置換プリン化合物の合成方法

 

本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールおよびその水和物の合成のための効率的な方法と、これらの化合物および医薬組成物を、それを必要としている被験者に投与することによって、癌および神経障害などのDOT1媒介タンパク質メチル化が関与する障害を治療するための方法とを提供する。また本発明は、独特なX線回折パターンおよび示差走査熱量測定プロファイル、ならびに独特な結晶構造によって特徴付けられる(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールおよびその水和物の新規の結晶形態(形態A、形態B、および形態C)も提供する。

 

 

関連出願
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/799,147号明細書(その全内容は参照によってその全体が本明細書中に援用される)に対する優先権およびその利益を主張する。
疾患関連のクロマチン修飾酵素(例えば、DOT1L)は、増殖性障害、代謝障害、および血液障害などの疾患に関与する。従って、DOT1Lの活性を調節することができる小分子の開発が必要とされている。
本発明は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態に関する。
また本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態に関する。
本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態に関する。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、および16.6°2θにおけるピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態(形態A)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、および18.8°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、および12.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、図1に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とする。
本発明は、約80.4℃において単一の最大値を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態(形態A)に関する。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、および16.6°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態(形態A)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、および18.8°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、および12.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、図1に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
本発明は、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態(形態A)に関する。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、および16.6°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態(形態A)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、および18.8°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、および12.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態A)は、図1に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、および5.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態(形態B)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、および14.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、および10.4°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、図6に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とする。
本発明は、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態(形態B)に関する。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、および5.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態(形態B)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、および14.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、および10.4°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、図6に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とし、さらに、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムを特徴とする。
本発明は、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態(形態B)に関する。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、および5.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態(形態B)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、および14.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、および10.4°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、図6に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、および14.5°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物の結晶形態(形態C)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、および22.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、および20.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θにおけるピークを含むX線回折パターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、図11に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とする。
本発明は、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物の結晶形態(形態C)に関する。
本発明は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、および14.5°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物の結晶形態(形態C)に関する。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、および22.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、および20.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、図11に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
本発明は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態(形態A)と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の結晶形態(形態B)と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物の結晶形態(形態C)と、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアとを含む医薬組成物に関する。
本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを溶媒中で再結晶させるステップを含む、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(例えば、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール)またはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
本発明は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、抗溶媒(anti−solvent)添加、溶媒掃引(solvent sweeping)、または蒸気拡散によって、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(例えば、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール)またはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。一実施形態では、本発明の結晶形態は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、または抗溶媒添加によって調製される。
一実施形態では、本方法は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを、アセトニトリルおよび水の混合物中で再結晶させるステップを含む。一実施形態では、本方法は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを、イソプロピルアルコールおよび水の混合物中で再結晶させるステップを含む。一実施形態では、本方法は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを、アセトニトリルおよび水の混合物中で再結晶させ、次にイソプロピルアルコールおよび水の混合物中で再結晶させるステップを含む。一実施形態では、結晶形態は、形態A、形態B、または形態Cである。
本発明は、式I:
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
a、、R、およびRはそれぞれ独立して−M−Tであり、
は、結合、S(O)、S(O)、S、C(O)、C(O)O、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NH、またはNRであり、
は、C〜Cアルキルであり、
は、H、ハロゲン、またはRS4であり、
S4は、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロアリールであり、
およびRはそれぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、
xは、1、2、3、4、5、または6であり、
ここで、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、R、およびRS4のそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノ−C〜Cアルキルアミノ、ジ−C〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換される。
本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその塩もしくは水和物を調製するための方法に関し、本発明は、
(1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
(2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
(3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
を含む。
本発明の方法はさらに、(4)(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の塩を生じさせるステップを含み得る。
本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
(1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
(2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
(3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
(4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
(5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
(6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
を含む。一実施形態では、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン塩は、塩酸塩である。
本発明はさらに、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
(1)ジシクロヘキシルアンモニウム3−(3−オキソシクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソシクロブチル)プロパノイルクロリドに転換させるステップと、
(2)3−(3−オキソシクロブチル)プロパノイルクロリドと、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
(3)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
から選択される少なくとも1つのステップを含む。
