多環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用

著者らは特許

C07D211/34 - 異種原子に対する3個の結合をもち,そのうち多くても1個がハロゲンに対する結合である炭素原子,例.エステルまたはニトリル基,により置換された炭化水素基を有するもの
C07D213/55 - 酸;エステル
C07D213/61 - ハロゲン原子またはニトロ基
C07D213/64 - 2位または6位に結合しているもの
C07D231/12 - 水素原子,炭化水素基または置換された炭化水素基のみを有するもの
C07D233/56 - 環の炭素原子に結合する,水素原子,または水素原子および炭素原子のみを含有する基のみを有するもの
C07D257/04 - 5員環
C07D261/08 - 環の炭素原子に直接結合した,水素原子,炭化水素または置換炭化水素基のみをもつもの
C07D263/32 - 環の炭素原子に,水素原子,炭化水素基または置換炭化水素基のみが直接結合したもの
C07D277/30 - 異種原子に対する3個の結合をもち,そのうち多くても1個がハロゲンに対する結合である炭素原子,例.エステルまたはニトリル基,で置換された基
C07D295/155 - 環の窒素原子および異種原子に対する3個の結合をもつ炭素原子が,炭素環によりまたは炭素環で中断された炭素鎖により分離されたもの
C07D401/10 - 芳香族環を含有する炭素鎖により結合しているもの
C07D403/10 - 芳香族環を含有する炭素鎖により結合しているもの
C07D409/10 - 芳香族環を含有する炭素鎖により結合しているもの
C07D417/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D417/10 - 芳香族環を含有する炭素鎖により結合しているもの

の所有者の特許 JP2016517420:

セラゴン ファーマシューティカルズ, インク.

 

本明細書に記述されているのは、エストロゲン受容体モジュレーターである化合物である。また、エストロゲン受容体に媒介される又は依存する疾患又は状態を治療するための、本明細書に記述されている化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びに、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法についても記述されている。
【選択図】なし

 

 

関連出願
本出願は、“POLYCYCLIC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF” と題され2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/784578号の優先権を主張するものであり、その全内容が本明細書に参照により援用される。
本明細書に記述されるのは、化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含む化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む薬学的組成物、及び、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態を、治療する、予防する又は診断するために、そのような化合物を使用する方法である。
エストロゲン受容体(「ER」)は、内因性のエストロゲンとの相互作用を介して多様な生物学的効果の誘発を媒介する、リガンドが活性化する転写調節タンパク質である。内因性のエストロゲンは、17β−エストラジオール及びエストロンを含む。ERは、二つのアイソフォーム、ER−α及びER−βを有することが分かっている。
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び他の疾患又は状態等の多数の疾患又は状態に関与している。
一側面において、本明細書で提示されるのは、エストロゲン受容体によりエストロゲンの効果を軽減し、且つ/又はエストロゲン受容体の濃度を低下させ、したがって、エストロゲン及び/又はエストロゲン受容体の作用が疾患若しくは状態の病原若しくは病理に関わっているか、又は該疾患若しくは状態の少なくとも一つの症状に寄与し、エストロゲン及び/又はエストロゲン受容体のそのような作用が望ましくない、疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤として有用な化合物である。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダー化合物である。
一側面において、本明細書に記述されている化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシドは、癌(例えば、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣及び子宮癌)に関連するER−α機能不全、平滑筋腫(例えば、子宮平滑筋腫)、中枢神経系(CNS)欠損(例えば、アルコール依存症、片頭痛)、心臓血管系欠損(例えば、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症)、血液系欠損(例えば、深部静脈血栓症)、免疫及び炎症疾患(例えば、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変)、感染に対する感受性(例えば、B型肝炎、慢性肝疾患)、代謝欠損(例えば、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症)、神経学的欠損(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈)、精神的欠損(例えば、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大鬱病性障害、精神病)及び生殖欠損(例えば、初経年齢、子宮内膜症、不妊)を含むがこれらに限定されない、ER関連疾患又は状態の治療に有用である。
一側面において、本明細書に記述されているのは、化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物及びプロドラッグである。本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)の化合物、及び表1中の化合物)は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニスト及びエストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を表す、又は該活性を表さない。いくつかの実施態様において、癌を治療する文脈では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物は、完全若しくはより長期にわたる腫瘍退縮、より低い発生率若しくは治療に対する耐性の進行速度、及び/又は腫瘍侵襲性の低減によって特徴が明らかにされる治療活性の改善を供与する。
一側面において、本明細書に記述されているのは、式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ:

式(I)
[式中、
環Aは、3−7員単環式C−Cヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rは、H、ハロゲン、−NR、−CN、−OH、−OR、−SR、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、及び置換又は未置換C−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
各Rは、H、ハロゲン、−NR、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、−NHS(=O)、−S(=O)N(R、−C(=O)R、−OC(=O)R、−CO、−OCO、−C(=O)N(R、−OC(=O)N(R、−NRC(=O)N(R、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cアルケニル、置換又は未置換C−Cアルキニル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、置換又は未置換C−Cヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
環Cは、フェニル、5員単環式ヘテロアリール又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、C−Cアルキル、又はC−Cフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2、3、又は4であり、
は、存在しないか、−C−Cアルキレン−、−X−C−Cアルキレン−、又は−C(R)=C(R)−であり、
Xは、NR、O、S、S(=O)又はS(=O)であり、
は、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
は、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
は、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルであり、
Zは、−OH、−OR、−NR、−NRS(=O)、−NHOH又は−NRORであり、
は、ハロゲン、−CN、−NO、−SR、−S(=O)R10、−S(=O)10、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキレン−W、−C−Cフルオロアルキレン−W、−C−Cシクロアルキレン−Wであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルであり、
各Rは、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、及びC−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
qは、0、1、2、3又は4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、−NHS(=O)、−S(=O)N(R、−C(=O)R、−OC(=O)R、−CO、−C(=O)N(R、−OC(=O)N(R、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルであり、
各Rは、独立して、H又はC−Cアルキルであり、
各Rは、H、置換若しくは未置換C−Cアルキル、置換若しくは未置換C−Cアルケニル、置換若しくは未置換C−Cアルキニル、置換若しくは未置換C−Cフルオロアルキル、置換若しくは未置換C−Cヘテロアルキル、置換若しくは未置換C−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換C−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各Rは、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cヘテロアルキル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、置換又は未置換C−C10シクロアルキル、置換又は未置換C−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される]
である。 本明細書に記述されている実施態様のありとあらゆるものについて、置換基は、収載されている代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Rは、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Rは、−C(=O)−Z又はカルボン酸バイオイソスターである。さらに他の実施態様において、Rは−C(=O)−Zである。いくつかの実施態様において、Rは−C(=O)−OHである。いくつかの実施態様において、Rはカルボン酸バイオイソスターである。いくつかの他の実施態様において、Rは、置換又は未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、環Aは、3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、N含有5員単環式ヘテロアリール、又はN含有6員単環式ヘテロアリールであり、環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、環Cは、フェニル又はN含有6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、環Bは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル(inolizinyl)、アザイノリジニル(azainolizinyl)、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、環Cは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、環Aは、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II):

式(II)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、環Aは、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(III):

式(III)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、Lは−C(R)=C(R)−であり、Rは、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、Rは、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、Rは、−C(=O)−Z、又はカルボン酸バイオイソスターである。
いくつかの実施態様において、Lは−C(R)=C(R)−であり、Rは、H、−CH、F、又はClであり、Rは、H、−CH、F、又はClであり、Rは、−C(=O)−Z、

いくつかの実施態様において、Lは−X−C−Cアルキレン−であり、XはOであり、Rは、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。
いくつかの実施態様において、Lは−X−C−Cアルキレン−であり、XはOであり、Rは、置換又は未置換ピロリジニルである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(IV):

式(IV)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(I)又は式(IV)の化合物は、下記の式(V):

式(V)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(I)又は式(IV)の化合物は、下記の式(VI):

式(VI)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、化合物は下記の式(VII):

式(VII)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(VII)の化合物は、下記の式(VIII)若しくは式(IX):

の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。
いくつかの実施態様において、環Aは、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、環Aは、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、RはHであり、RはHである。
いくつかの実施態様において、Rは、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキレン−W、−C−Cフルオロアルキレン−W、−C−Cシクロアルキレン−Wであり、Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、又は−C−Cアルキレン−Wであり、Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CH、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CD、−CHCD、−CDCD、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH−W、又は−CHCH−Wであり、Wは、ヒドロキシ、F、Cl、−CN、−OCH、−OCHCH、−OCHCHCH、−OCH(CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
いくつかの実施態様において、Rは、C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、RはC−Cアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、又は−CHCH(CHである。
いくつかの実施態様において、Rは−CHCHである。
いくつかの実施態様において、RはC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
いくつかの実施態様において、Rはシクロブチルである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(X):

式(X)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(X)の化合物は、下記の式(XI):

式(XI)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(X)の化合物は、下記の式(XII):

式(XII)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルであり、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、−CH、−CF、又は−CHOHであり、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、−CH、−CF、又は−CHOHである。
いくつかの実施態様において、各Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、及びC−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、mは、0又は1である。
いくつかの実施態様において、mは0である。
いくつかの実施態様において、pは0である。
いくつかの実施態様において、Rは−C(=O)−OHである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、表1中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定され得る。
本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体に対して高い特異性を有し、望ましい、組織選択的薬理的活性を有する。望ましい、組織選択的薬理的活性は、乳房細胞におけるERアンタゴニスト活性及び子宮細胞における最小の又は全くないERアゴニスト活性を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、ごくわずか又は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性とともに完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を表す、エストロゲン受容体ディグレーダーである。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、最小の又はごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
いくつかの実施態様において、本明細書で提示されるのは、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)の、活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物である。
また、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物についても記述される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである。
いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、コルチコステロイド、抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性又はエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトに投与する工程を含む方法である。いくつかの実施態様において、ヒトは、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、方法は、本明細書に記述されている化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩以外の、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩以外の、一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤は、コルチコステロイド、抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗エストロゲン療法後に疾患進行があった閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖管のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。
本明細書に記述されている薬学的製剤は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、頬側、局所又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない多様な手法で哺乳動物に投与される。本明細書に記述されている薬学的製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、マルチ粒子製剤、並びに即時及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物に経口で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物に全身的に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物の静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物の皮下に投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物に局所的に投与される。そのような実施態様において、化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、溶液、懸濁剤、ローション、ゲル剤、ペースト、シャンプー、スクラブ、擦り込み剤(rubs)、スミア、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリーム又は軟膏等、多様な局所的に投与可能な組成物に製剤化される。いくつかの実施態様において、化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
別の側面は、エストロゲン受容体の活性が疾患又は状態の病理及び/又は症状に寄与する、疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造における、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用である。一側面において、疾患又は状態は、本明細書で特定されている疾患又は状態の何れかである。
前述の側面の何れかは、有効量の本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩が、(a)哺乳動物に全身的に投与される、及び/又は(b)哺乳動物に経口で投与される、及び/又は(c)哺乳動物の静脈内に投与される、及び/又は(d)哺乳動物に注射によって投与される、及び/又は(e)哺乳動物に局所的に(topically)投与される、及び/又は(f)哺乳動物に非全身的に若しくは局所的に(locally)投与される、さらなる実施態様である。
前述の側面の何れかは、(i)化合物が1回投与される、(ii)化合物が哺乳動物に1日の間に複数回、(iii)継続的に、又は(iv)連続的に投与されるさらなる実施態様を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
前述の側面の何れかは、(i)化合物が、単回用量のように、連続的に又は間欠的に投与される、(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である、(iii)化合物が哺乳動物に8時間毎に投与される、(iv)化合物が哺乳動物に12時間毎に投与される、(v)化合物が哺乳動物に24時間毎に投与されるさらなる実施態様を含む、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなる又は代替的な実施態様において、方法は、化合物の投与が一時的に中断される、又は投与されている化合物の用量が一時的に低減される休薬期間を含み、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施態様において、休薬期間の長さは、2日から1年までで変動する。
また、哺乳動物におけるER活性化を低減させる方法であって、該哺乳動物に、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法も提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物における、乳房細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、又は子宮細胞中でのER活性化を低減させる工程を含む。いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるER活性化を低減させる方法は、哺乳動物におけるエストロゲンとエストロゲン受容体との結合を低減させる工程を含む。いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるER活性化を低減させる方法は、哺乳動物におけるER濃度を低減させる工程を含む。
一側面は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療のための医薬の製造における、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、又は子宮癌である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、本明細書に記述されている。
いくつかの場合において、本明細書で開示されるのは、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療又は予防における、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、本明細書に記述されている。
本明細書で開示される実施態様の何れかにおいて、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を、和らげる、低減させる、又は排除するために使用される。
包装材料;該包装材料内に、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの組成物;並びに、化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの組成物が、エストロゲン受容体の効果を低減させる、和らげる又は排除するために、あるいはエストロゲン受容体活性の低減又は排除から利益を得るであろう疾患又は状態の一又は複数の症状の治療、予防又は改善のために使用されることを指示するラベルを含む製造品が、提供される。
本明細書に記述されている化合物、方法及び組成物の、他の目的、特色及び利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び具体例は、具体的な実施態様を指示しているが、例証として与えられているだけであり、これは、本開示の趣旨及び範囲内で種々の変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるためであることを理解すべきである。
エストロゲン受容体アルファ(ER−α;NR3A1)及びエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)は、大型の核受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核受容体は、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限に含む共通のモジュラー構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンドが調節する転写因子として作用する、可溶型細胞内タンパク質である。脊椎動物は、広範囲の生殖、代謝及び発生活性を調節する、五つの密接に関連するステロイドホルモン受容体(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体)を含有する。ERの活性は、17β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
ER−α遺伝子は6q25.1上に位置し、595AAタンパク質をコードする。ER−β遺伝子は染色体14q23.3上にあり、530AAタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは、複数のアイソフォームを生み出すことができる。DNA結合ドメイン(Cドメインと呼ばれる)及びリガンド結合ドメイン(Eドメイン)に加えて、これらの受容体は、N末端(A/B)ドメイン、C及びEドメインを連結させる蝶番(D)ドメイン、並びにC末端伸張(Fドメイン)を含有する(Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995)。ER−α及びER−βのC及びEドメインはかなり保存されている(それぞれ95%及び55%のアミノ酸相同性)が、A/B、D及びFドメインの保存は乏しい(30%未満のアミノ酸相同性)。両方の受容体は、女性の生殖管の調節及び発達に関わっているが、中枢神経系、心臓血管系及び骨代謝においても種々の役割を果たす。
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋まっている。結合時、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部となる。結果として、ほとんどのステロイドホルモン受容体はホルモンの非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するために、Hsp90等のシャペロンからの支援を必要とする。Hsp90との相互作用は、これらの受容体の核転座も制御する。リガンド結合は、受容体を安定させ、シャペロンを放出する順次立体配座変化を開始し、種々の受容体ドメイン間の相互作用を変え、これらの受容体を核内に転座させるタンパク質相互作用表面を再構築し、DNAを結合し、クロマチン再構築複合体及び転写装置との相互作用に携わる。ERはHsp90と相互作用することができるが、この相互作用はホルモン結合には必要とされず、細胞の文脈に依存して、アポERは細胞質及び核の両方であってよい。生物物理学的研究は、リガンド結合よりもDNA結合が受容体の安定性に寄与することを指示した(Greenfieldら, Biochemistry 40: 6646-6652, 2001)。
ERは、エストロゲン応答要素(ERE)と呼ばれる特異的DNA配列モチーフと結合することによって直接的に(古典的経路)、又はタンパク質−タンパク質相互作用を介して間接的に(非古典的経路)の何れかで、DNAと相互作用することができる(Welboren ら, Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009)。非古典的経路において、ERは、SP−1、AP−1及びNF−κBを含む他の転写因子と繋がれることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するためのERの能力において重要な役割を果たすように思われる。
両方の種類のER DNA相互作用は、それぞれのER−ERE複合体によって動員される転写コレギュレーターに依存して遺伝子活性化又は抑制をもたらし得る(Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000)。コレギュレーターの動員は、二つのタンパク質相互作用表面、AF2及びAF1によって主として媒介される。AF2は、ER E−ドメイン内に位置し、AF2の立体配座は、リガンドによって直接的に調節される(Brzozowskiら, Nature 389: 753-758, 1997)。完全アゴニストは、コアクチベーターの動員を促進するように思われるのに対し、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を容易にする。AF1によるタンパク質の調節はあまり理解されていないが、セリンリン酸化によって制御され得る(Ward及びWeigel, Biofactors 35: 528-536, 2009)。関わっているリン酸化部位の一つ(S118)は、乳癌の治療において重要な役割を果たすタモキシフェン等のアンタゴニストの存在下で、ERの転写活性を制御するように思われる。完全アゴニストは、ある特定の立体配座においてERを停止させるように思われるのに対し、弱いアゴニストは、ERを異なる立体配座間の平衡に維持する傾向があり、コレギュレーターレパートリーにおける細胞依存性の差異がERの活性を細胞依存性の方式で調節するのを可能にしている(Tamraziら, Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003)。ERとDNAとの相互作用は動的であり、プロテアソームによるERの分解を含むがこれに限定されない(Reidら, Mol Cell 11: 695-707, 2003)。リガンドによるERの分解は、エストロゲン感受性且つ/又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性がある疾患又は状態のための魅力的な治療戦略を提供する。
ERシグナル伝達は、乳房、排卵、及び子宮内膜の肥厚を含む女性の生殖器の発達及び維持のために重大である。ERシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、癌等においても役割を果たす。乳癌の約70%はER−α(ER−α陽性)を発現し、成長及び生存をエストロゲンに依存している。他の癌、例えば卵巣癌及び子宮内膜癌等も、成長及び生存をER−αシグナル伝達に依存すると考えられている。ER−αアンタゴニストタモキシフェンは、閉経前及び後両方の女性において、初期及び進行ER−α陽性乳癌を治療するために使用されてきた。フルベストラント(Faslodex(商標))というステロイド−ベースのERアンタゴニストは、タモキシフェンによる療法にもかかわらず進行した女性における乳癌を治療するために使用される。ステロイド系及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤もまた、ヒトにおける癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、ステロイド系及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性におけるアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それにより、癌におけるER依存性の成長をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性ER陽性乳癌は、いくつかの場合において、多様な他の化学療法、例えば、アントラサイクリン、プラチン、タキサン等で治療される。いくつかの場合において、ERB−B/HER2チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を担持するER陽性乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ(Harceptin(商標))又は小分子pan−ERB−B阻害剤ラパチニブで治療される。この一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的療法にもかかわらず、ER−α陽性乳房を有する多くの女性は、進行性転移性疾患を発症し、新たな療法を必要としている。重要なことには、現存する抗ホルモン療法、及び他の療法において進行するER陽性腫瘍の大多数は、成長及び生存をER−αに依存しているままであると考えられている。故に、転移性疾患及び獲得耐性の設定において活性を有する新たなER−α標的化剤が必要である。
一側面において、本明細書に記述されているのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である化合物である。具体的な実施態様において、本明細書に記述されているSERMは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)である。いくつかの実施態様において、細胞ベースのアッセイでは、本明細書に記述されている化合物は、定常状態ER−αレベルの低減(すなわち、ER分解)をもたらし、エストロゲン感受性疾患若しくは状態、及び/又は抗ホルモン療法に耐性を示して発症した疾患若しくは状態の治療において有用である。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、核内のエストロゲン受容体のレベルを最小化する。
乳癌発症及び進行におけるER−αの中心的役割を考慮すると、本明細書で開示される化合物は、単独での、又は、IGF1R、EGFR、erB−B2及び3、PI3K/AKT/mTOR軸、HSP90、PARP若しくはヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含むがこれらに限定されない、乳癌において他の決定経路を調節する他の薬剤(一又は複数)と組み合わせての、乳癌の治療において有用である。
乳癌発症及び進行におけるER−αの中心的役割を考慮すると、本明細書で開示される化合物は、単独で、又は、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むがこれらに限定されない、乳癌を治療するために使用される他の薬剤と組み合わせての何れかで、乳癌の治療において有用である。乳癌を治療するために使用される例証的な薬剤は、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、及び本明細書に記述されているその他を含むがこれらに限定されない。
ER関連疾患又は状態(本明細書で開示される薬剤が治療的に関連性のあるもの)は、癌(骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣及び子宮癌)にも関連するER−α機能不全、平滑筋腫(子宮平滑筋腫)、中枢神経系(CNS)欠損(アルコール依存症、片頭痛)、心臓血管系欠損(大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症)、血液系欠損(深部静脈血栓症)、免疫及び炎症疾患(グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変)、感染に対する感受性(B型肝炎、慢性肝疾患)、代謝欠損(骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症)、神経学的欠損(アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈)、精神的欠損(神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大鬱病性障害、精神病)並びに生殖欠損(初経年齢、子宮内膜症、不妊)を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における癌を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌又は肺癌である。いくつかの実施態様において、癌は乳癌である。いくつかの実施態様において、癌はホルモン依存性癌である。いくつかの実施態様において、癌はエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施態様において、癌はエストロゲン感受性癌である。いくつかの実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性があるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤による治療を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、抗エストロゲン療法後に疾患進行があった閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療するために使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖管のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は乳癌である。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における癌を治療するために使用され、ここで、該哺乳動物は化学療法ナイーブである。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における癌を治療するために使用され、ここで、該哺乳動物は、少なくとも一つの抗癌剤で癌を治療されている。一実施態様において、癌は、ホルモン抵抗性癌である。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療において使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療において使用される。いくつかの実施態様において、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における類線維腫(例えば、子宮類線維腫)の治療において使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物におけるほてりの治療において使用される。
化合物
化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物及び薬学的に許容される溶媒和物を含む、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)は、エストロゲン受容体モジュレーターである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する又は該活性を有さない、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニズム若しくは該アゴニズム無し;並びに/又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株に対する抗増殖活性;並びに/又はインビトロの乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸部細胞株に対する最大の抗増殖有効性;並びに/又はインビトロの患者由来の乳癌、患者由来の卵巣癌、患者由来の子宮内膜癌、患者由来の子宮頸部細胞株に対する最大の抗増殖有効性;並びに/又はヒト子宮内膜(イシカワ)細胞株における最小のアゴニズム;並びに/又はヒト子宮内膜(イシカワ)細胞株におけるアゴニズム無し;並びに/又はインビトロの未成熟ラット子宮アッセイにおける最小のアゴニズム若しくはアゴニズム無し;並びに/又はインビボの未成熟ラット子宮アッセイにおける逆アゴニズム;並びに/又はインビボの異種移植アッセイでの患者由来の乳癌、患者由来の卵巣癌、患者由来の子宮内膜癌、若しくは患者由来の子宮頸癌細胞株における、又はこれらの癌の他のげっ歯類モデルにおける抗腫瘍活性を呈する、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
一側面において、本明細書に記述されているのは、式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグである。
一側面において、本明細書に記述されているのは、式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ:

