-8.14 (m, 3H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.61分.
実施例91:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2’−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 3.69-3.79 (m, 4H) 7.05-7.21 (m, 1H) 7.50 (br. s., 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.03 (br. s., 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.2,Rt=0.59分.
実施例92:N−(3−(6−アミノ−4−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.34 (s, 3H) 3.49-3.60 (m, 4H) 3.75-3.86 (m, 4H) 6.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.70-7.79 (m, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.21 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.87分.
実施例93:N−(3−(2−アミノ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.32 (s, 3H) 3.44-3.55 (m, 4H) 3.80-3.88 (m, 4H) 6.13-6.24 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.69-7.81 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.87分.
実施例94:1−エチル−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.61-3.74 (m, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.16 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.02 (d, J=5.87Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.72分.
実施例95:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドの合成

DMF中の2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)の0.2M溶液に、2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)、EDC−HCl(1.1当量)およびアザ−HOBt(1.1当量)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率51%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.47 (br. s., 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.64-3.79 (m, 4H) 6.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.03 (br. s., 1H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.14 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.20 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.90 (s, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=443.2、Rt=0.50分。
3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸の合成

トリフルオロトルエン中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(1.0当量)およびAIBN(0.05当量)の溶液(0.28M)に、NBS(1.1当量)を添加した。混合物を90℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAcとHOとに分配した。有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸を収率60%で得た。LC/MS(m/z)=294.8(MH)、Rt=0.80分。
3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)安息香酸の合成

95℃の水中の産出物3−ブロモ−4−(ブロモメチル)安息香酸(1.0当量)の溶液(0.56M)に、炭酸カリウムKCO(5.0当量)を添加した。均一な反応混合物を、油浴中95℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、6M HClで中和し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を次のステップにおいて使用した。LC/MS(m/z)=294.8(MH)、Rt=0.80分。
3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成

EDC(1.3当量)を、DMF中の3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)安息香酸(1.0当量)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.1当量)およびHOAt(1.3当量)の溶液(0.43M)に添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCO(50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率35%で得た。LC/MS(m/z)=374.0(MH)、Rt=0.93分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例95の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例96:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.47 (br. s., 3H) 3.49-3.59 (m, 4H) 3.67-3.75 (m, 4H) 6.85 (d, J=4.65Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.18 (d, J=2.40Hz, 1H) 8.21 (d, J=5.67Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.96 (d, J=2.40Hz, 1H) 10.82 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.3,Rt=0.61分.
実施例97:4−メトキシ−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.60 (s, 3H) 3.63-3.73 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.01 (s, 3H) 6.98-7.06 (m, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.14 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.22-8.33 (m, 2H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.59分.
実施例98:4−フルオロ−3−メトキシ−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.59 (s, 3H) 3.62-3.73 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 7.01 (dd, J=6.06, 0.98Hz, 1H) 7.20-7.33 (m, 2H) 7.60 (ddd, J=8.41, 4.11, 2.35Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.02 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=423.3,Rt=0.51分.
実施例99:3−(ジフルオロメチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.59 (s, 3H) 3.65-3.70 (m, 4H) 3.84-3.89 (m, 4H) 6.75 (s, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.66-7.72 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11-8.16 (m, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=425.1,Rt=0.56分.
実施例100:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.67-3.73 (m, 4H) 3.84-3.91 (m, 4H) 7.05 (dd, J=6.26, 1.17Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 8.00 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.13 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=440.1,Rt=0.51分.
実施例101:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.99 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.60 (s, 3H) 3.66-3.71 (m, 4H) 3.84-3.89 (m, 4H) 7.03 (dd, J=6.26, 1.17Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.81 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (d, J=6.26Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=439.1,Rt=0.59分.
実施例102:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.27-3.42 (m, 3H) 3.48-3.64 (m, 4H) 3.67-3.84 (m, 4H) 6.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.12 (s, 1H) 8.10-8.34 (m, 3H) 8.57 (s, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.19 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.40分.
実施例103:N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.53 (s, 3H) 3.45-3.63 (m, 4H) 3.66-3.82 (m, 4H) 5.67 (br. s., 1H) 6.81-6.96 (m, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.87 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.13-8.26 (m, 2H) 8.27-8.37 (m, 2H) 8.53 (s, 1H) 9.00-9.13 (m, 1H) 10.96-11.11 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=453.2,Rt=0.43分.
実施例104:2−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−2’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (s, 9H) 2.51-2.54 (m, 3H) 3.52-3.63 (m, 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 6.85-6.97 (m, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.74 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.87-7.95 (m, 1H) 8.23 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.25-8.30 (m, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.00-9.06 (m, 1H) 10.98 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=432.3,Rt=0.46分.
実施例106:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 1.85-2.01 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.02-3.17 (m, 1H) 3.48-3.61 (m, 2H) 3.65-3.76 (m, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 4.01-4.14 (m, 2H) 6.87 (s, 1H) 7.02 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.73-7.86 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=526.3,Rt=0.76分.
実施例107:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81-2.02 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 1H) 3.45-3.62 (m, 2H) 3.66-3.75 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.03-4.15 (m, 2H) 6.89 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=526.2,Rt=0.86分.
実施例108:4−(ヒドロキシメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル) フェニル)ベンズアミド

3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドおよび4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを使用し、実施例62を調製するために使用した方法に従って、4−(ヒドロキシメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率91%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 3.61-3.73 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 1H).LC/MS(m/z)=458.1(MH)、R=0.73分。
4−ホルミル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

MnO(8.0当量)を、DCM中の4−(ヒドロキシメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)中に添加した。懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物をセライト越しに濾過し、濃縮して、4−ホルミル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率100%で得た。LC/MS(m/z)=456.1(MH)、R=0.76分。
実施例109:4−(ジフルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

乾燥CHCl中の4−ホルミル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の冷却溶液(0.05M)に、激しく撹拌しながら(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(3.5当量)を添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCOでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO越しに濾過し、濃縮した。粗製物を分取HPLCによって精製して、4−(ジフルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率12%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.65 (s, 1H), 3.63-3.73 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.70-7.05 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.15-8.23 (m, 2H).LC/MS(m/z)=478.1(MH)、R=0.85分。
実施例110:4−(フルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成

乾燥CHCl中の4−(ジフルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の冷却溶液(0.05M)に、激しく撹拌しながら(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(3.5当量)を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を、−78℃で3時間撹拌し、反応物を飽和NaHCOでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO越しに濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、4−(フルオロメチル)−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率16%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 3.68 (d, J=5.09Hz, 4H), 3.86 (d, J=5.09Hz, 4H), 5.40 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.07-8.19 (m, 3H).LC/MS(m/z)=460.1(MH)、R=0.85分。
4−(2−クロロピリジン−4−イル)モルホリンの合成

室温のトリエチルアミン(1.0当量)および2,4−ジクロロピリジン(1.0当量)の溶液に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を室温で45時間撹拌した。LCMS分析は、所望の生成物(M+H=199、Rt=0.29分、主)および所望されない異性体(M+H=199、Rt=0.33分、副)の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、ISCOによって精製して、4−(2−クロロピリジン−4−イル)モルホリンを薄褐色固体(28%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=299.0、Rt=0.29分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.18-3.37 (m, 4H) 3.72-3.91 (m, 4H) 6.51-6.61 (m, 1H) 6.61-6.69 (m, 1H) 8.05 (d, J=6.26Hz, 1H)
実施例111:N−(4−メチル−3−(4−モルホリノピリジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(2−クロロピリジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(4−モルホリノピリジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率16%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.17-2.30 (m, 3H) 7.17-7.29 (m, 2H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74-7.86 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.41 (m, 3H) 10.68 (s, 1H) 13.74 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=442.3、Rt=0.73分。
4,4’−(4−ブロモピリジン−2,6−ジイル)ジモルホリンの合成

DMF中のモルホリン(5.0当量)および4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)の溶液(0.275M)に、炭酸セシウム(2.0当量)を添加した。混合物を100℃で45時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物を含む数種の生成物の形成を示した(M+H=288、Rt=0.87分)。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、ガラス状泡状物を得た。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、4,4’−(4−ブロモピリジン−2,6−ジイル)ジモルホリン(44%、LCにより純度80%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=288.0、Rt=0.87分。
実施例112:3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)および中間体D(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(2,6−ジモルホリノピリジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドをTFA塩として収率8%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=527.3、Rt=1.07分。1H NMR (400MHz, )δppm 1.27 (s, 2H) 2.31 (s, 3H) 3.53-3.71 (m, 16H) 6.08 (s, 2H) 7.30-7.72 (m, 6H) 7.80-7.98 (m, 2H) 8.22 (s,2H) 10.44 (s, 1H).
4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリンの合成

室温のトリエチルアミン(1.0当量)および2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1.0当量)の溶液に、モルホリン(1.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を油浴中100℃で18時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物の形成を示した(M+H=324.9/326.8、Rt=0.98分)。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリンを薄褐色固体(63%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=324.9/326.8、Rt=0.98分。
N−(3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたバイアル内で添加した。反応物を80℃に18時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、N−(3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体(>100%、UVにより純度90%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=476.0、Rt=1.16分。
実施例113:N−(4−メチル−3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

THFおよび水(1:1)中のN−(3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、1−メチル−4−ピラゾール−1H−ボロン酸ピナコールエステル(2.0当量)、フッ化カリウム(3.0当量)およびP(t−Bu)(0.1当量/PhMe中1.0M)の溶液(0.12M)に、Pd(dba)(0.1当量)を、窒素でパージした撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物を80℃に2時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率6%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 3.64-3.69 (m, 4H) 3.82-3.88 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.79 (s, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.18-8.24 (m, 2H) 8.26 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=522.1、Rt=0.89分。
3−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンの合成

ステップ1:
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の3−(2−クロロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)および2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量)の溶液(0.1M)に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を添加した。溶液を100℃に5時間加熱した。室温に冷却したら、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、0〜50%酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、3−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリンを収率69%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=352.3、Rt=0.50分。
ステップ2:
脱気エタノール中の3−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)の溶液(0.09M)に、Pd/C(0.1当量)を添加し、溶液を水素バルーン下で1時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)アニリンを所望の生成物として収率87%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=354.3、Rt=0.42分。
実施例114:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(2−モルホリノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.79 (s, 6H) 1.85-1.96 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.17 (m, 1H) 3.48-3.62 (m, 2H) 3.66-3.76 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 4.07 (d, J=11.35Hz, 2H) 6.89 (s, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54-7.64 (m, 2H) 7.77 (d, J=5.09Hz, 2H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=525.3、Rt=0.82分。
N−(3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)ボロン酸(1.5当量)および中間体X(1.0当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたバイアル内で添加した。反応物を80℃に18時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOによってクロマトグラフィーにかけて、N−(3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体(37%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=393.0、Rt=1.09分。
N−(3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

MeOH中の室温のトリエチルアミン(3.0当量)およびN−(3−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.12M)に、モルホリン(2.0当量)を一度に添加し、次いで、得られた混合物を55℃で8時間加熱した。LCMS分析は、所望の生成物への90%の変換を示した(M+H=460.1、Rt=0.43分/非極性)。次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−(3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを薄褐色固体(>100%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=460.1、Rt=0.43分/非極性。
実施例115:N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

窒素でパージした撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で、エタノールアミン(276当量)中のN−(3−(2−フルオロ−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、180℃に15分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−6−モルホリノピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率27%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.23 (s, 3H) 3.35-3.50 (m, 6H) 3.63-3.81 (m, 6H) 6.08-6.18 (m, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.59-7.71 (m, 2H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.1、Rt=0.80分。
5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンの合成

撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)およびDMFを添加した(0.2M)。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン(1.2当量)をシリンジによって添加した。混合物を35℃に4時間加温し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(67%)を得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.32-1.50 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1、Rt=0.72分
実施例116:1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

マイクロ波管内に、5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(2.0当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)、Mo(CO)6(1.0当量)およびTHFを添加した(0.3M)。混合物に蓋をし、DBU(3.0当量)を添加しながら撹拌し、発泡が生じ、その後、管をマイクロ波中150℃で15分間加熱し、その時点でLCMSは生成物への完全な変換を示した(M+H=517)。反応物を濾過し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(収率15%)を得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 4.16 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47-7.60 (m, 2H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=517.1、Rt=0.81分。
実施例117:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)および中間体A(1.2当量)の溶液(0.08M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に10分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率11%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=472.2、Rt=0.87分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 3.13-3.21 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 7.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).
以下に列挙する化合物は、対応するハロゲン化アリールおよび中間体(A〜G)を使用して実施例117の調製について記載した方法と同様の方法によって調製した。
実施例118:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.40 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 4H) 3.75-3.88 (m, 4H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59-7.78 (m, 2H) 7.81-7.96 (m, 2H) 8.02 (s, 1H) 8.14-8.40 (m, 3H). LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.93分.
実施例119:N−(4−メチル−3−(4−メチル−6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.39 (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.80 (s, 9H) 7.18 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.67-7.80 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.92分.
実施例120:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 3.72 (d, J=4.70Hz, 9H) 6.85 (s, 1H) 7.16 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.47 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.05-8.20 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=459.3,Rt=0.86分.
実施例121:N−(6−メチル−5−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.71 (s, 3H) 3.59-3.91 (m, 9H) 7.11 (s, 1H) 7.69 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.86 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.30 (m, 2H) 8.54 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.11 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.66分.
実施例122:N−(3−(2−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.11 (s, 3H) 3.21 (dd, J=5.48, 3.91Hz, 4H) 3.81-3.92 (m, 7H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 2H) 7.68-7.77 (m, 1H) 7.83-7.97 (m, 2H) 8.10-8.36 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.93分.
実施例123:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.17 (s, 3H) 2.87-3.06 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.74-3.87 (m, 4H) 7.14-7.30 (m, 2H) 7.43-7.63 (m, 3H) 7.67-7.77 (m, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.12-8.28 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.80分.
実施例124:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.61 (s, 3H) 2.92-3.08 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.77-3.92 (m, 4H) 7.42 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.68-7.83 (m, 2H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.37 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.63分.
実施例125:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.11 (s, 3H) 2.84-2.98 (m, 4H) 3.66-3.79 (m, 4H) 6.93 (d, J=3.13Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39-7.55 (m, 3H) 7.57-7.68 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.02-8.22 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.78分.
実施例126:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.04-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.04 (s, 3H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.61 (dd, J=4.11, 2.15Hz, 2H) 7.68-7.76 (m, 1H) 7.80 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=1.04分.
実施例127:N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.67 (s, 3H) 3.09-3.18 (m, 4H) 3.80-3.91 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.72分.
実施例128:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.09-3.17 (m, 4H) 3.81-3.89 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.4,Rt=0.87分.
実施例129:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.07-3.21 (m, 4H) 3.78-3.92 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.82-7.94 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.62分.
実施例130:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.87 (dd, J=11.98, 2.15Hz, 2H) 2.01 (qd, J=12.22, 4.52Hz, 2H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.62 (td, J=11.77, 1.83Hz, 2H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.10 (dd, J=11.27, 4.33Hz, 2H) 5.19 (tt, J=12.06, 4.00Hz, 1H) 6.94 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.87, 0.68Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.34 (d, J=0.64Hz, 1H) 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.40Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.70分.
実施例131:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77-1.91 (m, 2H) 2.06-2.20 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.59, 8.22, 3.28Hz, 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 3.92-4.03 (m, 2H) 5.45 (tt, J=7.92, 3.91Hz, 1H) 7.33 (d, J=2.20Hz, 1H) 7.74-7.82 (m, 1H) 7.87 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.29 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.22Hz, 1H) 8.50 (d, J=2.30Hz, 1H) 9.40 (d, J=2.40Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.1,Rt=0.80分.
実施例132:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δ1.84 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.03-2.20 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.06-3.22 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.78-3.91 (m, 4H) 3.92-4.04 (m, 2H) 5.39 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=542.1,Rt=1.06分.
実施例133:N−(1’−イソプロピル−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (d, J=6.80Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.12-3.23 (m, 4H) 3.81-3.95 (m, 4H) 5.35 (五重線, J=6.87Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.15Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.73Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.19Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.20Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.78分.
実施例134:N−(6’−イソプロポキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (d, J=6.16Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.82-3.92 (m, 4H) 5.47 (五重線, J=6.17Hz, 1H) 7.30 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 1H) 7.87 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.68Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.3,Rt=0.90分.
実施例135:N−(3−(1−イソプロピル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.44 (d, J=6.80Hz, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.12-3.23 (m, 4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 5.35 (五重線, J=6.86Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.02Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.71-7.79 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.92Hz, 1H) 8.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=1.02分.
実施例136:N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (d, J=6.16Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.15-3.25 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 5.42 (七重線, J=6.18Hz, 1H) 7.27-7.35 (m, 2H) 7.59-7.66 (m, 2H) 7.70-7.77 (m, 1H) 7.79 (d, J=1.86Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.68Hz, 1H) 8.27 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.4,Rt=1.17分.
実施例137:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.42 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 6.99 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.43-7.50 (m, 2H) 7.57 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.01Hz, 1H) 7.89 (dd, J=7.92, 2.01Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.17 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.91分.
実施例138:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.71 (s, 3H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.90 (m, 4H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.64分.
実施例139:2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.50 (s, 9H) 2.31 (s, 3H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-3.94 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24-7.38 (m, 2H) 7.57-7.71 (m, 2H) 7.98 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.87Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.4,Rt=0.66分.
実施例140:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.73分.
実施例141:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.78-1.86 (m, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85 (br. s., 4H) 6.90-6.99 (m, 1H) 7.49 -7.56 (m, 1H) 7.82-7.89 (m, 1H) 8.09-8.16 (m, 1H) 8.38-8.45 (m, 1H) 8.78-8.85 (m, 1H) 9.20-9.26 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54分.
実施例142:N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.13 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.80-3.95 (m, 6H) 4.17 (t, J=5.28Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26-7.33 (m, 2H) 7.54-7.63 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.78分.
実施例143:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.80 (s, 6H) 2.32 (s, 3H) 2.97-3.18 (m, 4H) 3.74-3.94 (m, 7H) 4.17 (t, J=5.28Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.24-7.42 (m, 2H) 7.54-7.65 (m, 2H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.71分.
実施例144:N−(1’−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.72 (s, 3H) 3.07-3.20 (m, 4H) 3.80-3.99 (m, 6H) 4.19 (t, J=5.09Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.63分.
実施例145:N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.67 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 3.91-3.99 (m, 2H) 4.47-4.58 (m, 2H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.82 (m, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.2,Rt=0.67分.
実施例146:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.20 (s, 3H) 2.98-3.12 (m, 4H) 3.67-3.84 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.59-7.67 (m, 1H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=458.3,Rt=0.82分.
実施例147:N−(3−(1−(シアノメチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.11-3.22 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.95分.
実施例148:(R)−N−(3−(1−(1−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.72 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.25 (s, 6H) 3.11 (br. s., 8H) 3.71 (br. s., 8H) 5.87 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.73 (d, J=1.17Hz, 2H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.43 (d, J=1.57Hz, 2H) 7.63 (s, 2H) 7.71 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 2H) 8.21-8.32 (m, 5H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.00分.
実施例149:(S)−N−(3−(1−(1−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.80 (d, J=7.43Hz, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.20 (br. s., 4H) 3.78 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.95 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.81 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83-7.90 (m, 1H) 8.04 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28-8.44 (m, 2H) 10.53 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=1.01分.
実施例150:N−(4−メチル−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.02 (s, 3H) 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.50 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=564.3,Rt=0.90分.
実施例151:N−(2−メチル−1’−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.71 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.70 (t, J=6.06Hz, 2H) 3.80-3.95 (m, 4H) 4.53 (t, J=6.06Hz, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=565.2,Rt=0.68分.
実施例152:(S)−N−(3−(6−(1−シアノエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.73 (d, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.09Hz, 4H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 5.78 (q, J=6.91Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70-7.82 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.30 (m, 2H) 10.44 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.5,Rt=1.13分.
実施例153:(R)−N−(3−(6−(1−シアノエトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.73 (d, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.09Hz, 4H) 3.74 (t, J=4.50Hz, 4H) 5.78 (q, J=6.65Hz, 1H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19-8.32 (m, 2H) 10.44 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=511.2,Rt=1.00分.
実施例154:4−メチル−3−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.40 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.68 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.81-3.92 (m, 4H) 4.51 (t, J=6.46Hz, 2H) 7.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.36-7.48 (m, 2H) 7.54 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 7.93 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=564.3,Rt=0.93分.
実施例155:N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.11 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.95分.
実施例156:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.12-3.23 (m, 4H) 3.81-3.96 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24-7.33 (m, 2H) 7.57-7.64 (m, 2H) 7.69-7.75 (m, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=1.09分.
実施例157:N−(1’−エチル−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.39 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.07-3.21 (m, 4H) 3.76-3.89 (m, 4H) 4.13 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.70分.
実施例158:N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3.71-3.82 (m, 4H) 4.03 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.51 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.81 (d, J=4.69Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.89分.
実施例159:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.01-3.22 (m, 4H) 3.75-3.99 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.50-7.67 (m, 2H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=1.03分.
実施例160:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.20 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.12 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.79分.
実施例161:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.75-3.94 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.47-7.67 (m, 2H) 7.75-7.90 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.93分.
実施例162:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 3.05 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.82-3.91 (m, 4H) 6.13 (d, J=0.78Hz, 1H) 6.31 (s, 1H) 7.31 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.96分.
実施例163:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.64 (s, 3H) 2.99-3.11 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.96 (m, 4H) 6.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.35 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.73-7.81 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.69分.
実施例164:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 3.37-3.51 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.77 (m, 5H) 6.59 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69- 7.83 (m, 3H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.21-8.27 (m, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.94分.
実施例165:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.34 (s, 3H) 3.26 (br. s., 12H) 3.43 (br. s., 4H) 3.64 (br. s., 7H) 6.62 (s, 1H) 7.32-7.46 (m, 3H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.89 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=1.00分.
実施例166:N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.56 (s, 3H) 3.40-3.54 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 8H) 6.72 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.72分.
実施例167:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.76 (s, 6H) 2.54 (s, 3H) 3.39-3.53 (m, 4H) 3.65-3.75 (m, 7H) 6.71 (s, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.68分.
実施例168:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 8H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.76 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69- 7.79 (m, 2H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.94分.
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、方法1において記載した方法と同様の方法を使用して調製し、分取HPLCによって精製して、対応するTFA塩を凍結乾燥で得た。
実施例169:N−(3−(4−エチル−6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、ヨードエタン(1.2当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を室温で使用して、方法1に従った。1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.80 (s, 8H) 4.02 (q, J=7.30Hz, 2H) 7.02-7.31 (m, 2H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.65-7.81 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.13-8.38 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=487.4、Rt=1.02分。
実施例170:N−(3−(4−(2,2−ジフルオロエチル)−6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(1.2当量)および炭酸カリウム(2.0当量)を60℃で使用して、方法1に従った。1H NMR (400MHz, )δppm 2.39 (s, 3H) 3.81 (d, J=5.09Hz, 8H) 4.38 (td, J=14.09, 3.91Hz, 2H) 6.02-6.44 (m, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.67-7.79 (m, 2H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16-8.34 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=523.3、Rt=1.05分。
5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)の溶液(0.14M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に15分間加熱した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、100%酢酸エチル、続いて酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オンを収率31%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.2、Rt=0.41分。
5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンの合成

ステップ1:
1,4−ジオキサン中の5−ブロモ−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.18M溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.50当量)、酢酸カリウム(2.00当量)およびPdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)を添加した。反応物を120℃で20分間照射に供した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンを、対応するボロン酸との混合物として、暗褐色粘着性固体として定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.65分。
ステップ2:
DME中の5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オン(1.00当量)の0.18M溶液および5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン(1.00当量)に、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物を125℃で20分間照射に供した。LC−MSは、主としてPへの変換を示した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、5’−アミノ−1,2’−ジメチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6(1H)−オンを褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.0、Rt=0.33分。
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンの合成

DMEおよび水(2:1)中の6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.1当量)の溶液(0.2M)に、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.5当量)および炭酸ナトリウム(6.6当量)を添加した。溶液をマイクロ波中120℃で40分間加熱した。室温に冷却したら、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンを所望の生成物として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=301.1、Rt=0.49分。
方法3:
DMF中のアミン(1.0当量)および対応するカルボン酸(1.0〜1.2当量)の溶液(0.1M)に、EDC(1.0〜1.2当量)およびHOAt(1.0〜1.2当量)を添加し、反応物を室温で6〜24時間撹拌した。完了したら、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。あるいは、溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製材料を得、これを、逆相分取HPLCによってさらに精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望の生成物をTFA塩として単離した。
実施例171:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミドの合成

DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.07M)に、3−(ジフルオロメチル)安息香酸(1.2当量)、EDC−HCl(1.2当量)およびHOAt(1.2当量)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。完了したら、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミドをTFA塩として収率45%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=454.2、Rt=0.79分。1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 3.08-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.94 (m, 4H) 6.66-7.05 (m, 2H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.56 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.76 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.05-8.15 (m, 1H).
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法(方法3)と同様の方法を使用して調製した。
実施例172:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.78 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.08-3.25 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.51-7.66 (m, 3H) 7.76 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.80分.
実施例173:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

DMF中の3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.1当量)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(1.1当量)の溶液(0.3M)に、5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。0.4M炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮して、粗生成物を得た。材料を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の90:10:1.5 酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミンを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを淡黄緑色固体として収率46%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 2.92 (s, 6H) 3.07-3.20 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.51 (s, 2H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22-7.40 (m, 2H) 7.53-7.72 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.30-8.46 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=529.4、Rt=0.65分。
実施例174:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.41 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.14 (d, J=4.30Hz, 5H) 3.21 (d, J=18.00Hz, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.70 (br. s., 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.09 (d, J=12.13Hz, 2H) 6.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.54-7.62 (m, 2H) 7.79 (d, J=4.70Hz, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=584.4,Rt=0.70分.
実施例175:5−(ジメチルアミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.01-3.16 (m, 4H) 3.20 (s, 6H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 6.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.23-7.37 (m, 2H) 7.54-7.75 (m, 2H) 8.14-8.30 (m, 2H) 8.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.57分.
実施例176:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 2.32 (s, 3H) 3.06-3.19 (m, 4H) 3.27 (s, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.77-3.93 (m, 4H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.23-7.39 (m, 2H) 7.53-7.71 (m, 2H) 8.45 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 8.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=550.1,Rt=0.83.
実施例177:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.98 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 3H) 7.76 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.85.
実施例178:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.04 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.10-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-3.93 (m, 4H) 7.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55-7.68 (m, 2H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.78.
実施例179:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.83.
実施例181:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.69 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 2H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.24 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.67分.
実施例182:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−フルオロ−3−メトキシベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.70 (s, 3H) 3.12-3.20 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.89 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 6.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.27 (dd, J=10.96, 8.61Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.62 (ddd, J=8.41, 4.11, 1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.25 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=453.0,Rt=0.58分.
実施例184:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.35 (s, 5H) 3.50 (s, 5H) 3.72 (br. s., 4H) 6.70 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.22 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.65.
実施例185:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.29 (s, 3H) 3.50 (s, 4H) 3.68-3.77 (m, 5H) 6.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.83 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 10.49 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.68.
実施例189:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (br. s., 1H) 3.42-3.49 (m, 5H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (s, 2H) 8.05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.76分.
実施例190:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.23-2.33 (m, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.61-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.23-7.32 (m, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.71-7.80 (m, 3H) 8.07-8.18 (m, 2H) 10.41 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.87分.
実施例191:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.36-3.51 (m, 4H) 3.57-3.76 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.85 (d, J=3.91Hz, 1H) 7.94-8.06 (m, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=473.4,Rt=0.84分.
実施例192:4−(ジフルオロメチル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
MnO(8.0当量)を、DCM中の3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.14M)中に添加した。懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物をセライト越しに濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−ホルミル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率100%で得た。LC/MS(m/z)=373.9(MH)、R=0.0.94分。
ステップ2:
乾燥CHCl中の3−ブロモ−4−ホルミル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)の冷却溶液(0.18M)に、激しく撹拌しながら(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(3.5当量)を添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCOでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO越しに濾過し、濃縮して、3−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率47%で得た。LC/MS(m/z)=393.9(MH)、R=1.11分。
ステップ3:
1−メチル−3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンおよび3−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを使用して方法2に従って、4−(ジフルオロメチル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを収率8%で得た。LC/MS(m/z)=508.1(MH+)、Rt=0.98分。1H NMR (400MHz, )δppm 3.12-3.21 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.96 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.96Hz, 2H), 7.52- 7.62 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.97 (br. s., 2H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H).
実施例193:メチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメートの合成

ステップ1:
DMF中の5−ブロモ−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.3M溶液を、水素化ナトリウム(1.20当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1.20当量)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(2−(5−ブロモ−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)エチル)カルバメートを得た。LCMS(m/z)(M+H)=402.1/404.1、Rt=0.78分。
ステップ2:
適切な出発材料を使用し、実施例192の調製について記載した方法と同様の方法を使用して、tert−ブチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメートを調製した。LCMS(m/z)(M+H)=602.2、Rt=0.78分。
ステップ3:
1:1 DCM:TFA中のtert−ブチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメート(1.00当量)の0.1M溶液を、周囲温度で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のN−(1’−(2−アミノエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(m/z)(M+H)=502.2、Rt=0.58分。
ステップ4:
DCM中のN−(1’−(2−アミノエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の0.2M溶液に、トリエチルアミン(3.00当量)およびクロロギ酸メチル(1.10当量)を添加した。反応物を周囲温度で20分間撹拌した。反応物を、水の添加によりクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、メチル(2−(2’−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−5’−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−[3,3’−ビピリジン]−1(6H)−イル)エチル)カルバメートをTFA塩として収率7%で単離した。1H NMR (400MHz (400MHz, )δppm 2.69 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 5H) 3.47-3.62 (m, 5H) 3.80-3.90 (m, 4H) 4.10-4.20 (m, 2H) 6.93 (d, J=2.05Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.10Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.87, 0.68Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.18 (d, J=2.15Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=560.3、Rt=0.68分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例193の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例194:メチル(2−(5−(2−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)フェニル)−3−モルホリノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)エチル)カルバメート

1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.48-3.55 (m, 2H) 3.56 (s, 3H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.08-4.19 (m, 2H) 6.97 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.78 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=559.3、Rt=0.89分。
5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンの合成

撹拌子を備え、窒素でパージした丸底フラスコ内に、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(1.0当量)、炭酸カリウム(2.0当量)およびDMFを添加した(0.2M)。混合物を室温で撹拌し、ヨードエタン(1.2当量)をシリンジによって添加した。混合物を35℃に4時間加温し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。反応物を、水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−ブロモ−1−エチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(67%)を得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.32-1.50 (m, 3H) 4.04 (q, J=7.17Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.78 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=269.1/271.1、Rt=0.72分
実施例196:N−(3−(4−メトキシ−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
2,6−ジクロロ−4−ニトロピリジン(1.0当量)、炭酸カリウム(3当量)およびメタノール(20当量)の混合物を、マイクロ波中70℃に25分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、残った固体からデカントした。濃縮した後、混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジンを収率88%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=177.9/179.9、Rt=0.72分。
ステップ2:
2,6−ジクロロ−4−メトキシピリジン(1.0当量)およびモルホリン(20当量)の混合物を、マイクロ波中130℃に40分間加熱した。反応混合物を遠心分離し、可溶性部分を固体から取り出した。水を可溶性部分に添加し、生成物の沈殿が生じた。この混合物を遠心分離し、可溶性部分を廃棄した。残った固体を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、4−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリンを収率43%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=229.1、Rt=0.76分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(4−メトキシ−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率34%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=472.4、Rt=0.81分。
実施例197:N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
NMP中の2,6−ジクロロ−4−ニトロピリジン(1.0当量)、炭酸カリウム(2当量)およびベンジルアルコール(2.4当量)の混合物(4M)を、マイクロ波中90℃に2時間加熱した。混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジクロロピリジンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=254.0/256.0、Rt=1.05分。
ステップ2:
NMP中の4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジクロロピリジン(1.0当量)およびモルホリン(1.2当量)の混合物(2M)を、マイクロ波中130℃に1時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製の4−(4−(ベンジルオキシ)−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリンを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=305.0、Rt=1.10分。
ステップ3:
DME中の4−(4−(ベンジルオキシ)−6−クロロピリジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のN−(3−(4−(ベンジルオキシ)−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=548.2、Rt=0.99分。
ステップ4:
窒素でフラッシュしたEtOH中のN−(3−(4−(ベンジルオキシ)−6−モルホリノピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)に、Pd−C(0.2当量)を添加した。次いで、この混合物を水素雰囲気にさらした。4時間撹拌した後、水素雰囲気を窒素に置き換え、混合物をセライト越しに濾過した。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(6−モルホリノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として4ステップにわたって収率10%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.26 (s, 3H) 3.69 (br. s., 4H) 6.20-6.50 (m, 1H) 7.30 (br. s., 1H) 7.61-7.85 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17-8.37 (m, 2H) 10.50 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=458.1、Rt=0.78分。
実施例198:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
2,5−ジブロモチアゾール(1.0当量)、モルホリン(1.5当量)およびトリエチルアミン(4当量)の溶液を、マイクロ波中150℃に2時間加熱した。濃縮した後、混合物を水とEtOAcとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、粗製のN−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=448.2、Rt=0.83分。
ステップ2:
DME中の4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)、炭酸ナトリウム(2M、8当量)およびPdCl(dppf)(0.5当量)の混合物(0.1M)を、マイクロ波中108℃に13分間加熱した。DME可溶性部分を除去し、濃縮した後、得られた固体をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率15%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.36 (s, 3H) 3.40-3.43 (m, 4H) 3.70-3.74 (m, 4H) 7.22-7.33 (m, 2H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.72-7.84 (m, 2H) 7.95 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.19-8.33 (m, 2H) 10.45 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=448.2、Rt=0.83分。
実施例199:N−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

2,4−ジブロモチアゾールから出発し、N−(4−メチル−3−(2−モルホリノチアゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドと同じ手順を使用して生成物を合成した。
1H NMR (400MHz, )δppm 2.39 (s, 3H) 3.68-3.77 (m, 4H) 6.94 (s, 1H) 7.17-7.27 (m, 1H) 7.68 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.89-8.00 (m, 2H) 8.19-8.34 (m, 2H) 10.43 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=448.2、Rt=0.85分。

N−(2’−フルオロ−2−メチル−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(1.0当量)およびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.08M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中110℃に15分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料N−(4−メチル−3−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを固体として単離し、精製することなくその後のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=376.0、Rt=0.71分。

実施例215:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.67-6.98 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=455.1、Rt=0.75分。
実施例222:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DME中の5’−アミノ−2’−メチル−5−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−6−カルボニトリル(1.0当量)およびN−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.2当量)の溶液(0.1M)および2M炭酸ナトリウム(3当量)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.1当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に10分間加熱した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率23%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.62 (s, 3H) 3.36-3.43 (m, 4H) 3.87-3.98 (m, 4H) 7.75 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.38 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=468.1、Rt=0.74分。
以下に列挙する化合物は、対応する臭化物およびボロン酸エステルを使用し、実施例222の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例223:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.74 (s, 6H) 2.12-2.27 (m, 3H) 2.99-3.15 (m, 3H) 3.63-3.84 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.61-7.64 (m, 1H) 7.68-7.72 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 7.82-7.86 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.69-8.87 (m, 1H) 10.47-10.60 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=508.3,Rt=1.08分.
実施例224:N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.97-3.11 (m, 4H) 3.69-3.72 (m, 4H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.69-7.81 (m, 2H) 7.83-7.87 (m, 1H) 7.89 -7.99 (m, 1H) 8.10-8.17 (m, 1H) 8.21-8.30 (m, 2H) 8.87-8.95 (m, 1H) 10.73-10.86 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=509.2,Rt=0.86分.
実施例225:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.74 (s, 6H) 2.12-2.27 (m, 3H) 2.99-3.15 (m, 3H) 3.63-3.84 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.61-7.64 (m, 1H) 7.68-7.72 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 7.82-7.86 (m, 1H) 7.93-8.00 (m, 1H) 8.69-8.87 (m, 1H) 10.47-10.60 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=508.3,Rt=1.04分.
実施例226 N−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

LCMS(m/z)(M+H)=499.2,Rt=0.79分.
実施例227:N−(6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.69 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3.76-3.96 (m, 4H) 4.67 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.02-6.59 (m, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69-7.84 (m, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.23-8.38 (m, 2H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.37 (d, J=2.35Hz, 1H).
LCMS(m/z)(M+H)=523.1,Rt=0.82分.
実施例228:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.67 (s, 3H) 2.98-3.24 (m, 4H) 3.71-4.16 (m, 4H) 4.67 (td, J=14.18, 3.72Hz, 2H) 6.03-6.57 (m, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80-7.92 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.30 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.72分.
実施例229:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドの合成

25℃のDMA中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)および3−(メチルスルホニル)安息香酸(1.1当量)の溶液(0.1M)に、HOAT(1.3当量)、i−PrNEt(3当量)およびEDC(1.3当量)を添加し、混合物を25℃で20時間撹拌した。混合物を少量の水でクエンチし、DMSOで希釈し、濾過し、分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドをTFA塩として収率63%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.27 (s, 3H) 3.66-3.82 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 2H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 10.48 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=496.1、Rt=0.88分。
以下に列挙する化合物は、対応するアミンおよび酸を使用し、実施例229の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した:
実施例230:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 2.99-3.12 (m, 4H) 3.63-3.80 (m, 4H) 4.38 (q, J=6.78Hz, 2H) 7.13 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70-7.81 (m, 3H) 8.21 (t, J=7.43Hz, 2H) 8.59 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.89分.
実施例231:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.69-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.97-7.25 (m, 2H) 7.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.60-7.73 (m, 4H) 7.75-7.81 (m, 1H) 8.09-8.16 (m, 2H) 10.36 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=1.02分.
実施例232:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.33 (s, 3H) 3.67-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) 8.17-8.24 (m, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.87分.
実施例233:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.64-3.80 (m, 4H) 4.38 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 2H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=1.00分.
実施例234:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.35 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 3.04 (br. s., 4H) 3.72 (d, J=3.91Hz, 4H) 4.06 (q, J=6.91Hz, 2H) 4.38 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.11 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.52 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.12 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=531.1,Rt=0.99分.
実施例235:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.07 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.68-3.77 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.18 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.45 (dd, J=15.85, 8.02Hz, 2H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.05 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 10.45 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=1.13分.
実施例236:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.41 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.69-3.77 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.13-7.20 (m, 2H) 7.21-7.27 (m, 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) 10.11 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.91分.
実施例237:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 3.05 (br. s., 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.88-7.22 (m, 2H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67-7.75 (m, 2H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.95分.
実施例238:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.19 (s, 3H) 3.69-3.78 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.19 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87-7.93 (m, 2H) 8.12 (dt, J=5.97, 2.69Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 10.52 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.90分.
実施例239:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.99-3.12 (m, 4H) 3.66-3.78 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.70分.
実施例240:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.48 (s, 6H) 2.53 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.63-3.82 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.75 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.55分.
実施例241:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.65-3.80 (m, 4H) 4.08 (q, J=7.17Hz, 2H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.78-8.91 (m, 2H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=532.2,Rt=0.72分.
実施例242:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.29 (s, 3H) 3.63-3.81 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.25 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.82 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 9.01 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.1,Rt=0.64分.
実施例243:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.48 (br. s., 3H) 3.00-3.11 (m, 4H) 3.35 (s, 3H) 3.68-3.78 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.23 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.95 (s, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.12 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.1,Rt=0.60分.
実施例244:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.68-3.79 (m, 4H) 4.40 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78-7.85 (m, 2H) 8.21-8.30 (m, 3H) 8.65 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 9.43 (s, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.1,Rt=0.65分.
実施例245:5−シクロプロピル−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.91 (dd, J=4.89, 2.15Hz, 2H) 1.07 (dd, J=8.41, 2.54Hz, 2H) 1.30 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.12-2.22 (m, 1H) 2.41 (br. s., 3H) 3.01 (br. s., 4H) 3.63-3.74 (m, 4H) 4.34 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.59 (s, 1H) 7.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (br. s., 1H) 8.87 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=450.1,Rt=0.73分.
実施例246:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.46 (br. s., 3H) 3.01-3.13 (m, 4H) 3.51-3.83 (m, 4H) 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.21 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.20 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.94 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.74分.
実施例247:2−(ジフルオロメチル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.49 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.62-3.80 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.90-7.28 (m, 2H) 7.81 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.07 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.14-8.27 (m, 2H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.99 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.67分.
実施例248:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.50 (br. s., 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.62-3.81 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77-7.87 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.99 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.85 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.81分.
実施例249:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.56 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.35-3.40 (m, 4H) 3.88-3.96 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.73 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.02 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.60分.
実施例250:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.09 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.54 (s, 3H) 3.28-3.41 (m, 4H) 3.89-4.01 (m, 4H) 7.33 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.30-8.36 (m, 2H) 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.74分.
実施例251:N−(6’−シアノ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.61 (s, 3H) 3.25-3.30 (m, 1H) 3.35-3.41 (m, 4H) 3.88-3.96 (m, 4H) 7.74 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.36 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.55分.
実施例252:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (d, J=7.04Hz, 6H) 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.54 (s, 3H) 3.07 (br. s., 4H) 3.16 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.66-3.79 (m, 4H) 4.40 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.80-7.88 (m, 2H) 8.29 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.1,Rt=0.58分.
実施例253:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

ステップ1:
DME中の4−(5−ブロモ−2−エトキシピリジン−3−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.7当量)の溶液(0.3M)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、3.0当量)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.02当量)を添加し、溶液を100℃で2時間加熱した。冷却した混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分を濃縮して、6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミンを淡黄色固体として収率78%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.47 (t, J=7.04Hz, 3H) 3.08-3.19 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.64 (br. s., 2H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.50分。
ステップ2:
DCM中の2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.3当量)、6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−アミン(1.0当量)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.5当量)の溶液(0.12M)に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(1.3当量)を添加し、混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、酢酸エチル中0〜8%メタノール)によって精製して、N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.71-1.77 (m, 6H) 2.51 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.85-3.96 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.05 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.64 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.73 (d, J=4.70Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=480.3、Rt=0.68分。
実施例254:2−シクロプロピル−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.10-1.19 (m, 2H) 1.23 (dt, J=7.92, 3.08Hz, 2H) 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.23-2.34 (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 3.07-3.19 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.1,Rt=0.57分.
実施例255:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.71 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.82-3.89 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 4.53-4.62 (m, 1H) 4.97 (t, J=6.26Hz, 2H) 5.11 (dd, J=8.61, 5.87Hz, 2H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.82-7.89 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8.48 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.59分.
実施例256:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 3.13-3.19 (m, 4H) 3.82-3.90 (m, 4H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 2H) 5.08-5.12 (m, 1H) 5.34-5.39 (m, 1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H) 7.34-7.41 (m, 1H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.75-7.80 (m, 1H) 7.80-7.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=1.12分.
実施例257:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (dt, J=16.04, 7.24Hz, 6H) 2.67 (s, 3H) 3.12-3.19 (m, 4H) 3.20-3.28 (m, 2H) 3.72 (br. s., 1H) 3.82-3.90 (m, 4H) 4.10 (br. s., 1H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.82-7.88 (m, 2H) 7.89 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=599.4,Rt=0.67分.
実施例258:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 2.93 (s, 6H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.47-4.56 (m, 4H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.45-8.50 (m, 2H) 8.51 (s, 1H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.62分.
実施例259:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.80-3.95 (m, 4H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.69分.
実施例260:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.78-1.93 (m, 4H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.82-3.95 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=491.1,Rt=0.86分.
実施例261:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.11-3.25 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.69Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=490.1,Rt=0.89分.
実施例262:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.68-1.83 (m, 6H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.1,Rt=0.88分.
実施例263:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.11-3.20 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=2.74Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.84分.
実施例264:N−(2−クロロ−6’−メトキシ−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.84 (s, 6H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.77-8.84 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=0.86分.
実施例265:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.83 (s, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.12 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.54分.
実施例266:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77-1.92 (m, 4H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.86-3.96 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.15 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.54分.
実施例267:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3.34 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.02 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.55分.
実施例268:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.69-1.83 (m, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3.32 (s, 6H) 3.88-3.98 (m, 4H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.14 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=479.3,Rt=0.55分.
実施例269:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.64 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.05-3.12 (m, 4H) 3.31 (s, 6H) 3.88-3.96 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.49 (d, J=9.39Hz, 2H) 9.14 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.49分.
実施例270:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.61 (s, 3H) 3.05-3.13 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.88-3.97 (m, 4H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.52分.
実施例271:6−シクロプロピル−N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18-1.37 (m, 4H) 2.36-2.46 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 3.03-3.13 (m, 4H) 3.33 (br. s., 6H) 3.85-3.98 (m, 4H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.42 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.47分.
実施例272:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81-1.93 (m, 8H) 2.08-2.23 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.54, 8.22, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.93 (m, 4H) 3.94-4.04 (m, 2H) 5.46 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84-7.93 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543.3,Rt=0.68分.
実施例273:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.67-1.80 (m, 6H) 1.86 (dtd, J=12.72, 8.31, 8.31, 3.91Hz, 2H) 2.09-2.23 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.81-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.46 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=536.3,Rt=0.69分.
実施例274:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77-1.94 (m, 2H) 2.08-2.21 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.31 (s, 3H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.94 (m, 4H) 3.94-4.07 (m, 2H) 5.41 (tt, J=7.97, 3.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.60-7.69 (m, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=553.2,Rt=0.83分.
実施例275:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.86 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 2.07-2.22 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.14-3.25 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.82-3.94 (m, 4H) 3.95-4.06 (m, 2H) 5.41 (dt, J=7.92, 4.06Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.88 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.93分.
実施例276:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18-1.39 (m, 4H) 1.85 (dtd, J=12.81, 8.46, 8.46, 3.91Hz, 2H) 2.06-2.19 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.35-2.50 (m, 1H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.68 (ddd, J=11.44, 8.31, 3.33Hz, 2H) 3.81-3.92 (m, 4H) 3.93-4.04 (m, 2H) 5.40 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57-7.69 (m, 2H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.05 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.44 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=516.2,Rt=0.84分.
実施例277:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.69 (s, 6H) 1.85 (dtd, J=12.77, 8.39, 8.39, 3.72Hz, 2H) 2.07-2.21 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.69 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.81-3.93 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 2H) 5.41 (tt, J=7.92, 3.81Hz, 1H) 7.23 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.10 (dd, J=5.48, 1.56Hz, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=533.3,Rt=0.73分.
実施例278:N−(5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.79-1.92 (m, 2H) 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.20 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 3.59-3.72 (m, 4H) 3.89-4.01 (m, 4H) 4.21 (br. s., 2H) 5.43 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=570.2,Rt=0.75分.
実施例279:N−(5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−メチル−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 1.84 (dtd, J=12.67, 8.34, 8.34, 3.91Hz, 2H) 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.21 (m, 2H) 2.71 (s, 3H) 3.60-3.74 (m, 4H) 3.88-4.03 (m, 4H) 4.22 (br. s., 2H) 5.43 (dt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.49 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=562.2,Rt=0.74分.
実施例280:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.83-3.91 (m, 4H) 4.47 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.26 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63-7.71 (m, 2H) 7.75 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.58 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.87 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.94分.
実施例281:N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 3.09-3.19 (m, 4H) 3.83-3.90 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.90 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.40 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.3,Rt=0.64分.
実施例282:N−(5’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6’−エトキシ−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.96-2.13 (m, 4H) 2.69 (s, 3H) 3.61 (d, J=10.17Hz, 2H) 3.91 (d, J=10.56Hz, 2H) 4.22 (br. s., 2H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=515.1,Rt=0.72分.
実施例283:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.85 (dt, J=12.52, 2.93Hz, 4H) 2.69 (s, 3H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.81-3.91 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.65分.
実施例284:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, )δppm 1.49 (t, J=6.94Hz, 3H) 1.94 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.18-3.25 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 4.51 (d, J=7.25Hz, 2H) 7.33 (s, 2H) 7.67 (s, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 9.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.88分.
実施例285:(R)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, )δppm 1.01 (d, J=6.31Hz, 3H) 1.42-1.51 (m, 3H) 2.69 (s, 3H) 2.84-2.95 (m, 1H) 3.37-3.63 (m, 2H) 3.78-3.96 (m, 4H) 4.40-4.61 (m, 2H) 7.39-7.45 (m, 1H) 7.90-7.97 (m, 1H) 8.36-8.43 (m, 1H) 8.63-8.68 (m, 1H) 9.23-9.29 (m, 1H) 9.91-9.98 (m, 1H).. LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.69分.
実施例286:(S)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.98 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.66 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=11.93, 6.06, 3.13Hz, 1H) 3.34-3.39 (m, 1H) 3.54 (dd, J=11.15, 5.28Hz, 1H) 3.75-3.95 (m, 4H) 4.41-4.60 (m, 2H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.92 (d, J=1.96Hz, 1H).. LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.69分.
実施例287:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.92 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.81-3.90 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.43 (dd, J=9.19, 2.15Hz, 2H) 9.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.1,Rt=0.64分.
実施例288:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1−シアノシクロプロピル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.78-1.91 (m, 4H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.85-3.94 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 2H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.1,Rt=0.66分.
実施例289:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.84-3.93 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=477.1,Rt=0.66分.
実施例290:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 7.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.96Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.69分.
実施例291:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.63 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.70分.
実施例292:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.60 (s, 3H) 3.14-3.21 (m, 4H) 3.84-3.95 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=479.1,Rt=0.65分.
実施例293:N−(6’−クロロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(2−シアノプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.93 (s, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.66 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.3,Rt=0.62分.
実施例294:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.59 (s, 3H) 3.44-3.50 (m, 4H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.28 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.48 (t, J=2.35Hz, 2H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.07 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=436.4,Rt=0.52分.
実施例295:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.56 (s, 3H) 3.42-3.47 (m, 4H) 3.84-3.94 (m, 4H) 8.01 (s, 1H) 8.16 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.26 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.46 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.92-9.00 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=444.3,Rt=0.52分.
実施例296:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.92 (s, 6H) 2.55 (s, 3H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.82-3.93 (m, 4H) 8.02 (s, 1H) 8.25 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.40 (t, J=1.96Hz, 2H) 8.46 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.65 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.1,Rt=0.45分.
実施例297:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82 (s, 6H) 2.57 (s, 3H) 3.42-3.51 (m, 4H) 3.83-3.92 (m, 4H) 7.85 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.02 (d, J=0.78Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.26 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.4,Rt=0.50分.
実施例298:N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.65 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 7.57 (dd, J=9.78, 1.96Hz, 1H) 7.79-7.87 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.44 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=454.1,Rt=0.69分.
実施例299:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 2.67-2.73 (m, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.85-3.91 (m, 4H) 3.93-3.99 (m, 2H) 4.50-4.57 (m, 2H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.1,Rt=0.61分.
実施例300:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.76-1.86 (m, 6H) 2.66-2.71 (m, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.83-3.89 (m, 4H) 3.91-3.97 (m, 2H) 4.51-4.56 (m, 2H) 7.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.84-7.88 (m, 2H) 8.11-8.15 (m, 1H) 8.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.4,Rt=0.60分.
実施例301:N−(6’−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.67-2.72 (m, 3H) 3.16-3.23 (m, 4H) 3.84-3.90 (m, 4H) 3.92-3.98 (m, 2H) 4.49-4.57 (m, 2H) 7.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.99 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.43 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.3,Rt=0.67分.
実施例302:6−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.63-1.74 (m, 2H) 1.90-1.95 (m, 2H) 2.01 (d, J=3.13Hz, 4H) 2.22 (s, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.54 (ddd, J=11.35, 8.41, 2.93Hz, 2H) 3.68-3.76 (m, 4H) 3.78-3.86 (m, 2H) 5.31 (dt, J=7.92, 4.06Hz, 1H) 7.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=541.2,Rt=0.85分.
実施例303:(R)−6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−(3−メチルモルホリノ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, )δppm 1.01 (d, J=6.31Hz, 3H) 1.48 (t, J=6.94Hz, 3H) 1.95 (s, 6H) 2.72 (s, 3H) 2.86-2.95 (m, 1H) 3.42-3.44 (m, 1H) 3.53-3.62 (m, 1H) 3.91 (br. s., 4H) 4.42-4.61 (m, 2H) 7.45 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.95 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.46 (dd, J=7.09, 2.36Hz, 2H) 9.34 (d, J=2.21Hz, 1H) 9.70 (d, J=1.89Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.65分.
実施例304:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.78-1.91 (m, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.81-3.93 (m, 4H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 2H) 7.64 (s, 2H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.34 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.56 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.92分.
実施例305:N−(6’−エトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−6−(2−フルオロプロパン−2−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.79-1.93 (m, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.08-3.21 (m, 4H) 3.80-3.94 (m, 4H) 4.50 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.61 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=481.2,Rt=0.66分.
実施例306:3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンズアミドの合成