本発明は、癌を治療または予防する方法に関する。本発明は、癌の治療方法を提供する。また本発明は、癌の治療方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(例えば、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール)またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に投与することを含む。癌は血液癌であり得る。一実施形態では、癌は白血病である。さらなる実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病である。
(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物(形態A)のXRPDを示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物(形態A)のDSC曲線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物(形態A)のTGA曲線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物(形態A)の25℃の吸着/脱着等温線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物(形態A)のDVS分析の前後のXRPDオーバーレイを示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のXRPDオーバーレイ(上側:実験、下側:シミュレート)を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のDSC曲線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のTGA曲線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)の25℃の水吸着/脱着等温線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のDVS分析の前後のXRPDオーバーレイを示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物(形態C)のXRPDを示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物(形態C)のDSC曲線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物(形態C)のTGA曲線を示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のVT−XRPDを示すグラフである。 室温で(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の形態Aおよび形態Bの混合物を用いたスラリー実験からのXRPDサンプルを示すグラフである。 50℃で(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の形態Aおよび形態Bの混合物を用いたスラリー実験からのXRPDサンプルを示すグラフである。 室温で(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物および三水和物それぞれの形態Bおよび形態Cの混合物を用いたスラリー実験からのXRPDサンプルを示すグラフである。 37℃でSGF中の(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の形態Aおよび形態Bのスラリー実験からのXRPDサンプルを示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物、三水和物、および無水物それぞれの形態A、形態B、および形態CのXRPDオーバーレイを示すグラフである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のモルホロジーを示す写真である。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)の溶解度決定における残存固体のXRPDを示すグラフである。 は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールのpKaプロットを示す概略図である。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)の物理的安定性からのサンプルのXRPDを示すグラフである。 物理的安定性研究からの(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物(形態B)のXRPDである。 (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物および三水和物(それぞれ形態Aおよび形態B)のHPLCクロマトグラムである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のHPLCクロマトグラムである。 倍率x5におけるEP−1三水和物(xは3である)の画像でである。 倍率x20におけるEP−1三水和物(xは3である)の画像である。 EP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)の可変温度(VT)HNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のFTIRである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のTGAおよびDSCを示すグラフである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のVT−XRPDディフラクトグラムである。 VT−XRPD実験中に撮られた25℃におけるEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基の画像である。 VT−XRPD実験中に撮られた125℃におけるEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基の画像である。 VT−XRPD実験中に撮られた150℃におけるEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基の画像である。 VT−XRPD実験中に撮られた室温におけるEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基の画像である。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のGVS動力学的プロットである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のGVS等温線である。 GVS後のEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のXRPDディフラクトグラムである。 GVS後のEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のTGAプロットである。 GVS後のEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基を180℃で加熱した後のEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のHNMRスペクトルである。 溶解度分析後のEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のXRPDディフラクトグラムのオーバーレイである。 pH4ウェット対pH4ドライにおけるEP−1三水和物(xは3である)残渣のHNMRスペクトルのオーバーレイである。 数日後のpH4におけるEP−1三水和物(xは3である)残渣のHPLCクロマトグラムである。 1週間後の40℃/75%RHにおけるEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のXRPDディフラクトグラムのオーバーレイである。 UV光暴露の24時間後のEP−1三水和物(xは3である)遊離塩基のHPLCクロマトグラムである。 推定される含水結果(aqueous result)から計算されたpHに対して、EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基からの種の分布を示すグラフである。pKaは、異なる種(遊離塩基は三角形、モノ−プロトン化形態は四角形、ビスプロトン化形態は十字形およびトリプロトン化形態はひし形)の交点から計算することができる。 多型評価において得られたEP−1三水和物(xは3である)固体のXRPDオーバーレイである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基の形態1(P1)および形態2(P2)のHNMRスペクトルのオーバーレイである。 塩評価からのEP−1三水和物(xは3である)固体のXRPDオーバーレイである。 1,4−ジオキサン中のベンゼンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のTGA/DSCプロットである。 IPA中のベンゼンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 L−アスパラギン酸から得られたEP−1三水和物(xは3である)固体のXRPDオーバーレイである。 L−アスパラギン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 L−グルタミン酸から得られたEP−1三水和物(xは3である)固体のXRPDオーバーレイである。 L−グルタミン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 D−グルコヘプトン酸から得られたEP−1三水和物(xは3である)固体のXRPDオーバーレイである。 D−グルコヘプトン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 1,5−ナフタレンジスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 HSOによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 HPOによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 L−酒石酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 クエン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 1,5−ナフタレンジスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のTGA/DSCプロットである。 HSOによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のTGA/DSCプロットである。 HPOによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のTGA/DSCプロットである。 L−酒石酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のTGA/DSCプロットである。 クエン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のTGA/DSCプロットである。 HSOによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 HPOによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 L−酒石酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 クエン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 HClによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 p−トルエンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 メタンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 マレイン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 アジピン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 コハク酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 マロン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 フマル酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 ガラクタル酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 D−グルコロン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 ラクトビオン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 リンゴ酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 馬尿酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 グルコン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 乳酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のHNMRスペクトルである。 HClによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 p−トルエンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 メタンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 ベンゼンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 マレイン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 アジピン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 コハク酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 マロン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 フマル酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 ガラクタル酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 D−グルクロン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 ラクトビオン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 L−リンゴ酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 馬尿酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 D−グルコン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 乳酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のDSCプロットである。 