式(I)
[式中、
環Aは、3−7員単環式C−Cヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rは、H、ハロゲン、−NR、−CN、−OH、−OR、−SR、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、及び置換又は未置換C−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
各Rは、H、ハロゲン、−NR、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、−NHS(=O)、−S(=O)N(R、−C(=O)R、−OC(=O)R、−CO、−OCO、−C(=O)N(R、−OC(=O)N(R、−NRC(=O)N(R、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cアルケニル、置換又は未置換C−Cアルキニル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、置換又は未置換C−Cヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
環Cは、フェニル、5員単環式ヘテロアリール又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、C−Cアルキル、又はC−Cフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2、3、又は4であり、
は、存在しないか、−C−Cアルキレン−、−X−C−Cアルキレン−、又は−C(R)=C(R)−であり、
Xは、NR、O、S、S(=O)又はS(=O)であり、
は、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
は、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
は、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルであり、
Zは、−OH、−OR、−NR、−NRS(=O)、−NHOH又は−NRORであり、
は、ハロゲン、−CN、−NO、−SR、−S(=O)R10、−S(=O)10、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキレン−W、−C−Cフルオロアルキレン−W、−C−Cシクロアルキレン−Wであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルであり、
各Rは、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、及びC−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、−NHS(=O)、−S(=O)N(R、−C(=O)R、−OC(=O)R、−CO、−C(=O)N(R、−OC(=O)N(R、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルであり、
各Rは、独立して、H又はC−Cアルキルであり、
各Rは、H、置換若しくは未置換C−Cアルキル、置換若しくは未置換C−Cアルケニル、置換若しくは未置換C−Cアルキニル、置換若しくは未置換C−Cフルオロアルキル、置換若しくは未置換C−Cヘテロアルキル、置換若しくは未置換C−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換C−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各Rは、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cヘテロアルキル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、置換又は未置換C−C10シクロアルキル、置換又は未置換C−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される]
である。 本明細書に記述されている実施態様のありとあらゆるものについて、置換基は、収載されている代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Rは、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、Rは、−C(=O)−Z又はカルボン酸バイオイソスターである。さらに他の実施態様において、Rは−C(=O)−Zである。いくつかの実施態様において、Rは−C(=O)−OHである。いくつかの実施態様において、Rはカルボン酸バイオイソスターである。いくつかの他の実施態様において、Rは、置換又は未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、環Aは、3−7員単環式C−Cヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Aは3−7員単環式C−Cヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、環Aは、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Aは5員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、環Aは6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、環Aは、3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、N含有5員単環式ヘテロアリール、又はN含有6員単環式ヘテロアリールであり、環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、環Cは、フェニル又はN含有6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、環Bは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、環Cは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

環AがC連結であれば、R(存在するならば)は、N原子(N原子がR基を可能にするならば)を含む環の任意の開放位置上にあってよい。 いくつかの実施態様において、環Aは、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(II):

式(II)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、環Aは、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(III):

式(III)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、Lは−C(R)=C(R)−であり、Rは、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、Rは、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、Rは、−C(=O)−Z、又はカルボン酸バイオイソスターである。
いくつかの実施態様において、Lは−C(R)=C(R)−であり、Rは、H、−CH、F、又はClであり、Rは、H、−CH、F、又はClであり、Rは、−C(=O)−Z、

いくつかの実施態様において、Lは−X−C−Cアルキレン−であり、XはOであり、Rは、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。
いくつかの実施態様において、Lは−X−C−Cアルキレン−であり、XはOであり、Rは、置換又は未置換ピロリジニルである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(IV):

式(IV)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、式(I)又は式(IV)の化合物は、下記の式(V):

式(V)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、式(I)又は式(IV)の化合物は、下記の式(VI):

式(VI)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、化合物は、下記の式(VII):

式(VII)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(VII)の化合物は、下記の式(VIII)若しくは式(IX):

の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、環Aは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである。
いくつかの実施態様において、環Aは、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、環Aは、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、RはHであり、RはHである。
いくつかの実施態様において、Rは、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキレン−W、−C−Cフルオロアルキレン−W、−C−Cシクロアルキレン−Wであり、Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、又は−C−Cアルキレン−Wであり、Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CH、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CD、−CHCD、−CDCD、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH−W、又は−CHCH−Wであり、Wは、ヒドロキシ、F、Cl、−CN、−OCH、−OCHCH、−OCHCHCH、−OCH(CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
いくつかの実施態様において、Rは、C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、RはC−Cアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、又は−CHCH(CHである。
いくつかの実施態様において、Rは−CHCHである。
いくつかの実施態様において、RはC−Cシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
いくつかの実施態様において、Rはシクロブチルである。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の式(X):

式(X)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、式(X)の化合物は、下記の式(XI):

式(XI)
の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、式(X)の化合物は、下記の式(XII):

式(XII)
の構造を有するか、又は該化合物薬学的に許容される塩である。 いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルであり、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、−CH、−CF、又は−CHOHであり、Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、−CH、−CF、又は−CHOHである。
いくつかの実施態様において、各Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、及びC−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、mは、0又は1である。
いくつかの実施態様において、mは0である。
いくつかの実施態様において、pは0である。
いくつかの実施態様において、各Rは、H又はC−Cアルキルから独立して選択される。いくつかの実施態様において、各RはHである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されているのは、式(XIII)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:

式(XIII)
[式中、
は、−COH、又は
からなる群から選択される5員複素環であり、
は、C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルであり、
各Rは、H、ハロゲン、−CN、OH、−OR、−NR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、及びC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
各Rは、独立して、H又はC−Cアルキルであり、
各Rは、H、−C(=O)R、−C(=O)OR、−C(=O)NHR、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cシクロアルキル、置換又は未置換単環式C−Cヘテロシクロアルキル、置換又は未置換フェニル、及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
各Rは、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cシクロアルキル、置換又は未置換単環式C−Cヘテロシクロアルキル、置換又は未置換フェニル、及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0、1又は2である]
である。 いくつかの実施態様において、Rは−COHである。
いくつかの実施態様において、Rは、−CH、−CHCH、シクロプロピル、又はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Rは−CHCHである。いくつかの実施態様において、Rはシクロブチルである。
いくつかの実施態様において、nは、1又は2である。いくつかの実施態様において、nは1である。いくつかの実施態様において、nは2である。いくつかの実施態様において、nは0である。
いくつかの実施態様において、

いくつかの実施態様において、各Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−S(=O)CH、−CH、−CH、及び−CFから独立して選択される。いくつかの実施態様において、各Rは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−CH、−CH、及び−CFから独立して選択される。
いくつかの実施態様において、式(XIII)の化合物は、式(XIV)の構造を有するか、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:

式(XIV)
である。 種々の変数について上述した基の任意の組み合わせが、本明細書で企図されている。明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されているのは、表1中の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩である:

いくつかの実施態様において、提供されるのは、表1中に記述されている化合物の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態は、癌、中枢神経系(CNS)欠損、心臓血管系欠損、血液系欠損、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神的欠損並びに生殖欠損から選択される。いくつかの実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患又は状態は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール依存症、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大鬱病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、及び不妊から選択される。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に、照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に、少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施態様において、哺乳動物における癌を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌である。ある特定の実施態様において、癌は乳癌である。ある特定の実施態様において、癌はホルモン依存性癌である。ある特定の実施態様において、癌はエストロゲン受容体依存性癌である。ある特定の実施態様において、癌はエストロゲン感受性癌である。ある特定の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性がある。ある特定の実施態様において、癌は、抗ホルモン治療に耐性があるエストロゲン感受性癌又はエストロゲン受容体依存性癌である。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一つの薬剤による治療を含む。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に、少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施態様において、抗エストロゲン療法後に疾患進行があった閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌を治療する方法であって、該女性に、本明細書に記述されているエストロゲン受容体分解化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に、少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施態様において、哺乳動物における乳房又は生殖管のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、有効量の、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施態様において、良性又は悪性疾患は乳癌である。いくつかの実施態様において、該方法は、哺乳動物に照射療法を投与する工程をさらに含む。ある特定の実施態様において、該方法の化合物は、手術の前又は後に投与される。ある特定の実施態様において、該方法は、哺乳動物に少なくとも一つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
いくつかの実施態様において、これらの方法は、哺乳動物に、アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾ−ル、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、カペシタビン、セデフィンゴール、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダクチノマイシン、ダーベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン塩酸塩、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エルトロンボパグオラミン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルブロゾール、エルロチニブ塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモホシン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インターロイキンIl(組換え型インターロイキンII、又はrlL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−la、インターフェロンガンマ−lb、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソーマルシタラビン、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲステロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンC、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾール、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、キナクリン、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換え型HPV二価ワクチン、組換え型HPV四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼン、シプロイセル−T、ソラフェニブ、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブリンゴ酸塩、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ、トシツモマブ及びI131ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン、トレチノイン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、並びにゾルビシン塩酸塩から選択される少なくとも一つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。
化合物の合成
本明細書に記述されている化合物は、標準的な合成技術を使用して又は当該技術分野で公知の方法を本明細書に記述されている方法と組み合わせて使用して合成される。加えて、本明細書で提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、変動し得る。
本明細書に記述されている化合物の合成に使用される出発物質は、合成されるか、又はシグマアルドリッチ、フルカ、アクロスオーガニクス、アルファエイサー等であるがこれらに限定されない商業的供給源から入手されるかの何れかである。本明細書に記述されている化合物、又は異なる置換基を有する他の関連化合物は、March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey及びSundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A及びB (Plenum 2000, 2001), 並びにGreen及びWuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)において見られるものを含む、本明細書に記述されている又は別様に公知の技術及び材料を使用して合成される。化合物の調製のための一般的方法は、本明細書で提供される通りの式において見られる種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により、修正されていてもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている例示的化合物は、下記のスキームで概説する通りに調製される。
スキーム1.

いくつかの実施態様において、構造I−1の化合物は、商業的供給源から入手されるか、又は当該技術分野で公知の方法を本明細書に記述されている方法と組み合わせて使用して合成される。
いくつかの実施態様において、構造I−1の化合物[式中、Xは、臭素又はヨウ素等のハロゲンである]の酸性プロトン担持窒素の、保護基による保護により、構造I−2の化合物が提供される。いくつかの実施態様において、保護基(PG)はテトラヒドロピラン(THP)である。いくつかの実施態様において、窒素保護のための条件は、ジヒドロピラン(DHP)、有機酸及び好適な溶媒を必要とする。いくつかの実施態様において、有機酸はパラ−トルエンスルホン酸(p−TsOH)又はp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)であり、好適な溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施態様において、反応は室温で実施される。出発物質の窒素を保護するための他の条件は公知であり、メトキシメチルエーテル(MOM)、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)、アセチル(Ac)、又はトリフェニルメチル(トリチル)等であるがこれらに限定されない保護基を含む。保護基の作成及び保護基の除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Greene及びWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 並びにKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994において記述されており、これらは、本明細書にそのような開示の参照により援用される
いくつかの実施態様において、構造I−2の化合物[式中、Xは、臭素、ヨウ素又はトリフレート等のハロゲンである]を、薗頭反応条件下でアルキニル−トリメチルシラン又は末端アルキンとカップリングして、構造I−5の化合物を提供する。
いくつかの実施態様において、薗頭カップリングは、好適な溶媒中、高温での、塩基、パラジウム触媒、及びハロゲン化銅塩の使用を含む。いくつかの実施態様において、この反応に好適な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、フッ化セシウム、又はテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適なパラジウム触媒は、Pd(OAc)に、dppf、塩化1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イミダゾリウム、若しくはPPhを加えたもの;Pd(PPh;又はPdCl(PPhを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適なハロゲン化銅塩は、ヨウ化銅を含むがこれに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、又はピロリジンを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この反応に好適な高温は、約50−120℃を含むがこれに限定されない。いくつかの実施態様において、アルキニル−トリメチルシランと構造I−2の化合物とのカップリングは、約80−90℃に加熱しながらの、Pd(OAc)、dppf、CuI、CsCO、及びジメチルアセトアミドの使用を含む。いくつかの実施態様において、末端アルキンと構造I−2の化合物とのカップリングは、Pd(PPhCl、CuI、及びトリエチルアミンの使用を含み、反応は、高温(例えば、約80−120℃)で実施される。いくつかの他の実施態様において、Xがヨウ素である場合、アルキニル−トリメチルシランと構造I−2の化合物とのカップリングは、約50℃に加熱しながらであってもよい、TBAF、CuI、Pd(PPh、及びテトラヒドロフランの使用を含む。さらに他の実施態様において、Xが臭素である場合、アルキニル−トリメチルシランと構造I−2の化合物とのカップリングは、約80−120℃に加熱しながらの、TBAF、CuI、Pd(PPh、テトラヒドロフラン、及び共溶媒(トリエチルアミン又はピロリジン)の使用を含む。
いくつかの他の実施態様において、構造I−2の化合物[式中、Xは、ハロゲン又は他の好適な脱離基である]を、保護されたアセチレン(例えば、トリメチルシリルアセチレン)と、薗頭反応条件下で反応させて、構造I−3の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、薗頭カップリング反応条件は、パラジウム触媒及びハロゲン化銅塩の使用を含む。いくつかの実施態様において、薗頭反応条件は、Pd(PhP)Cl、CuI、及びトリエチルアミンの使用を含む。一実施態様において、反応は、約80℃で実施される。他の好適な反応条件は、Rafael Chinchilla及びCarmen Najera (2007). Chem. Rev. 107 (3): 874-922において記述されている。
構造I−3の化合物のシリル保護基を、好適な反応条件下で除去して、構造I−4の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、シリル保護基は、メタノール中、炭酸カリウム(KCO)で除去される。他の実施態様において、シリル保護基は、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)で除去される。
いくつかの実施態様において、構造I−4の化合物を、R−Xと、塩基性条件下で反応させて、構造I−5の化合物を調製する。これらの事例において、Rは、C−Cアルキル又はC−Cフルオロアルキル又はC−Cアルコキシ又はC−Cフルオロアルコキシ又はC−Cシクロアルキル等であり、Xは、好適な脱離基である。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、スキーム2で概説する通りに調製される。
スキーム2.