0℃のDCM中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル安息香酸(1.0当量)の溶液(0.1M)に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(1.2当量)を添加し、混合物を1時間撹拌した。その後、混合物を、DCM中の4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.3当量)およびEtN(3当量)の溶液(0.1M)に添加し、反応物を25℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSOに溶かし、濾過し、分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリジン−3−イル)−4−メチル−N−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンズアミドをTFA塩として収率52%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.35 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.27-2.35 (m, 3H) 3.06 (br. s., 4H) 3.72 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.39 (d, J=7.04Hz, 2H) 7.18 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.87-7.96 (m, 2H) 8.06 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.65 (d, J=5.48Hz, 1H) 10.81 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=487.1、Rt=1.09分。
実施例307:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DMF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.25M)に、エタノール中ジメチルアミン(5.0当量)の5.6M溶液を添加した。混合物を90℃で終夜撹拌した。冷却した混合物をDMSOで希釈し、濾過し、分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、薄黄色固体として収率28%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.65 (s, 3H) 3.04-3.12 (m, 4H) 3.30 (s, 6H) 3.87-3.96 (m, 4H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74-7.83 (m, 1H) 7.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.46 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.96Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=486.3、Rt=0.60分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例307の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例308:N−(6’−(ジメチルアミノ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.65 (s, 3H) 3.02-3.11 (m, 4H) 3.33 (s, 6H) 3.86-3.97 (m, 4H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.97 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.47 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.12 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=461.2、Rt=0.45分。
実施例309:N−(2−メチル−5’−(3−オキソモルホリノ)−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

DCM中のN−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.1M)に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(6.1当量)および過マンガン酸カリウム(6.0当量)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(18当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。追加の水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(2−メチル−5’−(3−オキソモルホリノ)−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、白色固体として収率27%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.80-1.94 (m, 2H) 2.13 (ddd, J=9.59, 6.46, 3.13Hz, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.69 (ddd, J=11.54, 7.83, 3.33Hz, 2H) 3.79 (t, J=5.09Hz, 2H) 3.97 (ddd, J=11.25, 6.95, 3.72Hz, 2H) 4.06-4.16 (m, 2H) 4.36 (s, 2H) 5.48 (tt, J=7.58, 3.77Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 1H) 7.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26-8.33 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.28 (d, J=2.35Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.75分。
実施例310:(S)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

25℃のジオキサン中の(S)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(5当量)の溶液(0.1M)に、NaH(5.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、淡黄色固体として収率44%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.05-2.13 (m, 1H) 2.22-2.29 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.08 (br. s., 4H) 3.71-3.78 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.96 (dd, J=10.37, 4.50Hz, 1H) 5.61 (dd, J=5.87, 4.70Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.78-7.90 (m, 2H) 8.02 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.85 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=529.2、Rt=0.77分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例310の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。仕上げ処理および/または精製プロトコルにおける相違点は、該当する場合には注記した。
実施例311:(R)−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.09 (d, J=6.65Hz, 1H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.53 (s, 3H) 3.08 (br. s., 4H) 3.67-3.77 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 3H) 3.96 (dd, J=10.17, 4.70Hz, 1H) 5.55-5.67 (m, 1H) 7.28 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.84 (s, 2H) 8.03 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=529.2,Rt=0.76分.
実施例312:N−(6’−(2−メトキシエトキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.49 (s, 3H) 3.05-3.12 (m, 4H) 3.31 (s, 3H) 3.67-3.77 (m, 6H) 4.42-4.49 (m, 2H) 7.25 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.83 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.72分.
実施例313:2−イソプロピル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.39 (d, J=7.04Hz, 6H) 1.84 (dtd, J=12.77, 8.29, 8.29, 3.91Hz, 2H) 2.08-2.18 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.15-3.19 (m, 4H) 3.21-3.27 (m, 1H) 3.67 (ddd, J=11.35, 8.22, 3.13Hz, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.31 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.3,Rt=0.57分.
実施例314:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.85 (td, J=8.51, 4.11Hz, 2H) 2.08-2.19 (m, 2H) 2.67 (s, 3H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.67 (ddd, J=11.64, 8.31, 3.13Hz, 2H) 3.82-3.90 (m, 4H) 3.93-4.01 (m, 2H) 5.44 (tt, J=7.83, 3.91Hz, 1H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.28 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544.3,Rt=0.69分.
実施例315:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−(オキセタン−3−イルオキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物画分を濃縮し、アセトニトリル/水に再溶解し、凍結乾燥した。N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−(オキセタン−3−イルオキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率44%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.43 (s, 3H) 3.13 (br. s., 4H) 3.70-3.83 (m, 4H) 4.62 (dd, J=7.04, 5.48Hz, 2H) 4.93 (t, J=6.85Hz, 2H) 5.63 (五重線, J=5.67Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.65 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=515.1、Rt=0.72分。
実施例316および317:N−(6’−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(6’−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

分取逆相HPLCによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第2の精製をキラルHPLC(SFC、メタノール、OJカラム)によって行った。N−(6’−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−(6’−(((1s,4s)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として単離した。2つのピークの立体化学的同一性は測定しなかった。ピーク1(収率11%、Rt=1.91分)1H NMR (400MHz, )δppm 1.70-1.91 (m, 6H) 2.08-2.19 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 3.12-3.22 (m, 4H) 3.83-3.93 (m, 5H) 5.32 (br. s., 1H) 7.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61-7.71 (m, 1H) 7.76 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (br. s., 1H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (s, 2H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=557.2,Rt=0.75.Peak2(4%yield,Rt=5.19min) 1H NMR (400MHz, )δppm 1.59-1.72 (m, 4H) 2.06 (d, J=6.26Hz, 2H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 3.14 (br. s., 4H) 3.80-3.93 (m, 5H) 5.15-5.25 (m, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.68 (t, J=7.63Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.82-7.90 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.12-8.19 (m, 2H) 8.61 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.75分。
実施例318および319:rac−N−(6’−(((1,3−cis)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびrac−N−(6’−(((1,3−trans)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

分取逆相HPLCによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第2の精製をキラルHPLC(SFC、エタノール、OJカラム)によって行った。rac−N−(6’−(((1,3−cis)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ピーク1、Rt=2.28分)を収率6%で、およびrac−N−(6’−(((1,3−trans)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ピーク2、Rt=5.35分)を収率4%で白色固体として単離した。rac−N−(6’−(((1,3−cis)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1H NMR (400MHz, )δppm 1.90-2.08 (m, 4H) 2.09-2.28 (m, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.97-3.08 (m, 2H) 3.10-3.24 (m, 2H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.40 (br. s., 1H) 5.69 (br. s., 1H) 7.11 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.81-7.89 (m, 3H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.74Hz, 2H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=543.1、Rt=0.72分。rac−N−(6’−(((1,3−trans)−3−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド1H NMR (400MHz, )δppm 1.67-1.80 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 1H) 2.06-2.16 (m, 1H) 2.19 (t, J=4.89Hz, 2H) 2.31-2.44 (m, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.12 (d, J=2.74Hz, 4H) 3.88 (t, J=4.30Hz, 4H) 4.58 (d, J=4.30Hz, 1H) 5.68 (br. s., 1H) 7.04 (s, 1H) 7.63-7.72 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.14 (d, J=6.26Hz, 2H) 8.61 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=543.1、Rt=0.73分。
実施例320:N−(6’−((3−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

分取逆相HPLCによる最初の精製の後、ジアステレオマー混合物の第2の精製をキラルHPLC(SFC、イソプロパノール、ODカラム)によって行った。鏡像異性的に純粋な4つの可能性のある立体異性体のうちの1つを純粋な形態で単離した(Rt=10.29分);この化合物の絶対配置または相対配置は測定しなかった。N−(6’−((3−ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率31%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.47-1.56 (m, 3H) 1.69-1.89 (m, 3H) 1.90-2.07 (m, 2H) 2.24 (d, J=12.91Hz, 1H) 2.52 (s, 3H) 3.07 (br. s., 2H) 3.14-3.22 (m, 2H) 3.89 (t, J=4.11Hz, 5H) 5.38 (dt, J=7.24, 3.81Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64-7.71 (m, 1H) 7.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.83-7.91 (m, 2H) 8.06-8.17 (m, 3H) 8.62 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=557.1、Rt=0.76分。
実施例321:N−(2−メチル−6’−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

分取逆相HPLCによって精製した後、純粋な生成物画分を飽和炭酸ナトリウム水溶液で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。N−(2−メチル−6’−((1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを白色固体として収率23%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.48 (s, 3H) 2.50-2.56 (m, 5H) 3.13-3.21 (m, 4H) 3.40-3.48 (m, 2H) 3.83-3.90 (m, 4H) 3.98 (dd, J=8.80, 7.24Hz, 2H) 5.34 (t, J=5.67Hz, 1H) 7.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70-7.81 (m, 2H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.30 (s, 2H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=528.1、Rt=0.61分。
実施例322:N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

粗残留物を、分取中性逆相HPLC(アセトニトリル/3.75mM酢酸アンモニウム水溶液の溶離液)によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを遊離塩基、白色固体として収率53%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.32-2.42 (m, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.88 (ddd, J=10.37, 7.04, 2.93Hz, 2H) 3.09-3.17 (m, 4H) 3.79-3.89 (m, 4H) 4.71 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 5.16 (五重線, J=6.95Hz, 1H) 7.25 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.72-7.79 (m, 2H) 7.92 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=555.2、Rt=0.78分。
実施例323:2−イソプロピル−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドの合成

25℃のジオキサン中のNaOMe(5当量)の溶液(0.1M)に、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−イソプロピル−N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミドをTFA塩、淡黄色固体として収率52%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.40 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.10-3.18 (m, 4H) 3.22-3.29 (m, 1H) 3.80-3.90 (m, 4H) 4.06 (s, 3H) 7.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.91 (dd, J=5.48, 1.57Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.75 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=448.3、Rt=0.52分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例323の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。仕上げ処理および/または精製プロトコルにおける相違点は、該当する場合には注記した。
実施例324:N−(6’−メトキシ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.69 (s, 3H) 3.05-3.18 (m, 4H) 3.79-3.90 (m, 4H) 4.05 (s, 3H) 7.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=1.96Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=474.2、Rt=0.66分。
実施例325:N−(6’−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

25℃のジオキサン中の1−N−Boc−3−ヒドロキシアゼチジン(6当量)の溶液(0.1M)に、NaH(5.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を105℃に加熱し、4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をDCM/TFA(5:1)に溶かし(0.05M)、25℃で終夜撹拌し、次いで濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、淡黄色固体として収率61%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 2.56 (s, 3H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.66-3.74 (m, 2H) 3.87 (dt, J=5.58, 3.47Hz, 4H) 4.87-4.93 (m, 1H) 5.27 (dd, J=12.52, 9.78Hz, 1H) 5.75-5.88 (m, 1H) 7.73-7.80 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.94 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.27 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.85 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=514.3、Rt=0.53分。
実施例326:N−(6’−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

25℃のジオキサン中のイソブチロニトリル(5当量)の溶液(0.1M)に、KHMDS(トルエン中0.5M、5.2当量)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、N−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、数滴の水でクエンチし、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6’−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩、白色固体として収率49%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.86 (s, 6H) 2.65 (s, 3H) 2.92-3.12 (m, 4H) 3.92 (t, J=4.50Hz, 4H) 7.75-7.82 (m, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.44 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=510.1、Rt=0.82分。
実施例327:N−(2−メチル−6’−((メチルスルホニル)メチル)−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

25℃のTHF中のN−(6’−フルオロ−2−メチル−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.26M)に、NaHMDS(THF中1M、5.1当量)、続いてメチルスルホン(5当量)を添加した。反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ブライン上に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、分取中性逆相HPLC(アセトニトリル/3.75mM酢酸アンモニウム水溶液の溶離液)によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(2−メチル−6’−((メチルスルホニル)メチル)−5’−モルホリノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを遊離塩基として収率60%で単離した。1H NMR (500MHz, )δppm 2.54 (s, 3H) 3.02-3.08 (m, 4H) 3.24 (s, 3H) 3.88-3.93 (m, 4H) 4.84-4.87 (m, 2H) 7.78 (t, J=7.72Hz, 1H) 7.89 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.21Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.20Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.49 (d, J=1.89Hz, 1H) 8.90 (d, J=2.21Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=535.2、Rt=0.67分。
実施例328:N−メチル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

THF/DMF(5:1)中のN−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)の溶液(0.05M)に、水素化ナトリウム(1.5当量)およびヨウ化メチル(1.5当量)を添加し、反応物を60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−メチル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率2%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=557.2、Rt=0.81分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例328の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例329:N−エチル−N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.07 (s, 3H) 1.54-1.71 (m, 2H) 1.92-2.05 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.99 (br. s., 4H) 3.48-3.53 (m, 3H) 3.69 (br. s., 7H) 5.15-5.32 (m, 1H) 6.83-6.93 (m, 1H) 7.39-7.50 (m, 1H) 7.51-7.74 (m, 4H) 8.07-8.21 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=571.2,Rt=0.84分.
実施例330:N−(2−メチル−5’−モルホリノ−6’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−N−プロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.74-0.85 (m, 2H) 1.00-1.18 (m, 2H) 1.38-1.55 (m, 1H) 1.59-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.32 (s,3H) 2.99 (br. s., 4H) 3.49 (br. s., 2H) 3.69 (d, J=3.91Hz, 7H) 5.16-5.42 (m, 1H) 6.82-7.04 (m, 1H) 7.40-7.74 (m, 6H) 8.05-8.38 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.3,Rt=0.9分.
The compounds listed below were prepared using methods similar to those described for the preparation of Example 117 using the appropriate starting materials.
実施例331:N−(3−(1−エチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.21 (m, 4H) 3.82-3.91 (m, 4H) 4.11 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.69-7.76 (m, 1H) 7.89 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.20 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.2,Rt=0.95分.
実施例332:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’−エチル−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.39 (t, J=7.24Hz, 3H) 1.82 (s, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.66-3.91 (m, 4H) 4.13 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.22 (d, J=1.96Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.56分.
実施例333:N−(1’−(2−シアノエチル)−2−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.55 (s, 3H) 3.05 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.14 (br. s., 4H) 3.74 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.24 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.83 (d, J=1.58Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.58Hz, 1H) 7.84 (t, J=7.88Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.18 (br. s., 1H) 8.30 (d, J=7.88Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.83 (br. s., 1H), LCMS(m/z)(M+H)=512.3,Rt=0.66分.
実施例334:N−(3−(1−(2−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.46Hz, 2H) 3.10 (br. s., 4H) 3.60-3.69 (m, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.71 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.43 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.61 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=508.2,Rt=0.78分.
実施例335:N−(3−(1−(2−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.10 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.71 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.53 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=511.3,Rt=0.76分.
実施例336:N−(3−(1−(2−シアノエチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 3.00 (t, J=6.26Hz, 2H) 3.11 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.20 (t, J=6.46Hz, 2H) 6.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.91-7.30 (m, 2H) 7.43 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.60-7.69 (m, 3H) 7.77 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.06-8.18 (m, 2H) 10.37 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=493.3,Rt=0.80分.
実施例337:N−(4−メチル−3−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.04 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.01-3.20 (m, 4H) 3.43 (br. s., 2H) 3.74 (t, J=4.30Hz, 4H) 4.34 (d, J=13.69Hz, 1H) 4.44-4.58 (m, 2H) 4.65 (d, J=10.56Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.75-7.86 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.21-8.32 (m, 2H) 10.55 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.80分.
実施例338:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.95 (s, 3H) 1.72 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.76-3.01 (m, 4H) 3.64 (br. s., 5H) 4.30 (d, J=13.69Hz, 1H) 4.39-4.52 (m, 2H) 4.61 (d, J=10.56Hz, 1H) 7.24-7.49 (m, 3H) 7.63-7.78 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.76 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.42 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=542.4,Rt=0.66分.
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例339:4−メトキシ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.32 (s, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (dd, J=15.65, 8.22Hz, 2H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17-8.27 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=502.2,Rt=0.87分.
実施例340:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.32 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 2H) 7.87 (s, 1H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.3,Rt=0.93分.
実施例341:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.03 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.32-2.49 (m, 2H) 3.17 (d, J=3.91Hz, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 6.64 (s, 1H) 6.99 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.86 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.85分.
実施例344:3−エトキシ−4−フルオロ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.17-3.27 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.21 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.06 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.23 (dd, J=10.76, 8.41Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.50-7.58 (m, 2H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.87分.
実施例345:3−イソプロポキシ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.32 (s, 3H) 3.15-3.26 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 4.70 (dt, J=12.13, 6.06Hz, 1H) 7.02 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.13 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.89分.
実施例346:2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45-1.53 (m, 2H) 1.77-1.85 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 3.16-3.26 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 7.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.45-7.52 (m, 1H) 7.52-7.60 (m, 1H) 7.60-7.66 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.80分.
実施例347:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 2.99-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.78-3.94 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.47-7.63 (m, 3H) 7.92 (d, J=7.04Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.75分.
実施例348:2−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.03-3.19 (m, 4H) 3.32-3.44 (m, 1H) 3.63 (s, 3H) 3.76-3.96 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28-7.41 (m, 2H) 7.58-7.70 (m, 2H) 8.12 (dd, J=5.67, 1.37Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.87Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=447.1,Rt=0.60分.
実施例349:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54-7.66 (m, 2H) 7.75 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.17 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.07 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.69分.
実施例350:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 1.67 (s, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.05-3.19 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-3.92 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.26-7.40 (m, 2H) 7.53-7.73 (m, 2H) 8.10 (d, J=5.87Hz, 1H) 8.40 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.55分.
実施例351:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.80 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.77 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.60-7.68 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.25 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=524,Rt=0.70分.
実施例352:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.24 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (br. s., 3H) 3.69 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.33 (t, J=7.63Hz, 1H) 4.67 (t, J=6.26Hz, 2H) 4.96 (dd, J=8.22, 5.87Hz, 2H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.46-7.54 (m, 1H) 7.57-7.71 (m, 3H) 7.83 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 10.21 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.70分.
実施例353:2−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.28 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.90 (q, J=7.70Hz, 2H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.64-3.88 (m, 4H) 6.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 2H) 7.80 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.51 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=433.1,Rt=0.59分.
実施例354:2−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.08-1.23 (m, 2H) 1.31 (dd, J=8.02, 2.93Hz, 2H) 2.30 (s, 4H) 3.02-3.18 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 6.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.24-7.42 (m, 2H) 7.53-7.69 (m, 2H) 7.81-8.04 (m, 2H) 8.64 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.60分.
実施例355:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71 (s, 3H) 1.76 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.11-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.83-3.99 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=465.0,Rt=0.79分.
実施例356:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 2.98-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-3.95 (m, 4H) 4.45-4.65 (m, 1H) 4.96 (t, J=6.26Hz, 2H) 5.11 (dd, J=8.61, 5.87Hz, 2H) 6.97 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.37 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.86 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.0,Rt=0.61分.
実施例357:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.74-1.89 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 3.05-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.26-7.43 (m, 2H) 7.52-7.63 (m, 2H) 7.67-7.80 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.64 (d, J=5.09Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=470.0,Rt=0.77分.
実施例358:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.67-6.98 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.75分.
実施例359:3−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.24 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.43-3.52 (m, 3H) 3.62-3.75 (m, 4H) 3.86 (s, 1H) 4.09-4.18 (m, 3H) 6.69(d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.28 (m, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.59-7.71 (m, 2H) 7.86-7.92 (m, 2H) 10.27 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.3,Rt=0.71分.
実施例360:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.84 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.09 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.66-3.72 (m, 5H) 6.68 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.67分.
実施例361:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.08-3.22 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.93 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.55-7.70 (m, 2H) 8.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.86 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.76分.
実施例362:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.15-1.34 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 2.33-2.45 (m, 1H) 3.11-3.19 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.82-3.89 (m, 4H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.39 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.68分.
実施例363:6−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77-1.92 (m, 6H) 2.31 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.95 (m, 4H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.56 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.2,Rt=0.74分.
実施例364:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 3.16-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.96 (m, 4H) 7.02 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.67-7.78 (m, 2H) 7.94 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.1,Rt=0.89分.
実施例365:1−エチル−3−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.38 (t, J=7.25Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.09 (q, J=7.25Hz, 2H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.51-7.61 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 9.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=436.1,Rt=0.67分.
実施例366:1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.22 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.10 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 3.81 (s, 3H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.14-7.26 (m, 1H) 7.39 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.56 (dd, J=4.41, 2.21Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) 9.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=422.1,Rt=0.62分.
実施例367:1−イソプロピル−3−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.42 (d, J=6.62Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.43 (七重線, J=6.62Hz, 1H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.49-7.65 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=450.1,Rt=0.72分.
実施例368:3−シクロプロピル−1−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.42 (d, J=6.62Hz, 6H) 2.23 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.43 (七重線, J=6.62Hz, 1H) 6.70 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.49-7.65 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) 9.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.78分.
実施例369:1−メチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.26 (s, 3H) 3.11 (br. s., 4H) 3.50 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 4.16 (s, 3H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.57-7.63 (m, 2H) 10.38 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.1,Rt=0.86分.
実施例371:5−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.29 (d, J=6.94Hz, 6H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.13-3.22 (m, 1H) 3.49 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.61-6.77 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.58-7.74 (m, 2H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=437.1,Rt=0.87分.
実施例372:5−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 0.92-0.99 (m, 2H) 1.09-1.16 (m, 2H) 2.19-2.24 (m, 1H) 2.25 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.49 (s, 3H) 3.71 (t, J=4.26Hz, 4H) 6.61 (s, 1H) 6.70 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.83Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.56-7.75 (m, 2H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=435.1,Rt=0.82分.
実施例373:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=437.1,Rt=0.48分.
実施例374:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=423.1,Rt=0.44分.
実施例375:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=451.1,Rt=0.52分.
実施例376:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=423.1,Rt=0.47分.
実施例377:3−シクロプロピル−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=449.1,Rt=0.54分.
実施例379:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−3−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=438.1,Rt=0.59分.
実施例380:5−シクロプロピル−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=436.1,Rt=0.55分.
実施例381:1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 2.08-2.31 (m, 6H) 3.11 (br. s., 4H) 3.50 (s, 3H) 3.72 (t, J=4.41Hz, 4H) 3.99 (s, 3H) 6.69 (d, J=1.89Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.52-7.70 (m, 3H) 10.09 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=422.1,Rt=0.69分.
実施例382:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=477.1,Rt=0.60分.
実施例383:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.51分.
実施例384:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド

LCMS(m/z)(M+H)=424.1,Rt=0.51分.
実施例385:ラセミ trans−1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 0.93 (dd, J=16.82, 6.65Hz, 6H) 1.57-2.08 (m, 7H) 2.50 (s, 3H) 2.81-2.95 (m, 1H) 3.11-3.29 (m, 4H) 3.42 (ddd, J=9.88, 7.14, 2.15Hz, 1H) 3.60 (s, 3H) 3.71-4.01 (m, 7H) 6.60 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.00 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (br. s., 1H) 8.23 (br. s., 1H) 8.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.52分.
実施例386:ラセミ cis−1,3−ジメチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 0.94 (dd, J=12.52, 6.65Hz, 6H) 1.42-2.01 (m, 8H) 2.43-2.62 (m, 4H) 3.06 (dd, J=9.98, 6.06Hz, 1H) 3.20 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.40-3.53 (m, 1H) 3.60 (s, 3H) 3.80-3.99 (m, 4H) 4.03-4.24 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.00 (d,J=1.57Hz, 1H) 8.22 (br. s., 1H) 8.40 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.1,Rt=0.52分.
実施例387:(R)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド

1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 1.50-1.83 (m, 7H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 1H) 2.49 (s, 2H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.63-2.71 (m, 1H) 3.15-3.27 (m, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 5H) 3.96-4.08 (m, 1H) 4.15-4.32 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=413.1,Rt=0.43分.
実施例388:(S)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトアミド

1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm 1.50-1.83 (m, 7H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.08-2.22 (m, 1H) 2.49 (s, 2H) 2.55-2.63 (m, 1H) 2.63-2.71 (m, 1H) 3.15-3.27 (m, 4H) 3.60 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 5H) 3.96-4.08 (m, 1H) 4.15-4.32 (m, 1H) 6.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=413.1,Rt=0.43分.
実施例389:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82 (s, 6H) 2.69 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.99 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.39 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.19 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.60分.
実施例390:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.72 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.91 (m, 4H) 6.97 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.25Hz, 1H) 8.19 (dd, J=5.01, 1.54Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.43 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.99 (d, J=5.14Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.56分.
実施例391:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.07 (t, J=18.73Hz, 3H) 2.69 (s, 3H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.92 (m, 4H) 6.97 (d, J=2.25Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.20Hz, 1H) 8.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.26 (d, J=0.73Hz, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.30Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.55分.
実施例392:2−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.71 (s, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 6.70-7.03 (m, 2H) 7.54 (d, J=2.30Hz, 1H) 8.08 (d, J=5.14Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.42 (d, J=2.40Hz, 1H) 8.91 (d, J=4.99Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.30Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.50分.
実施例393:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.01 (t, J=18.39Hz, 3H) 2.73 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.95 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64-7.74 (m, 1H) 7.84 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.13 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.48 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.32 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=469.1,Rt=0.62分.
実施例394:3−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.73 (s, 3H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 6.74-7.09 (m, 2H) 7.55 (d, J=2.30Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.85 (d, J=7.58Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.82Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.57分.
実施例395:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−エトキシ−4−フルオロベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.13-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 4.23 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.28 (dd, J=10.76, 8.41Hz, 1H) 7.52 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.62 (ddd, J=8.22, 4.11, 2.15Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.3,Rt=0.61分.
実施例396:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−フルオロ−3−イソプロポキシベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.40 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 4.74 (dt, J=12.13, 6.06Hz, 1H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29 (dd, J=10.56, 8.61Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (ddd, J=8.41, 4.11, 2.35Hz, 1H) 7.76 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.22 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=481.2,Rt=0.66分.
実施例397:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−エトキシベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.44 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.70 (s, 3H) 3.14-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.15 (q, J=6.78Hz, 2H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.47 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.51-7.62 (m, 3H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=449.3,Rt=0.59分.
実施例398:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−イソプロポキシベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.37 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.70 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.81-3.94 (m, 4H) 4.72 (五重線, J=6.16Hz, 1H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.47 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.50-7.60 (m, 3H) 8.42 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.63分.
実施例399:2−(tert−ブチル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.47 (s, 9H) 2.73 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.78-7.87 (m, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.47分.
実施例400:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.72 (s, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.23-3.30 (m, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 6.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.45 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 9.26 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.3,Rt=0.44分.
実施例401:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.70 (s, 3H) 2.94 (s, 6H) 3.15-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 4.55 (s, 2H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.53 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.50 (d, J=6.65Hz, 2H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=540.3,Rt=0.50分.
実施例402:N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 3.11-3.20 (m, 4H) 3.21-3.29 (m, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.73 (br. s., 1H) 3.83-3.94 (m, 4H) 4.11 (br. s., 1H) 6.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.51 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.88 (d, J=8.61Hz, 2H) 8.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.12 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.2,Rt=0.55分.
実施例403:2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45-1.53 (m, 2H) 1.78-1.88 (m, 2H) 2.70 (s, 3H) 3.11-3.23 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 6.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.65 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 7.70 (dd, J=7.63, 1.37Hz, 1H) 8.28 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.19 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.59分.
以下の化合物は、適切な出発材料を使用し、方法7および実施例171において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例404:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30-8.39 (m, 2H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.96 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.0,Rt=0.74分.
実施例405:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.06 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.12-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.85 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=490.1,Rt=0.72分.
実施例406:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.94 (m, 4H) 6.73-7.06 (m, 1H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65-7.74 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.14 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.0,Rt=0.75分.
実施例407:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.73-7.83 (m, 1H) 7.95 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.0,Rt=0.84分.
実施例408:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 4.03 (s, 3H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.59 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.21-8.37 (m, 3H) 8.72 (d, J=2.74Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=523.2,Rt=0.83分.
実施例409:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.14-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.56 (m, 2H) 7.68-7.80 (m, 2H) 7.86 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.90分.
実施例410:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.17-3.25 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.93 (m, 4H) 7.19 (s, 1H) 7.20-7.29 (m, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.72-7.81 (m, 1H) 7.85-7.96 (m, 2H) 8.24 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=476.3,Rt=0.86分.
実施例411:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.18-3.23 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.85-3.92 (m, 4H) 7.22 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.77-7.83 (m, 1H) 7.83-7.89 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.26-8.33 (m, 2H) 8.36 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.86分.
実施例412:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.12-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 6.73-7.05 (m, 1H) 7.08 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.52 (dd, J=5.28, 3.33Hz, 2H) 7.63-7.75 (m, 2H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.11 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.15 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.88分.
実施例413:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.15-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.95 (m, 4H) 7.10 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.74 (dd, J=8.80, 2.54Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.14 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.1,Rt=0.87分.
実施例414:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.12 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.74 (dd, J=8.80, 2.54Hz, 1H) 7.87 (d, J=2.74Hz, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.81分.
実施例415:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.18-3.26 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 7.24 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.82-7.91 (m, 2H) 7.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72分.
実施例416:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 3.18-3.28 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.83-3.96 (m, 4H) 7.27 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.57Hz, 1H) 7.87 (dd, J=5.09, 3.13Hz, 2H) 7.94 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.88 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72分.
実施例417:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−フルオロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.18-3.27 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.95 (m, 4H) 6.73-7.07 (m, 1H) 7.18-7.29 (m, 2H) 7.62-7.73 (m, 3H) 7.79 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (dd, J=7.04, 2.74Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=458.2,Rt=0.79分.
実施例418:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.19-3.26 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.95 (m, 4H) 7.17-7.32 (m, 2H) 7.63-7.74 (m, 2H) 7.92 (dd, J=6.85, 2.54Hz, 1H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=477.2,Rt=0.78分.
実施例419:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.06 (t, J=18.59Hz, 3H) 3.19-3.27 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.86-3.97 (m, 4H) 7.17-7.31 (m, 2H) 7.63-7.75 (m, 2H) 7.91 (dd, J=7.04, 2.35Hz, 1H) 7.99 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.76分.
実施例420:N−(4−シアノ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(ジフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.18-3.24 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.76-7.10 (m, 1H) 7.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.64-7.69 (m, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 7.80-7.89 (m, 3H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.19 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.3,Rt=0.78分.
実施例421:N−(4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.44 (d, J=7.04Hz, 6H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 1H) 7.86 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.00 (d, J=5.48Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.77 (d, J=5.87Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.1,Rt=0.67分.
実施例422:N−(2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.45 (d, J=7.04Hz, 6H) 3.14-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 7.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.57 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.05 (dd, J=5.48, 1.17Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.74Hz, 1H) 8.80 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=468.1,Rt=0.59分
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例423:2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.16-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.92 (m, 4H) 7.14 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=493.2,Rt=0.86分.
実施例424:2−クロロ−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.57 (s, 6H) 3.14-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.92 (m, 4H) 7.13 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31-7.39 (m, 2H) 7.58-7.66 (m, 2H) 7.82 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.67分.
実施例425:4−クロロ−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.94 (m, 4H) 7.15 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 2H) 7.69 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.91-7.99 (m, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.92分.
実施例426:4−クロロ−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.16-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.84-3.95 (m, 4H) 6.60-6.97 (m, 1H) 7.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.35 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.51 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.57 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.94 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.97-8.07 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.84分.
実施例427:4−クロロ−N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77 (s, 6H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.93 (m, 4H) 7.10 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.45 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.66-7.75 (m, 2H) 7.91-7.98 (m, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.85分.
実施例428:4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.43 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.79-7.99 (m, 4H) 8.16 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 9.44 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=552.3,Rt=0.69分.
実施例429:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−フェニルベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.39 (s, 3H) 3.09-3.24 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-4.07 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 1H) 7.35 (t, J=7.83Hz, 2H) 7.41-7.46 (m, 2H) 7.67 (d, J=7.83Hz, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.84 (dd, J=7.83, 1.96Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.77分.
実施例430:N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.40 (s, 3H) 3.07-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.92 (m, 4H) 6.51-6.95 (m, 1H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.62 (m, 3H) 7.74-7.89 (m, 3H) 7.97 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=454.1,Rt=0.85分.
実施例431:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.74 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 3.09-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 7.03 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.51 (m, 3H) 7.68 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80-7.89 (m, 2H) 7.93 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.85分.
実施例432:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.42 (s, 3H) 3.01-3.20 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.80-3.91 (m, 4H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.44-7.63 (m, 2H) 7.83-8.00 (m, 3H) 8.15-8.31 (m, 1H) 8.42 (d, J=5.48Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=405.1,Rt=0.56分.
実施例433:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.41 (s, 3H) 3.07-3.18 (m, 4H) 3.64 (s, 3H) 3.81-3.92 (m, 4H) 6.92 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.84-8.01 (m, 3H) 8.52 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.61 (d, J=8.22Hz, 1H) 9.42 (d, J=2.35Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=405.1,Rt=0.51分.
実施例434:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.41 (s, 3H) 3.00-3.22 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.98 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.35-7.54 (m, 3H) 7.79-7.99 (m, 2H) 8.48-8.65 (m, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.86分.
実施例435:N−(3−エチルフェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.25 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 2.66 (q, J=7.56Hz, 2H) 3.08-3.23 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.80-3.98 (m, 4H) 6.85-7.09 (m, 2H) 7.26 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.35-7.58 (m, 4H) 7.75-7.98 (m, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=432.3,Rt=0.87分.
実施例436:N−(3−イソプロピルフェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.26 (d, J=7.04Hz, 7H) 2.39 (s, 3H) 2.90 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.81-4.01 (m, 4H) 7.03 (d, J=7.43Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.26 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.38-7.52 (m, 3H) 7.56 (s, 1H) 7.78-7.91 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=446.3,Rt=0.92分.
実施例437:N−(3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.40 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.65 (s, 3H) 3.78-3.99 (m, 4H) 6.99 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 3H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 9.03 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.69分.
実施例438:4−メチル−N−(3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.41 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) 3.25 (br. s., 4H) 3.66 (s, 3H) 3.83-3.99 (m, 4H) 7.12 (s, 1H) 7.49 (dt, J=16.34, 8.07Hz, 3H) 7.77-7.96 (m, 4H) 8.42 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.80分.
実施例439:N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.54 (s, 6H) 2.39 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.64 (s, 3H) 3.79-4.13 (m, 4H) 6.98 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.18-7.34 (m, 2H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.58 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.75-7.94 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.70分.
実施例440:N−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.41 (s, 3H) 3.16-3.22 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 6.74 (dt, J=7.14, 2.10Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.31 (m, 2H) 7.39-7.44 (m, 2H) 7.46 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (dd, J=8.02, 1.76Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=434.3,Rt=0.80分.
実施例441:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.42 (s, 3H) 3.17-3.23 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.85-3.93 (m, 4H) 7.00-7.09 (m, 2H) 7.41-7.50 (m, 3H) 7.67 (d, J=9.39Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 3H). LCMS(m/z)(M+H)=488.4,Rt=0.96分.
実施例442:N−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.43 (s, 3H) 3.13-3.19 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.85-3.91 (m, 4H) 4.01 (s, 3H) 6.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.90-7.96 (m, 1H) 8.21 (d, J=16.04Hz, 2H) 8.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=435.3,Rt=0.57分.
1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸の合成

ステップ1:
DME中のメチル2−クロロ−1’−メチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(1.00当量)の0.15M溶液に、トリメチルボロキシン(2.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中130℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の10:1 酢酸エチル:メタノールを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、メチル1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(収率17.0%)を黄色フィルム状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=344.1、Rt=0.43分。
ステップ2:
THF中のメチル1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキシレート(1.00当量)の0.10M溶液に、2.0M水酸化リチウム水溶液(3.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液でpH3に酸性化し、濃縮して、粗製の1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボン酸を黄色固体(収率100%と推定される)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=330.0、Rt=0.32分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例443:1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.74 (s, 3H) 3.13-3.26 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.49 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.60 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.98 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.55 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.11 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.69分.
実施例444:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.76 (s, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 7.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.46 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.55 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.57Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.63分.
実施例445:N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.73 (s, 3H) 3.15-3.24 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.83-3.94 (m, 4H) 6.63-6.97 (m, 1H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.37 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.48-7.60 (m, 2H) 7.87 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.51 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.09 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.60分.
実施例446:N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1’,2−ジメチル−5’−モルホリノ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−5−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.56 (s, 6H) 2.77 (s, 3H) 3.11-3.25 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.80-3.94 (m, 4H) 7.02 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.29-7.41 (m, 2H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.67 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.3,Rt=0.52分.
実施例451:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(3−オキソモルホリノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

DCM中のN−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量)の0.1M溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(4.10当量)および過マンガン酸カリウム(4.00当量)を添加した。混合物を45℃で7時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、重亜硫酸ナトリウム(12.0当量)で処理した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。追加の水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(3−オキソモルホリノ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをそのTFA塩、白色固体として収率11.0%で得た。
1H NMR (400MHz, )δppm 2.35 (s, 3H) 3.67-3.80 (m, 5H) 4.02-4.12 (m, 2H) 4.31 (s, 2H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.68 (m, 2H) 7.71-7.78 (m, 2H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (s, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=486.1、Rt=0.86分。
実施例452:2−(ジメチルアミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

ステップ1:
DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.09M)に、2−フルオロイソニコチン酸(1.2当量)、EDC(1.2当量)およびHOAt(1.2当量)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。水と酢酸エチルとに分配することによって仕上げ処理し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=423、Rt=0.74分。
ステップ2:
DMSO中の2−フルオロ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)の溶液に、ジメチルアミン(1.5当量、HCl塩)およびDIEA(2.0当量)を添加し、反応物を140℃に3時間加熱した。次いで、溶液をHPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(ジメチルアミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.31 (s, 3H) 3.13 (d, J=3.52Hz, 4H) 3.34 (s, 6H) 3.63 (s, 3H) 3.78-3.91 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.19-7.39 (m, 3H) 7.53-7.74 (m, 3H) 8.04 (d, J=6.65Hz, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=449.2、Rt=0.60分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例452の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例453:2−(エチル(メチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.31 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 3.03-3.18 (m, 4H) 3.75 (q, J=7.04Hz, 2H) 3.81-3.91 (m, 4H) 6.89 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.20-7.38 (m, 3H) 7.54-7.70 (m, 3H) 8.02 (d, J=6.26Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=462.2,Rt=0.61分.
実施例454:2−(アゼチジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 2.61 (五重線, J=7.73Hz, 2H) 3.03-3.16 (m, 4H) 3.63 (s, 3H) 3.79-4.05 (m, 4H) 4.39 (t, J=7.63Hz, 4H) 6.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.18-7.37 (m, 4H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.98 (d, J=6.65Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.60分.
実施例455:2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 2.34 (s, 3H) 3.16 (br. s., 4H) 3.37 (s, 3H) 3.39 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.89Hz, 2H) 3.82-3.90 (m, 4H) 3.94 (t, J=5.04Hz, 2H) 6.93 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.29-7.39 (m, 3H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.73 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.31Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=492.2,Rt=0.64分.
実施例456:2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 2.33 (s, 3H) 3.04-3.18 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.97 (m, 8H) 6.94 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.29-7.35 (m, 2H) 7.37 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.59-7.67 (m, 2H) 7.77 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.62Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=478.2,Rt=0.60分.
実施例457:2−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (500MHz, メタノール-d4)δppm 2.33 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.21 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.78-3.92 (m, 4H) 3.98 (t, J=5.67Hz, 2H) 6.97 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.20 (d, J=5.36Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.20Hz, 1H) 7.38 (d, J=1.89Hz, 1H) 7.57-7.65 (m, 2H) 8.29 (d, J=5.36Hz, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.60分.
実施例460:4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
DMEおよび2M炭酸ナトリウム(3:1)中のメチル4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.0当量)および2,4,6−トリビニル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(2.0当量)の溶液(0.18M)に、PdCl(dppf)−DCM付加物(0.05当量)を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル内で添加した。反応物をマイクロ波中120℃に30分間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(トリフルオロメチル)−4−ビニル安息香酸を白色固体として収率18%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=217.1、Rt=0.85分。
ステップ2:
5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および3−(トリフルオロメチル)−4−ビニル安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.095M)。LCMSにより、反応をモニターした。約3時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ビニルベンズアミドを収率64%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=498.2、Rt=0.99分。
ステップ3:
N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−4−ビニルベンズアミド(1.0当量)、4−メチルモルホリン4−オキシド(1.5当量)およびt−ブタノール中2.5重量%酸化オスミウム(VIII)(0.1当量)を、室温の1:1のTHFおよび水に溶解した(0.03M)。LCMSにより、反応をモニターした。約4時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率39%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 2.61 (br. s., 2H) 3.20 (br. s., 6H) 3.52 (dd, J=11.15, 8.02Hz, 1H) 3.62 (s, 3H) 3.73 (dd, J=11.35, 2.35Hz, 1H) 3.80-3.99 (m, 4H) 5.20 (d, J=7.04Hz, 1H) 6.71 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.24 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41-7.51 (m, 3H) 7.60 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 9.90 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=532.1、Rt=0.71分。
実施例461:4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.114M)。LCMSにより、反応をモニターした。約5時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率46%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=520.2、Rt=0.97分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、メタノール中7Mアンモニアに溶解した(0.046M)。LCMSによりさらなる進行がないとされるまで50℃で加熱した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、4−(アミノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率47%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=501.3、Rt=0.62分。
実施例462:4−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、および
実施例463:4−(2−アミノエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
DMSO中の4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)およびシアン化カリウム(0.9当量)(0.177M)を、室温で撹拌した。さらなる進行がなくなるまで、LCMSにより、反応をモニターした。粗反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ2:
前のステップからの粗混合物ならびに5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.0当量)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)を、DMF中で混合した(0.233M)。3時間後、反応混合物を、分取逆相HPLCによって精製して、4−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび4−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、2ステップにわたってそれぞれ収率2.8%および収率8.5%で得た。4−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドでは、LCMS(m/z)(M+H)=502.1、Rt=0.79分。4−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドでは、LCMS(m/z)(M+H)=511.2、Rt=0.86分。
ステップ3:
エタノール中の4−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1当量)の溶液(0.02M)に、塩化ニッケル(4当量)および水素化ホウ素ナトリウム(20当量)を室温で添加した。2時間後、反応混合物をジエチルトリアミンでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(2−アミノエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率47%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=515.1、Rt=0.66分。
3−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成

マイクロ波バイアル内のジオキサン中の3,5−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)の溶液(0.190M)に、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンTsOH(1.0当量)、キサントホス(0.1当量)、炭酸セシウム(3.0当量)およびPd2(dba)3(0.05当量)を添加した。反応容器をアルゴン気流により15分間脱気し、反応容器を密封し、通常の砂浴中80℃で16時間撹拌した。LCMSは、推定45%の変換を示した。反応温度を6時間100℃に上昇させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で除去し、粗製材料を、DCMおよび0〜10%MeOHの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。3−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを収率39%で単離した。LCMS(m/z)(M+H)=286.9、Rt=0.64分。
実施例464:N−(3−(5−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.06-1.29 (m, 1H) 2.04-2.11 (m, 1H) 2.22 (s, 3H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.43 (s, 3H) 4.04 (d, J=12.13Hz, 2H) 4.50 (d, J=5.87Hz, 2H) 6.43-6.63 (m, 1H) 7.12-7.27 (m, 2H) 7.51-7.66 (m, 2H) 7.72 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.13-8.30 (m, 2H) 10.38 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.98分.
実施例465:N−(3−(5−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.14-1.27 (m, 4H) 1.75 (s, 6H) 2.12 (d, J=8.22Hz, 1H) 2.27 (s, 3H) 3.01 (q, J=6.65Hz, 1H) 3.48 (s, 3H) 4.08 (d, J=12.13Hz, 2H) 4.54 (d, J=6.26Hz, 2H) 6.55-6.61 (m, 1H) 7.20-7.31 (m, 2H) 7.62-7.68 (m, 2H) 7.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.93 -8.06 (m, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.42-10.61 (m, 1H) LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.79分.
実施例466:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
アザ−HOBt(1.0当量)を、DMF中の5−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−3−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.5当量)およびEDC.HCl(1.0当量)の溶液(0.11M)に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムで精製して、所望の4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率46%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=520、Rt=0.97分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびTHF中2MのMeNH(70当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。LCMSは、LC=0.64分で所望の生成物MH+=515を示した。溶媒を真空下で除去し、残留物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率46%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.20 (s, 3H) 2.66 (t, J=4.89Hz, 3H) 3.04 (br. s., 4H) 3.43 (s, 4H) 3.65 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.33 (br. s., 2H) 6.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.19-8.39 (m, 2H) 8.95 (br. s., 2H) 10.32-10.51 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=515、Rt=0.64分。
実施例467:N−(4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド

ステップ1:
HATU(1.1当量)を、0℃のDMF(容量:1mL)中の4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)安息香酸(1.0当量)およびDIEA(2.0当量)の溶液に添加し、混合物を30分間撹拌した。tert−ブチル4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(1.0)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固した。粗製物を、ヘプタン中0〜70%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、tert−ブチル4−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメートを収率20%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=601、Rt=1.0分。
ステップ2:
DCM中のtert−ブチル4−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(1.0当量)の溶液(0.01M)に、TFA(15当量)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をHPLCによって精製して、N−(4−(アミノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンズアミドをTFA塩として収率51%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.35 (s, 3H) 3.10 (br. s., 4H) 3.70 (d, J=4.30Hz, 4H) 4.14 (d, J=5.48Hz, 2H) 6.58-6.82 (m, 1H) 7.35 -7.54 (m, 2H) 7.66 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78-7.98 (m, 2H) 8.18 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.25 (br. s., 4H) 10.53 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501、Rt=0.63分。
実施例468および実施例469:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−((メチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよび3−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

エタノール中の3−ホルミル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した)の0.08M溶液に、エタノール中33重量%のメチルアミン(5.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。アルゴンを溶液に吹き込んで5分間発泡させることにより、反応混合物を脱気した。Degussa型10%炭素上パラジウム(23.86mg、0.022mmol)を添加した。反応容器をパージし、バルーンからの水素で2回フラッシュした。反応物を水素雰囲気下で2.5時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−((メチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(収率17.4%)および3−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(収率8.5%)をそれらのTFA塩として得た。
N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−((メチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド:1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 2.81 (s, 3H) 3.10-3.21 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.82-3.94 (m, 4H) 4.40 (s, 2H) 6.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.57-7.66 (m, 2H) 8.08 (s, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.41 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=515.2、Rt=0.67分。
3−(ヒドロキシメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド:1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 3.16-3.24 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.84-3.95 (m, 4H) 4.79 (s, 2H) 7.01 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.02, 2.15Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.19 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.1、Rt=0.79分。
実施例470:3−(アミノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
DMF中の3−ブロモ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した)の0.15M溶液に、シアン化亜鉛(4.00当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.100当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中130℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(95:5 酢酸エチル:メタノール)によって精製して、3−シアノ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(収率99.0%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=497.2、Rt=0.89分。
ステップ2:
メタノール中の3−シアノ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00当量)の脱気した0.05M溶液に、洗浄したラネーNiのメタノールスラリーを添加した。混合物を60psiの水素下で終夜水素化した。脱気した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、3−(アミノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをそのTFA塩(収率8.8%)、白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, )δppm 2.33 (s, 3H) 3.16 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.83-3.92 (m, 4H) 4.34 (s, 2H) 6.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.38 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.1、Rt=0.69分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例471:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド
4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

DME中の4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.2M溶液に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.50当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で20分間照射に供した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチルを伴うヘプタンの勾配)によって精製して、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率43.8%)を褐色油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.1、Rt=0.44分。

1H NMR (400MHz, )δppm 1.91-2.12 (m, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=469.2、Rt=0.80分。
実施例472:2−(tert−ブチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29-1.38 (m, 9H) 2.16-2.27 (m, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.74-5.86 (m, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.70 (d, J=5.87Hz, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.47 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.67分.
実施例473:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.23 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.45-7.54 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.93 (d, J=7.83Hz, 2H) 10.23 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=404.2,Rt=0.77分.
実施例474:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.27-3.36 (m, 3H) 3.40-3.50 (m, 3H) 3.62-3.79 (m, 4H) 5.81 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.57-10.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.68分.
実施例475:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.94 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.28-2.46 (m, 2H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s., 3H) 3.64-3.81 (m, 4H) 5.82 (s, 1H) 6.07 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.89 (d, J=4.70
Hz, 1H) 10.56-10.72 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.89分.
実施例476:2−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.21-1.32 (m, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.82-3.00 (m, 6H) 3.46 (s., 3H) 3.73 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.78 (br. s., 1H) 7.85 (br. s., 1H) 8.67-8.78 (m, 1H) 10.53 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=433.1,Rt=0.62分.
実施例477:2−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H (400MHz, )δppm 1.29-1.41 (m, 2H) 1.53-1.68 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.45-2.58 (m, 1H) 3.09 (br. s., 4H) 3.68 (s, 3H) 3.95-4.04 (m, 4H) 6.20 (s, 1H) 6.36 (s, 1H) 7.43 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.48-7.57 (m, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.08-8.17 (m, 1H) 8.75 (d, J=6.26Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.63分.
実施例478:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.06 (s, 2H) 2.29 (s, 2H) 3.06 (br. s., 4H) 3.63 (s, 3H) 3.91 (br. s., 4H) 4.56 (m, 1H) 6.14 (s, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.39 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.56 (br. s., 2H) 7.76 (d, J=5.48Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.0,Rt=0.59分.
実施例479:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.85-1.97 (m, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.17 (br. s., 4H) 3.73 (s, 3H) 4.02 (br. s., 4H) 6.35 (s, 1H) 6.46 (s, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.58-7.64 (m, 1H) 8.05 (br. s., 1H) 8.25 (s, 1H) 8.85 (d, J=5.48Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.1,Rt=0.80分.
実施例480:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.70-1.78 (m, 2H) 1.83-1.92 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (dd, J=4.89, 0.98Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.77分.
実施例481:1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 4.06 (q, J=7.04Hz, 2H) 5.79 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.54 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.64 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.45 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.14 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=517.2,Rt=0.79分.
実施例482:2−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.28 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.15 (七重線, J=6.85Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.67-7.75 (m, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.41-10.56 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.63分.
実施例483:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.00-6.10 (m, 1H) 7.20-7.37 (m, 1H) 7.64 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.48Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463.2,Rt=0.59分.
実施例484:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.24 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.71-3.78 (m, 4H) 5.80 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.96-7.31 (m, 2H) 7.63-7.75 (m, 3H) 7.77 (d, J=7.43Hz, 1H) 8.07-8.16 (m, 2H) 10.35-10.42 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.82分.
実施例485 N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.74 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.17 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.97 (d, J=4.69Hz, 1H) 10.67 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.82分.
実施例486:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.70-5.88 (m, 1H) 6.05 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.83-7.23 (m, 1H) 7.25-7.37 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.72 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.63 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.74分.
実施例487:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.80 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 1.76Hz, 1H) 7.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.3,Rt=0.77分.
実施例488:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.24 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.21-3.34 (m, 3H) 3.39-3.48 (m, 3H) 3.8 (br. s., 4H) 5.74-5.88 (m, 1H) 5.98-6.12 (m, 1H) 7.19-7.34 (m, 1H) 7.65 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 1H) 7.76-7.87 (m, 1H) 8.08-8.17 (m, 1H) 8.22-8.32 (m, 1H) 8.39-8.53 (m, 1H) 10.51 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=482.3,Rt=0.70分.
実施例489:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.83 (s, 6H) 2.25 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.62 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.74分.
実施例490:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.25 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.06-3.15 (m, 4H) 3.18-3.24 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.59 (d, J=7.43Hz, 2H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 4.10 (d, J=9.78Hz, 2H) 5.80 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.65-7.80 (m, 3H) 9.42 (br. s., 1H) 10.36 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=584.3,Rt=0.77分.
実施例491:3−フルオロ−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−モルホリノベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.23 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.17-3.24 (m, 4H) 3.45 (s, 3H) 3.71-3.75 (m, 8H) 5.79 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.90-7.01 (m, 1H) 7.11 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.20-7.34 (m, 2H) 7.61 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 10.17 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=507.1,Rt=0.86分.
実施例492:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(オキセタン−3−イル)ベンズアミド

LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.78分.
実施例493:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 2.94 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.72-3.75 (m, 4H) 5.81 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.06 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.17-7.36 (m, 1H) 7.58-7.87 (m, 3H) 8.16-8.28 (m, 2H) 8.59 (s, 1H) 9.40 (s, 1H) 10.50 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.75分.
実施例494:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.80 (s, 6H) 2.24 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.28 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.1,Rt=0.77分.
実施例495:N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (500MHz, )δppm 2.27 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (d, J=4.7Hz, 4H), 5.81 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.06 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.86 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.0,Rt=0.80分.
実施例496:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.07-1.23 (m, 4H) 2.24 (s, 3H) 2.32-2.40 (m, 1H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.79 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.04 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.36 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.61 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.70分.
実施例497:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 2.77 (br. s., 6H) 2.93 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 4H) 4.43-4.49 (m, 2H) 5.80 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.05 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 10.53 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=529.3,Rt=0.68分.
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例498:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
5−アミノ−1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して実施例471における前駆体の調製に従って、5−アミノ−1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オン(収率60%)を薄褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.1、Rt=0.35分。

1H NMR (400MHz, )δppm 2.44 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.45 (s, 3H) 3.73 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.87 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.63Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.85 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.66 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=473.0、Rt=0.67分。
実施例499:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77 (s, 6H) 2.96 (br. s., 4H) 3.47 (s, 3H) 3.75 (br. s., 4H) 5.91 (s, 1H) 6.17 (s, 1H) 7.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.54分.
実施例500:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.89 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.01 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.57分.
実施例501:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.46 (s., 6H) 2.52 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.38-3.50 (m, 3H) 3.67-3.80 (m, 4H) 5.91 (s, 1H) 6.10-6.25 (m, 1H) 7.66-7.83 (m, 1H) 8.14-8.25 (m, 2H) 8.65-8.77 (m, 1H) 9.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.97 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=464.1,Rt=0.33分.
実施例502:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−1−エチル−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.31 (t, J=7.24Hz, 3H) 2.96 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.76 (t, J=4.11Hz, 4H) 4.09 (五重線, J=7.53Hz, 2H) 5.91 (s, 1H) 6.18 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.49 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.79 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.56 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.58分.
実施例503:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.45 (br. s., 3H) 2.90 (br. s., 4H) 3.35-3.47 (m, 3H) 3.69 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.86 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.12 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.44-7.54 (m, 2H) 7.54-7.63 (m, 1H) 7.93 (d, J=7.04Hz, 2H) 8.10-8.20 (m, 1H) 8.95 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.59 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=405.0,Rt=0.53分.
実施例504:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.44 (br. s., 3H) 2.90 (br. s., 4H) 3.23-3.33 (m, 3H) 3.41 (s, 3H) 3.69 (br. s., 4H) 5.85 (s, 1H) 6.11 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.17 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.06 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.0,Rt=0.46分.
実施例505:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.52 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.16 (七重線, J=6.72Hz, 1H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (br. s., 4H) 5.91 (s, 1H) 6.18 (s, 1H) 7.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.45分.
実施例506:3−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.49 (br. s., 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.72-3.76 (m, 4H) 5.90 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.11-6.21 (m, 1H) 6.95-7.33 (m, 1H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.10-8.22 (m, 3H) 8.97 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.45-10.96 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.57分.
実施例507:2−(tert−ブチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (s, 9H) 2.50 (br. s., 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (t, J=4.11Hz, 4H) 5.90 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.17 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.70 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.15 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.68-8.80 (m, 1H) 8.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.82 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.48分.
実施例508:2−(ジフルオロメチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.48 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.74 (br. s., 4H) 5.89 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.90-7.27 (m, 1H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.87-8.99 (m, 2H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.3,Rt=0.50分.
実施例509:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.48 (s, 3H) 2.91 (br. s., 4H) 3.24 (s, 3H) 3.41 (s, 3H) 3.66-3.72 (m, 4H) 5.85 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.12 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.80 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.06-8.16 (m, 2H) 8.26 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.81 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.47分.
実施例510:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

LCMS(m/z)(M+H)=470.4,Rt=0.55分.
実施例511:2−シクロプロピル−N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.88-1.10 (m, 4H) 2.15-2.27 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.71-3.76 (m, 4H) 5.89 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.60 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.12 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.60 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446.2,Rt=0.48分.
実施例512:N−(1’,2−ジメチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.49 (s, 3H) 2.73 (s, 3H) 2.89-3.00 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.90 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.16 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.85 (d, J=8.61Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.18 (m, 2H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.1,Rt=0.56分.
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
5−アミノ−2−クロロ−1’−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オンの合成
適切な出発材料を使用して実施例471における調製に従って、粗製の5−アミノ−2−クロロ−1’−メチル−6’−モルホリノ−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オン(収率100%と推定される)を得、これをさらに精製することなく使用した。

LCMS(m/z)(M+H)=321.0、Rt=0.49分。
実施例513:N−(2−クロロ−1’−メチル−6’−モルホリノ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.71-3.76 (m, 4H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.22 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.26 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.03 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=490.2、Rt=0.76分。

ステップ1:メチル4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾエートの合成

DME中の4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(1.00当量)の0.20M溶液に、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.10当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.50当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のメチル4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾエート(収率80.0%)を褐色油状物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=343.2、Rt=0.72分。
ステップ2:4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)安息香酸の合成

1:1 THF:水中のメチル4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾエート(1.00当量)の0.20M溶液に、水酸化リチウム(2.00当量)を添加した。混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)安息香酸をオフホワイトの固体(収率63%)として得た。LCMS(m/z)(M+H)=329.1、Rt=0.56分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例514:N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27-2.39 (m, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.63-3.85 (m, 4H) 5.87 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.80-7.20 (m, 1H) 7.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.41-7.52 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 2H) 8.04 (s, 1H) 10.38 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=454.2,Rt=0.83分.
実施例515:N−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.60-1.71 (m, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (t, J=3.91Hz, 4H) 5.87 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.15 (s, 1H) 7.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.39 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.87-7.98 (m, 2H) 10.30 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.3,Rt=0.85分.
実施例516:N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (s, 6H) 2.36 (s, 3H) 2.96 (br. s., 4H) 3.48 (s, 3H) 3.75 (d, J=3.91Hz, 4H) 5.88 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.17 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.14-7.22 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.88-7.96 (m, 1H) 10.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.3,Rt=0.74分.
実施例517:4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.35 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (d, J=4.30Hz, 4H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.38-7.51 (m, 2H) 7.58 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.86 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.91 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 8.04 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 10.48 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.1,Rt=0.91分.
実施例518:4−メチル−3−(1−メチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−フェニルベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.34 (s, 3H) 2.95 (br. s., 4H) 3.46 (s, 3H) 3.73 (br. s., 4H) 5.86 (d, J=1.56Hz, 1H) 6.15 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.03-7.13 (m, 1H) 7.33 (t, J=8.02Hz, 2H) 7.44 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.83Hz, 2H) 7.83 (d, J=1.17Hz, 1H) 7.88 (dd, J=7.83, 1.57Hz, 1H) 10.18 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=404.1,Rt=0.77分.
4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−エチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−1−エチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オン(収率37.7%)を白色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=314.2、Rt=0.51分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例519:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.91 (d, J=4.30Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (q, J=6.65Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.17Hz, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.81-8.89 (m, 1H) 10.57-10.66 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.0,Rt=0.88分.
実施例520:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.93 (t, J=7.63Hz, 3H) 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.30-2.41 (m, 2H) 2.91 (t, J=4.11Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (q, J=7.04Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.10 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.00 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.91分.
実施例521:N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.22 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.91 (t, J=4.11Hz, 4H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (d, J=7.04Hz, 2H) 5.95 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.10 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.80 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=479.2,Rt=0.85分.
実施例522:N−(3−(1−エチル−6−モルホリノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.19-1.28 (m, 9H) 2.25 (s, 3H) 2.85-2.95 (m, 4H) 3.11 (dt, J=13.69, 6.85Hz, 1H) 3.72 (br. s., 4H) 4.08 (d, J=6.65Hz, 2H) 5.94 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.09 (d, J=1.57Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.58-7.79 (m, 4H) 8.67 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.43 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.68分.
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例162の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
(R)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、(R)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オン(定量的収率と推定される)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.8/288.8、Rt=0.63分。
実施例523:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.87 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.00 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.56-2.64 (m, 1H) 3.08 (br. s., 1H) 3.21 (br. s., 1H) 3.26-3.35 (m, 1H) 3.44 (s, 3H) 3.58-3.72 (m, 2H) 3.77 (dd, J=10.96, 2.74Hz, 1H) 5.94 (br. s., 1H) 6.07 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.61 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.66-7.75 (m, 1H) 7.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.60 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.1,Rt=0.86分.
実施例524:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H (400MHz, )δppm 0.93 (d, J=6.26Hz, 3H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.67 (dt, J=11.35, 5.67Hz, 1H) 3.16 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.23-3.32 (m, 1H) 3.36 (d, J=5.87Hz, 1H) 3.50 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=10.76, 2.54Hz, 1H) 6.08 (br. s., 1H) 6.21 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.91 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.94 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.62分.
(S)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、(S)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オン(定量的収率と推定される)を褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=286.8/288.8、Rt=0.63分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例162の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例525:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.92 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.05 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.61-2.70 (m, 1H) 3.13 (br. s., 1H) 3.26 (br. s., 1H) 3.36 (br. s., 1H) 3.49 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=10.96, 2.74Hz, 1H) 5.99 (br. s., 1H) 6.12 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483.2,Rt=0.86分.
実施例526:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(1’,2−ジメチル−6’−(3−メチルモルホリノ)−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.93 (d, J=5.87Hz, 3H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.61-2.71 (m, 1H) 3.16 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.28 (br. s., 1H) 3.33-3.41 (m, 1H) 3.50 (s, 3H) 3.74 (br. s., 2H) 3.82 (dd, J=11.15, 2.54Hz, 1H) 6.09 (br. s., 1H) 6.23 (s, 1H) 8.05 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.16 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.92 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.98 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.99
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−4−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して4−ブロモ−1−メチル−6−モルホリノピリジン−2(1H)−オンの調製に従って、(S)−4−ブロモ−1−メチル−6−(3−メチルモルホリノ)ピリジン−2(1H)−オン(収率36%)を得た。LCMS(m/z)(M+H)=299.0/301.0、Rt=0.59分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例162の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例527:N−(3−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.90 (s, 4H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.23 (s, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.58 (d, J=10.17Hz, 2H) 3.75-3.85 (m, 4H) 5.64 (d, J=1.17Hz, 1H) 5.93 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.61 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=495.3、Rt=0.86分。
5−アミノ−6’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロ−1’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オンの合成

適切な出発材料を使用して実施例527における調製に従って、5−アミノ−6’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロ−1’−メチル−[3,4’−ビピリジン]−2’(1’H)−オン(収率100%と推定される)を薄褐色残留物として得た。LCMS(m/z)(M+H)=347.1、Rt=0.53分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例528:N−(6’−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロ−1’−メチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (500MHz, )δppm 1.90 (s, 3H), 2.03 (t, J=19.1Hz, 3H), 3.30-3.60 (m, 8H), 3.74-3.83 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.0Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=516.3、Rt=0.81分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製において記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
4−ブロモ−6−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成

4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)およびモルホリン−2−イルメタノール(1.5当量)の溶液に、炭酸カリウム(6.0当量)を添加し、混合物を115℃に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、次いでEtOAcで5回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を、DCM中25%MeOHで溶出した。4−ブロモ−6−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=273.0、Rt=0.23分。
実施例529:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1’,2−ジメチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.96-2.11 (m, 3H) 2.44 (s, 3H) 2.53 (m, 2H) 2.63-2.68 (m, 1H) 2.75 (d, J=2.35Hz, 1H) 3.10 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.16 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.56-3.74 (m, 2H) 3.88 (d, J=10.96Hz, 1H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.17Hz, 1H) 8.02 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.83 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.52分.
実施例530:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6’−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1’,2−ジメチル−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.53-2.59 (m, 1H) 2.62-2.66 (m, 1H) 2.69-2.81 (m, 1H) 3.07-3.18 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.61 (d, J=7.83Hz, 1H) 3.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 3.88 (d, J=10.96Hz, 1H) 5.86 (d, J=1.57Hz, 1H) 6.13 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.79-8.93 (m, 2H) 10.84 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.52分.
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例118の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例531:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(6−モルホリノピラジン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.41 (s, 3H) 3.60-3.71 (m, 4H) 3.78-3.87 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.78-7.90 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=443.2,Rt=0.94分.
実施例532:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.82 (s, 6H) 2.81 (s, 3H) 3.63-3.72 (m, 4H) 3.78-3.90 (m, 4H) 7.87 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.09-8.20 (m, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.1,Rt=0.61分.
実施例533:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

ステップ1:
DME中の4−(6−クロロピラジン−2−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.1当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)、続いて2M炭酸ナトリウム溶液(3.0当量)を添加した。反応物をマイクロ波バイアル内で120℃に10分間加熱した。水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10%メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−アミンを収率74%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=272.0、Rt=0.41分。
ステップ2:
DMF中の6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−アミンの溶液(0.1M)に、EDC(1.2当量)、HOAt(1.2当量)および2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.2当量)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。完了したら、HPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.05 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.84 (s, 3H) 3.64-3.74 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=441.2、Rt=0.63分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例533の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例534:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.66-1.82 (m, 6H) 2.84 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 4H) 3.78-3.87 (m, 4H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.76Hz, 1H) 8.11-8.21 (m, 2H) 8.36 (s, 1H) 8.73 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=437.2,Rt=0.63分.
実施例535:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.85 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 6.64-7.08 (m, 1H) 8.08 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.74 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.89 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=427.1,Rt=0.58分.
実施例536:N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.69 (s, 3H) 3.59-3.72 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 8.10 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.47 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.06 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=445.1,Rt=0.65分.
実施例537:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(6−メチル−5−(6−モルホリノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.39 (td, J=16.63, 7.43Hz, 2H) 2.81 (s, 3H) 3.59-3.73 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 8.03 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.35 (s, 2H) 8.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.2,Rt=0.68分.
実施例538:N−(3−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミンの合成

エタノール中の3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(1.00当量)の0.5M溶液に、エタノール中21重量%のナトリウムエトキシド(3.00当量)を添加した。混合物を85℃で1.5時間撹拌した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミンを桃色固体として収率82.0%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=174.0、Rt=0.65分。
ステップ2:4−(6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−イル)モルホリンの合成

6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミン(1.00当量)を、周囲温度のDMF中のNaH、60%分散(3.00当量)の0.6M溶液に添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。ビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.50当量)を添加した。混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、1時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水ですすぎ、空気乾燥して、4−(6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−イル)モルホリンを黄色固体として収率43.4%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=244.0、Rt=0.93分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例118の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。

1H NMR (400MHz, )δppm 1.46 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.54-3.66 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 4H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.65 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (s, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=487.1、Rt=1.13分。
実施例539:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.61-3.70 (m, 4H) 3.81-3.87 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.80 (t, J=8.02Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.98 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=488.1、Rt=0.85分。

ステップ1:4−(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−イル)モルホリンの合成

6−クロロ−3−エトキシピラジン−2−アミン(1.00当量)を、周囲温度のDMF中のNaH、60%分散(3.00当量)の0.6M溶液に添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。ビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.50当量)を添加した。混合物を60℃に加熱し、45分間撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の4−(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−イル)モルホリンを黄褐色油状物として収率100%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=277.8/279.8、Rt=0.82分。
ステップ2:4−(6−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)モルホリンの合成

メタノール中の4−(3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−イル)モルホリン(1.00当量)の0.3M溶液に、ナトリウムメトキシド(3.00当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物をその元の容量の約半分まで濃縮し、4容量の水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、空気乾燥して、4−(6−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)モルホリンを黄色固体として収率76.0%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230.0、Rt=0.80分
ステップ3:5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンの合成

DME中の4−(6−クロロ−3−メトキシピラジン−2−イル)モルホリン(1.00当量)の0.15M溶液に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.00当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中130℃で15分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール含有酢酸エチル)によって精製して、5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(収率44.7%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=302.0、Rt=0.51分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例539の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例540:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.84 (s, 6H) 2.86 (s, 3H) 3.60-3.70 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.90 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.69分.
実施例541:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.79-1.93 (m, 4H) 2.85 (s, 3H) 3.60-3.68 (m, 4H) 3.78-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.79 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.68 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.72 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.69分.
実施例542:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.81 (s, 3H) 3.61-3.69 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 4.08 (s, 3H) 7.92 (s, 1H) 8.04 (d, J=3.52Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.71分.
実施例543:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.71 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.60-3.67 (m, 4H) 3.80-3.89 (m, 4H) 4.07 (s, 3H) 4.54 (s, 2H) 7.87 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.02 (s, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=495.1,Rt=0.84分.
実施例544:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.69-1.82 (m, 6H) 2.86 (s, 3H) 3.61-3.69 (m, 4H) 3.81-3.88 (m, 4H) 4.09 (s, 3H) 7.86 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.35 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=467.2,Rt=0.71分.
5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンの合成