HClによる処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 p−トルエンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 メタンスルホン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 マレイン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 アジピン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 コハク酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 マロン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 フマル酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 ガラクタル酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 D−グルクロン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 L−リンゴ酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 グルコン酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 乳酸による処理の後に得られたEP−1三水和物(xは3である)のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)のヘミHSO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のヘミ1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のヘミマレイン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のヘミHPO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスHCl塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビス1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビス1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスHSO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスHSO塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスp−トルエンスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスメタンスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスベンゼンスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスアスパラギン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスマレイン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスHPO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)のビスHPO塩のTGA/DSCプロットである。 HClからの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 p−トルエンスルホン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 メタンスルホン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 マレイン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 マレイン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のTGA/DSCプロットである。 アジピン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 マロン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 マロン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のTGA/DSCプロットである。 フマル酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 ラクトビオン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 L−リンゴ酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 L−リンゴ酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のTGA/DSCプロットである。 馬尿酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 D−グルコン酸からの凍結乾燥によって得られたEP−1三水和物(xは3である)塩のHNMRスペクトルである。 普通光の下で観察されたEP−1三水和物(xは3である)のガラス材料の画像である。 偏光の下で観察されたEP−1三水和物(xは3である)のガラス材料の画像である。 普通光下での粉末サンプルにおける複屈折を示す画像である。 偏光下での粉末サンプルにおける複屈折を示す画像である。 EP−1三水和物(xは3である)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のGVS動力学的プロットである。 EP−1三水和物(xは3である)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のGVS等温線である。 EP−1三水和物(xは3である)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のGVS後のTGAプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)1,5−ナフタレンジスルホン酸塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HSO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)HSO塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HSO塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HPO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)HPO塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HPO塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HPO塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)L−酒石酸塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)L−酒石酸塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)L−酒石酸塩のGVS動力学的プロットである。 EP−1三水和物(xは3である)L−酒石酸塩のGVS等温線である。 EP−1三水和物(xは3である)L−酒石酸塩のGVS後のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩のGVS動力学的プロットである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩のGVS等温線である。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩GVS後のDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩のGVS後のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩の70%RHにおけるGVS動力学的プロットである。 EP−1三水和物(xは3である)クエン酸塩の70%RHにおけるGVS後のTGA/DSCである。 EP−1三水和物(xは3である)p−トルエンスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)p−トルエンスルホン酸塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)p−トルエンスルホン酸塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)メタンスルホン酸塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)メタンスルホン酸塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)メタンスルホン酸塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のTGA/DSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のmDSCプロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のGVS動力学的プロットである。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のGVS等温線である。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のGVS後のHNMRスペクトルである。 EP−1三水和物(xは3である)HCl塩のGVS後のDSCプロットである。 25℃/75%RH121で3週間後のEP−1三水和物(xは3である)の遊離塩基(形態1および2)およびHCl塩のXRPDディフラクトグラムのオーバーラップである。 25℃/75%RHで3週間後のEP−1三水和物(xは3である)HCl塩のHNMRスペクトルである。 普通光下において25℃/75%RHで3週間後のEP−1三水和物(xは3である)HCl塩の画像である。 偏光下において25℃/75%RHで3週間後のEP−1三水和物(xは3である)HCl塩の画像である。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基、EP−1三水和物(xは3である)HCl塩、および25℃/75%RHで3週間後のEP−1三水和物(xは3である)HCl塩のTGAオーバーレイである。 EP−1三水和物(xは3である)遊離塩基、EP−1三水和物(xは3である)HCl塩、および25℃/75%RHで3週間後のEP−1三水和物(xは3である)HCl塩のDSCオーバーレイである。 実施例2Aに記載される化合物10bのHNMRスペクトルである。 実施例2Aに記載される化合物12のHNMRスペクトルである。 実施例2Aに記載される化合物3のHPLCクロマトグラムである。 実施例2Aに記載される化合物3のHNMRスペクトルである。 実施例2Aに記載される化合物3のLC−MSスペクトルである。
本発明は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態に関する。
また本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
またはその水和物、塩、もしくは結晶形態にも関する。
また本発明は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物もしくは塩の結晶形態にも関する。また本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物もしくは塩の結晶形態にも関する。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、および16.6°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする形態Aである。一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、および18.8°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、および12.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、図1に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とする。
一実施形態では、形態Aは、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする。
一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、および16.6°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、および18.8°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、および12.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、形態Aは、図1に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約80.4℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約39.3℃および約127.2℃で始まる2つの吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも7つのピークを含むXRPDパターン、またはCuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、以下の表Aに示されるように特徴付けられる形態Aである。