いくつかの実施態様において、構造I−5の化合物、構造II−2のヨウ化アリール及び構造II−1のアリールボロン酸を、好適な反応条件下で一緒にカップリングして、構造II−3の化合物を生じさせる。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、有機金属試薬(一又は複数)の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、パラジウム触媒の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、ジメチルホルムアミド/水中、Pd(PhCN)Cl、KCOの使用を含む。他の好適な反応条件は、Chengxiang Zhou及びRichard C. Larock, Journal of Organic Chemistry, 2005, 70, 3765-3777; Chengxiang Zhou, Daniel E. Emrich, 及びRichard C. Larock Organic Letters 2003, 1579-1582; Tsutomu Konno, Ken-ichi Taku, Takashi Ishihara, Journal of Fluorine Chemistry 127 (2006) 966-972において記述されているものを含む。
次いで、構造II−3の化合物の保護基を好適な反応条件下で除去して、構造II−4の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、酸の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、塩化水素酸及びエタノールの使用を含み、反応は、約70℃で実施される。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、ジオキサン中、約50−80℃での、塩化水素酸の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、ジクロロメタン中、室温での、トリフルオロ酢酸の使用を含む。いくつかの実施態様において、構造II−3の化合物のRがtert−ブチルである場合、上述の酸性条件の何れか(すなわち、ジオキサン中塩化水素酸又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸)下での構造II−3の化合物の処理により、構造II−5の化合物が提供される。
構造II−4の化合物のエステル基の加水分解により、構造II−5のカルボン酸化合物が提供される。いくつかの実施態様において、加水分解反応は、テトラヒドロフラン及びエタノールの混合物中、水酸化リチウムの使用を含む。他の加水分解反応条件は公知である。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、スキーム3で概説する通りに調製される。
スキーム3.

いくつかの実施態様において、構造III−1の化合物を、構造III−2のアリールハロゲン化物[式中、Xはヨウ化物である]及び構造III−3のボロン酸と、好適な反応条件で反応させて、構造III−4の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、好適な反応条件は、有機金属試薬(一又は複数)の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な有機金属試薬はパラジウム触媒である。次いで、構造III−4の化合物のアルデヒドを、好適な反応条件下でアルケンに転換して、構造III−5の化合物を提供する。好適な反応条件は、ホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応又はウィッティヒオレフィン化反応条件を含む。
代替として、構造III−1の化合物を、ホウ素化剤と、好適な触媒及び好適な溶媒の存在下で反応させて、構造III−6の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、好適な触媒は有機金属触媒である。いくつかの実施態様において、好適な触媒は白金触媒である。いくつかの実施態様において、好適な触媒は、(η−C)Pt(PPh又はPt(PPhである。他の白金触媒は公知である。いくつかの実施態様において、

である。いくつかの実施態様において、ホウ素化剤は、ビス(ピナコラート)ジボラン、又はビス(ネオペンチルグリコラート)ジボランである。好適な溶媒は、ジオキサン、ジメトキシエタン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、及びジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、反応は、不活性雰囲気下で実施される。いくつかの実施態様において、反応は、窒素下で実施される。いくつかの実施態様において、反応物は、例えば約80−120℃等に加熱される。 次いで、構造III−6の化合物及び構造III−7のアリールハロゲン化物を使用して鈴木クロスカップリングを実施して、構造III−8の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、鈴木クロスカップリングは、加熱しながらでもよい、好適な触媒、好適な塩基、及び好適な溶媒の使用を含む。いくつかの実施態様において、好適な触媒はパラジウム触媒である。好適なパラジウム触媒は、PdCl(PPh、及びPdCl(dppf)を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、好適な塩基は、無機塩基又は有機塩基である。好適な塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムを含むがこれらに限定されない。好適な溶媒は、ジオキサン、ジメトキシエタン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、反応は、不活性雰囲気下、例えば窒素下等で実施される。いくつかの実施態様において、反応は、室温で実施される。代替として、反応は、約40−50℃で実施される。他の鈴木反応条件は公知である。
次いで、後続の鈴木クロスカップリングを、構造III−8の化合物及び構造III−9のアリール/ヘテロアリールハロゲン化物の間で実施して、構造III−4の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、この後続の鈴木クロスカップリングは、加熱しながらの、好適な触媒、好適な塩基、及び好適な溶媒の使用を含む。この後続の鈴木クロスカップリング反応に好適な試薬は、構造III−6の化合物及び構造III−7のアリールハロゲン化物の間の鈴木クロスカップリングについて記述したものを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、この後続の鈴木クロスカップリングは、高温、例えば約80−120℃等で実施される。他の鈴木反応条件は公知である。
代替として、構造III−8の化合物を、好適な反応条件下でアルケンに転換して、構造III−11の化合物を提供する。好適な反応条件は、ホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応条件又はウィッティヒオレフィン化反応条件を含む。さらに別の代替的な手順において、鈴木クロスカップリングを、構造III−6の化合物及び構造III−10のアリールハロゲン化物を使用して実施して、構造III−11の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造III−10のアリールハロゲン化物を、類似のピリジン、ピリミジン又はピラジン化合物で置きかえる。この鈴木反応に好適な反応条件は、構造III−8の化合物を提供するための構造III−6及びIII−7の化合物のカップリングについて記述されている条件を含むがこれらに限定されない。次いで、後続の鈴木クロスカップリングを、構造III−11の化合物及び構造III−12のアリールハロゲン化物の間で実施して、構造III−5の化合物を提供する。この後続の鈴木反応に好適な反応条件は、構造III−4の化合物を提供するための、構造III−8及びIII−9の化合物のカップリングについて記述されている条件を含むがこれらに限定されない。構造III−5の化合物の保護基の除去及びエステル基の加水分解は、スキーム2で構造II−3の化合物について記述されている条件を含むがこれらに限定されない。
スキーム4

いくつかの実施態様において、構造IV−1のアルキンを、ヨードベンゼン、(E)-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸、炭酸カリウム、Pd(PhCN)Clと、DMF:水(2:1)の混合物中、約45℃で約3−18時間反応させる。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の環Aの複素環がN連結している場合、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を利用して、NH−複素環を構造IV−2の化合物とカップリングして、構造IV−3の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造IV−2の化合物を、NH−複素環、Pddba、XPHOS、リン酸カリウム、1,4−ジオキサンと、約110℃で約3−18時間反応させる。他のパラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応条件は公知である。次いで、化合物IV−3のエステルを、スキーム2で記述されている通りに加水分解して、構造IV−4の化合物を提供する。
いくつかの実施態様において、構造IV−1の化合物を、ヨードベンゼン、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸、炭酸カリウム、Pd(PhCN)Cl、DMF:水(2:1)により、約45℃で約3−18時間処理して、構造IV−5の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の環Aの複素環がC連結している場合、鈴木クロスカップリング反応を使用して、複素環を構造IV−5の化合物とカップリングして、構造IV−6の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、構造IV−5の化合物を、ピリジン−4−イルボロン酸、Pd(PPh、炭酸カリウム、1,4−ジオキサン:水(9:1)と、約100℃で約1−18時間反応させて、構造IV−6の化合物を提供する。スキーム3で記述されている通り、後続のオレフィン化反応、続いて、エステルの加水分解を行って、構造IV−8の化合物を提供する。
スキーム5

いくつかの実施態様において、構造V−1の化合物を、ヨードベンゼン及びボロン酸化合物V−2と、パラジウム触媒反応条件下で反応させて、化合物V−3を提供する。いくつかの実施態様において、パラジウム反応条件は、約45℃で約3−18時間の、炭酸カリウム、Pd(PhCN)Cl、DMF:水(2:1)の使用を含む。次いで、テトラヒドロピラン保護基を除去して、化合物V−4を提供する。いくつかの実施態様において、エタノール中、約70℃で約1−3時間、塩化水素酸を使用してテトラヒドロピラン保護基を除去する。
いくつかの実施態様において、化合物V−1は、二ホウ素化及びスキーム3で記述されている通りの後続の鈴木クロスカップリング反応を受けて、化合物V−5を提供する。次いで、第二の鈴木クロスカップリング反応により、化合物V−6が提供される。化合物V−6のオレフィン化反応により、化合物V−7が提供される。いくつかの実施態様において、オレフィン化反応は、室温で約1−18時間の、DBU、(2-シアノビニル)ホスホン酸(E)-ジエチル、塩化リチウム、アセトニトリルの使用を含む。アクリロニトリル化合物V−7を、TMSN、ジブチルスタンナン、及びトルエンにより、約90℃で約3−18時間処理して、テトラゾール化合物V−8を提供する。エタノール中、約70℃で約1−3時間の、塩化水素酸によるテトラヒドロピラン基の脱保護により、化合物V−9が提供される。
一側面において、本明細書に記述されている化合物は、実施例で概説する通りに合成される。
明細書全体を通して、基又はその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定される。
化合物のさらなる形態
一側面において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)が、一又は複数の立体中心を保有する場合、各立体中心は、R又はS配置の何れかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、ジアステレオマー、光学異性、アトロプ異性体、及びエピマー形態のすべて、並びにそれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、反対側(E)、及び同じ側(Z)異性体のすべて、並びにそれらの適切な混合物を含む。
立体異性体は、所望ならば、立体選択的合成及び/又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離等の方法によって取得される。ある特定の実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性化合物/塩の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な光学異性体を回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施態様において、光学異性体の分割は、本明細書に記述されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施態様において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき、分離/分割技術によって分離される。他の実施態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又は、ジアステレオマー塩を形成すること及び再結晶又はクロマトグラフィーによる分離によって、又はそれらの任意の組み合わせによって実施される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981. いくつかの実施態様において、立体異性体は、立体選択的合成によって取得される。
ある特定の実施態様において、本明細書で提示される化合物は、アトロプ異性体として存在する。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体の単離を可能にする単結合周囲での束縛回転によって生じる立体異性体を指す。アトロプ異性体は軸性キラリティーを表す。アトロプ異性体の分離は可能である。いくつかの実施態様において、アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化等のキラル分割法によって可能である。アトロプ異性体は、NMR又は他の好適な特徴づけ手段によって特徴を明らかにされてもよい。
例えば、構造

を有する化合物のアトロプ異性体は、
及び
を含む。 本明細書に記述されている方法及び組成物は、非晶質形態及び結晶形態(多型としても公知である)の使用を含む。一側面において、本明細書に記述されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記述されている化合物は、非溶媒和、並びに、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されているとみなされる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、親薬物にインビボで変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与するのが簡単であるため、多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能であるのに対し、親はそうではない。さらに又は代替として、プロドラッグは、親薬物よりも改善された薬学的組成物への溶解度を有している。いくつかの実施態様において、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増加させる。プロドラッグの限定されない例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性実体を提供する、本明細書に記述されている化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基と結合している短ペプチド(ポリアミノ酸)であり、ここで、該ペプチドは、代謝されて活性部分を露出させる。ある特定の実施態様において、インビボ投与時に、プロドラッグは、化合物の、生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に、化学的に変換される。ある特定の実施態様において、プロドラッグは、一又は複数の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的に、薬学的に又は治療的に活性な形態に、酵素的に代謝される。
本明細書に記述されている化合物のプロドラッグは、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含むがこれらに限定されない。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編, Elseview, 1985及びMethod in Enzymology, Widder, K.ら, 編; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及びH. Bundgaard, 編, 1991, Chapter 5, p. 113-191; 並びにBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照されたく、これらのそれぞれは、本明細書に参照により援用される。いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここで、該ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等に組み込まれる。いくつかの実施態様において、カルボキシル基は、エステル又はアミド(すなわち、プロドラッグ)を提供するために使用され、次いでこれがインビボで代謝されて、カルボン酸基を提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)を本明細書で説明されている通りに提供する、本明細書に記述されている化合物のプロドラッグ形態は、本発明の範囲内に含まれる。いくつかの場合において、本明細書に記述されている化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)の芳香環部上の部位は、種々の代謝反応の影響を受けやすい。芳香環構造上への適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減させる、最小化する又は排除するであろう。具体的な実施態様において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させる又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
別の実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、同位体的に(例えば、放射性同位体で)、あるいは、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されないもう一つの他の手段によって、標識される。
本明細書に記述されている化合物は、同位体標識された化合物を含み、該化合物は、一又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除いては、本明細書で提示される種々の式及び構造において挙げられているものと同一である。本化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl等を含む。一側面において、本明細書に記述されている同位体標識された化合物、例えば、H及び14C等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。一側面において、重水素等の同位体による置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の減少等を生じさせる。
追加の又はさらなる実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、次いで使用される代謝物を生成する必要がある生物体への投与時に代謝されて、所望の治療効果を含む所望の効果を生成する。
「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、化合物の生物活性も特性も抑止せず、比較的毒性のない担体又は希釈剤等の材料を指し、すなわち、該材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、該材料が含有されている組成物の成分の何れかと有害な方式で相互作用することもなく、個体に投与される。
用語「薬学的に許容される塩」は、該塩が投与される生物体に有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性も特性も抑止しない、化合物の製剤を指す。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)を、酸と反応させることによって取得される。薬学的に許容される塩は、本明細書に記述されている化合物 (例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)を、塩基と反応させて塩を形成することによっても取得される。
本明細書に記述されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成されてもよく、且つ/又は該塩として使用されてもよい。薬学的に許容される塩の種類は、(1)化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される:無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等と;あるいは、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と反応させることによって形成される酸付加塩、(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウム、又はカルシウム)、又はアルミニウムイオンによって置きかえられている場合に形成される塩を含むがこれらに限定されない。いくつかの場合において、本明細書に記述されている化合物は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン等であるがこれらに限定されない有機塩基と配位している。他の場合において、本明細書に記述されている化合物は、アルギニン、リジン等であるがこれらに限定されないアミノ酸と、塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される、許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様
において、本明細書で提供される化合物は、リジン塩、ナトリウム塩又は他の好適なアミノ酸塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、N−メチルグルカミン塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、塩酸塩として調製される。
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態を含むことを理解すべきである。いくつかの実施態様において、溶媒和物は、化学量論的量又は非化学量論的量何れかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記述されている化合物の溶媒和物は、簡便には、本明細書に記述されているプロセス中に調製又は形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在していてもよい。
本明細書に記述されている方法及び製剤は、同じ種類の活性を有する、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)の、N−オキシド(適切ならば)、結晶形態(多型としても公知である)、又は薬学的に許容される塩、及び活性代謝物の使用を含む。
特定の用語
別途指定のない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される下記の用語は、以下で与えられる定義を有する。本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含むことに留意しなくてはならない。別途指示がない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換え型DNA技術及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」又は「及び」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含む(including)」、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される節見出しは、体系付けのみを目的としたものであり、記述されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、枝鎖又は直鎖である。いくつかの実施態様において、「アルキル」基は、1から6個の炭素原子を有する(本明細書で現れる場合にはいつでも、「1から6個」等の数値的範囲は、与えられた範囲内の各整数を指す;例えば、「1から6個の炭素原子」は、アルキル基が、最大6個の炭素原子を含む、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等からなる部分を含むが、本定義は、数値的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も含めることを意味する)。一側面において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、及びt−ブチルからなる群から選択される。
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの1個又は複数の水素原子が重水素で置きかえられているアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施態様において、アルケニル基は、式−C(R)=CR[式中、Rは、同じであっても異なっていてもよい、アルケニル基の残部を指す]を有する。アルケニル基の非限定的な例は、−CH=CH、−C(CH)=CH、−CH=CHCH及び−C(CH)=CHCHを含む。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル(すなわち、アルケニレン基)であってよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施態様において、アルキニル基は、式−C≡C−R[式中、Rは、アルキニル基の残部を指す]を有する。アルキニル基の非限定的な例は、−C≡CH、−C≡CCH及び−C≡CCHCHを含む。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル(すなわち、アルキニレン基)であってよい。
「アルコキシ」基は、(アルキル)O−基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されている通りである。
用語「アルキルアミン」は、−N(アルキル)基を指し、ここで、x及びyは、群x=1、y=1及びx=2、y=0から選択される。
用語「芳香族」は、4n+2個のπ電子[ここで、nは整数である]を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族は、置換されていてもよい。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(「アリール」、例えば、フェニル)及び複素環式アリール(又は「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環)基を含む。
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成している原子がすべて炭素原子である、環又は環系を指す。故に、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも1個の原子を含有している複素環式環から、炭素環式を区別する。いくつかの実施態様において、二環式炭素環の二つの環の少なくとも一方は、芳香族である。いくつかの実施態様において、二環式炭素環の両方の環が芳香族である。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール基は、置換されていてもよい。一側面において、アリールは、フェニル又はナフタレニルである。一側面において、アリールはフェニルである。一側面において、アリールはC−C10アリールである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル(すなわち、アリーレン基)であってもよい。
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式脂肪族、非芳香族基を指し、ここで、環を形成している原子(すなわち、骨格原子)のそれぞれは、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和、又は部分不飽和である部分を含む。シクロアルキルは芳香環と縮合していてもよく、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素である。シクロアルキル基は、3から10個の環原子を有する基を含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、又は未置換であってもよい。一側面において、シクロアルキルはC−Cシクロアルキルである。
用語「ハロ」、又は代替として「ハロゲン」若しくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
用語「フルオロアルキル」は、1個又は複数の水素原子がフッ素原子によって置きかえられているアルキルを指す。一側面において、フルオロアルキルはC−Cフルオロアルキルである。
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの1個又は複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素(例えば、−NH−、−N(アルキル)−)、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。一側面において、ヘテロアルキルはC−Cヘテロアルキルである。
用語「複素環」又は「複素環式」は、環(一又は複数)中に1から4個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環(ヘテロアリールとしても公知である)及びヘテロシクロアルキル環(複素脂環式基としても公知である)を指し、ここで、該環(一又は複数)中の各ヘテロ原子は、O、S及びNから選択され、各複素環式基は、該基の環系中に4から10個の原子を有し、但し、いかなる環も、二つの隣接するO又はS原子を含有しない。非芳香族複素環式基(ヘテロシクロアルキルとしても公知である)は、該基の環系中に3個の原子しか有さない基を含むが、芳香族複素環式基は、該基の環系中に少なくとも5個の原子を有していなくてはならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。3員複素環式基の例はアジリジニルである。4員複素環式基の例はアゼチジニルである。5員複素環式基の例はチアゾリルである。6員複素環式基の例はピリジルであり、10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−2−イル、ピロリン−3−イル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、インドリン−2−オニル、イソインドリン−1−オニル、イソインドリン−1,3−ジオニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、イソインドリン−1,3−ジチオニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オニル、及びキノリ
ジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基は、可能な場合、C結合(又はC連結)又はN結合の何れかである。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N結合)又はピロール−3−イル(C結合)の両方を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル若しくはイミダゾール−3−イル(両方N結合)、又はイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル若しくはイミダゾール−5−イル(すべてC結合)を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。複素環は、ピロリジン−2−オン等の一又は二つのオキソ(=O)部分で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、二環式複素環の二つの環の少なくとも一方は芳香族である。いくつかの実施態様において、二環式複素環の両方の環が芳香族である。
用語「ヘテロアリール」、又は代替として、「芳香族複素」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む、アリール基を指す。ヘテロアリール基の例証的な例は、