適切な出発材料を使用して実施例539における調製に従って、5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(収率68.3%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=316.1、Rt=0.59分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例539の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例540:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.83 (s, 3H) 3.61-3.72 (m, 4H) 3.80-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.86-7.93 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.64 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.84 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.26 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.74分.
実施例541:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.83 (s, 3H) 3.60-3.72 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.20 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.27 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.78分.
実施例542:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.07 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.84 (s, 3H) 3.58-3.72 (m, 4H) 3.78-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.92 (s, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.68 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.29 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=485.1,Rt=0.76分.
実施例543:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.76 (m, J=1.00Hz, 6H) 2.85 (s, 3H) 3.58-3.73 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.72 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.33 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=481.1,Rt=0.77分.
実施例544:N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.49 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.85 (s, 3H) 3.60-3.73 (m, 4H) 3.77-3.92 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 9.39 (d, J=2.35Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=489.2,Rt=0.83分.
実施例545:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(5−(5−エトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.48 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.77 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.60-3.70 (m, 4H) 3.79-3.91 (m, 4H) 4.48-4.60 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.46 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.57 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.15 (d, J=1.96Hz, 1H); LCMS(m/z)(M+H)=545.3,Rt=0.67分.
3-(5-メトキシ-6-モルホリノピラジン-2-イル)-4-メチルアニリンの合成

適切な出発材料を使用して実施例539における調製に従って、3−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−4−メチルアニリン(収率88.0%)を黄褐色固体として得た。LCMS(m/z)(M+H)=301.0、Rt=0.57分。
実施例546:N−(3−(5−メトキシ−6−モルホリノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, ) 1H NMR (400MHz, )δppm 2.39 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.51-3.67 (m, 4H) 3.77-3.90 (m, 4H) 4.03 (s, 3H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.16 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.93 (d, J=5.09Hz, 1H);LCMS(m/z)(M+H)=484.0、Rt=0.85分。
実施例547:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
ナトリウムメトキシド(2.0当量)を、MeOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.43M)を含有するフラスコに少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を単離し、水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜60%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率71%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230、Rt=0.44分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.12M)に、NaCO(3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中110℃で終夜加熱した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、水中0〜40%アセトニトリルの逆相系を使用して精製した。生成物を含有する画分を、残っている溶媒が少量になるまで濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリンを収率78%で得た。
LCMS(m/z)(M+H)=301、Rt=0.38分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率33%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=474、Rt=0.70分。
実施例548:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.95-2.11 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.07 (s, 3H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.79 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470,Rt=0.69分.
実施例549:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δ0.93 (t, J=7.43Hz, 4H) 1.21 (s, 2H) 2.27 (s, 4H) 2.79 (d, J=10.96Hz, 1H) 3.73 (br. s., 5H) 4.07 (s, 4H) 7.41 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (d, J=10.17Hz, 1H) 7.89 (br. s., 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484,Rt=0.74分.
実施例550:2−シクロプロピル−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.87-1.11 (m, 4H) 2.15-2.24 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 8H) 4.00-4.11 (m, 4H) 7.34 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.55 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.58 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.62 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=446,Rt=0.52分.
実施例551:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.76分.
実施例552:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.70-3.90 (m, 8H) 4.01-4.12 (m, 3H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466,Rt=0.68分.
実施例553:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.26 (s, 3H) 3.28 (s, 3H) 3.74 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.30 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.78-7.86 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.15 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.27 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.46 (s, 1H) 10.68 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=483,Rt=0.60分.
実施例554:N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.73 (br. s., 7H) 4.07 (s, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.76分.
実施例555:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.70-3.90 (m, 8H) 4.01-4.12 (m, 3H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.85 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466,Rt=0.68分.
実施例556:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42-1.52 (m, 7H) 2.26 (s, 3H) 4.03-4.12 (m, 4H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=464,Rt=0.50分.
実施例557:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.84 (s, 12H) 2.27 (s, 8H) 2.31 (br. s., 1H) 3.73 (br. s., 15H) 4.04-4.10 (m, 8H) 7.26 (br. s., 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.88 (br. s., 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474,Rt=0.61分.
実施例558:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.18-2.32 (m, 3H) 3.62-3.88 (m, 7H) 3.99-4.15 (m, 3H) 7.30 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473,Rt=0.66分.
実施例559:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
EtOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.23M)を含有するフラスコに、エタノール中21%のナトリウムエトキシド(1.4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率48%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=246、Rt=0.36分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、NaCO(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応フラスコを浴中110℃で終夜加熱した。反応混合物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、水中0〜40%アセトニトリルの逆相系を使用して精製した。生成物を含有する画分を、残っている溶媒が少量になるまで濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリンを収率62%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=315、Rt=0.44分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、3−(メチルスルホニル)安息香酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、粗製物をHPLCによって精製して、N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミドをTFA塩として収率53%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (d, J=3.52Hz, 3H) 2.26 (br. s., 4H) 3.63-3.91 (m, 8H) 4.36-4.57 (m, 2H) 7.33 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=6.26Hz, 1H) 7.75-7.87 (m, 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.14 (d, J=6.65Hz, 1H) 8.27 (d, J=6.65Hz, 1H) 8.46 (br. s., 1H) 10.69 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=497、Rt=0.66分。
実施例560:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.82-0.99 (m, 3H) 1.34-1.51 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.29-2.43 (m, 2H) 3.71-3.77 (m, 4H) 3.81 (br. s., 3H) 4.48 (q,J=7.04Hz, 2H) 7.32 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=498、Rt=0.78分。
実施例561:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミドの合成

5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.1当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)を、室温のDMFに溶解した(0.106M)。その後、ヒューニッヒ塩基(2.2当量)を混合物に添加した。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミドを収率47%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (s, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 4.48 (d, J=7.04Hz, 1H) 6.94-7.33 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.62-7.74 (m, 1H) 7.79 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.94 (br. s., 1H) 8.07-8.20 (m, 2H) 10.55 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=469.2、Rt=0.78分。
実施例562:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (br. s., 3H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.07 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.2,Rt=0.70分.
実施例563:2−シクロプロピル−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 0.92-1.08 (m, 1H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.15-2.28 (m, 1H) 3.74 (br. s., 1H) 4.48 (q, J=6.78Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.55 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.66-7.83 (m, 2H) 7.93 (br. s., 1H) 8.57 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.58 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460.2,Rt=0.60分.
実施例564:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.59-1.76 (m, 2H) 2.26 (s, 1H) 3.68-3.89 (m, 3H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 7.29-7.37 (m, 1H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.76-7.84 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.63-8.88 (m, 1H) 10.58-10.79 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.75分.
実施例565:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.04 (t, J=19.17Hz, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (d, J=2.35Hz, 2H) 4.48 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.19-7.35 (m, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 2H) 7.91 (br. s., 2H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 2H) 8.17 (s, 2H) 8.80-9.01 (m, 2H) 10.65-10.87 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.76分.
実施例566:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=7.04Hz, 4H) 2.22 (s, 4H) 3.69 (br. s., 10H) 4.43 (q, J=6.91Hz, 3H) 7.23 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 8.13 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.94 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.75分.
実施例567:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (s, 1H) 1.84 (s, 2H) 2.27 (s, 1H) 3.73 (br. s., 1H) 4.49 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68-7.95 (m, 2H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.78-10.95 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.68分.
実施例568:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.69-1.79 (m, 1H) 1.83-1.93 (m, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.74 (d, J=2.35Hz, 2H) 4.48 (q, J=7.04Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-8.02 (m, 5H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.2,Rt=0.74分.
実施例569:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.37-1.55 (m, 12H) 2.26 (s, 4H) 3.71-3.78 (m, 9H) 3.86 (br. s., 7H) 4.47 (d, J=7.04Hz, 3H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.96 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55-10.85 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=478.1,Rt=0.56分.
実施例570:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミドの合成

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 5H) 2.27 (s, 5H) 3.74 (br. s., 10H) 4.38-4.63 (m, 3H) 7.25 (br. s., 1H) 7.45 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.55-8.78 (m, 2H) 9.90 (d, J=1.57Hz, 2H) 10.99 (s, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=489.1,Rt=0.71分.
実施例571:(S)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
NMP中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)、(S)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.1当量)の混合物(2.73M)を、室温で2日間撹拌した。水を反応混合物に添加した。沈殿した固体を濾過により収集し、空気中で乾燥させて、(S)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを白色固体として収率62%で得た。LC/MS(m/z)=247.9(MH)、R=0.63分。
ステップ2:
1.5:1のエタノールおよび水中の、(S)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびエタノール中21重量%ナトリウムエトキシド(2.0当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンをTFA塩として収率55%で単離した。LC/MS(m/z)=258.0(MH)、R=0.59分。
ステップ3:
DME中の(S)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、NaCO(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率32%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.31 (d, J=6.65Hz, 5H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 5H) 3.69 (d, J=1.57Hz, 4H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 2H) 4.36-4.64 (m, 3H) 7.34 (br. s., 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.24-8.39 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.2、Rt=0.78分。
実施例572:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

DME中の(S)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)、Na2CO3(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.058M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率11%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.32 (br. s., 2H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.05 (s, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 2H) 3.68 (s, 2H) 3.89 (br. s., 1H) 4.41-4.54 (m, 2H) 7.43 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.76-7.93 (m, 3H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (br. s., 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.2、Rt=0.78分。
実施例573:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)を、DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)およびNaCO 2M溶液(3.0当量)の溶液(0.04M)に添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、120℃で20分間マイクロ波中に置いた。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/H2Oに分配した。有機層を単離し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドを収率25%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.32-1.49 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 7H) 2.27 (s, 3H) 3.65-3.78 (m, 5H) 4.52 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.94 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.57 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=487、Rt=0.73分。
実施例574:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.1当量)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(1.1当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.1当量)を、室温のDMFに溶解した(0.181M)。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(クロロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率68%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=535.1、Rt=1.02分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、メタノール中2Mアンモニアに溶解した(0.028M)。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率58%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (t, J=7.04Hz, 6H) 2.26 (s, 6H) 2.36 (d, J=6.26Hz, 2H) 2.71 (br. s., 6H) 3.74 (br. s., 7H) 4.38 (br. s., 4H) 4.44-4.59 (m, 4H) 7.16 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 2H) 7.83-7.94 (m, 1H) 8.35 (br. s., 1H) 8.94-9.22 (m, 3H) 10.50-10.74 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=530.1、Rt=0.62分。
実施例575:N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−((エチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.11 (t, J=7.43Hz, 2H) 1.25 (t, J=7.24Hz, 10H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 8H) 2.26 (s, 8H) 2.36 (d, J=6.26Hz, 1H) 2.74-2.90 (m, 1H) 3.13 (dd, J=11.93, 6.46Hz, 1H) 3.74 (br. s., 2H) 4.38 (br. s., 1H) 4.49 (d, J=7.04Hz, 1H) 7.12-7.29 (m, 2H) 7.40 (d, J=8.22Hz, 3H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 3H) 7.85-7.98 (m, 6H) 8.35 (d, J=3.91Hz, 6H) 8.86-9.12 (m, 5H) 10.66 (br. s., 2H). LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.64分.
実施例576:4−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=6.85Hz, 1H) 2.22 (s, 1H) 2.46-2.55 (m, 1H) 2.77 (br. s., 1H) 3.69 (br. s., 1H) 4.35-4.60 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.41, 1.76Hz, 1H) 7.78-7.88 (m, 2H) 7.95 (d, J=8.61Hz, 2H) 8.33 (br. s., 4H) 10.48-10.74 (m, 2H). LCMS(m/z)(M+H)=544.1,Rt=0.63分.
実施例577:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
NaH(2.0当量)を、0℃のTHF中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.7当量)および4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させた。粗製物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300、Rt=0.54分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、NaCO(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)アニリンを収率77%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=371、Rt=0.43分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)アニリン(1.0当量)、6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.05M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミドをTFA塩として収率55%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.71-1.91 (m, 2H) 2.00-2.17 (m, 2H) 2.21-2.33 (m, 3H) 3.67-3.90 (m, 10H) 5.25-5.44 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.46 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.77 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.66 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.90 (d, J=1.56Hz, 1H) 11.01 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=545、Rt=0.69分。
実施例578:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.61-1.74 (m, 6H) 1.76-1.90 (m, 2H) 2.02-2.17 (m, 2H) 2.21-2.31 (m, 3H) 7.34 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.73 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=536,Rt=0.70分.
実施例579:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.68-1.83 (m, 3H) 1.94 (s, 1H) 1.97-2.11 (m, 4H) 2.22 (s, 3H) 5.19-5.38 (m, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.39 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.75 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=540,Rt=0.71分.
実施例580:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.77 (d, J=8.61Hz, 3H) 2.03 (br. s., 3H) 2.23 (s, 4H) 3.53 (t, J=8.22Hz, 3H) 5.31 (br. s., 1H) 7.26 (br. s., 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.04 (br. s., 2H) 8.27 (s, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.91 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.80分.
実施例581:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.41-1.50 (m, 7H) 1.75-1.91 (m, 2H) 2.02-2.14 (m, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.58 (ddd, J=11.35, 7.83, 3.13Hz, 2H) 5.33 (dt, J=7.43, 3.72Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.97 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.68 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=534,Rt=0.55分.
実施例582:N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.74-1.89 (m, 2H) 2.10 (dt, J=6.65, 3.33Hz, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.34 (s, 4H) 3.72-3.88 (m, 10H) 5.35 (br. s., 1H) 7.31 (br. s., 1H) 7.44 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.20 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.00 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=554,Rt=0.61分.
実施例583:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.67-1.92 (m, 9H) 1.97-2.15 (m, 2H) 2.18-2.35 (m, 4H) 3.65-3.90 (m, 7H) 5.38 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.88 (br. s., 1H) 8.28 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.88 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.65分.
実施例584:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.21 (s, 1H) 1.66-1.83 (m, 9H) 1.97 (s, 2H) 2.04-2.15 (m, 2H) 2.27 (s, 3H) 3.52-3.62 (m, 2H) 3.67-3.77 (m, 4H) 3.79-3.87 (m, 2H) 4.01 (q, J=7.04Hz, 1H) 5.41-5.58 (m, 1H) 6.95 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.85 (d, J=5.09Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543,Rt=0.71分.
実施例585:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

ステップ1:
THF中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)およびエタン−1,2−ジオール(3.0当量)の溶液(0.14M)に、水素化ナトリウム(60%油分散、3.0当量)を窒素下で添加し、反応物を60℃に4時間加熱した。完了したら、室温に冷却し、水の添加によりクエンチした。酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をDCM中ですり混ぜ、沈殿物を濾過した。所望の生成物としての2−((6−クロロ−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノールを収率51%で白色固体として単離した。LCMS(m/z)(M+H)=260.0、Rt=0.39分。
ステップ2:
DME中の2−((6−クロロ−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)の溶液(0.2M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.2当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.10当量)および2M NaCO(3.00当量)を添加した。反応物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。水と酢酸エチルとに分配し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、続いてEtOAc中10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、2−((6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノールを収率39%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=331.0、Rt=0.35分。
ステップ3:
DMF中の2−((6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)の溶液(0.06M)に、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.0当量)、EDC(1.0当量)およびHOAt(1.0当量)を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。HPLCフィルターに通して濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。純粋な画分を数日間凍結乾燥して、N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを収率21%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.35 (s, 3H) 3.81-3.90 (m, 4H) 3.94-4.08 (m, 6H) 4.51-4.63 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.12 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=504.1、Rt=0.64分。
実施例586:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.35 (s, 3H) 3.78-3.90 (m, 4H) 3.95-4.08 (m, 6H) 4.49-4.61 (m, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.87 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.94 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.97 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=504.2,Rt=0.70分.
実施例587:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.03 (t, J=18.78Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.77-3.90 (m, 4H) 3.94-4.06 (m, 6H) 4.48-4.62 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.82 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.1,Rt=0.63分.
実施例588:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.62-1.83 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.80-3.90 (m, 4H) 3.95-4.07 (m, 6H) 4.49-4.65 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.62-7.79 (m, 2H) 7.97-8.10 (m, 2H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.62分.
実施例589:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.00 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.25-2.50 (m, 5H) 3.82-3.91 (m, 4H) 3.95-4.05 (m, 5H) 4.52-4.65 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.61, 2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=514.2,Rt=0.67分.
実施例590:N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.25 (s, 3H) 3.71-3.82 (m, 4H) 3.84-3.96 (m, 6H) 4.42-4.53 (m, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.57-7.71 (m, 2H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=503.1,Rt=0.72分.
実施例591:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

DME中の2−((6−クロロ−4−モルホリノピリダジン−3−イル)オキシ)エタノール(1.0当量)の溶液(0.06M)に、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.2当量)、続いてPdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)および2M NaCO(3.0当量)を添加した。反応物をマイクロ波で120℃に10分間加熱した。層を分離し、有機相を濃縮乾固し、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を数日間凍結乾燥して、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率29%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.81 (s, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.76-3.90 (m, 4H) 3.93-4.08 (m, 6H) 4.51-4.65 (m, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.71 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.00-8.13 (m, 2H) 8.77 (d, J=5.09Hz, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=503.1、Rt=0.61分。
実施例592:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

実施例585と同様の合成条件である。
ステップ1:
4−(6−クロロ−3−イソプロポキシピリダジン−4−イル)モルホリン。LCMS(m/z)(M+H)=258.2,259.7、Rt=0.59分。
ステップ2:
3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン。LCMS(m/z)(M+H)=329.3、Rt=0.50分。
ステップ3:
2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド。1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.23-5.40 (m, 1H) 7.28 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.79 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=498.2、Rt=0.76分。
実施例593:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=5.87Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.26-5.38 (m, 1H) 6.87-7.23 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.72分.
実施例594:N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (d, J=6.26Hz, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.69-3.92 (m, 8H) 5.22-5.39 (m, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 8.06-8.14 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.03 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.98 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=502.1,Rt=0.83分.
実施例595:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=5.87Hz, 6H) 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.82 (br. s., 4H) 5.30 (dt, J=12.23, 6.21Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.96 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.1,Rt=0.77分.
実施例596:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−イソプロポキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

It was prepared following similar procedure as LXH202. 1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=6.26Hz, 6H) 1.70-1.82 (m, 6H) 2.27 (s, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 5.25-5.39 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.78 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.75分.
実施例597:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

実施例585と同様の合成条件である。
ステップ1:
4−(6−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン。LCMS(m/z)(M+H)=329.3、Rt=0.50分。
ステップ2:
3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルアニリン。LCMS(m/z)(M+H)=345.2、Rt=0.40分。
ステップ3:
2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド。1H NMR (400MHz, )δppm 1.94-2.13 (m, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.68-3.82 (m, 10H) 4.49-4.57 (m, 2H) 7.27 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.80 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.89-7.94 (m, 1H) 8.01 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.88 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.78 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=514.2、Rt=0.68分。
実施例598:2−(ジフルオロメチル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 4H) 3.70-3.80 (m, 10H) 4.53 (br. s., 2H) 6.89-7.32 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.61, 1.96Hz, 1H) 7.91 (br. s., 1H) 8.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.90 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.78 (br. s., 1H). LCMS(m/z)(M+H)=500.2,Rt=0.64分.
実施例599:N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.27 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.67-3.82 (m, 10H) 4.49-4.58 (m, 2H) 7.28 (br. s., 1H) 7.41 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.96 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.03-8.14 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 9.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.76分.
実施例600:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.70-3.82 (m, 10H) 4.52 (dd, J=5.09, 3.52Hz, 2H) 7.31 (br. s., 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.75 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=510.1,Rt=0.68分.
実施例601:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−(2−メトキシエトキシ)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

これは、LXH202と同様の手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.26 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.68-3.84 (m, 10H) 4.53 (dd, J=5.28, 3.33Hz, 2H) 7.29 (br. s., 1H) 7.43 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.84 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.81 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=517.3、Rt=0.67分。
実施例602:N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
DMF中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.14M)を含有するフラスコに、ナトリウムチオメトキシド(1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物を大量の水中に懸濁させた。濾過により取り出した固体を、DCMに溶解した。少量の水層を除去し、有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の4−(6−クロロ−3−(メチルチオ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを次のステップにおいてそのまま使用した。収率は定量的と推定された。
ステップ3:
水中のオキソン(2.2当量)の溶液(0.043M)を、0℃のTHF中の4−(6−クロロ−3−(メチルチオ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.043M)に添加し、反応混合物を室温に達するように終夜放置した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜60%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)モルホリンを収率63%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=278、Rt=0.48分。
ステップ4:
DME中の4−(6−クロロ−3−(メチルスルホニル)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、NaCO(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルをマイクロ波反応器内120℃で20分間加熱した。反応混合物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(4−メチル−3−(6−(メチルスルホニル)−5−モルホリノピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率24%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.22-2.37 (m, 3H) 3.68-3.79 (m, 7H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.73-7.83 (m, 2H) 7.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 10.43-10.66 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=521、Rt=0.89分。
実施例603:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
ナトリウムメトキシド(2.0当量)を、MeOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.43M)を含有するフラスコに少量ずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を単離し、水層をEtOAcでもう一度抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜60%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率71%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=230、Rt=0.44分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−メトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.08M)に、NaCO(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=317、Rt=0.38分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、沈殿物を濾過した。固体をHPLCによって精製して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率30%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 2.04 (t, J=19.17Hz, 3H) 3.74 (s, 8H) 4.08 (s, 3H) 7.38 (s, 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.83-9.01 (m, 2H) 10.91-11.13 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=471、Rt=0.59分。
実施例604:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 4.07 (s, 12H) 6.97-7.31 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.09-8.21 (m, 2H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.80 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456,Rt=0.61分.
実施例605:N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 3.69 (br. s., 7H) 4.03 (s, 3H) 7.31 (br. s., 1H) 8.16 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.97 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.01 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475,Rt=0.61分.
実施例606:2−シクロプロピル−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.87-1.05 (m, 5H) 2.11-2.27 (m, 1H) 3.66-3.86 (m, 8H) 3.98-4.14 (m, 3H) 7.39 (s, 1H) 7.58 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.59 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447,Rt=0.45分.
実施例607:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 2H) 2.26-2.43 (m, 2H) 3.74 (s, 7H) 3.65-3.82 (m, 1H) 3.87-4.36 (m, 8H) 7.38 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83-9.02 (m, 1H) 11.03 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485,Rt=0.65分.
実施例608:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−(6−メトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.56-1.83 (m, 6H) 3.62-3.78 (m, 4H) 3.99-4.15 (m, 3H) 6.97-7.11 (m, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.78 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=543,Rt=0.71分.
実施例609:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
EtOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.23M)を含有するフラスコに、エタノール中21%のナトリウムエトキシド(1.4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率48%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=246、Rt=0.36分。
ステップ3:
PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1)を、DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)およびNaCO 2M溶液(3.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、120℃で20分間マイクロ波反応器内に置いた。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/HOに分配した。有機層を単離し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率33%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 3.74 (br. s., 8H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.36 (s, 1H) 7.81 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.28 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.80-9.07 (m, 1H) 10.71-10.95 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=488、Rt=0.75分。
実施例610:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
EtOH中の4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)(0.23M)を含有するフラスコに、エタノール中21%のナトリウムエトキシド(1.4当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をブライン/EtOAcに分配した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリンを収率48%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=246、Rt=0.36分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.08M)に、NaCO(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応バイアルに蓋をし、浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、5−(6−エトキシ−5−モルホリノ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミンを収率54%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=317、Rt=0.38分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.07M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、沈殿物を濾過した。固体をHPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率50%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.36-1.52 (m, 3H) 1.60-1.82 (m, 7H) 4.50 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.83 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.97 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=481、Rt=0.65分。
実施例611:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.28-1.54 (m, 3H) 3.76 (br. s., 9H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.27-7.49 (m, 1H) 8.13 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.50 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.95-9.20 (m, 2H) 11.29 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489,Rt=0.75分.
実施例612:2−シクロプロピル−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.88-1.11 (m, 5H) 1.29-1.53 (m, 4H) 2.05-2.08 (m, 1H) 2.15-2.28 (m, 1H) 2.71 (s, 1H) 2.87 (s, 1H) 3.64-3.81 (m, 9H) 4.37-4.63 (m, 2H) 7.33 (br. s., 1H) 7.58 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.60 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.82-9.03 (m, 1H) 10.73-10.91 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=461,Rt=0.57分.
実施例613:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 1.71-1.84 (m, 7H) 4.50 (q, J=6.91Hz, 2H) 7.35 (s, 1H) 7.88 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.32 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.77-8.88 (m, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.95 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=488,Rt=0.68分.
実施例614:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=6.85Hz, 3H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.36 (s, 1H) 8.32 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.24 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=490,Rt=0.61分.
実施例615:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.38 (t, J=6.85Hz, 3H) 2.01 (s, 2H) 3.30 (s, 3H) 4.45 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.30 (br. s., 1H) 8.18 (dd, J=4.70, 1.56Hz, 1H) 8.29 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.96-11.22 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.53分.
実施例616:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (t, J=7.04Hz, 4H) 3.43-3.83 (m, 16H) 4.51 (q, J=7.04Hz, 3H) 7.28 (br. s., 1H) 8.20 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.92 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=489,Rt=0.66分.
実施例617:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.85-0.98 (m, 3H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.25-2.41 (m, 2H) 3.75 (s, 7H) 4.50 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.37 (s, 1H) 8.03 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.34 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.87-9.00 (m, 2H) 11.02 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499,Rt=0.69分.
実施例618:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36-1.50 (m, 3H) 2.52 (s, 1H) 3.19-3.34 (m, 4H) 4.37-4.59 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.85 (t, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.30 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.37 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.96 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.93 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498,Rt=0.56分.
実施例619:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.36 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.01 (s, 1H) 3.68 (br. s., 4H) 4.49 (q, J=6.91Hz, 2H) 6.92-7.26 (m, 2H) 7.54-7.83 (m, 2H) 8.01-8.21 (m, 3H) 8.83 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.43-10.68 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=460,Rt=0.68分.
実施例620:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.41 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.96-2.12 (m, 4H) 3.65-3.79 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 6.89-7.17 (m, 1H) 8.04 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.15-8.25 (m, 2H) 8.75-8.99 (m, 2H) 10.72-10.94 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485,Rt=0.65分.
実施例621:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.17-1.32 (m, 9H) 1.35-1.46 (m, 3H) 2.05 (s, 1H) 3.01-3.18 (m, 1H) 3.66-3.77 (m, 4H) 4.54 (q, J=7.04Hz, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.68 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.18 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.65-8.74 (m, 1H) 8.88 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=463,Rt=0.51分.
実施例622:(R)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
NMP中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)、(R)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(1.1当量)の混合物(2.73M)を、室温で2日間撹拌した。水を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過により収集し、空気中で乾燥させて、(R)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンを白色固体として収率66%で得た。LC/MS(m/z)=247.9(MH)、Rt=0.63分。
ステップ2:
1.5:1のエタノールおよび水中の(R)−4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)およびエタノール中21重量%ナトリウムエトキシド(2.0当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリンをTFA塩として収率41%で単離した。LC/MS(m/z)=258.0(MH)、Rt=0.59分。
ステップ3:
DME中の(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、NaCO(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率20%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.30 (d, J=6.26Hz, 2H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.05 (s, 2H) 3.52-3.62 (m, 3H) 3.69 (s, 2H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 1H) 4.49 (dd, J=7.04, 1.96Hz, 4H) 7.33 (br. s., 1H) 7.76-7.86 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23-8.38 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=502.2、Rt=0.84分。
実施例623:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミドの合成