等を含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、0−4個のN原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、1−4個のN原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、0−4個のN原子、0−1個のO原子、及び0−1個のS原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、C−Cヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、単環式ヘテロアリールは、C−Cヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、単環式ヘテロアリールは、5員又は6員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、二環式ヘテロアリールは、C−Cヘテロアリールである。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル(すなわち、ヘテロアリーレン基)であってもよい。 「ヘテロシクロアルキル」又は「複素脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールと縮合している。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、フェニル又は単環式ヘテロアリールと縮合している。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、フェニル又は単環式ヘテロアリールと縮合しており、分子の残りとの結合点は、縮合フェニル又は縮合単環式ヘテロアリールの炭素原子を介する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピロリジン−2,5−ジチオニル、ピロリジン−2,5−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−2−オニル、又はチアゾリジン−2−オニルである。複素脂環式という用語は、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない、炭化水素のすべての環形態も含む。一側面において、ヘテロシクロアルキルはC−C10ヘテロシクロアルキルである。別の側面において、ヘテロシクロアルキルはC−C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に0−2個のN原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に、0−2個のN原子、0−2個のO原子及び0−1個のS原子を含有する。
「アザ」は、複素環式環の名称に付加されている場合、該環が複素環式環中に1又は2個の追加のN原子を含むことを表す。
用語「結合」又は「単結合」は、2個の原子間の、又は、該結合によって繋がっている原子がより大きなサブ構造の一部とみなされる場合、二つの部分間の化学結合を指す。一側面において、本明細書に記述されている基が結合である場合、参照されている基は存在しておらず、それにより、残りの同定された基間に結合を形成することが可能になる。
用語「部分」は、分子の特異的セグメント又は官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれている又は添付している化学的実体と認識されている。
用語「カルボン酸バイオイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的及び/又は化学的特性を呈する官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオイソスターの例は、

等を含むがこれらに限定されない。 用語「置換されていてもよい」又は「置換されている」は、参照されている基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、及び一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護された誘導体から個別に且つ独立して選択される一又は複数の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施態様において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、−CN、−NH、−NH(CH)、−N(CH、−OH、−COH、−COアルキル、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)、−S(=O)NH、−S(=O)NH(アルキル)、−S(=O)N(アルキル)、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから独立して選択される。いくつかの他の実施態様において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、−CN、−NH、−NH(CH)、−N(CH、−OH、−COH、−CO(C−Cアルキル)、−C(=O)NH、−C(=O)NH(C−Cアルキル)、−C(=O)N(C−Cアルキル)、−S(=O)NH、−S(=O)NH(C−Cアルキル)、−S(=O)N(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cヘテロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−SC−Cアルキル、−S(=O)C−Cアルキル、及び−S(=O)−Cアルキルから独立して選択される。いくつかの実施態様において、任意選択的な置換基は、ハロゲン、−CN、−NH、−OH、−NH(CH)、−N(CH、−CH、−CHCH、−CF、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、及
び−CHOHから独立して選択される。いくつかの実施態様において、置換されている基は、先の基の一又は二つで置換されている。いくつかの実施態様において、脂肪族炭素原子(芳香族炭素原子を除く、非環式又は環式、飽和した又は不飽和の炭素原子)上の任意選択的な置換基は、オキソ(=O)を含む。
用語「許容される」は、製剤、組成物又は成分に関して本明細書で使用される場合、治療されている被験体の全身の健康状態に対する持続的な有害な影響を有さないことを意味する。
用語「調節する(modulate)」は、本明細書で使用される場合、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変えるように、標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、標的と、直接的又は間接的にの何れかで相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、モジュレーターはディグレーダーである。
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「SERM」は、本明細書で使用される場合、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を弁別的に調節する分子を指す。例えば、いくつかの実施態様において、SERMは、いくつかの組織におけるERアンタゴニスト活性及び他の組織におけるERアゴニスト活性を表す。いくつかの実施態様において、SERMは、いくつかの組織におけるERアンタゴニスト活性及び他の組織における最小のERアゴニスト活性又は該活性なしを表す。いくつかの実施態様において、SERMは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び/又は子宮頸組織におけるERアンタゴニスト活性を表すが、子宮組織においては最小のERアゴニスト活性又は該活性なしを表す。
用語「アンタゴニスト」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、核ホルモン受容体のアゴニスト誘導性の転写活性を減少させる、小分子剤を指す。
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、公知のアゴニストの非存在下で、核ホルモン受容体転写活性を増加させる、小分子剤を指す。
用語「逆アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、公知のアゴニストの非存在下で存在している核ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを減少させる、小分子剤を指す。
用語「ディグレーダー」は、本明細書で使用される場合、核ホルモン受容体と結合し、その後、前記受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる、小分子剤を指す。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている通りのディグレーダーは、定常状態エストロゲン受容体レベルを、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%、低下させる。
用語「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「SERD」は、本明細書で使用される場合、他の受容体に比べてエストロゲン受容体と優先的に結合し、その後、定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる、小分子剤を指す。
用語「ER依存性」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体の非存在下では、出現しないであろう、又は同じ程度までは出現しないであろう、疾患又は状態を指す。
用語「ER媒介性」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体の非存在下では出現しないであろうが、エストロゲン受容体の存在下では出現し得る、疾患又は状態を指す。
用語「ER感受性」は、本明細書で使用される場合、エストロゲンの非存在下では、出現しないであろう、又は同じ程度までは出現しないであろう、疾患又は状態を指す。
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない方式で増殖する、及び、いくつかの場合において、転移する(広がる)傾向がある、細胞の異常な成長を指す。癌の種類は、転移を伴う又は伴わない疾患の任意の段階における、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官(甲状腺)のもの等)、前立腺、皮膚(メラノーマ又は基底細胞癌)又は血液系腫瘍(白血病及びリンパ腫等)を含むがこれらに限定されない。
癌の追加の非限定的な例は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉腫及び悪性線維性組織球)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、目の癌、網膜芽腫、胆嚢癌、胃(gastric/stomach)癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、島細胞腫(内分泌性膵臓)、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口の癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、腺扁平上皮細胞癌、胃(stomach/gastric)癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、喉の癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍を含む。
用語「共投与」等は、本明細書で使用される場合、単一の患者への選択された治療剤の投与を網羅することになっており、薬剤が、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことが意図されている。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患又は状態の症状の一又は複数をある程度軽減するであろう、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の低減及び/又は緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の変成を含む。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書で開示されている通りの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増研究等の技術を使用して決定されてもよい。
用語「強化する」又は「強化すること」は、本明細書で使用される場合、力価又は持続時間の何れかにおいて、所望の効果を増加させる又は持続させることを意味する。故に、治療剤の効果を強化することに関して、用語「強化すること」は、力価又は持続時間の何れかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加させる又は持続させる能力を指す。「強化有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系において別の治療剤の効果を強化するために妥当な量を指す。
用語「組み合わせ医薬」は、本明細書で使用される場合、一を超える活性成分の混合又は組み合わせによって生じる製品を意味し、活性成分の固定及び固定ではない組み合わせの両方を含む。用語「固定の組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び併用薬剤が、単一の実体又は投与量の形態で患者に両方同時に投与されることを意味する。用語「固定ではない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び併用薬剤が、別個の実体として、同時に、同時発生的に又は順次にの何れかで、特定の介在時間制限を設けず患者に投与され、ここで、そのような投与が、患者の体内に有効レベルの二つの化合物を提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、三つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として使用される。
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝された際に形成される、該化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝された際に形成される、該化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された」は、本明細書で使用される場合、特定の物質が生物体によって変化するプロセス(加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むがこれらに限定されない)の総和を指す。故に、酵素は、化合物に特異的な構造的変成を生成し得る。例えば、シトクロムP450は、多様な酸化反応及び還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化されたグルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び該宿主からの組織試料の解析によって、又は化合物と肝細胞とのインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の解析によっての何れかで同定されてもよい。
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を網羅する。哺乳動物の例は、哺乳綱:ヒト、チンパンジー等の非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜;ウサギ、イヌ、及びネコ等の家庭内動物;ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等の何れかのメンバーを含むがこれらに限定されない。一側面において、哺乳動物はヒトである。
用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、本明細書で使用される場合、疾患又は状態の少なくとも一つの症状を緩和する、緩減する又は改善させること、追加の症状を予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の進行を停止させること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の退行を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患又は状態の症状を予防的且つ/又は治療的にの何れかで止めることを含む。
投与経路
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸内、エアゾール、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻腔、及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、及び鼻腔内注射を含む。
ある特定の実施態様において、本明細書に記述されている通りの化合物は、全身ではなく局所的な方式で、例えば、直接的に臓器への化合物の注射を介して、多くの場合、デポー製剤又は徐放製剤で投与される。具体的な実施態様において、長時間作用型製剤は、移植によって(例えば皮下に又は筋肉内に)又は筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施態様において、薬物は、標的薬物送達系で、例えば、臓器特異的抗体で被覆されたリポソーム中で送達される。そのような実施態様において、リポソームは、標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施態様において、本明細書に記述されている通りの化合物は、迅速放出製剤の形態で、長期放出製剤の形態で、又は中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、局所的に投与される。
薬学的組成物/製剤
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、従来の方式で、活性化合物から薬学的に使用される調製物への処理を容易にする、一又は複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して製剤化される。適正な製剤は、選定される投与経路に依存する。本明細書に記述されている薬学的組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 及びLachman, L., 編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 並びにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)において見られ、そのような開示は本明細書に参照により援用される。
いくつかの実施態様において、治療有効量の、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
本明細書で提供されるのは、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩と、少なくとも一つの薬学的に許容される不活性成分とを含む、薬学的組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、本明細書に記述されている化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩が、組み合わせ療法のように他の活性成分と混合された薬学的組成物として投与される。他の実施態様において、薬学的組成物は、他の薬用若しくは薬学的剤、担体、アジュバント、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、及び/又はバッファーを含む。さらに他の実施態様において、薬学的組成物は、他の治療的に価値のある物質を含む。
薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤(moistening agents)、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤(wetting agents)、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、又はそれらの一つ若しくは複数の組み合わせ等の他の化学成分(すなわち、薬学的に許容される不活性成分)との、混合物を指す。薬学的組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。
治療有効量は、特に、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用されている化合物の力価並びに他の要因によって決まる。化合物は、単独で、又は混合物の成分として一つ若しくは複数の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
本明細書に記述されている薬学的製剤は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸内、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記述されている薬学的製剤は、水性液体分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアゾール、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、高速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、マルチ粒子製剤、並びに即時及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスを利用して等、従来の方式で製造される。
薬学的組成物は、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、活性成分として、遊離酸若しくは遊離塩基形態で、又は薬学的に許容される塩形態で含むことになる。加えて、本明細書に記述されている方法及び薬学的組成物は、同じ種類の活性を有するこれらの化合物のN−オキシド(適切ならば)、結晶形態、非晶相、及び活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、非溶媒和形態で、又は水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されているとみなされる。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記述されている薬学的組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤、固体経口投与形態、制御放出製剤、高速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、マルチ粒子製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤を含むがこれらに限定されない、任意の好適な投与形態に製剤化される。
いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである。
経口で投与される薬学的調製物は、ゼラチンでできている押し込み型カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤でできている軟質密封カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤と混和された活性成分を含有し、安定剤を含有していてもよい。いくつかの実施態様において、押し込み型カプセル剤は、カプセル殻及び活性成分以外にいかなる他の成分も含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に溶解又は懸濁される。いくつかの実施態様において、安定剤が添加される。
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な投与量である。
一側面において、固体経口投与形態は、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、下記の一つ又は複数:抗酸化剤、香味剤、並びに、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤等の担体材料と混合することによって調製される。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される固体投与形態は、錠剤(懸濁錠剤、高速溶融錠剤、咬合崩壊錠剤、迅速崩壊錠剤、発泡性錠剤、又はカプレット剤を含む)、丸剤、散剤、カプセル剤、固体分散剤、固体溶液、生体内分解性投与形態、制御放出製剤、パルス放出投与形態、マルチ粒子投与形態、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施態様において、薬学的製剤は、散剤の形態である。また他の実施態様において、薬学的製剤は、錠剤の形態である。他の実施態様において、薬学的製剤は、カプセル剤の形態である。
いくつかの実施態様において、固体投与形態、例えば、錠剤、発泡性錠剤、及びカプセル剤は、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子を、一又は複数の薬学的賦形剤と混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸剤、及びカプセル剤等の等しく有効な単位投与形態に、容易に細分される。いくつかの実施態様において、個々の単位投与量は、フィルム被覆を含む。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
従来の製剤技術は、例えば、方法:(1)乾式混合、(2)直接圧縮、(3)製粉、(4)乾式若しくは非水性造粒、(5)湿式造粒、又は(6)融合の一つ又は組み合わせを含む。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パン被覆、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又は被覆(例えば、ウルスター被覆)、接線被覆、頂点噴霧、錠剤化、押出等を含む。
いくつかの実施態様において、錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含むことになる。いくつかの実施態様において、フィルム被覆は、製剤からの、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の遅延放出を提供する。他の実施態様において、フィルム被覆は、患者コンプライアンスを補助する(例えば、Opadry(登録商標)被覆又は糖被覆)。Opadry(登録商標)を含むフィルム被覆は、通常、錠剤重量の約1%から約3%の範囲である。
カプセル剤は、例えば、上述した化合物の製剤のバルクブレンドを、カプセルの内部に入れることによって調製される。いくつかの実施態様において、製剤(非水性懸濁液及び溶液)は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、製剤は、標準的なゼラチンカプセル、又はHPMCを含むカプセル等の非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、該カプセルを丸ごと嚥下するか、又は該カプセルを開いて、内容物を食品に食べる前に振りかける。
種々の実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子と、一又は複数の賦形剤とを乾式ブレンドし、十分な硬さを有する錠剤等の塊に圧縮して、経口投与後、約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、又は約60分未満以内に実質的に崩壊させ、それにより、製剤を胃腸液中に放出する、薬学的組成物を提供する。
また他の実施態様において、発泡性散剤も好ましい。発泡性塩は、経口投与のために薬品を水中に分散させるために使用されてきた。
いくつかの実施態様において、薬学的固体経口投与形態は、活性化合物の制御放出を提供するように製剤化される。制御放出は、所望のプロファイルに従って組み込まれた投与形態からの、長期にわたる、活性化合物の放出を指す。制御放出プロファイルは、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って、長期にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、治療有効レベルの薬剤を長期にわたって提供し、それにより、従来の迅速放出投与形態と比較して副作用を最小化しながら、より長期間の薬理的応答を提供する。そのようなより長期間の応答は、対応する短期作用型の即時放出調製物では実現されない、多くの特有の利益を提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている固体投与形態は、腸溶性被覆された遅延放出経口投与形態として、すなわち、腸溶性被覆を利用して、小腸又は大腸への放出に影響を及ぼす、本明細書に記述されている通りの薬学的組成物の経口投与形態として、製剤化される。一側面において、腸溶性被覆投与形態は、活性成分及び/又は他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ又は粒子を含有する、圧縮又は成形又は押出された錠剤/成形品(被覆されている又は被覆されていない)であり、該成分自体は被覆されているか又は被覆されていない。一側面において、腸溶性被覆経口投与形態は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含有するカプセル剤の形態である。
噴霧又はパン被覆等の従来の被覆技術が、被覆に適用するために使用される。被覆厚さは、経口投与形態が、腸管における局所送達の所望の部位に到達するまでインタクトなままであることを確実にするために十分なものでなくてはならない。
他の実施態様において、本明細書に記述されている製剤は、パルス投与形態を使用して送達される。パルス投与形態は、制御されたラグタイム後、所定の時点で、又は特異的部位で、一回又は複数の即時放出パルスを提供することができる。例示的なパルス投与形態及び該形態の製造方法は、米国特許第5011692号、同第5017381号、同第5229135号、同第5840329号及び同第5837284号において開示されている。一実施態様において、パルス投与形態は、本明細書に記述されている製剤をそれぞれ含有する少なくとも二つの粒子の群(すなわち、マルチ粒子)を含む。粒子の第一の群は、哺乳動物による摂取時に、活性化合物の実質的に即時用量を提供する。粒子の第一の群は、被覆されていないか、又は被覆及び/若しくは封止剤を含むかの何れかである。一側面において、粒子の第二の群は、被覆された粒子を含む。粒子の第二の群への被覆は、摂取後、第二の用量の放出前に、約2時間から約7時間の遅延を提供する。薬学的組成物に好適な被覆は、本明細書に又は当該技術分野で記述されている。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子と、少なくとも一つの分散剤又は懸濁化剤とを含む、被験体への経口投与のための薬学的製剤が提供される。いくつかの実施態様において、製剤は、懸濁用の粉末及び/又は顆粒であり、水との混和時に、実質的に均一な懸濁剤が取得される。
一側面において、経口投与のための液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散液、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含むがこれらに限定されない群から選択される、水性懸濁剤の形態である。例えば、Singhら, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照されたい。本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の粒子に加えて、液体投与形態は、(a)崩壊剤、(b)分散剤、(c)湿潤剤、(d)少なくとも一つの保存剤、(e)粘度強化剤、(f)少なくとも一つの甘味剤、及び(g)少なくとも一つの香味剤等の添加剤を含む。いくつかの実施態様において、水性分散液は、結晶性阻害剤をさらに含む。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む頬側製剤は、当該技術分野で公知の多様な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、米国特許第4229447号、同第4596795号、同第4755386号、及び同第5739136号を含むがこれらに限定されない。加えて、本明細書に記述されている頬側投与形態は、投与形態を頬側粘膜に接着するためにも役立つ、生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体をさらに含んでいてもよい。頬側又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤の形態をとっていてもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、経皮投与形態の一部として調製される。一実施態様において、本明細書に記述されている経皮製剤は、少なくとも三つの成分:(1)本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の製剤、(2)浸透促進剤、並びに(3)水性アジュバントを含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤等であるがこれらに限定されない追加の成分を含む。いくつかの実施態様において、経皮製剤は、吸収を強化し、皮膚からの経皮製剤の除去を防止するための、織又は不織支持材をさらに含む。他の実施態様において、本明細書に記述されている経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和又は過飽和状態を維持する。
一側面において、本明細書に記述されている化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを使用し、ポリマー又は接着剤に溶解及び/又は分散された、親油性乳剤又は緩衝水溶液を含む。一側面において、そのようなパッチは、薬学的剤の、連続的、パルス、又はオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記述されている化合物の経皮送達は、イオントフォレーゼパッチ等を利用して遂行される。一側面において、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一側面において、経皮デバイスは、支持部材を含む包帯、任意選択的に担体とともに化合物を含有するレザバー、任意選択的に、化合物を宿主の皮膚へ、制御された所定の速度で長時間にわたって送達するための、速度制御障壁、及びデバイスを皮膚に固定するための手段の形態である。
一側面において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下又は静脈内注射に好適な薬学的組成物に製剤化される。一側面において、筋肉内、皮下、又は静脈内注射に好適な製剤は、生理学的に許容される滅菌水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁剤又は乳剤、及び滅菌注射溶液又は分散液への再構成用の滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォール等)、植物油、及びオレイン酸エチル等の有機エステルを含む。いくつかの実施態様において、皮下注射に好適な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分注剤等の添加剤を含有する。注射可能薬学的形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の使用によって行われてもよい。
静脈内注射では、本明細書に記述されている化合物は、水溶液中で、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理的食塩バッファー等の生理的に適合性のバッファー中で製剤化される。
経粘膜投与では、障壁に浸透するために適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、概して当該技術分野で公知である。他の非経口注射では、適切な製剤は、水溶液又は非水溶液を、好ましくは生理的に適合性のバッファー又は賦形剤とともに含む。そのような賦形剤は公知である。
非経口注射は、ボーラス注射及び/又は連続的注入の何れかを伴う。注射用製剤は、単位投与形態で、例えば、アンプル内に又は複数回用量コンテナ内に、保存剤を添加して、存在していてもよい。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている薬学的組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又はエマルションとして、非経口注射に好適な形態であり、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤等の製剤化剤を含有する。一側面において、活性成分は、使用前の好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水による構成用の粉末形態である。
ある特定の実施態様において、薬学的化合物のための送達系、例えば、リポソーム及びエマルション等が使用される。ある特定の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル系及びポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーも含んでいてもよい。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、局所的に投与され、溶液、懸濁剤、ローション、ゲル剤、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム又は軟膏等の、多様な局所的に投与可能な組成物に製剤化される。そのような薬学的化合物は、可溶化剤、安定剤、張性強化剤、バッファー及び保存剤を含有していてもよい。
投与方法及び治療レジメン
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減から利益を得るであろう哺乳動物における、疾患又は状態の治療のための医薬の調製において使用される。そのような治療を必要としている哺乳動物における、本明細書に記述されている疾患又は状態の何れかを治療するための方法は、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の、治療有効量での、前記哺乳動物への投与を伴う。
ある特定の実施態様において、本明細書に記述されている化合物(一又は複数)を含有する組成物は、予防処置及び/又は治療処置のために投与される。ある特定の治療的用途において、組成物は、ある疾患又は状態に既に罹患している患者に、該疾患又は状態の症状の少なくとも一つを治癒させる又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。治療有効量は、用量漸増臨床治験を含むがこれに限定されない方法によって決定されてもよい。
予防的用途において、本明細書に記述されている化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害又は状態に罹患しやすい、又は別様にリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量は、ここでも、患者の健康状態、体重等によって決まる。患者において使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まることになる。一側面において、予防処置は、疾患又は状態の症状の再発を予防するために、治療されている疾患の少なくとも一つの症状を以前に経験し、現在は寛解している哺乳動物に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。
ある特定の実施態様において、患者の状態(condition)が改善しない場合、医師の裁量で、化合物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の疾患又は状態の症状を改善させる又は別様に制御する又は限定するために、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。
ある特定の実施態様において、患者の状態(status)が改善している場合、投与されている薬物の用量は、一時的に低減又は一定期間にわたって一時的に中断される(すなわち、「休薬期間」)。具体的な実施態様において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間、又は28日間超を含む、2日間から1年間の間である。ほんの一例として、休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、及び100%を含む、10%−100%である。
患者の状態の改善が出現したら、必要ならば維持量が投与される。その後、具体的な実施態様において、症状の関数として、投与量若しくは投与の頻度、又は両方が、疾患、障害又は状態の改善が保持されるレベルまで低減される。しかしながら、ある特定の実施態様において、患者は、症状の任意の再発時に長期的な間欠的治療を必要とする。
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及び該状態の重症度、治療を必要としている被験体又は宿主の識別情報(例えば、体重、性別)等の要因に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特異的薬剤、投与経路、治療されている状態、及び治療されている被験体又は宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
しかしながら、概して、成人の治療に使用される用量は、通常、0.01mg−5000mg/日の範囲内となる。一側面において、成人の治療に使用される用量は、約1mgから約1000mg/日である。一実施態様において、所望の用量は、簡便には、単回用量で若しくは同時に投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、二、三、四回/日又はそれ以上のサブ用量として、提示される。
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は本明細書に記述されている該化合物の薬学的に許容される塩に適切な一日投与量は、約0.01から約50mg/患者体重kgである。いくつかの実施態様において、一日投与量又は投与形態における活性の量は、個々の治療レジメンに関する多数の変数に基づき、本明細書で指示されている範囲よりも低い又は高い。種々の実施態様において、一日投与量及び単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の被験体の要求要件、治療されている疾患又は状態の重症度、及び施術者の判断を含むがこれらに限定されない多数の変数に応じて変えられる。
そのような治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、LD50及びED50の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表現される。ある特定の実施態様において、細胞培養アッセイ及び動物研究から取得されたデータは、ヒトを含む哺乳動物において使用するための治療有効一日投与量範囲及び/又は治療有効単位投与量を定める際に使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物の一日投与量は、最小限の毒性のED50を含む循環濃度の範囲内にある。ある特定の実施態様において、一日投与量範囲及び/又は単位投与量は、使用される投与形態及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
組み合わせ治療
本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の実施態様において、薬学的組成物は、一又は複数の抗癌剤をさらに含む。
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物の一つの治療効率は、アジュバントの投与によって強化される(すなわち、アジュバント自体が有する治療的利益は最小であるが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的利益は強化される)。又は、いくつかの実施態様において、患者が経験する利益は、本明細書に記述されている化合物の一つを、同じく治療的利益を有する別の治療剤(治療的レジメンも含む)とともに投与することによって増加する。
一つの具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、第二の治療剤と共投与され、ここで、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び第二の治療剤は、治療されている疾患、障害又は状態の異なる側面を調節し、それにより、何れかの治療剤単独の投与よりも大きい全体的な利益を提供する。
何れの場合も、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単純に二つの治療剤の相加であるか、又は患者は相乗的な利益を経験する。
ある特定の実施態様において、本明細書で開示される化合物が、追加の治療有効薬物、アジュバント等の一又は複数の追加の薬剤と組み合わせて投与される場合、異なる治療有効投与量の本明細書で開示される化合物が、薬学的組成物を製剤化する際に、及び/又は治療レジメンにおいて利用されることになる。薬物及び組み合わせ治療レジメンにおいて使用するための他の薬剤の治療有効投与量は、活性物自体について以上で説明されているものに類似する手段によって決定されてもよい。さらに、本明細書に記述されている予防/治療の方法は、メトロノーム投与の使用、すなわち、毒性副作用を最小化するために、より高頻度で低用量を提供することを網羅する。いくつかの実施態様において、組み合わせ治療レジメンは、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の投与を、本明細書に記述されている第二の薬剤による治療の前、最中、又は後に開始し、第二の薬剤による治療中又は第二の薬剤による治療の終了後の任意の時まで続ける、治療レジメンを網羅する。該レジメンは、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩と、組み合わせて使用されている第二の薬剤が、同時に若しくは異なる時間に、及び/又は間隔を増減させて、治療期間中に投与される、治療も含む。組み合わせ治療は、患者の臨床管理を支援するために、様々な時間に開始及び停止する、定期的治療をさらに含む。
軽減が求められている状態(一又は複数)を治療する、予防する、又は改善させるための投与レジメンは、多様な要因(例えば、被験体が罹患している疾患、障害又は状態;被験体の年齢、体重、性別、食生活、及び医学的状態)に従って修正されることが理解される。故に、いくつかの事例において、実際に使用される投与レジメンは変動し、いくつかの実施態様において、本明細書で説明されている投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記述されている組み合わせ療法では、共投与される化合物の投与量は、使用される併用薬物の種類、使用される特異的薬物、治療されている疾患又は状態等に応じて変動する。追加の実施態様において、一又は複数の他の治療剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、一若しくは複数の他の治療剤と同時に、又は順次にの何れかで投与される。
組み合わせ療法において、複数の治療剤(そのうちの一つは、本明細書に記述されている化合物の一つである)は、任意の順序で又はさらには同時に投与される。投与が同時であれば、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一形態で、又は複数の形態で(例えば、単一の丸剤として又は二つの別個の丸剤として)提供される。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、及び組み合わせ療法は、疾患又は状態の出現の前、最中又は後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。故に、一実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、予防薬として使用され、疾患又は状態の出現を予防するために、状態又は疾患を発症する傾向がある被験体に連続的に投与される。別の実施態様において、化合物及び組成物は、症状の発生中又はその後可能な限り早く、被験体に投与される。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、疾患又は状態の発生が検出された又は疑われた後実行可能な限り早く、疾患の治療に必要な時間の長さにわたって投与される。いくつかの実施態様において、治療に必要とされる長さは変動し、治療の長さは、各被験体の具体的なニーズに合わせて調整される。例えば、具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物又は該化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、約1か月から約5年間投与される。
組み合わせ療法に使用するための例示的薬剤
いくつかの実施態様において、癌を含む増殖性障害等のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性状態又は疾患の治療のための方法は、哺乳動物に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、抗嘔吐剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、キナーゼ阻害剤、抗体、HSP90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、免疫系のモジュレーター、PD−1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される一又は複数の追加の治療的に活性な薬剤と組み合わせて使用される。
ある特定の事例において、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の実施態様において、一又は複数の他の治療剤は、抗癌剤(一又は複数)である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤、CDK 4/6阻害剤、HER−2阻害剤、EGFR阻害剤、PD−1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、HSP90阻害剤、VEGFR阻害剤、AKT阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ホルモンブロッキング療法、化学療法、照射療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
ホルモンブロッキング療法は、エストロゲンの産生をブロックする又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様において、ホルモンブロッキング療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び/又はアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、3−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、TAT−59(4−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体)及びGW5638(タモキシフェンのカルボン酸誘導体));非ステロイド系エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、ラロキシフェン、LY353381(SERM3)及びLY357489);ステロイド系エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、ICI−182,780)を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン等を含むがこれに限定されない。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾール等を含むがこれらに限定されない。
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
モノクローナル抗体は、トラスツズマブ(ハーセプチン)を含むがこれに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾ−ル、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、カペシタビン、セデフィンゴール、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダクチノマイシン、ダーベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン塩酸塩、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エルトロンボパグオラミン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルブロゾール、エルロチニブ塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモホシン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インターロイキンIl(組換え型インターロイキンII、又はrlL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−la、インターフェロンガンマ−lb、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソーマルシタラビン、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲステロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシンC、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾール、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、キナクリン、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換え型HPV二価ワクチン、組換え型HPV四価ワクチン、リボプリン、ログレチミド、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼン、シプロイセル−T、ソラフェニブ、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブリンゴ酸塩、タリソマイシン、クエン酸タモキシフェン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ及びI 131ヨウ素トシツモマブ、トラスツズマブ、酢酸トレストロン、トレチノイン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、並びにゾルビシン塩酸塩から選択される少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせて使用される。
いくつかの実施態様において、少なくとも一つの追加の化学療法剤は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ又は非ペグ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいは、ホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ)、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むそのような療法によって誘導された兆候若しくは症状を治療するための薬剤を含む薬物のクラスから選択される。
一側面において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、一又は複数の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、又は製剤化される。いくつかの実施態様において、抗癌剤の一又は複数は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、下記の何れかを含むがこれらに限定されない:ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11−7082、PKC412、又はPD184352、パクリタキセル、及びパクリタキセルのアナログ。基本のタキサン骨格を共通の構造特色として有する化合物は、安定化させた微小管によりG2−M期で細胞を停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記述されている化合物と組み合わせて癌を治療するために有用となってもよい。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のための抗癌剤のさらなる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ウォルトマンニン、又はLY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;及び抗体(例えば、リツキサン)を含む。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のための抗癌剤のさらなる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンを含むがこれに限定されない。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル、及びレトロゾールを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル、レトロゾール又はエキセメスタンである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、CDK4/6阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、CDK4/6阻害剤は、LEE011又はLY283519である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235、BYL719、GDC0032、BKM120、BGT226、GDC0068、GDC−0980、GDC0941、INK128(MLN0128)、INK1117、MK−2206、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、CU−906、又はCUDC−907である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、HDAC阻害剤は、エンチノスタット又はモセチノスタットである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、HER−2阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、HER−2阻害剤は、トラスツズマブ、ペルツズマブ又はTDM−1である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、EGFR阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、OSI−632、バンデタニブ、アファチニブ、MP−412、AEE−788、ネラチニブ、XL−647、ダコミチニブ、AZD−8931、CUDC−101、AP−26113又はCO−1686である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗血管新生剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤はVEGFR阻害剤である。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤はマルチキナーゼ標的化剤である。いくつかの実施態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ABR−215050(タスキニモド)、CHIR−258(ドビチニブ)、EXEL−7647、OSI−930、BIBF−1120、BAY−73−4506、BMS−582664(ブリバニブ)、RO−4929097、JNJ−26483327、AZD−2171(セディラニブ)、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、AG−013736(アクシチニブ)、GSK−786034(パゾパニブ)、AP−23573、又はスニチニブである。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗PD−1剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1剤は、MK−3475、ニボルマブ、MPDL3280A、又はMEDI4736である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、AKT阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、AKT阻害剤は、GDC0068、MK−2206、AT7867、GSK2110183、GSK2141795、又はGSK690693である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はシスプラチンと組み合わせて投与される。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のためのさらに他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然生成物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア類(例えば、カルムスチン、ロムスチン等)、又はトリアゼン(ダカルバジン等)を含む。代謝拮抗物質の例は、葉酸アナログ(例えば、メトトレキサート)、又はピリミジンアナログ(例えば、シタラビン)、プリンアナログ(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のための天然生成物の例は、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生剤(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、又は生物学的応答修飾剤(例えば、インターフェロンアルファ)を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩との組み合わせ使用のためのアルキル化剤の例は、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア類(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等)、又はトリアゼン(ダカルバジン等)を含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、第二の抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド)、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ(例えば、ロイプロリド)と組み合わせて、癌を治療するために使用される。
癌の治療又は予防のための、本明細書に記述されている方法及び組成物において使用されていてもよい他の薬剤は、白金配位錯体(例えば、シスプラチン、カルボブラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換ウレア(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)を含む。
安定化させた微小管により細胞をG2−M期で停止させることによって作用する抗癌剤の例は、限定されないが、下記の市販の薬物及び開発中の薬物を含む:エルブロゾール、ドラスタチン10、ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモライド、ABT−751、アルトリーチン(アルトリーチンA及びアルトリーチンC等)、スポンジスタチン(スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9等)、セマドチン塩酸塩、エポチロン(エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB、21−ヒドロキシエポチロンD、26−フルオロエポチロン、オーリスタチンPE、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン52、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンA1フィジアノリドB、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン、エロイテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ−エロイテロビン等)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、ジアゾナミドA、タカロノリドA、ジオゾスタチン、(−)−フェニルアヒスチン、ミオセベリンB、リン酸レスベラスタチンナトリウム。
一側面において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、血栓溶解剤(例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノゲンアクチベータ)、ヘパリン、チンザパリン、ワーファリン、ダビガトラン(例えば、ダビガトランエテキシラート)、第Xa因子阻害剤(例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、リバロキサバン、DX−9065a、オタミキサバン、LY517717、又はYM150)、チクロピジン、クロピドグレル、CS−747(プラスグレル、LY640315)、キシメラガトラン、又はBIBR1048と共投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、抗嘔吐剤と組み合わせて、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、若しくは該化合物の薬学的に許容される塩、抗癌剤(一又は複数)及び/又は照射療法の使用によって生じる悪心又は嘔吐を治療するために使用される。
抗嘔吐剤は、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト(オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロン等)、GABA受容体アゴニスト(バクロフェン等)、コルチコステロイド(デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン及びその他等)、ドーパミンアンタゴニスト(ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルぺラジン、メトクロプラミド等であるがこれらに限定されない)、抗ヒスタミン(シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン等であるがこれらに限定されないH1ヒスタミン受容体アンタゴニスト)、カンナビノイド(大麻、マリノール、ドロナビノール等であるがこれらに限定されない)、及びその他(トリメトベンズアミド;ショウガ、エメトロール、プロポフォール等であるがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、貧血の治療において有用な薬剤と組み合わせて使用される。そのような貧血治療剤は、例えば、持続性赤血球産生受容体アクチベータ(エポエチン−α等)である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、好中球減少症の治療において有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の治療において有用な薬剤の例は、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)等、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子を含むがこれらに限定されない。G−CSFの例はフィルグラスチムを含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含むがこれらに限定されない。
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて、哺乳動物に投与される。NSAIDは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX−2特異的阻害剤(セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS−502、JTE−522、L−745,337及びNS398等であるがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、鎮痛剤と共投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、照射療法(又は放射線療法)と組み合わせて使用される。照射療法は、癌及び他の疾患の、イオン化照射による治療である。照射療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び/又は頸部の癌等の限局性固形腫瘍を治療するために使用されてもよい。照射療法はまた、白血病及びリンパ腫(それぞれ、造血細胞及びリンパ系の癌)を治療するために使用されてもよい。
癌細胞に照射を送達するための技術は、腫瘍又は体腔内に直接放射性インプラントを置くことである。これは、内部放射線療法(小線源療法、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射線療法の種類である)と呼ばれている。内部放射線療法を使用して、照射線量を小領域に集中させ、患者は数日間入院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸、及び頸部の癌に高頻度で使用される。
用語「放射線療法」又は「イオン化照射」は、α、β、及びγ照射並びに紫外線を含むがこれらに限定されない、照射のすべての形態を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、乳癌の治療において、乳癌のための少なくとも一つの追加の治療選択肢と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤、CDK4/6阻害剤、HER−2阻害剤、EGFR阻害剤、PD−1阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、及びHSP90阻害剤を含むがこれらに限定されない乳癌を治療するために使用される他の薬剤と組み合わせての何れかで使用される。乳癌を治療するために使用される例証的な薬剤は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾ−ル、レトロゾール、エキセメスタン、GDC0032、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、LEE011、LY2835219、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス及びそれらの組み合わせ、並びにその他本明細書に記述されているものを含むがこれらに限定されない。乳癌の治療用の追加の非限定的な例示的薬剤は、本明細書の他の箇所で提供されている。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳癌手術と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、乳癌手術は、乳腺腫瘤摘出術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検、又は腋窩リンパ節郭清を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は照射療法と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、照射は、外照射又は小線源療法を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又はホルモン療法(すなわち、ホルモンブロッキング療法)と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、ホルモン療法は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、タモキシフェン)、アロマターゼ阻害剤、又はフルベストラントの使用を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、卵巣を除去するための手術又は卵巣がエストロゲンを作るのを止めるための薬物治療と組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、トラスツズマブ、ラパチニブ、又はベバシズマブと組み合わせての何れかで使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、単独で、又は、乳癌再発を予防するための骨粗しょう症治療薬(例えば、ゾレドロン酸(リクラスト、ゾメタ))と組み合わせての何れかで使用される。
キット/製造品
本明細書に記述されている治療的使用方法において使用するための、キット及び製造品も本明細書に記述されている。そのようなキットは、バイアル、管等の一又は複数のコンテナを受けるように仕切られた、キャリア、包装、又はコンテナを含み、コンテナ(一又は複数)のそれぞれは、本明細書に記述されている方法において使用される別個の要素の一つを含む。好適なコンテナは、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。一実施態様において、コンテナは、ガラス又はプラスチック等の多様な材料から形成される。
製造品は、包装材料を含有する。薬学的製品を包装するのに使用するための包装材料は、例えば、米国特許第5323907号、同第5052558号及び同第5033252号を含む。薬学的包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、管、バッグ、コンテナ、ボトル、並びに、選択された製剤及び目的の投与様式及び治療に好適なあらゆる包装材料を含むがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物及び組成物の幅広い製剤は、アンドロゲン受容体のアンタゴニズムによって利益を得るであろう任意の疾患、障害、又は状態のための多様な治療であるとして企図されている。
例えば、コンテナ(一又は複数)は、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、組成物中に、又は本明細書で開示される別の薬剤と組み合わせて含んでいてもよい。そのようなキットは、識別記述若しくはラベル又は本明細書に記述されている方法における該キットの使用に関連する説明書を含んでいてもよい。
キットは、通常、内容物及び/又は使用説明書を収載しているラベル、並びに使用説明書を伴う添付文書を含む。通常、説明書のセットも含まれることになる。
一実施態様において、ラベルは、コンテナ上にあるか又は添付されている。一実施態様において、ラベルは、文字、数字又はラベルを形成する他の文字がコンテナ自体に付着し、成形され又は食刻されている場合にはコンテナ上にあり、ラベルは、例えば添付文書等、コンテナも収容するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合にはコンテナに添付されている。一実施態様において、ラベルは、内容物が特定の治療的用途のために使用されることを示すために使用される。ラベルは、本明細書に記述されている方法において等、内容物の使用のための指示も示している。
ある特定の実施態様において、薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する一又は複数の単位投与形態を含有するパック又はディスペンサーデバイス中に提示される。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含有する。一実施態様において、パック又はディスペンサーデバイスは、投与説明書を伴い得る。一実施態様において、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められる形態でコンテナに添付された注意書きも伴っており、この注意書きは、ヒト又は獣医学的投与用の薬物の形態の該機関による承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示、又は承認製品添付文書である。一実施態様において、適合性薬学的担体中で製剤化された本明細書で提供される化合物を含有する組成物を調製され、適切なコンテナに入れられ、指示された状態の治療用にラベル表示される。
これらの実施例は、例証目的でのみ提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するためのものではない。
中間体1
ブタ-1-イン-1-イルトリメチルシラン