DME中の(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド(1.0当量)、NaCO(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率20%で単離した。1H NMR (400MHz, ) d ppm 1.30 (d, J=5.87Hz, 2H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 2H) 1.75 (s, 5H) 2.05 (s, 2H) 3.54-3.63 (m, 4H) 3.69 (s, 2H) 3.91 (d, J=9.78Hz, 1H) 4.49 (dd, J=7.04, 1.96Hz, 4H) 7.25-7.40 (m, 1H) 7.88 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72-9.04 (m, 2H) 10.86-11.02 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=502.4、Rt=0.66分。
実施例624:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドの合成

DME中の(R)−4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−3−メチルモルホリン(1.0当量)、2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.0当量)、NaCO(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.058M)を、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(6−エトキシ−5−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率13%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.31 (br. s., 3H) 1.43 (t, J=6.85Hz, 4H) 1.75 (s, 8H) 2.05 (s, 2H) 2.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 3H) 3.68 (s, 2H) 3.83-4.02 (m, 1H) 4.38-4.56 (m, 2H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76-7.92 (m, 3H) 7.99 (s, 1H) 8.81 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55-10.83 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=501.2、Rt=0.76分。
実施例625:N−(5−(5−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリノ)−6−エトキシピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
NMP中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)、2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)およびヒューニッヒ塩基(3.0当量)の混合物(0.182M)を、室温で1時間撹拌した。数滴の水を添加して溶液が得られ、これを分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリンをTFA塩として収率50%で単離した。LC/MS(m/z)=299.9(MH)、Rt=0.37分。
ステップ2:
DME中の4−(6−クロロ−3−エトキシピリダジン−4−イル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、NaCO(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.203M)を、マイクロ波中120℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(5−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)モルホリノ)−6−エトキシピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率9.3%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (t, J=7.24Hz, 16H) 1.43 (t, J=7.04Hz, 3H) 1.97 (s, 9H) 2.76 (s, 1H) 3.12-3.48 (m, 4H) 4.01 (q,J=7.04Hz, 10H) 4.56 (dd, J=7.04, 3.52Hz, 2H) 5.13 (dd, J=9.98, 2.54Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.68 (s, 2H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.22-8.34 (m, 3H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.80 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=554.2、Rt=0.61分。
実施例626:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

ステップ1:
5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.106M)。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、4−(クロロメチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率62%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=536.1、Rt=0.80分。
ステップ2:
4−(クロロメチル)−N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)を、メタノール中2Mアンモニアに溶解した(0.08M)。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−((メチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率24%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.34-1.50 (m, 7H) 2.29 (s, 7H) 3.62-3.78 (m, 9H) 3.86 (s, 4H) 4.46-4.62 (m, 5H) 7.04 (s, 2H) 7.87-8.01 (m, 2H) 8.16-8.33 (m, 6H) 8.85-8.92 (m, 2H) 10.44-10.97 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=531.2、Rt=0.54分。
実施例627:N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.0当量)および4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.0当量)を、室温のDMFに溶解した(0.02M)。LCMSにより、反応をモニターした。約1時間後、反応混合物を、分取逆相HPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。LCMS(m/z)(M+H)=516.2、Rt=0.72分。その後、生成物をMeOHに溶解し、室温の過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。発泡が終了した時に、反応混合物を分取逆相HPLCによって精製して、N−(5−(6−エトキシ−5−モルホリノピリダジン−3−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを2ステップにわたって収率13%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.43 (s, 3H) 2.05 (s, 8H) 3.74 (br. s., 9H) 4.44-4.59 (m, 2H) 4.69-4.81 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.97 (d, J=8.22Hz, 1H) 8.23-8.40 (m, 3H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.63-10.94 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=518.1、Rt=0.65分。
実施例628:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

ステップ1:
EtOH中の3,4,6−トリクロロピリダジン(1.0当量)(1.3M)を含有するフラスコに、モルホリン(2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。沈殿物が現れ、これを濾過により取り出した。回収した固体を水中に懸濁させ、数分間撹拌して塩を除去した。濾過した後、固体を真空下で乾燥させて、4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリンを収率86%で得、これを次のステップにおいてそのまま使用した。LCMS(m/z)(M+H)=234/236、Rt=0.57分。
ステップ2:
NaH(2.0当量)を、0℃のTHF中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.7当量)および4−(3,6−ジクロロピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.3M)に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。粗製物をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。固体をカートリッジ内に装填し、ヘプタン中0〜40%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製した。所望の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリンを収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300、Rt=0.54分。
ステップ3:
DME中の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)および6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)の溶液(0.11M)に、NaCO(2M、3.0当量)を添加し、系を窒素でフラッシュした。PdCl(dppf).CHCl付加物(0.05当量)を反応混合物に添加し、系を窒素でもう一度フラッシュした。反応混合物を浴中120℃で4時間加熱した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、DCM〜DCM中5%MeOHを使用してシリカゲルカラムで精製して、6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミンを収率40%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=372、Rt=0.37分。
ステップ4:
DIEA(3.0当量)を、DMF中の6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)、2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチン酸(1.0当量)およびHATU(1.0当量)の溶液(0.05M)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をHPLCによって精製して、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミドをTFA塩として収率39%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.70-1.86 (m, 2H) 2.04 (t, J=19.17Hz, 5H) 5.40 (br. s., 1H) 7.32 (br. s., 1H) 8.04 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.79-8.97 (m, 2H) 10.90-11.07 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=541、Rt=0.63分。
実施例629:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (dtd, J=12.57, 8.29, 8.29, 3.72Hz, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 3.68-3.82 (m, 8H) 5.37 (dt, J=7.53, 3.86Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 8.07 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.41 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.92-9.12 (m, 2H) 11.06-11.31 (m, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=545、Rt=0.69分。
実施例630:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.70-1.89 (m, 9H) 1.97-2.18 (m, 2H) 5.41 (br. s., 1H) 7.17-7.41 (m, 1H) 8.17-8.38 (m, 2H) 8.90 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.65 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.11 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=537,Rt=0.63分.
実施例631:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71-1.88 (m, 2H) 2.01-2.18 (m, 2H) 3.60 (ddd, J=11.44, 8.12, 3.13Hz, 3H) 3.55-3.64 (m, 1H) 5.41 (dt, J=7.53, 3.86Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 8.35 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.71 (d, J=1.57Hz, 1H) 8.93 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.94 (d, J=1.57Hz, 1H) 11.14-11.39 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=546,Rt=0.60分.
実施例632:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.67-1.83 (m, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 3.30 (s, 3H) 5.29-5.42 (m, 1H) 7.29 (br. s., 1H) 8.18 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.89 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.98 (d, J=4.70Hz, 1H) 11.09 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=555,Rt=0.52分.
実施例633:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

LCMS(m/z)(M+H)=544,Rt=0.62分.
実施例634:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.47 (s, 6H) 1.67-1.91 (m, 2H) 2.01-2.18 (m, 2H) 3.47-3.67 (m, 2H) 4.39 (br. s., 1H) 5.23-5.45 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.95 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.96 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=535,Rt=0.48分.
実施例635:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.74-1.89 (m, 10H) 2.06-2.17 (m, 2H) 3.60 (ddd, J=11.35, 8.22, 3.13Hz, 7H) 3.73-3.80 (m, 5H) 3.80-3.89 (m, 2H) 5.45 (br. s., 1H) 7.26 (br. s., 1H) 8.28 (s, 1H) 8.33 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.91 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 11.00-11.20 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=555,Rt=0.49分.
実施例636:N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成

THF中の4−(6−クロロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)、NaCO(2M、3当量)およびPdCl(dppf)(0.05当量)の混合物(0.214M)を、マイクロ波中130℃で30分間加熱した。得られた混合物をEtOAcと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗製材料を分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(6−メチル−5−(5−モルホリノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率12%で単離した。1H NMR (400MHz, )δppm 1.70-1.90 (m, 2H) 2.00-2.20 (m, 2H) 3.33-4.18 (m, 60H) 5.29-5.46 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.76-7.87 (m, 1H) 8.01 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.23-8.42 (m, 3H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.87 (s, 1H).LCMS(m/z)(M+H)=544.2、Rt=0.76分。
実施例637:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(2−(メチルスルホニル)プロパン−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.80 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 2.68-2.77 (m, 3H) 3.44-3.47 (m, 4H) 3.63-3.75 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.83Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.82 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.07-8.17 (m, 1H) 10.30 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=525.3,Rt=0.78分.
実施例638:2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.47 (s, 6H) 2.25-2.34 (m, 3H) 3.43-3.48 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.70 (d, J=3.91Hz, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.65-7.81 (m, 3H) 8.15 (s, 1H) 8.67 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=464.2,Rt=0.66分.
実施例639:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.26-2.31 (m, 3H) 3.41-3.52 (m, 4H) 3.63-3.76 (m, 7H) 6.60 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.69-7.83 (m, 3H) 8.21 (t, J=6.85Hz, 2H) 8.60 (s, 1H) 9.41 (s, 1H) 10.52 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.3,Rt=0.77分.
実施例640:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.40-3.52 (m, 4H) 3.62-3.76 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H) 7.81-7.91 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.81分.
実施例641:1−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.29 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.65-3.72 (m, 7H) 4.06 (q, J=7.30Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.63 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 8.46 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.16 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=518.1,Rt=0.87分.
実施例642:2−エチル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.27 (t, J=7.63Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.86 (d, J=7.83Hz, 2H) 3.44-3.47 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.71 (m, 6H) 6.55-6.63 (m, 1H) 7.23-7.35 (m, 1H) 7.68-7.76 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.49 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=434.2,Rt=0.61分.
実施例643:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.24-2.42 (m, 5H) 3.43-3.51 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.83 (m, 2H) 8.01 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.1,Rt=0.93分.
実施例644:6−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.10-1.18 (m, 4H) 2.29 (s, 3H) 2.32-2.39 (m, 1H) 3.46 (d, J=4.70Hz, 4H) 3.67 (s, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.19-7.37 (m, 1H) 7.63-7.79 (m, 2H) 7.88 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.37 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.57-10.67 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.71分.
実施例645:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.76 (s, 6H) 2.54 (s, 3H) 3.39-3.53 (m, 4H) 3.65-3.75 (m, 7H) 6.71 (s, 1H) 7.81-7.92 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.22 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.83 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.90 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.67分.
実施例646:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.76-1.88 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.73 (m, 5H) 6.59 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.66-7.78 (m, 2H) 8.29 (d, J=1.57Hz, 1H) 9.63 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.1,Rt=0.81分.
実施例647:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.30 (s, 3H) 3.46 (d, J=3.13Hz, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.69 (d, J=3.52Hz, 4H) 6.56-6.61 (m, 1H) 7.27-7.35 (m, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 7.70-7.78 (m, 1H) 8.68 (d, J=1.56Hz, 1H) 9.91 (d, J=1.57Hz, 1H) 10.88 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=475.0,Rt=0.80分.
実施例648:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.28 (s, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.73 (m, 4H) 4.49 (q, J=7.73Hz, 1H) 4.82 (t, J=6.26Hz, 2H) 4.92 (dd, J=8.41, 5.67Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.65-7.77 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.49 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=462.1,Rt=0.66分.
実施例649:3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.25 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.11 (d, J=8.22Hz, 4H) 3.20 (d, J=6.26Hz, 2H) 3.42-3.48 (m, 4H) 3.60 (d, J=5.87Hz, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 4.10 (d, J=8.61Hz, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (m, 3H) 10.39 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=585.2,Rt=0.75分.
実施例650:2−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 2.31 (m, 1H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.74 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 8.05 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.89 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.0,Rt=0.74分.
実施例651:N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.56 (s, 3H) 3.40-3.54 (m, 4H) 3.62-3.77 (m, 7H) 6.72 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.25-8.31 (m, 2H) 8.33 (s, 1H) 8.99 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.71分.
実施例652:3−(シアノメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.28 (s, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.75 (m, 4H) 4.13 (s, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.26 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.52-7.58 (m, 2H) 7.70-7.78 (m, 2H) 7.85-7.95 (m, 2H) 10.32 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=444.3,Rt=0.76分.
実施例653:4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.34 (s, 3H) 3.43 (br. s., 4H) 3.64 (m 7H) 6.62 (s, 1H) 7.32-7.46 (m, 2H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.89 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.00 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 10.46 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=473.2,Rt=0.99分.
実施例654:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.66 (s, 3H) 1.72 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.39-3.49 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.68-7.78 (m, 2H) 7.81 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.74 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.57 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.1,Rt=0.86分.
実施例655:3−(ジフルオロメチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.23-2.33 (m, 3H) 3.37-3.52 (m, 4H) 3.61-3.77 (m, 7H) 6.59 (s, 1H) 6.95-7.32 (m, 2H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.71-7.80 (m, 2H) 8.07-8.18 (m, 2H) 10.41 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=455.0,Rt=0.86分.
実施例656:2−シクロプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.91-1.07 (m, 4H) 2.20 (m, 1H) 2.28 (s, 3H) 3.36-3.51 (m, 4H) 3.68-3.73 (m, 7H) 6.58 (s, 1H) 7.25-7.30 (m, 1H) 7.47-7.55 (m, 1H) 7.59 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 7.68-7.79 (m, 2H) 8.57 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.46 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=466.0,Rt=0.67分.
実施例657:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.03 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.40-3.48 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29(d, J=8.22Hz, 1H) 7.70-7.78 (m, 2H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.65 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=470.1,Rt=0.87分.
実施例658:N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 3.43-3.52 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.76 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 8.18 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.98 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.69 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=474.2,Rt=0.93分.
実施例659:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.69-1.77 (m, 2H) 1.84-1.90 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 3.38-3.50 (m, 4H) 3.67 (s, 3H) 3.68-3.72 (m, 4H) 6.59 (s, 1H) 7.29 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 2H) 7.78 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.69 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.58 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.1,Rt=0.84分.
実施例660:2−イソプロピル−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.24-1.38 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 3.23-3.32 (m, 4H) 3.33 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 3.72-3.80 (m, 4H) 6.67 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.39-7.49 (m, 2H) 8.07 (dd, J=6.06, 1.37Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.66 (d, J=6.26Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=448.1,Rt=0.65分.
実施例661:3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.29 (s, 3H) 2.77 (d, J=3.13Hz, 6H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.64-3.76 (m, 7H) 4.46 (d, J=3.91Hz, 2H) 6.59 (s, 1H) 7.30 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=530.3,Rt=0.69分.
(S)-6-クロロ-2-メチル-4-(3-メチルモルホリノ)ピリダジン-3(2H)-オン

NMP中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)、(S)−3−メチルモルホリン(1当量)および炭酸カリウム(6当量)の混合物(0.15M)を、油浴中115℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、得られた(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS(m/z)(M+H)=244.0、Rt=0.63分。
実施例662:(S)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.09 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.69-1.76 (m, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.22 (d, J=3.13Hz, 1H) 3.44-3.72 (m, 9H) 6.51 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67-7.78 (m, 2H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.86分.
実施例663:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.09 (d, J=6.65Hz, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.17-3.28 (m, 1H) 3.47-3.63 (m, 4H) 3.66 (m, 3H) 3.68-3.72 (m, 1H) 3.85 (d, J=10.56Hz, 2H) 6.51 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.70 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.79 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.85分.
実施例664:(S)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.22 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.16 (t, J=19.17Hz, 3H) 2.37-2.44 (m, 3H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.64-3.86 (m, 8H) 3.98 (d, J=12.13Hz, 1H) 6.64 (s, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.79-7.94 (m, 2H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.99 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.87分.
6-クロロ-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン

6−クロロ−4−(2,2−ジメチルモルホリノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンは、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンと同じ方法を使用して合成した。LCMS(m/z)(M+H)=258.0,Rt=0.69分.
実施例665:N−(3−(5−(2,2−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (s, 6H) 1.66 (s, 3H) 1.69-1.76 (m, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.33-3.41 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.70-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.24-7.32 (m, 1H) 7.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.56 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=494.3,Rt=0.90分.
実施例666:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(5−(2,2−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (s, 6H) 1.75 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) 3.38-3.40 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 1H) 7.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.79 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.89分.
実施例667:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(5−(2,2−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (s, 6H) 2.03 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 3.69-3.76 (m, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.72 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.75 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.02 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.86 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.64 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=498.3,Rt=0.89分.
4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン

4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンは、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンと同じ方法を使用して合成した。LCMS(m/z)(M+H)=255.0,Rt=0.63分.
実施例668:N−(3−(5−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.66 (s, 3H) 1.71 (s, 3H) 1.85-1.97 (m, 4H) 2.29 (s, 3H) 3.48-3.51 (m, 4H) 3.60-3.63 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.70-7.77 (m, 2H) 7.80 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.73 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.55 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=492.1,Rt=0.87分.
実施例669:N−(3−(5−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.75 (s, 6H) 1.85-1.98 (m, 4H) 2.26-2.31 (m, 3H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.58-3.63 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 6.57 (s, 1H) 7.28 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.69 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.85 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.78 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.54 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=499.1,Rt=0.86分.
実施例670:N−(3−(5−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.95-2.10 (m, 4H) 2.10-2.23 (m, 3H) 2.43 (s, 3H) 3.58 (d, J=10.96Hz, 4H) 3.70-3.84 (m, 5H) 6.70 (s, 1H) 7.42 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.79-7.94 (m, 2H) 8.15 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) 9.00 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.77 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=496.2,Rt=0.88分.
6-クロロ-4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン

6−クロロ−4−(3,3−ジメチルモルホリノ)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンは、(S)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンと同じ方法を使用して合成した。LCMS(m/z)(M+H)=258.0,Rt=0.67分.
実施例671:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(5−(3,3−ジメチルモルホリノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.39 (s, 6H) 1.88 (s, 6H) 2.44 (s, 3H) 3.49 (br. s., 4H) 3.80 (s, 3H) 3.84 (t, J=4.50Hz, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.44 (d, J=9.00Hz, 1H) 7.82-7.90 (m, 2H) 7.98 (dd, J=5.09, 1.17Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.92 (d, J=5.09Hz, 1H) 10.71 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=501.2,Rt=0.88分.
(R)−6−クロロ−2−メチル−4−(3−メチルモルホリノ)ピリダジン−3(2H)−オンの合成

DMF中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、ヒューニッヒ塩基(1.0当量)および(R)−3−メチルモルホリン(1.0当量)を室温で添加した。反応物を130℃に5時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=244.0、Rt=0.63分。
実施例672:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.21 (d, J=7.04Hz, 3H) 1.81 (s, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.34-3.55 (m, 2H) 3.63-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.35, 2.74Hz, 1H) 3.94 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.76 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.81 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.85分.
実施例673:(R)−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.21 (d, J=7.04Hz, 3H) 1.65-1.79 (m, 6H) 2.35 (s, 3H) 3.36-3.50 (m, 1H) 3.64-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.54, 2.93Hz, 1H) 3.94 (d, J=13.69Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.22, 2.35Hz, 1H) 7.73-7.85 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 8.70 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=480.2,Rt=0.86分.
実施例674:(R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−5−(3−メチルモルホリノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.21 (d, J=6.65Hz, 3H) 2.03 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.40 (dd, J=11.74, 3.52Hz, 1H) 3.47 (br. s., 1H) 3.62-3.76 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.87 (dd, J=11.35, 3.13Hz, 1H) 3.94 (d, J=10.96Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.67 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.96 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.80 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.88分.
6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンの合成

ステップ1:
DME中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.2M)に、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)およびPdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)、続いて2M NaCO(3.0当量)を添加した。反応物を80℃に30分間加熱し、その時点でLC/MSは完了を示した。溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−クロロ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンを得た。粗製材料をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS(m/z)(M+H)=227.0、Rt=0.61分。
ステップ2:
DME中の6−クロロ−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.15M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.0当量)およびPdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)、続いて2M NaCO(3.0当量)を添加した。溶液を100℃に3時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンを所望の生成物として収率56%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=298.0、Rt=0.49分。
ステップ3:
エタノール中の6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の脱気溶液(0.06M)に、Pd/C(0.1当量)を添加し、反応物を水素バルーン下で撹拌した。2時間後、反応物を濾過し、真空下で濃縮乾固した。6−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリダジン−3(2H)−オンを所望の生成物として収率78%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=300.1、Rt=0.46分。
実施例675:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.64-1.76 (m, 2H) 1.81 (s, 6H) 1.83-1.91 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) 3.10-3.22 (m, 1H) 3.59 (td, J=11.74, 1.96Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.05 (dd, J=11.15, 3.72Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.69 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.76-7.83 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.76 (d, J=4.70Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.84分.
実施例676:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(4−メチル−3−(1−メチル−6−オキソ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.61-1.80 (m, 8H) 1.87 (d, J=11.74Hz, 2H) 2.37 (s, 3H) 3.08-3.23 (m, 1H) 3.53-3.65 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.05 (dd, J=11.35, 3.91Hz, 2H) 7.33 (d, J=8.61Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.70 (dd, J=8.41, 2.15Hz, 1H) 7.77-7.86 (m, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.71 (d, J=5.09Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=465.2,Rt=0.85分.
6−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンの合成