3Lの三つ口丸底フラスコに、(トリメチルシリル)アセチレン(116g、1.19mol)及び無水THF(400mL)を充填した。溶液を−78℃に冷却した。この溶液に、ヘキサン中ブチルリチウム(2.5M、500mL、1.25mol)を2時間かけて滴下した。得られた混合物を0℃に10分間昇温し、次いで、−78℃に再冷却した。HMPA(234g、1.31mol)を添加し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン(200g、1.28mol)を添加した。反応混合物を室温に昇温させ、終夜撹拌した。完了したら、反応混合物を、水(4×600mL)、次いでブライン(2×500mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ヘキサン及びTHFを75〜110℃で留去した。ブタ-1-イン-1-イルトリメチルシランを125から135℃の間で蒸留して、91gの無色液体(61%)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (q, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.11 (s, 9H).
中間体2
(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン

工程1: (6-クロロヘキサ-1-イン-1-イル)トリメチルシラン
−78℃の無水EtO(500mL)中の6-クロロヘキサ-1-イン(100mL、94.6g、0.82mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、360mL、0.90mol)を40分間かけて添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。次いで、クロロトリメチルシラン(125mL、1.0mol)を添加した。混合物を室温に昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を、室温の飽和NHCl水溶液(300mL)で慎重にクエンチし、EtO(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(144g、収率93%)を生じさせた。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.65 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 0.12 (s, 9H). 工程2: (シクロブチルエチニル)トリメチルシラン

0℃の無水THF(1.0L)中のジイソプロピルアミン(153g、1.52mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、608mL、1.52mol)を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。この混合物に、無水THF(200mL)中の(6-クロロヘキサ-1-イン-1-イル)トリメチルシラン(144g、0.76mol)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温に昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を室温にて飽和NHCl水溶液(500mL)で慎重にクエンチし、次いでペンタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータでエバポレートした。残留物を、160−162℃/760トールで蒸発させて、標題化合物を無色液体(81g、収率70%)として生じさせた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.05-3.01 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.11 (s, 9H). 中間体3
5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾール

工程1: 5-(4-メトキシフェニル)チアゾール
DME/水(5:1、60mL)中の、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(7g、45.7mmol)、5−ブロモチアゾール(5g、30.5mmol)、炭酸カリウム(8.4g、61mmol)、及びPdCl(PPh(2.1g、3mmol)の混合物を、80℃に終夜加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5.1gの5-(4-メトキシフェニル)チアゾールを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.79 (s, 3H). 工程2: 4-(チアゾール-5-イル)フェノール

5-(4-メトキシフェニル)チアゾール(5.1g、26.9mmol)をジクロロメタン(50mL)に取り、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(7.8mL、80.7mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃室温で3時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃に戻し、メタノール(50mL)をゆっくり添加した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと1M水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を1M水酸化ナトリウム(3×)で抽出した。水性相を2M塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を蒸発乾固して、3.88gの4-(チアゾール-5-イル)フェノールを橙色固体として生じさせた。 工程3: トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニル

ジクロロメタン中の4-(チアゾール-5-イル)フェノール(3.88g、21.9mmol)及びピリジン(2.5mL、30.7mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した。トリフリック無水物(ジクロロメタン中1M、30mL、30.7mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.3gのトリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニルを暗橙色の油として生じさせた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). 工程4: 5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾール

ジメチルアセトアミド(30mL)中の、トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニル(4.3g、14.1mmol)、(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン(中間体2、3.22g、21.2mmol)、Pd(OAc)(158mg、0.7mmol)、dppf(392mg、0.7mmol)、ヨウ化銅(134mg、0.7mmol)、及び炭酸セシウム(7g、21.2mmol)の混合物を、90℃に2時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.3gの5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾールを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H). 下記の中間体は、工程1において適切なアリールハロゲン化物及びボロン酸を使用し、中間体3について記述されている通りに合成した。ブタ-1-イン-1-イルトリメチルシラン(中間体1)を工程4において使用した((シクロブチルエチニル)トリメチルシランの代わりに)。

1-ヨード-4-メトキシベンゼン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを工程1において使用した。 中間体14
2-ブロモ-5-モルホリノベンゾニトリル

5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(1.0g、5.15mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.09mmol)を、ジメチルアセトアミド(10mL)中のビス(2-ブロモエチル)エーテル(2.4g、10.19mmol)の溶液に添加した。反応物を120℃で〜18時間加熱し、室温に冷却させた。反応物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(60mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(40mL)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%−25%EtOAc)によって精製して、1.2gの2-ブロモ-5-モルホリノベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.18 (t, 4H). LCMS: 267 (M+H)+. 中間体15
4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)モルホリン

標題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニルの代わりに4-(4-ブロモフェニル)モルホリン(市販)を出発物質として使用し、中間体3、工程4について記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H). 下記の中間体は、適切な市販の臭化アリールを使用し、中間体15について記述されている通りに、薗頭カップリングによって合成した。中間体24は、中間体14及び中間体2から調製した。

中間体25
4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール

工程1: 4-(4-ブロモフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(27mL)中の、4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(3g、13.5mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(6.1mL、67.7mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(1g、4mmol)の混合物を、室温で5.5時間撹拌した。水を添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.7gの4-(4-ブロモフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールを白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H). 工程2: 4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール

標題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニルの代わりに4-(4-ブロモフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールを出発物質として使用し、中間体3、工程4において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H). 下記の中間体は、工程1において適切な市販の臭化アリールを、工程2において中間体1又は2を使用し、中間体25について記述されている通りに合成した。

中間体31
3-ヨード-4-メチルチオフェン

n−BuOH(200mL)中の、3-ブロモ-4-メチルチオフェン(25g、141mmol)、NaI(46.6g、310mmol)、ヨウ化銅(2.68g、14mmol)、及びN,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(3mL、28mmol)の混合物を、130℃に40時間加熱した。反応をNMRによってモニターした。混合物を冷却し、NHOHに注ぎ入れ、次いで、ヘキサン(3×)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、ヘキサンのすべて及びn−BuOHの半分を除去するために蒸発させた。残留物(n−BuOHの半分を依然として含有している)をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)によって精製して、n−BuOH中所望の溶液(n−BuOHの量は著しく低減した)を生じさせた。この溶液を、シリカに通して再度クロマトグラフィーして、25gの3-ヨード-4-メチルチオフェンを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.15 (s, 3H). 注記: 溶出物をロータエバポレーションによって濃縮し、水浴を35℃未満に保って、所望化合物の損失を防止した。
中間体32
(E)-3-(4-ヨードフェニル)アクリル酸tert-ブチル

磁気撹拌子、滴下漏斗、ラバーセプタム、及びN入口を備えた丸底フラスコに、4-ヨードベンズアルデヒド(10.0g、43.1mmol)、ジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル(12.1mL、51.7mmol)、塩化リチウム(3.7g、86.2mmol)及び無水アセトニトリル(86mL)を充填した。この混合物に、無水アセトニトリル(14mL)中のDBU(7.1mL、47.4mmol)を、滴下漏斗を介してゆっくり滴下し、室温で1.5時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、ジクロロメタン及び水に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗物質を濃縮し、ヘキサン中0−5%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を淡黄色泡状物(13.2g、93%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 1.47 (s, 9H). 中間体33
1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼン

フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(THF中1M、15mL、15mmol)を、テトラヒドロフラン(12mL)中の、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3.93mmol、13.9mmol)、(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン(2.11g、13.9mmol)、Pd(PPh(1.6g、1.3mmol)、及びヨウ化銅(527mg、2.7mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で2.25時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.87gの1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼンを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H). 実施例1−手順A
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25、220mg、0.72mmol)、ヨードベンゼン(0.24mL、2.15mmol)、(E)-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(473mg、2.15mmol)、炭酸カリウム(297mg、2.15mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド/水(2:1、36mL)の混合物を、3回の真空/Nサイクルで脱気し、次いで、該混合物が均一溶液になるまで45℃で加熱した。Pd(PhCN)Cl(3mg、0.0072mmol)を添加し、得られた混合物を45℃で3時間(又はLCMSによって終了するまで)撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(3-(4-((E)-1-シクロブチル-2-フェニル-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル−副)の280mgの混合物を生じさせた。LCMS: 475 (M+H-THP)+. 工程2: 3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル

エチルアルコール(5mL)中の3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(280mg、0.5mmol)の溶液に、HCl(1.5mL、ジエチルエーテル中2M)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を70℃で1.5時間加熱した。完了したら、混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質をさらに精製することなく使用した。LCMS: 475 (M+H)+. 工程3: (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

THF−EtOH(1:1、5mL)中の3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(前工程からの粗物質)の溶液に、LiOH(2M、2.5mL)を室温で添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。完了したら、2M HCl水溶液をpHが3になるまで添加し、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を逆相クロマトグラフィーによって精製して、143mgの標題化合物を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ OH and NH protons not observed, 8.06 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.08 (m, 9H), 6.91 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H); LCMS: 447 (M+H)+. 実施例2−手順B
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸

工程1: (Z)-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド
2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)中の5-(4-(ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)チアゾール(中間体4、240mg、1.13mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(286mg、1.13mmol)の混合物を、3回の真空/Nサイクルで脱気した。次いで、Pt(PPh(14mg、0.011mmol)を添加し、反応混合物を90℃に2時間(又はLCMSによって終了するまで)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヨードベンズアルデヒド(261mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(734mg、2.26mmol)、水(0.15mL)、2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)、及びPd(PPhCl(79mg、0.11mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した(又は40℃に2時間加熱した)。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(副)の329mgの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major: δ 9.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.09 (s, 12H), 1.03 (t, 3H). 工程2: (E)-4-(2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド

1,4−ジオキサン(2.2mL)中の、(Z)-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド(99mg、0.22mmol)、2-クロロ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(114mg、0.44mmol)、Pd(PPhCl(15mg、0.022mmol)、及びKOH(6M、0.2mL、1.32mmol)の混合物を、90℃に終夜加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(副)の68mgの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major: δ 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 2.45 (q, 2H), 0.93 (t, 3H). 工程3: 3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル

1,8-ジザビシクロウンデカ-7-エン(DBU、33uL、0.22mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の、(E)-4-(2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド(68mg、0.16mmol)、2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(47uL、0.24mmol)、及び塩化リチウム(13mg、0.32mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(副)の67mgの混合物を生じさせた。主異性体をさらに精製することなく次の工程に使用した。 工程4: (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 9.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44-7.33 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.39 (q, 2H), 0.91 (t, 3H). LCMS: 490 (M+H)+. 実施例3−手順C
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: (E)-4-(2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド
1,4−ジオキサン(15mL)中の4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25、2.32g、7.58mmol)及び5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(1.88g、8.34mmol)の混合物を、3回の真空/Nサイクルで脱気した。次いで、エチレンビス(トリフェニルホスフィン)白金(170mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を90℃に1時間(又はLCMSにより完了と判断されるまで)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヨードベンズアルデヒド(1.75g、7.58mmol)、炭酸セシウム(4.9g、15.16mmol)、水(0.45mL)、1,4−ジオキサン(15mL)、及びPd(PPhCl(532mg、0.75mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)、望ましくない位置異性体(副)及びビスアルデヒド(副)の3gの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major regioisomer: δ 9.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.15-1.52 (m, 12H), 0.81 (s, 6H). 工程2: (Z)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル

標題化合物は、(E)-4-(2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド及び4-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例2、工程2において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 5.41 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.41 (m, 1H); LCMS: 464 (M+H-THP)+. 工程3: (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、(Z)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例2、工程3において記述されている通りに合成した。続いて、3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程2のようなTHP脱保護をした。続いて、3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3のようなエステル加水分解をした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH and CO2H protons not observed, 8.06 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H); LCMS: 506 (M+H)+. 実施例4−手順D
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: 3-(4-((Z)-2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル
1,4−ジオキサン(15mL)中の4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)モルホリン(中間体15、1.84g、7.63mmol)及び5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(1.89g、8.39mmol)の混合物を、3回の真空/Nサイクルで脱気した。次いで、エチレンビス(トリフェニルホスフィン)白金(228mg、0.30mmol)を添加し、反応混合物を90℃に終夜(又はLCMSによって終了するまで)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。(E) -3-(4-ヨードフェニル)アクリル酸tert-ブチル(中間体32、2.27g、6.87mmol)、炭酸セシウム(4.9g、15.26mmol)、水(0.45mL)、1,4−ジオキサン(25mL)、及びPd(PPhCl(535mg、0.76mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間(又はLCMSにより完了と判断されるまで)撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1gの純粋な所望の位置異性体を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.2 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.84 (s, 6H). 工程2: 3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル

1,4−ジオキサン(10mL)中の、3-(4-((Z)-2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル(754mg、1.64mmol)、1-ブロモ-2-クロロ-4-メトキシベンゼン(545mg、2.46mmol)、Pd(PPhCl(115mg、0.16mmol)、及びKOH(6M、1.6mL、9.9mmol)を、90℃に1時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、520mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.95-6.90 (m, 5H), 6.82 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 1.87 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); LCMS: 586 (M+H)+. 工程3: (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

HCl(1,4−ジオキサン中4M、5mL)中の3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル(520mg、0.88mmol)を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、370mgの標題化合物のTFA塩を黄色泡状物として生じさせた。泡状物をHCl(1,4−ジオキサン中4M、1mL)に再溶解し、室温で15分間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、標題化合物のHCl塩を桃色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ Acidic (CO2H and NH) protons not observed, 7.38 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.13-7.05 (m, 5H), 6.94 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 1H); LCMS: 530 (M+H)+. 実施例5−手順E
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: (E)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル
標題化合物は、5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾールを出発物質として使用し、実施例3、工程1において記述されている通りに合成した。続いて、(Z)-4-(2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド及び4-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例2、工程2のようなアリール化をした。LCMS: 481 (M+H)+. 工程2: 3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル

1,8-ジザビシクロウンデカ-7-エン(DBU、50uL、0.33mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の、(E)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル(116mg、0.24mmol)、2-(ジエトキシホスホリル)酢酸tert-ブチル(85uL、0.36mmol)、及び塩化リチウム(20mg、0.48mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS: 579 (M+H)+. 工程3: (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチルを出発物質として使用し、実施例4、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 9.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 1H). LCMS: 523 (M+H)+. 下記の例は、工程1において適切なアルキン出発物質を使用し、手順A−Eに準拠して合成した。

実施例64
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: 3-(4-((E)-1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
標題化合物は、1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼン(中間体33)を出発物質として使用し、実施例1、工程1において記述されている通りに合成した。 工程2: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル

1,4−ジオキサン(6mL)中の、3-(4-((E)-1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(107mg、0.22mmol)、4-メチルピペリジン(0.1mL、0.89mmol)、Pddba(16mg、0.016mmol)、XPHOS(16mg、0.032mmol)、及びリン酸カリウム(375mg、1.76mmol)の混合物を、110℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、87mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。LCMS: 506 (M+H)+. 工程3: (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。LCMS: 478 (M+H)+. 実施例65
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、3-(4-((E)-1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを出発物質として使用し、実施例64、工程2において記述されている通りに合成した。次いで、BOC基を、4-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを出発物質として使用し、実施例1、工程2においてTHP脱保護について記述されているのと同じ方式で脱保護した。次いで、エチルエステルを、3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3のように加水分解した。LCMS: 465 (M+H)+. 実施例66
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: (E)-4-(1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)ベンズアルデヒド
標題化合物は、4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25)の代わりに1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼンを、(E)-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸の代わりに(4-ホルミルフェニル)ボロン酸を出発物質として使用し、実施例1、工程1において記述されている通りに合成した。 工程2: (Z)-4-(2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド

1,4−ジオキサン−水(9:1、4mL)中の、(E)-4-(1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)ベンズアルデヒド(171mg、0.41mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(100mg、0.82mmol)、Pd(PPh(95mg、0.082mmol)、及び炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)の混合物を、100℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、113mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 3.46 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (m,1H); LCMS: 416 (M+H)+. 工程3: (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、(Z)-4-(2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、実施例2、工程3において記述されている通りに合成し、続いて、3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3のようなエステル加水分解をした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 8.81 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.40 (m, 1H); LCMS: 458 (M+H)+. 実施例67
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の、3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(実施例1、工程2、246mg、0.52mmol)、炭酸エチレン(229mg、2.6mmol)、及び炭酸セシウム(339mg、1.04mmol)の混合物を、100℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、113mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。LCMS: 519 (M+H)+. 工程2: (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H and OH protons not observed, 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.24-7.08 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LCMS: 491 (M+H)+. 下記の化合物は、出発物質として、実施例68には実施例38のエチルエステルを、実施例69には実施例37のエチルエステルを使用し、実施例67において記述されている手順に準拠して合成した。

実施例70
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

工程1: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の、3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(実施例1、工程2、197mg、0.41mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(90mg、0.62mmol)、及び炭酸セシウム(401mg、1.23mmol)を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、62mgの標題化合物を白色泡状物として生じさせた。LCMS: 546 (M+H)+. 工程2: (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸

標題化合物は、3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.00 (m, 9H), 6.91 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 1.82 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 1H); LCMS: 518 (M+H)+. 実施例71
5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)スチリル)-2H-テトラゾール

工程1: (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル
標題化合物は、工程1において4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25)を使用し、実施例2において記述されている通りに合成した。2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルの代わりに(2-シアノビニル)ホスホン酸(E)-ジエチルを工程3において使用した。LCMS: 480 (M+H-THP)+. 工程2: 5-((E)-4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)スチリル)-2H-テトラゾール

トルエン(2.6mL)中の、(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル(150mg、0.26mmol)、TMSN3(0.35mL、2.6mmol)、及びジブチルスタンナン(6mg、0.026mmol)の混合物を、110℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、38mgの標題化合物を生じさせた。LCMS: 523 (M+H-THP)+. 工程3: 5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)スチリル)-2H-テトラゾール

標題化合物は、5-((E)-4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)スチリル)-2H-テトラゾールを出発物質として使用し、実施例1、工程2において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH protons not observed, 8.07 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (m, 1H). LCMS: 523 (M+H)+. 実施例72: 3x ERE MCF−7レポーターアッセイ
MCF7細胞を、10%FCSを補充したRPMI 1640中に維持した。転写アッセイは、100μLの細胞を、250,000細胞/mLの密度で、10%チャコールストリップ血清を補充したRPMI 1640中の96ウェル細胞培養プレートに播種することによって実施した。細胞を終夜結合させ、次いで、リポフェクチン(ライフテクノロジーズ)を使用し、製造業者の手順に従って過渡的にトランスフェクトした。300ngの3X ERE−TK−Luc(レポーターベクター)、50ngのCMVpRL(正規化ベクター)、及び130ngのpCMX(フィラーDNA)を使用して、3重トランスフェクションを実施した。トランスフェクトされた細胞を終夜インキュベートし、次いで、リガンドで処理した。ERアゴニストアッセイでは、化合物を連続希釈し、50μLの化合物、さらにチャコールストリップ血清を補充したRPMI 1640を細胞に添加した。ERアンタゴニストアッセイでは、化合物を連続希釈し、50μLの化合物をRPMIとともに、さらにチャコールストリップ血清を補充した17β−エストラジオールを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイにおいて使用した最終17β−エストラジオール濃度は、0.1nMであった。24時間インキュベーション後、培地を除去し、細胞を40μLの溶解バッファー(25mMのリン酸トリス、2mMのCDTA、10%のグリセロール、0.5%のトリトンX−100、2mMのDTT)中で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性は、40μLのルシフェラーゼバッファー(20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mM(MgCo Mg(OH)・5HO、2.67mMのMgSO、33.3mMのDTT、270μMの補酵素A、470μMのルシフェリン、530μMのATP)の添加後直ちに測定した。ウミシイタケルシフェラーゼは、40μLのセレンテラジンバッファー(1.1MのNaCl、2.2mMのNaEDTA、0.22MのKxPO(pH5.1)、0.44mg/mLのBSA、1.3mMのNaN、1.43μMのセレンテラジン、最終pHは5.0に調整した)の添加後に測定した。
実施例73: 乳癌細胞生存アッセイ
MCF−7細胞を、10%のFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中、20,000細胞/mLの濃度に調整した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(320細胞)を、384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞を接着させた。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加した。5日間の化合物曝露の後、16μLのセルタイターグロー(プロメガ、ウィスコンシン州マディソン)を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位(RLU)を決定した。細胞を加えていない32μLの培地に添加したセルタイターグローを使用して、バックグランド値を取得した。各試料の生存パーセントを次の通りに決定した:(RLU試料−RLUバックグランド/RLU未処理細胞−RLUバックグランド)×100=%生存。
追加のER+BT474、CAMA1、MDA−MB−361、ZR−75−1、T47Dを含む乳癌細胞株における生存効果を、実施例73に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
実施例74: 細胞ウェスタンアッセイ(SP1)における乳癌細胞ER−α
MCF−7細胞を、10%のチャコールストリップFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中、200,000細胞/mLの濃度に調整した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(3200細胞)を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞を接着させた。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加した。化合物添加後4又は24時間で、細胞を20分間固定した(PBS中10%ホルマリン)。細胞をPBS 0.1%トリトン中で透過化し、LICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90分間)でブロックした。次いで、ウェルを、SP1ウサギモノクローナルAb(サーモサイエンティフィック)をLICORブロッキングバッファー/0.1%ツイン−20中で1:1000に希釈したものと、4℃で終夜インキュベートした。ツインを加えたブロッキングバッファーで処理したが抗体を加えていないウェルを、バックグランドコントロールとして使用した。ウェルを0.1%ツイン−20/PBSで洗浄し、次いで、0.1%のツイン−20及び0.01%のSDSを含有するLICORブロッキングバッファー中で希釈した、ヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(LICOR社;10000:1)及びDRAQ5 DNA色素(2mMのストックで2000:1)中で60分間インキュベートした。細胞を、0.1%ツイン−20/PBS中で洗浄した(50μl/ウェル、各5分間)。プレートを、LICORオデッセイ赤外線撮像システムでスキャンした。800nmチャネル及び700nmチャネルにおける積分強度を測定して、ER及びDNAのレベルをそれぞれ決定した。ERレベルパーセントは、次の通りに決定した:
(積分強度800nm試料/積分強度700nm試料)/(積分強度800nm未処理細胞/積分強度700nm未処理細胞)×100=%ERレベル。
追加のER+BT474、CAMA1、MDA−MB−361、ZR−75−1、T47Dを含む乳癌細胞株中におけるER−αの定常状態レベルに対する効果を、実施例74に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
本明細書で開示される代表的な化合物についての例証的な生物学的データを、下記の表に提示する:
表17.

実施例75: イシカワ子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイ
T225中の半集密的イシカワ細胞を、5%のチャコールデキストランで処理したFBS及び20mMのHEPESを含有するDMEM:ハムF−12 50:50フェノールレッドフリー基礎培地からなるエストロゲンフリー基礎培地(EFBM)中で24時間インキュベートする。翌日、細胞を、透明384ウェルプレート内のEFBM中、2.5×105細胞/mL、16μL/ウェル(4000細胞/ウェル)の濃度で、平板培養する。各化合物の12点半対数希釈をDMSO中で行い、その後、EFBM中で希釈する。細胞を平板培養した直後、EFBM中等体積の化合物を添加し、細胞を3日間インキュベートする。細胞を5%のホルマリンで固定し、PBSですすぐ。アルカリホスファターゼ基質4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩六水和物(1mg/mLの最終濃度)を、2mMのMgCl、1Mのジエタノールアミンを含有する溶液に添加し、pH9.0に調整する。基質溶液を細胞培養物に添加し(16μL/ウェル)、1−30nMの濃度範囲内の17β−エストラジオールで処理した細胞の405nmの波長における光学濃度が、1.0−1.2吸光度単位に到達したときに、OD405をマルチウォールプレート分光光度計で測定する。DMSO単独で処理した細胞は、バックグランドコントロールとして役立つ。バックグランドを引いた試料における活性パーセントは、次の通りに測定する:%活性=OD405試料/OD405最大の17β−エストラジオールで処理した細胞×100。
実施例76: 卵巣癌細胞生存アッセイ
BG−1細胞を、10%のFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中で希釈する。16マイクロリットルの細胞懸濁液を384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加する。5から7日間の化合物曝露の後、16μLのセルタイターグロー(プロメガ、ウィスコンシン州マディソン)を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位(RLU)を決定する。細胞を加えていない32μLの培地に添加したセルタイターグローを使用して、バックグランド値を取得する。各試料の生存パーセントは、次の通りに決定する:(RLU試料−RLUバックグランド/RLU未処理細胞−RLUバックグランド)×100=%生存。
追加のER+OVKATE、OVSAHO、A1847、SKOV3、SW626、A2780を含む卵巣癌細胞株における生存効果を、実施例76に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
実施例77: 細胞ウェスタンアッセイにおける卵巣癌細胞ER−α
BG−1細胞を、10%のチャコールストリップFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中で希釈する。16マイクロリットルの細胞懸濁液を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加する。化合物添加後4又は24時間で、細胞を20分間固定する(PBS中10%ホルマリン)。固定後、細胞をPBS 0.1%トリトン中で透過化し、LICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90分間)でブロックする。次いで、ウェルを、SP1ウサギモノクローナルAb(サーモサイエンティフィック)をLICORブロッキングバッファー/0.1%ツイン−20中で1:1000に希釈したものと、4℃で終夜インキュベートする。ツインを加えたブロッキングバッファーで処理したが抗体を加えていないウェルを、バックグランドコントロールとして使用する。すべてのウェルを0.1%のツイン−20/PBSで洗浄し、次いで、0.1%のツイン−20及び0.01%のSDSを含有するLICORブロッキングバッファー中で希釈した、ヤギ抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR社;10000:1)及びDRAQ5 DNA色素(2mMのストックで2000:1)中で60分間インキュベートする。次いで、細胞を、0.1%ツイン−20/PBS中で洗浄する(50μl/ウェル、各5分間)。プレートを、LICORオデッセイ赤外線撮像システムでスキャンする。800nmチャネル及び700nmチャネルにおける積分強度を測定して、ER及びDNAのレベルをそれぞれ決定する。ERレベルパーセントは、次の通りに決定する:
(積分強度800nm試料/積分強度700nm試料)/(積分強度800nm未処理細胞/積分強度700nm未処理細胞)×100=%ERレベル。
追加のER+OVKATE、OVSAHO、A1847、SKOV3、SW626、A2780を含む卵巣癌細胞株中におけるER−αの定常状態レベルに対する効果を、実施例77に類似するアッセイにおいてプロファイルすることができる。
本明細書に記述されている化合物を試験するために企図されている他の癌細胞株は、ER陽性子宮内膜細胞株(イシカワ、ECC1、HEC−1、EnCa−101)及びER陽性子宮頸部細胞株(Caski、HeLa、SiHa)を含む。
実施例78: 乳癌モデル;異種移植アッセイ(MCF−7)
0.72mgの17−βエストラジオールを含有する時間放出ペレットを、nu/nuマウスの皮下に移植した。MCF−7細胞を、10%のFBSを含有するRPMI中、5%のCO、37℃で成長させた。細胞を沈降させ、50%のRPMI(無血清)及び50%のマトリゲルに1×10細胞/mLで再懸濁した。ペレット移植の2−3日後、MCF−7細胞を右脇腹皮下に注射した(100μL/動物)。腫瘍体積(長さ×幅/2)を隔週で(bi-weekly)モニターした。腫瘍が〜200mmの平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で4週間毎日処理した。腫瘍体積及び体重を、研究全体を通して隔週でモニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取した。
実施例79: 乳癌モデル;異種移植アッセイ(MCF−7誘導体)
MCF−7腫瘍(平均腫瘍体積200mm)を担持する雌nu/nuマウス(17−βエストラジオールペレットを補充;0.72mg;60日間の緩徐放出)を、強制飼養によりタモキシフェン(クエン酸)で処理した。腫瘍体積(長さ×幅/2)及び体重を週に二回モニターした。腫瘍体積に変化がないままである有意な抗腫瘍応答の後、明らかな腫瘍増殖はおよそ100日間の処理で最初に観察された。120日間の処理で、タモキシフェン用量を増加させた。急速に増殖している腫瘍は、タモキシフェン耐性であると判定し、新たな宿主動物へのインビボ継代用に選択した。タモキシフェン耐性腫瘍からの腫瘍断片(〜100mm/動物)を、雌nu/nuマウスの右脇腹皮下に移植した(17−βエストラジオールペレット(0.72mg;60日間緩徐放出)で)。継代した腫瘍を一定したタモキシフェン選択下に維持し、腫瘍体積(長さ×幅/2)を毎週モニターした。腫瘍体積が〜150−250mmに到達したら、動物を治療群(平均腫瘍体積200mm)に無作為化し、タモキシフェン処理を終了した(タモキシフェンコントロールアームを除く)。動物をビヒクル又は化合物で4週間毎日処理した。腫瘍体積及び体重を研究の持続時間にわたって週に二回モニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取した。
実施例80: 卵巣癌モデル;異種移植アッセイ(BG−1)
時間放出ペレット(0.72mgの17−βエストラジオール/60日間)を、雌nu/nuマウスの皮下に移植する。BG−1細胞を、10%のFBS、10mMのピルビン酸ナトリウム、10mMの非必須アミノ酸を含有するDMEMハムF−12 50/50中、5%のCO、37℃で成長させる。注射の前に、細胞をトリプシン処理し、50%のDMEMハムF−12(無血清)及び50%マトリゲルに5×10細胞/mLで再懸濁する。ペレット移植の2−3日後、BG−1細胞を右脇腹皮下に注射する(100μL/動物)。腫瘍体積(長さ×幅/2)を隔週でモニターする。腫瘍が〜250mmの平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日処理する。腫瘍体積及び体重を、研究全体を通して隔週でモニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取する。
実施例81: 未成熟子宮湿重量−アンタゴニストモード
雌未成熟CD−IGSラット(到着時21日齢)を3日間処理した。動物に3日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制飼養によって経口で、続いて15分後に0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口投薬によって投与した。4日目、投薬24時間後に、薬物動態分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後、動物を安楽死させ、子宮を除去して秤量した。
実施例82: 未成熟子宮湿重量−アゴニストモード
雌未成熟CD−IGSラット(到着時21日齢)を3日間処理した。動物に3日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制飼養によって経口で投与した。4日目、投薬24時間後に、薬物動態分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後、動物を安楽死させ、子宮を除去して秤量した。
実施例83: 乳癌臨床治験
ヒトにおける乳癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
目的: この研究の目的は、エストロゲン受容体(ER)陽性転移性乳癌の第一又は第二次治療としての、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の薬物動態特性を評定することである。
処置: 患者に、1−50mg/kgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一日一回又は一日二回投与する。
転帰尺度: 一次転帰尺度:腫瘍応答及び/又は疾患制御。
二次転帰尺度:(a)副作用、(b)薬物動態特性、(c)定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、(d)無増悪期間及び全生存、並びに(e)臨床応答を予測するバイオマーカー。
詳細な説明: 患者に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。12週毎に、患者の癌をCTスキャン又はMRIの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
資格: 18歳以上の女性被験体。
試験対象患者基準: 組織学的に又は細胞学的に確認された侵襲性乳癌、病期4期の診断;局所療法で以前に治療されていないRECISTによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変;閉経後の状態;ER陽性乳癌;HER2陰性乳癌;進行性又は転移性疾患のための最大一つの事前ホルモン療法;ECOG一般状態0−1;平均余命>12週;妥当な肝臓及び骨髄機能:AST<2.5×ULN;ビリルビン<1.5×ULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPT及びPTT;事前照射から、及び治療関連毒性から回復して少なくとも2週間。
除外基準: HER2陽性乳癌;転移性疾患のための事前化学療法レジメン;脳転移の病歴又は存在;同時発生的な治験薬治療;事前骨髄又は幹細胞移植;頸部又は非メラノーマ皮膚癌のin situで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;制御されていない感染;活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴;活動性心疾患;重篤な医学的又は精神的疾病。
実施例84: 子宮内膜癌臨床治験
ヒトにおける子宮内膜癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
目的: この研究の目的は、進行性又は転移性子宮内膜癌の治療における、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の薬物動態特性を評定することである。
処置: 患者に、1−50mg/kgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一日一回又は一日二回投与する。
転帰尺度: 一次転帰尺度:腫瘍応答及び/又は疾患制御。
二次転帰尺度:(a)副作用、(b)薬物動態特性、(c)定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、(d)無増悪期間及び全生存、並びに(e)臨床応答を予測するバイオマーカー。
詳細な説明: 患者に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。12週毎に、患者の癌をCTスキャン又はMRIの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
資格: 18歳以上の女性被験体。
試験対象患者基準: 組織学的に又は細胞学的に確認された進行性又は転移性子宮内膜癌の診断;局所療法で以前に治療されていないRECISTによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変;ホルモン受容体陽性子宮内膜癌;ECOG一般状態0−1;平均余命>12週;妥当な肝臓及び骨髄機能:AST<2.5×ULN;ビリルビン<1.5×ULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPT及びPTT;事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも2週間。
除外基準: 脳転移の病歴又は存在;同時発生的な治験薬治療;事前骨髄又は幹細胞移植;頸部又は非メラノーマ皮膚癌のin situで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;制御されていない感染;活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴;活動性心疾患;重篤な医学的又は精神的疾病。
実施例85: 卵巣癌臨床治験
ヒトにおける卵巣癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
目的: この研究の目的は、進行性卵巣癌の治療における、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の薬物動態特性を評定することである。
処置: 患者に、1−50mg/kgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一日一回又は一日二回投与する。
転帰尺度: 一次転帰尺度:腫瘍応答及び/又は疾患制御。
二次転帰尺度:(a)副作用、(b)薬物動態特性、(c)定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、(d)無増悪期間及び全生存、並びに(e)臨床応答を予測するバイオマーカー。
詳細な説明: 患者に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査(腫瘍マーカー、例えばCA−125を含む)及びあらゆる副作用の評価を実施する。12週毎に、患者の癌をCTスキャン又はMRIの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
資格: 18歳以上の女性被験体。
試験対象患者基準: 組織学的に又は細胞学的に確認された進行性卵巣癌の診断;局所療法で以前に治療されていないRECISTによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変;ER陽性卵巣癌;ECOG一般状態0−1;平均余命>12週;妥当な肝臓及び骨髄機能:AST<2.5×ULN;ビリルビン<1.5×ULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPT及びPTT;事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも2週間。
除外基準: 脳転移の病歴又は存在;同時発生的な治験薬治療;事前骨髄又は幹細胞移植;頸部又は非メラノーマ皮膚癌のin situで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;制御されていない感染;活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴;活動性心疾患;重篤な医学的又は精神的疾病。
実施例86: ER陽性NSCLC臨床治験
ヒトにおけるER陽性非小細胞肺癌(NSCLC)臨床治験の非限定的な例を後述する。
目的: この研究の目的は、進行性又は転移性エストロゲン受容体(ER)陽性非小細胞肺癌(NSCLC)の治療における、単一薬剤としての又は組み合わせての、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が単一薬剤として又は組み合わせて引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の単一薬剤としての又は組み合わせての薬物動態特性を評定することである。
処置: 患者に、1−50mg/kgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、一日一回又は一日二回投与する。
転帰尺度: 一次転帰尺度:腫瘍応答及び/又は疾患制御。
二次転帰尺度:(a)副作用、(b)薬物動態特性、(c)定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、(d)無増悪期間及び全生存、並びに(e)臨床応答を予測するバイオマーカー。
詳細な説明: 患者に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。12週毎に、患者の癌をCTスキャン又はMRIの何れかで再評定して、治療が効いているか否かを決定する。この研究への参加は、疾患進行又は許容されない毒性まで続く。
資格: 18歳以上の男性及び女性被験体。
試験対象患者基準: 組織学的に又は細胞学的に確認された進行性又は転移性ER陽性NSCLCの診断;局所療法で以前に治療されていないRECISTによって定義される通りの少なくとも一つの測定可能な標的病変;ECOG一般状態0−1;平均余命>12週;妥当な肝臓及び骨髄機能:AST<2.5×ULN;ビリルビン<1.5×ULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPT及びPTT;事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも2週間。
除外基準: 脳転移の病歴又は存在;同時発生的な治験薬治療;事前骨髄又は幹細胞移植;頸部又は非メラノーマ皮膚癌のin situで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;制御されていない感染;活動性の出血、又は輸血を必要とする出血の病歴;活動性心疾患;重篤な医学的又は精神的疾病。
実施例87: 子宮内膜症臨床治験
ヒトにおける子宮内膜症臨床治験の非限定的な例を後述する。
目的: この研究の目的は、症候性/重度の子宮内膜症を有する患者の治療における、単一薬剤としての又は組み合わせての、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が単一薬剤として又は組み合わせて引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の単一薬剤としての又は組み合わせての薬物動態特性を評定することである。
処置: 患者に、1−50mg/kgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、一日一回又は一日二回投与する。
転帰尺度: この研究の転帰尺度は、症状改善及び/又は疼痛軽減並びに子宮内膜組織の収縮である。
詳細な説明: 患者に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。
資格: 18歳以上の女性被験体。
試験対象患者基準: 症候性子宮内膜症の診断;閉経前又は閉経周辺期状態;ECOG一般状態0−1;妥当な肝臓及び骨髄機能:AST<2.5×ULN;ビリルビン<1.5×ULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPT及びPTT;事前手術又は治療関連毒性から少なくとも2週間。
除外基準: 妊娠又は授乳中;頸部又は非メラノーマ皮膚癌のin situで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;同時発生的な治験薬治療;制御されていない感染;活動性心疾患;重篤な医学的又は精神的疾病。
実施例88: 子宮平滑筋腫臨床治験
ヒトにおける子宮平滑筋腫の非限定的な例を後述する。
目的: この研究の目的は、症候性子宮平滑筋腫を有する患者の治療における、単一薬剤としての又は組み合わせての、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、該化合物が単一薬剤として又は組み合わせて引き起こし得るあらゆる副作用についての情報を収集すること、及び該化合物の単一薬剤としての又は組み合わせての薬物動態特性を評定することである。
処置: 患者に、1−50mg/kgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、一日一回又は一日二回投与する。
転帰尺度: この研究の転帰尺度は、症状改善及び/又は疼痛軽減並びに平滑筋腫の収縮である。
詳細な説明: 患者に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、単一薬剤として又は組み合わせて、経口で、一日一回又は二回与える。各投与サイクルの前に、健康診断、血液検査、及びあらゆる副作用の評価を実施する。
資格: 18歳以上の女性被験体。
試験対象患者基準: 症候性子宮平滑筋腫の診断;閉経前又は閉経周辺期状態;ECOG一般状態0−1;妥当な肝臓及び骨髄機能:AST<2.5×ULN;ビリルビン<1.5×ULN;ANC>1,500/ul;血小板数>100,000/ul;正常なPT及びPTT;事前手術又は治療関連毒性から少なくとも2週間。
除外基準: 妊娠又は授乳中;頸部又は非メラノーマ皮膚癌のin situで治癒的に治療されたカルシノーマを含まない、ここ5年以内の他の悪性腫瘍の病歴;同時発生的な治験薬治療;制御されていない感染;活動性心疾患;重篤な医学的又は精神的疾病。
実施例89: 非経口薬学的組成物
注射(皮下、静脈内)による投与に好適な非経口薬学的組成物を調製するために、100mgの、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)の水溶性塩を、滅菌水に溶解し、次いで、10mLの0.9%滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に好適な投薬単位に組み込む。
別の実施態様において、下記の成分を混合して、注射可能製剤を形成する:1.2gの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、2.0mLの酢酸ナトリウムバッファー溶液(0.4M)、HCl(1N)又はNaOH(1M)(好適なpHになるまで適量)、水(蒸留、滅菌)(20mLになるまで適量)。上記の成分を、水を除いてすべて合わせ、撹拌し、必要ならばわずかに加熱しながら、必要ならば撹拌する。次いで、十分な分量の水を添加する。
実施例90: 経口溶液
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、20%プロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を添加して、20mg/mLの溶液を提供する。
実施例91: 経口カプセル剤
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、100−500mgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、デンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な硬ゼラチンカプセル等の経口投薬単位に組み込む。
別の実施態様において、100−500mgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、サイズ4のカプセル又はサイズ1のカプセル(ヒプロメロース又は硬ゼラチン)に入れ、カプセルを閉じる。
実施例92: 経口錠剤
錠剤は、48重量%の本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製される。錠剤は、直接圧縮によって調製される。圧縮錠剤の総重量は、250−500mgに維持される。
実施例93: 局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールUSPと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に好適な管等のコンテナに組み込む。
本明細書に記述されている実施例及び実施態様は、例証のみを目的としたものであり、当業者に示唆される種々の修正又は変更は、本出願の趣旨及び範囲(purview)並びに添付の請求項の範囲(scope)内に含まれる。