DME中の6−クロロ−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オン(1.0当量)の溶液(0.26M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.0当量)、PdCl(dppf).CHCl付加物(0.5当量)および2M NaCO(7.0当量)を添加した。溶液を120℃に2時間加熱し、その時点でLC/MSは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。残留物を、100%ヘプタン〜50%酢酸エチルおよびヘプタン〜80%酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。純粋な画分を濃縮して、6−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチル−4−モルホリノピリダジン−3(2H)−オンを褐色残留物として収率99%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=302.0、Rt=0.38分。
実施例677:2−(2−フルオロプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.53-1.89 (m, 6H) 2.73 (s, 3H) 3.41-3.61 (m, 4H) 3.71-3.93 (m, 7H) 6.77 (s, 1H) 7.82 (dd, J=5.09, 1.57Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.55 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.19 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.2,Rt=0.61分.
実施例678:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.94 (t, J=18.59Hz, 3H) 2.48 (s, 3H) 3.36-3.46 (m, 4H) 3.67-3.82 (m, 7H) 6.64 (s, 1H) 7.90 (d, J=4.30Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.19 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.68-8.78 (m, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=471.2,Rt=0.61分.
実施例679:2−(1,1−ジフルオロプロピル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.01 (t, J=7.43Hz, 3H) 2.22-2.53 (m, 2H) 2.73 (s, 3H) 3.44-3.61 (m, 4H) 3.76-3.98 (m, 7H) 6.76 (s, 1H) 8.01 (d, J=3.91Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.17 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=485.2,Rt=0.64分.
実施例680:2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.73 (s, 3H) 3.42-3.62 (m, 4H) 3.74-3.92 (m, 7H) 6.65-7.05 (m, 2H) 8.06 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.88 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.18 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=457.1,Rt=0.56分.
実施例681:3−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.74 (s, 3H) 3.46-3.61 (m, 4H) 3.76-3.88 (m, 7H) 6.66-7.11 (m, 2H) 7.58-7.76 (m, 1H) 7.82 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08-8.27 (m, 2H) 8.56 (d, J=2.35Hz, 1H) 9.21 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=456.2,Rt=0.64分.
実施例682:2−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.02-1.37 (m, 4H) 2.08-2.38 (m, 1H) 2.74 (s, 3H) 3.49-3.61 (m, 4H) 3.75-3.95 (m, 7H) 6.77 (s, 1H) 7.71-7.94 (m, 2H) 8.47-8.73 (m, 2H) 9.20 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=447.2,Rt=0.48分.
実施例683:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(6−メチル−5−(1−メチル−5−モルホリノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.71-1.98 (m, 4H) 2.57 (s, 3H) 3.43-3.62 (m, 4H) 3.74-3.96 (m, 8H) 6.73 (s, 1H) 7.74 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.27 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.66 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.83 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=472.2,Rt=0.60分.
4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−モルホリノベンゾニトリルの合成

ステップ1:
アセトニトリル中の4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(1.00当量)の0.5M溶液を、モルホリン(1.10当量)およびDIEA(2.00当量)で処理した。混合物を90℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物を4容量の水で希釈した。沈殿物を真空濾過により収集し、空気乾燥して、4−ブロモ−2−モルホリノベンゾニトリルを桃色固体として収率82%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=266.9/268.9、Rt=0.90分。
ステップ2:
DME中の4−ブロモ−2−モルホリノベンゾニトリル(1.00当量)の0.15M溶液に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.40当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中120℃で10分間照射に供した。冷却した反応混合物を2:1 DCM:MeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%メタノールを伴う酢酸エチルの勾配)によって精製して、4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−モルホリノベンゾニトリルを黄褐色固体として収率87.0%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=295.1、Rt=0.52分。
以下に列挙する化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例171の調製について記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
実施例684:N−(5−(4−シアノ−3−モルホリノフェニル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.62 (s, 3H) 3.30 (d, J=4.60Hz, 4H) 3.88-3.94 (m, 4H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.76-7.86 (m, 2H) 7.97 (d, J=7.87Hz, 1H) 8.29 (d, J=7.82Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.40Hz, 1H) 9.23 (d, J=2.40Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=467.1,Rt=0.77分.
実施例685:N−(5−(4−シアノ−3−モルホリノフェニル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 2.57 (s, 3H) 2.95 (s, 6H) 3.26-3.31 (m, 4H) 3.84-3.97 (m, 4H) 4.54 (s, 2H) 7.16-7.25 (m, 2H) 7.81 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.31 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.08 (d, J=2.35Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=524.2,Rt=0.63分.
実施例686:N−(5−(4−シアノ−3−モルホリノフェニル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.42 (d, J=6.65Hz, 6H) 2.63 (s, 3H) 3.23-3.31 (m, 5H) 3.86-3.96 (m, 4H) 7.22 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.83 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.92 (dd, J=5.28, 1.37Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.40 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.76 (d, J=5.09Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.96Hz, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=442.2,Rt=0.59分.
実施例687:N−(6−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)−3−モルホリノフェニル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

ステップ1:
DCM中の(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)(メチル)スルファン(1.0当量)およびmCPBA(3.0当量)の溶液(0.13M)を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N NaOH溶液とEtOAcとに分配した。有機層を単離し、1N NaOH溶液で2回洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼンを次のステップにおいてそのまま使用する。
ステップ2:
モルホリン(3.0当量)を、DME(容量:15mL)中の4−ブロモ−1−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼン(1.0当量)の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物をHO/EtOAcに分配した。有機層を単離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン〜ヘプタン中100%EtOAcを使用してシリカゲルカラム上で精製して、4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンを収率8.7%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=321、Rt=0.75分。
ステップ3:
PdCl(dppf).CHCl付加物(0.1当量)を、DME中の4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリン(1.0当量)、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0当量)および2M NaCO溶液(3.0当量)の溶液(0.08)に添加し、系を窒素でフラッシュした。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中120℃で20分間照射に供した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAC/HOに分配した。有機層を単離し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機物をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDMSOに溶かし、HPLCによって精製して、N−(6−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)−3−モルホリノフェニル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドをTFA塩として収率22%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=520、Rt=0.76分。
実施例691:N−(3−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.92 (br. s., 4H) 2.03 (s, 3H) 2.12 (s, 3H) 2.99 (s, 3H) 3.42 (d, J=10.96Hz, 2H) 3.59-3.63 (m, 2H) 4.23 (br. s., 2H) 5.62 (d, J=2.35Hz, 1H) 6.00 (d, J=1.96Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.22Hz, 1H) 7.68 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.79 (dd, J=8.22, 1.96Hz, 1H) 8.01 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.87 (d, J=4.70Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). LCMS(m/z)(M+H)=495.3,Rt=0.79分.
4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンの合成

DMF中の4−ブロモ−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.0当量)、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.3当量)およびDIEA(2.5当量)の溶液(2.8M)を、110℃に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濃縮した後、粗生成物を順相クロマトグラフィーによって精製して、4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−クロロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンを収率14%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=255.1、Rt=0.52分。
実施例694:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1:
THF中の4−(6−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)モルホリン(1.0当量)の溶液(0.14M)に、THF中2Mエチルアミン溶液(2.0当量)を室温で添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを定量的収率で得た。LCMS(m/z)(M+H)=243/245、Rt=0.5分。
ステップ2:
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.6M)に、4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応物をマイクロ波中120℃に20分間加熱した。LC/MSは、反応が完了していないことを示し、油浴中100℃で3時間加熱した。この時点で、反応は完了した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを所望の生成物として収率84%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=314.2、Rt=0.48分。
ステップ3:
DMF中の2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1当量)の溶液(0.04M)に、EDC(1当量)およびHOBT(1当量)、続いて4−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを得た。
1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.69 (br. s., 8H) 6.50-6.62 (m, 1H) 7.36-7.46 (m, 1H) 7.62-7.72 (m, 1H) 7.74- 7.82 (m, 1H) 7.84-7.93 (m, 1H) 8.11-8.22 (m, 1H) 8.32-8.43 (m, 1H) 8.90-9.04 (m, 1H) 10.82-10.90 (m, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=487.3、Rt=0.7分。
実施例695:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.35-3.46 (m, 4H) 3.57-3.79 (m, 5H) 3.86-4.01 (m, 1H) 6.51-6.65 (m, 1H)7.29-7.40 (m, 1H) 7.48-7.64 (m, 3H) 7.73-7.82 (m, 1H) 7.90-8.00 (m, 3H) 10.32-10.44 (m, 1H) LCMS(m/z)(M+H)=418.2,Rt=0.72分.
実施例696:2−(tert−ブチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.12-1.20 (m, 3H) 1.35 (s, 9H) 2.23-2.33 (m, 3H) 3.27-3.45 (m, 2H) 3.72-3.80 (m, 5H) 3.81-4.06 (m,3H) 6.49-6.65 (m, 1H) 7.35-7.45 (m, 1H) 7.60-7.69 (m, 1H) 7.76-7.91 (m, 3H) 8.65-8.78 (m, 1H) 10.57-10.66 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=475.4,Rt=0.64分.
実施例697:2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.63-4.04 (m, 8H) 6.47-6.62 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 1H) 7.54 -7.65 (m, 1H) 7.72-7.84 (m, 1H) 7.86-7.91 (m, 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) 8.13-8.24 (m, 1H) 8.82-8.92 (m, 1H) 10.73-10.85 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=483.3,Rt=0.75分.
実施例698:3−(ジフルオロメチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.03-1.23 (m, 3H) 2.29 (s, 3H) 3.64-3.97 (m, 7H) 6.96-7.02 (m, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.23-7.30 (m, 1H) 7.34-7.43 (m, 1H) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.75-7.81 (m, 2H) 7.87-7.96 (m, 1H) 8.06-8.21 (m, 2H) 10.48-10.63 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=468.3,Rt=0.77分.
実施例699:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 3.41-3.48 (m, 1H) 3.49-3.57 (m, 1H) 3.59-3.78 (m, 5H) 3.80-4.03(m, 1H) 6.53-6.64 (m, 1H) 7.33-7.44 (m, 1H) 7.73-7.85 (m, 2H) 7.89-7.99 (m, 1H) 8.15-8.27 (m, 2H) 8.56-8.64 (m, 1H) 9.36-9.47 (m, 1H) 10.58-10.71 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.69分.
実施例700:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−イソプロピルイソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.10-1.19 (m, 3H) 1.27 (d, J=7.04Hz, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.04-3.17 (m, 1H) 3.67-3.78 (m, 7H) 3.85-3.97(m, 2H) 6.54-6.61 (m, 1H) 7.33-7.47 (m, 1H) 7.62-7.80 (m, 3H) 7.86-7.95 (m, 1H) 8.65-8.72 (m, 1H) 10.55-10.64 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.4,Rt=0.58分.
実施例701:3−(1,1−ジフルオロエチル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.03-1.29 (m, 3H) 1.97 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 3.55-3.72 (m, 6H) 3.79-3.94 (m, 1H) 6.48-6.57 (m, 1H)7.28-7.41 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.69-7.78 (m, 2H) 7.80-7.91 (m, 1H) 7.97-8.13 (m, 2H) 10.46-10.51 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=482.4,Rt=0.82分.
実施例702:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(メチルスルホニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, ) v ppm 1.15 (s, 3H) 2.30 (s, 4H) 3.62-3.75 (m, 5H) 3.85-3.99 (m, 1H) 6.50-6.61 (m, 1H) 7.37-7.47 (m, 1H)7.74-7.93 (m, 2H) 8.11-8.25 (m, 1H) 8.46-8.56 (m, 1H) 8.92-9.05 (m, 1H) 10.88-10.97 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.6分.
実施例703:1−エチル−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.04-1.21 (m, 3H) 1.29 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 3.39-3.44 (m, 2H) 3.61-3.80 (m, 5H) 3.85-3.98 (m, 1H)4.02-4.15 (m, 2H) 6.50-6.65 (m, 1H) 7.35-7.47 (m, 1H) 7.67-7.84 (m, 2H) 8.41-8.50 (m, 1H) 8.74-8.87 (m, 1H) 10.21-10.35 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=531.3,Rt=0.74分.
実施例704:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.00-1.17 (m, 3H) 2.23-2.35 (m, 4H) 3.27-3.27 (m, 5H) 3.47-3.56 (m, 4H) 3.59-3.69 (m, 4H) 6.00 -6.10 (m, 1H) 7.17-7.27 (m, 1H) 7.66-7.74 (m, 2H) 7.77-7.85 (m, 1H) 8.07-8.16 (m, 1H) 8.24-8.32 (m, 1H) 8.43-8.52 (m, 1H) 10.42 -10.51 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=474.3,Rt=0.89分.
実施例705:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm 1.19 (t, J=7.09Hz, 3H) 1.49 (s, 6H) 2.32 (s, 4H) 3.43 (br. s., 3H) 3.73-3.79 (m, 5H) 3.95 (br. s., 3H)6.62 (s, 1H) 6.64-6.65 (m, 1H) 7.43 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.71 (dd, J=5.04, 1.26Hz, 1H) 7.78-7.86 (m, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.71 (d,J=5.04Hz, 1H) 10.72 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=477.3,Rt=0.55分.
実施例706:2−(1、1−ジフルオロプロピル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 0.93 (t, J=7.43Hz, 3H) 1.16 (t, J=7.04Hz, 3H) 2.26-2.43 (m, 5H) 3.69 (br. s., 9H) 3.83-4.07 (m, 1H)6.46-6.65 (m, 1H) 7.32-7.46 (m, 1H) 7.71-7.85 (m, 1H) 7.85-7.93 (m, 1H) 7.97-8.06 (m, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.79-8.96 (m, 1H) 10.71 -10.83 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=497.3,Rt=0.85分.
実施例707:N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.08-1.23 (m, 3H) 2.24-2.35 (m, 3H) 3.64-3.78 (m, 7H) 3.86-3.98 (m, 1H) 4.43-4.55 (m, 1H) 4.77 -4.84 (m, 1H) 4.89-4.94 (m, 1H) 6.52-6.61 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 1H) 7.65-7.81 (m, 3H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.76-8.86 (m, 1H) 10.59 -10.67 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=475.2,Rt=0.61分.
実施例708:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.08-1.21 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.84-1.95 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.62-3.79 (m, 5H) 3.92 (br. s., 1H) 6.51-6.61 (m, 1H) 7.32-7.47 (m, 1H) 7.72-7.80 (m, 2H) 7.86-7.96 (m, 2H) 8.66-8.77 (m, 1H) 10.71-10.77 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=484.2,Rt=0.76分.
実施例709:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.08-1.22 (m, 3H) 1.84 (s, 6H) 2.27-2.34 (m, 3H) 3.41-3.52 (m, 2H) 3.60-3.79 (m, 6H) 3.83-4.00 (m, 1H) 6.51-6.62 (m, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.72-7.87 (m, 2H) 8.25-8.32 (m, 1H) 9.55-9.68 (m, 1H) 10.86-10.95 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.3,Rt=0.7分.
実施例710:3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル) フェニル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.05-1.22 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.39-3.44 (m, 4H) 3.64-3.94 (m, 6H) 6.54-6.69 (m, 1H) 7.40-7.49 (m, 1H) 7.54-7.69 (m, 2H) 7.96-8.12 (m, 3H) 8.19-8.25 (m, 1H) 10.51-10.59 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.85分.
実施例711:(R)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (s, 3H) 1.23-1.32 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.46-3.55 (m, 8H) 6.48-6.58 (m, 1H) 7.37 -7.44 (m, 1H) 7.73-7.90 (m, 3H) 7.95-8.02 (m, 1H) 8.74-8.86 (m, 1H) 10.69-10.77 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=0.78分.
実施例712:(R)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.16 (s, 6H) 1.46 (s, 6H) 2.29 (s, 3H) 3.54-3.78 (m, 2H) 3.83-4.04 (m, 1H) 6.51-6.60 (m, 1H) 7.31 -7.47 (m, 1H) 7.59-7.70 (m, 1H) 7.75-7.83 (m, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H) 8.60-8.73 (m, 1H) 10.61-10.73 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.62分.
実施例713:(S)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.10-1.20 (m, 3H) 1.23-1.31 (m, 3H) 2.21-2.36 (m, 3H) 3.55-4.40 (m, 8H) 6.47-6.62 (m, 1H) 7.35 -7.44 (m, 1H) 7.63-7.71 (m, 1H) 7.75-7.81 (m, 1H) 7.86-7.94 (m, 1H) 8.06-8.16 (m, 1H) 8.62-8.72 (m, 1H) 10.60-10.74 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=491.3,Rt=0.62分.
実施例714:(S)−2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−(3−メチルモルホリノ) ピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.10-1.19 (m, 3H) 1.21-1.32 (m, 3H) 1.75 (s, 6H) 2.23-2.34 (m, 3H) 3.45-3.49 (m, 7H) 6.46-6.61 (m, 1H) 7.36-7.48 (m, 1H) 7.75-7.91 (m, 3H) 7.95-8.03 (m, 1H) 8.75-8.86 (m, 1H) 10.69-10.75 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=500.3,Rt=0.79分.
実施例716:N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド

DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液に、N−(6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(中間体B、1.3当量)、続いてPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加した。反応物をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。LC/MSは、反応の完了を示した。有機相を濃縮乾固し、DMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを収率43%で得た。1H NMR (400MHz, )δppm 1.06-1.24 (m, 3H) 3.29-3.47 (m, 2H) 3.64-3.76 (m, 11H) 6.62-6.75 (m, 1H) 7.63-7.86 (m, 1H) 7.96 -8.04 (m, 1H) 8.23-8.40 (m, 3H) 8.85-8.98 (m, 1H) 10.78-10.91 (m, 1H),LCMS(m/z)(M+H)=487.1、Rt=0.73分。
実施例717:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.01-1.24 (m, 3H) 1.75 (s, 5H) 2.29 (s, 3H) 3.27-3.45 (m, 2H) 3.64-4.07 (m, 9H) 6.45-6.58 (m, 1H)7.28-7.47 (m, 1H) 7.70-7.93 (m, 3H) 7.93-8.11 (m, 1H) 8.74-8.84 (m, 1H) 10.65-10.81 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=486.3,Rt=0.7分.
実施例718:2−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.01-1.16 (m, 3H) 1.75 (s, 7H) 2.51 (br. s., 3H) 3.50-3.69 (m, 9H) 6.08-6.20 (m, 1H) 7.82-7.91 (m, 1H) 7.98-8.05 (m, 1H) 8.07-8.18 (m, 1H) 8.74-8.88 (m, 2H) 10.64-10.79 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=487.2,Rt=0.65分.
実施例719:−N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1:
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.1M)に、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(1.1当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.05当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応混合物を窒素でパージし、100℃に2時間加熱した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミンを所望の生成物として収率79%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=315.1、Rt=0.4分。
ステップ2:
DMF中の2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1当量)の溶液(0.04M)に、EDC(1当量)およびHOAT(1当量)、続いて4−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィルターに通して濾過し、自動分取逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、N−(3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルフェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを得た。
1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (t, J=7.24Hz, 1H) 2.50 (br. s., 12H) 3.29-3.55 (m, 1H) 3.71 (br. s., 10H) 3.78 (br. s., 13H) 6.68 (br.s., 1H) 8.22 (d, J=4.70Hz, 1H) 8.30 (br. s., 1H) 8.39 (s, 1H) 8.93 (d, J=1.96Hz, 1H) 9.04 (d, J=5.09Hz, 1H) 11.07 (s, 1H)LCMS(m/z)(M+H)=488.8、Rt=0.62分。
実施例720:1−エチル−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−6−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1、6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.92-1.43 (m, 13H) 3.28-3.51 (m, 3H) 4.07 (s, 5H) 6.54-6.73 (m, 1H) 8.02-8.29 (m, 2H) 8.47 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.68-8.94 (m, 3H) 10.46-10.63 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=532.3,Rt=0.61分.
実施例721:2−(ジフルオロメチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 5H) 3.71 (br. s., 8H) 6.42-6.46 (m, 1H) 6.65-7.28 (m, 3H) 8.06-8.07 (m, 1H) 8.08(d, J=4.70Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.93-8.97 (m, 3H) 11.04 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=470.4,Rt=0.46分.
実施例722:3−(ジフルオロメチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 3.20 (s, 1H) 3.42 (br. s., 1H) 3.71 (br. s., 3H) 3.88 (br. s., 13H) 4.14 (br. s., 19H)6.69 (s, 3H) 7.03 (s, 1H) 7.17 (s, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.71-7.76 (m, 5H) 7.84 (d, J=7.83Hz, 4H) 8.14-8.21 (m, 8H) 8.33 (d, J=1.57Hz, 3H)
8.94 (d, J=2.35Hz, 3H) 10.80 (s, 3H), LCMS(m/z)(M+H)=469.3,Rt=0.62分.
実施例723:N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.49 (s, 2H) 2.54 (s, 1H) 3.42 (br. s., 2H) 6.69 (s, 1H) 7.73 (dd, J=4.89, 1.37Hz, 1H) 7.72-7.74 (m, 2H) 7.72-7.74 (m, 2H) 8.18 (s, 1H) 8.31 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.72 (d, J=5.09Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.92 (s, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=478.8,Rt=0.47分.
実施例724:2−(tert−ブチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 1.38 (s, 3H) 3.21 (d, J=7.04Hz, 1H) 3.35 (s, 1H) 3.52 (br. s., 1H) 3.59-3.64 (m, 1H) 3.71 (br. s., 2H) 6.69 (s, 4H) 7.69-7.73 (m, 5H) 7.69-7.74 (m, 5H) 7.89 (s, 6H) 8.29 (d, J=1.96Hz, 5H) 8.75 (d, J=4.70Hz, 6H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 5H) 10.87 (s, 5H), LCMS(m/z)(M+H)=476.4,Rt=0.55分.
実施例725:2−(1、1−ジフルオロエチル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (t, J=7.04Hz, 1H) 2.06 (t, J=19.17Hz, 1H) 2.34-2.69 (m, 3H) 2.48-2.50 (m, 11H) 2.53-2.54 (m, 1H) 3.42 (br. s., 3H) 6.68 (s, 2H) 8.05 (d, J=4.70Hz, 2H) 8.18-8.35 (m, 4H) 8.89-8.97 (m, 4H) 11.04 (s, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=488.8,Rt=0.62分.
実施例726:3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)ベンズアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.18 (t, J=7.24Hz, 1H) 1.76 (s, 12H) 3.42 (br. s., 1H) 6.68 (br. s., 1H) 7.60-7.68 (m, 1H) 7.80 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.98 (d, J=7.83Hz, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.94 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.71 (s, 2H), LCMS(m/z)(M+H)=486.5,Rt=0.65分.
実施例727:6−シクロプロピル−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル) ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.02-1.19 (m, 7H) 2.27-2.37 (m, 1H) 3.32-3.39 (m, 1H) 3.67-3.74 (m, 6H) 6.52-6.66 (m, 1H) 7.80 -7.94 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 1H) 8.79-8.88 (m, 1H) 9.30-9.41 (m, 1H) 10.92-11.01 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=461.2,Rt=0.56分.
実施例728:2−(1−シアノシクロプロピル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.03-1.14 (m, 3H) 1.51-1.59 (m, 3H) 1.70-1.78 (m, 2H) 1.80-1.94 (m, 2H) 3.51-3.57 (m, 3H) 3.60 -3.70 (m, 3H) 6.07-6.22 (m, 1H) 7.76-7.85 (m, 1H) 7.92-7.96 (m, 1H) 8.07-8.14 (m, 1H) 8.63-8.72 (m, 1H) 8.79-8.85 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=485.3,Rt=0.65分.
実施例729:N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イル)イソニコチンアミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.02-1.21 (m, 3H) 3.34-3.44 (m, 2H) 3.79-3.94 (m, 8H) 4.41-4.60 (m, 1H) 4.76-4.88 (m, 2H) 4.88 -4.94 (m, 1H) 6.57-6.71 (m, 1H) 7.68-7.88 (m, 2H) 8.21-8.35 (m, 1H) 8.76-8.99 (m, 2H) 10.76-10.92 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=476.2,Rt=0.51分.
実施例730:6−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(5−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−6−メチルピリジン−3−イル) ピリダジン−4−カルボキサミド

1H NMR (400MHz, )δppm 1.10-1.21 (m, 3H) 1.85 (s, 6H) 3.39-3.40 (m, 9H) 3.69 (br. s., 4H) 8.20-8.43 (m, 2H) 8.84-8.93 (m, 1H) 9.60-9.70 (m, 1H) 11.04-11.16 (m, 1H), LCMS(m/z)(M+H)=488.2,Rt=0.59分.
実施例731:−3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル−N−フェニルベンズアミドの合成

ステップ1:
DME中の4−クロロ−N−エチル−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(1.0当量)の溶液(0.6M)に、メチル4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1当量)、PdCl2(dppf)−DCM付加物(0.1当量)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.00当量)を添加し、反応物を油浴中100℃で4時間加熱した。この時点で、反応は完了した。室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を真空下で濃縮して、メチル3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルベンゾエートを所望の生成物として収率75%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=357.1、Rt=0.65分。
ステップ2:
THF中のメチル3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチルベンゾエート(1当量)の溶液(0.15M)に、2M水酸化リチウム溶液を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによって確認した時に、40%の出発材料が依然として残っていた。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を1N HClでpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル安息香酸を収率65%で得た。LCMS(m/z)(M+H)=343.4、Rt=0.56分。
ステップ3:
DMF中の3−(2−(エチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−メチル安息香酸(1当量)の溶液(0.01M)に、EDC(1当量)およびHOBT(1当量)、続いてアニリン(1.0当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮した粗製物をDMSOに溶解し、HPLCフィル