  1. 式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド
    式(I)
    [式中、
    環Aは、3−7員単環式C−Cヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールであり、
    各Rは、H、ハロゲン、−NR、−CN、−OH、−OR、−SR、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、及び置換又は未置換C−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
    mは、0、1、2、3、又は4であり、
    環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
    各Rは、H、ハロゲン、−NR、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、−NHS(=O)、−S(=O)N(R、−C(=O)R、−OC(=O)R、−CO、−OCO、−C(=O)N(R、−OC(=O)N(R、−NRC(=O)N(R、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cアルケニル、置換又は未置換C−Cアルキニル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、置換又は未置換C−Cヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    nは、0、1、2、3、又は4であり、
    環Cは、フェニル、5員単環式ヘテロアリール又は6員単環式ヘテロアリールであり、
    各Rは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、C−Cアルキル、又はC−Cフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
    pは、0、1、2、3、又は4であり、
    は、存在しないか、−C−Cアルキレン−、−X−C−Cアルキレン−、又は−C(R)=C(R)−であり、
    Xは、NR、O、S、S(=O)又はS(=O)であり、
    は、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
    は、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
    は、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C−Cヘテロシクロアルキルであり、
    Zは、−OH、−OR、−NR、−NRS(=O)、−NHOH又は−NRORであり、
    は、ハロゲン、−CN、−NO、−SR、−S(=O)R10、−S(=O)10、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキレン−W、−C−Cフルオロアルキレン−W、−C−Cシクロアルキレン−Wであり、
    Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルであり、
    各Rは、H、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、及びC−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
    qは、0、1、2、3又は4であり、
    は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、−NHS(=O)、−S(=O)N(R、−C(=O)R、−OC(=O)R、−CO、−C(=O)N(R、−OC(=O)N(R、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルであり、
    各Rは、独立して、H又はC−Cアルキルであり、
    各Rは、H、置換若しくは未置換C−Cアルキル、置換若しくは未置換C−Cアルケニル、置換若しくは未置換C−Cアルキニル、置換若しくは未置換C−Cフルオロアルキル、置換若しくは未置換C−Cヘテロアルキル、置換若しくは未置換C−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換C−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
    各Rは、置換又は未置換C−Cアルキル、置換又は未置換C−Cヘテロアルキル、置換又は未置換C−Cフルオロアルキル、置換又は未置換C−C10シクロアルキル、置換又は未置換C−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される]。

  2. 環Aが、3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、N含有5員単環式ヘテロアリール、又はN含有6員単環式ヘテロアリールであり、
    環Bが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
    環Cが、フェニル又はN含有6員単環式ヘテロアリールである、
    請求項1に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  3. 環Aが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、
    環Bが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、
    環Cが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである、
    請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  4. 請求項1から3の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  5. 請求項1から4の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  6. 式(I)の化合物が、下記の式(II):
    式(II)
    [式中、
    環Aは、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである]
    の構造を有する、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  7. 式(I)の化合物が、下記の式(III):
    式(III)
    [環Aは、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである]
    の構造を有する、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩

  8. が−C(R)=C(R)−であり、
    が、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
    が、H、C−Cアルキル、又はハロゲンであり、
    が、−C(=O)−Z、又はカルボン酸バイオイソスターである、
    請求項1から7の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  9. が−C(R)=C(R)−であり、
    が、H、−CH、F、又はClであり、
    が、H、−CH、F、又はClであり、
    又は Rが、−C(=O)−Z、
    であり、
    Zが、−OH、−OR、又は−NRである、
    請求項1から8の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  10. が−X−C−Cアルキレン−であり、
    XがOであり、
    が、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、
    請求項1から7の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  11. が−X−C−Cアルキレン−であり、
    XがOであり、
    が、置換又は未置換ピロリジニルである、
    請求項1から7の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  12. 式(I)の化合物が、下記の式(IV):
    式(IV)
    の構造を有する、請求項1から5の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、。

  13. 式(I)又は式(IV)の化合物が、下記の式(V):
    式(V)
    [式中、
    は、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである]
    の構造を有する、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  14. 式(I)又は式(IV)の化合物が、下記の式(VI):
    式(VI)
    [式中、
    は、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである]
    の構造を有する、請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  15. 請求項1から14の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  16. 化合物が、下記の式(VII):
    式(VII)
    の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  17. 式(VII)の化合物が、下記の式(VIII)又は式(IX):
    の構造を有する、請求項16に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  18. 環Aが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである、
    請求項16又は請求項17に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  19. 環Aが、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである、
    請求項16又は請求項17に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  20. 請求項19に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  21. 環Aが、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである、
    請求項16又は請求項17に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  22. 請求項21に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  23. 請求項1から22の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  24. 請求項1から23の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  25. 請求項1から23の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  26. 請求項1から23の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  27. 請求項1から23の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  28. 請求項1から23の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  29. 請求項1から23の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  30. がHであり、
    がHである、
    請求項1から29の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  31. が、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキレン−W、−C−Cフルオロアルキレン−W、−C−Cシクロアルキレン−Wであり、
    Wが、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルである、
    請求項1から30の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  32. が、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cジュウテロアルキル、C−Cシクロアルキル、又は−C−Cアルキレン−Wであり、
    Wが、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、及びC−Cシクロアルキルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  33. が、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、−CHCH(CH、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CD、−CHCD、−CDCD、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH−W、又は−CHCH−Wであり、
    Wが、ヒドロキシ、F、Cl、−CN、−OCH、−OCHCH、−OCHCHCH、−OCH(CH、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  34. が、C−Cアルキル又はC−Cシクロアルキルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  35. がC−Cアルキルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  36. が、−CH、−CHCH、−CHCHCH、−CH(CH、−CHCHCHCH、又は−CHCH(CHである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  37. が−CHCHである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  38. がC−Cシクロアルキルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  39. が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  40. がシクロブチルである、
    請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  41. 式(I)の化合物が、下記の式(X):
    式(X)
    の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  42. 式(X)の化合物が、下記の式(XI):
    式(XI)
    [式中、
    は、N連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである]
    の構造を有する、請求項41に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  43. 式(X)の化合物が、下記の式(XII):
    式(XII)
    [式中
    は、C連結3−7員単環式N含有C−Cヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである]
    の構造を有する、請求項41に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  44. が、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルであり、
    が、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、又はC−Cヘテロアルキルである、
    請求項1から43の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  45. が、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、−CH、−CF、又は−CHOHであり、
    が、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCF、−S(=O)CH、−CH、−CF、又は−CHOHである、
    請求項1から43の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  46. 各Rが、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、及びC−Cヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
    mが、0又は1である、
    請求項1から45の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  47. mが0である、
    請求項1から46の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  48. pが0である、
    請求項1から47の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  49. qが0である、
    請求項1から48の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  50. が−C(=O)−OHである、
    請求項1から49の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  51. (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-4-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(3-(チアゾール-2-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(3-(チアゾール-4-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(イソチアゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-モルホリノフェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(2-フルオロ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(3-フルオロ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロピリジン-4-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(3-メチルピリジン-2-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノ-4-モルホリノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (Z)-4-(4-(2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ビニル)フェニル)-1H-ピラゾール、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
    (E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、若しくは
    5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)スチリル)-2H-テトラゾール、
    である化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。

  52. 請求項1から51の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

  53. 静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される、請求項52に記載の薬学的組成物。

  54. 錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである、請求項52に記載の薬学的組成物。

  55. 医薬品に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。

  56. 哺乳動物における癌の治療に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。

  57. エストロゲン受容体モジュレーターによる治療に適している哺乳動物における、癌の治療に使用するための、請求項56に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。

  58. 哺乳動物における、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌又は子宮癌の治療に使用するための、請求項56に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。

  59. 哺乳動物における、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患若しくは状態の治療に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。

  60. エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患若しくは状態が、癌、中枢神経系(CNS)欠損、心臓血管系欠損、血液系欠損、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神的欠損並びに生殖欠損から選択される、請求項59に記載の化合物。

  61. 哺乳動物における、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、ほてり、アルコール依存症、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大鬱病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、又は不妊の治療に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。

 

 

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本発明は、糖尿病の治療における使用のための二重SGLT1/SGLT2阻害剤としての式(I)の化合物に関し、
【化1】


式中、Aは、(AA)及び(BB)からなる群から選択される。
Flap調節因子 // JP2016508998
本発明は、式(I)の化合物:


又はFLAP調節因子として有用なその特定の形態(式中、環A1、R1、R2、R3、R3’、L、W、及びVは本明細書に定義されるとおりである。)に関する。本発明はまた、式(I)の化合物を含む医薬組成物にも関する。式(I)の化合物の製造及び使用方法もまた、本発明の範囲に含まれるものである。
本発明は、ICRAC阻害薬として有用なピラゾリルをベースとするカルボキサミド化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、疾患および/または障害、特に炎症疾患および/または炎症障害の治療および/または予防において使用するためのこれらの化合物に関する。
Comt阻害剤 // JP2016507507
本発明は、式(i)の化合物(式中、置換基は請求項1に記載のとおりである)、及びそのその薬学的に許容し得る塩に関する。これらの化合物は、酵素カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)を阻害する。該化合物は、パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状の治療に使用できる。
本発明は、式(X)の化合物または薬学的に許容されるその塩;本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療用途を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な作用物質の組み合わせ物および医薬組成物を提供する。
本発明は、
式(I):


[式中、全ての可変部分は本明細書において規定される]
の化合物、あるいは立体異性体、互変異性体またはその医薬上許容される塩の化合物を提供する。これらの化合物は、選択的rock阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を用いる心血管疾患、平滑筋疾患、腫瘍疾患、神経障害性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患および/または炎症性疾患の治療方法にも関する。
【課題】乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、同様に他の疾患または疾病等、多くの疾患または疾病に関与するエストロゲン受容体モジュレーター化合物の提供。
【解決手段】式VIIで例示されるような化合物。


(ZはOH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHSO2CH3又はNHOH;R6、R7はH、F、Cl、CH等;XはCH、CR又はN;Rはアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル等;R〜RはH、ハロゲン、NO等;m、n及びpは0〜2の整数)
【選択図】なし
【課題】HIVの複製を阻害する新規の化合物及びウイルス生活環における代替部位に指向する化合物(インテグラーゼ酵素をターゲティングする化合物が含まれる)及び適切なレベルの代謝安定性を有する新規な化合物の提供。
【解決手段】式(I’)で表されるベンゾチアゾール誘導体又はその薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。


(Aはフェニル、単環式ヘテロアリール又は単環式複素環;Bはアリール、ヘテロアリール又は複素環;Rはアリール、ヘテロアリール又は複素環)
【選択図】なし
【課題】イオン伝導物質、電子伝導物質、着色剤、及び種々の化学反応の触媒として有用なイオン化合物及びその使用方法の提供。
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【選択図】なし
【課題】S−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬であるキノリン化合物の製造法。【解決手段】式1aで表される化合物と式1bで表される化合物とをカップリングさせたキノリン化合物の製造法。式1a式1b【選択図】なし
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