一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、および5.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする形態Bである。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、および14.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、および10.4°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、図6に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とする。
一実施形態では、形態Bは、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムを特徴とする。一実施形態では、形態Bは、約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムを特徴とする。
一実施形態では、形態Bは、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、および5.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、および14.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、および10.4°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態B)は、図6に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約132.3℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムまたは約102.6℃で始まる吸熱を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも7つのピークを含むXRPDパターン、またはCuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、以下の表Bに示されるように特徴付けられる形態Bである。

一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、および14.5°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする形態Cである。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、および22.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、および20.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θにおけるピークを含むX線回折パターンを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、図11に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンを特徴とする。
一実施形態では、形態Cは、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムを特徴とする。
一実施形態では、形態Cは、CuKα放射線を用いたとき約16.9、5.7、および14.5°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、および22.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、および20.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θにおけるピークを含むX線回折パターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。一実施形態では、結晶形態(形態C)は、図11に記載されるものと実質的に同様のXRPDパターンと、約148.0℃において単一の最大値を有するDSCサーモグラムとを特徴とする。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターン、CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも7つのピークを含むXRPDパターン、またはCuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする。
一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの結晶形態は、以下の表Cに示されるように特徴付けられる形態Cである。

本発明が形態A、形態B、または形態Cの結晶形態に関すると明言される場合、結晶化度は、都合よくは約60%よりも高く、より都合よくは約80%よりも高く、好ましくは約90%よりも高く、およびより好ましくは約95%よりも高い。最も好ましくは、結晶化度は約98%よりも高い。
XRPDパターンの2−シータ値は、機械ごとにあるいはサンプルごとにわずかに異なる可能性があり、従ってこの値は絶対的であると解釈されてはならないことは理解されるであろう。
測定条件(例えば、使用される装置または機械など)に応じて1つまたは複数の測定誤差を有するXRPDパターンが得られる可能性があることが分かっている。特に、XRPDパターンの強度は測定条件に応じて変動し得ることが一般的に分かっている。従って、本発明の形態A、形態B、および形態Cが、本発明の図面に示されるXRPDパターンと同一のXRPDパターンを提供する結晶に限定されず、本発明の図面に示されるものと実質的に同じXRPDパターンを提供するあらゆる結晶が発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。XRPD分野の当業者は、XRPDパターンの実質的な同一性を判断することができる。
XRPD分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロンを超えるサイズの粒子および非ユニタリー(non−unitary)アスペクト比によって影響される可能性があり、これはサンプルの分析に影響を与え得ることを理解するであろう。また当業者は、反射の位置が、回折計内のサンプルが位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることも理解するであろう。サンプルの表面の平坦性も小さい影響を与え得る。従って、与えられる回折パターンデータは、絶対的な値であると解釈されてはならない(Jenkins,R&Snyder,R.L.‘Introduction to X−Ray Powder Diffractometry’John Wiley&Sons 1996、Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London、Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974)、X−Ray Diffraction Procedures)。
一般に、粉末X線ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、およそプラスまたマイナス0.2 2−シータであり、このような程度の測定誤差は、本発明の図面および表に示されるXRPDパターンを検討する際に考慮に入れられなければならない。さらに、実験条件およびサンプル調製(好ましい配向性)に応じて強度が変動し得ることは理解されるべきである。本明細書中に開示されるものと実質的に同一のXRPDディフラクトグラム、ラマン/IRスペクトル、SSNMRスペクトルまたはDSCサーモグラムを提供するあらゆる結晶形態が本開示の範囲内に包含される。当業者は、ディフラクトグラム、スペクトルおよびサーモグラムの実質的な同一性を決定することができるであろう。
別の態様では、本発明は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(例えば、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール)またはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。一実施形態では、本発明の結晶形態は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、抗溶媒添加、溶媒掃引、または蒸気拡散によって調製することができる。一実施形態では、本発明の結晶形態は、低速蒸発、溶媒媒介相転移、または抗溶媒添加によって調製することができる。
一実施形態では、本発明の結晶形態は低速蒸発によって調製される。一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールは、溶媒中に溶解される。一実施形態では、溶媒は、水、アルカン、ハロアルカン、ニトリル、アルコール、カルボン酸、エステル、エーテル、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、グリコール、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、ベンゾニトリル、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、ジクロロエタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール、エチルアルコール、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、水、アセトン、グリコール、ヘキサン、またはこれらの組み合わせである。
一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールが溶媒中に溶解された後、溶媒はゆっくり蒸発されて、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールが沈殿する。一実施形態では、溶媒は、6時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、96時間、もしくは120時間、またはそれを超える期間にわたって蒸発される。一実施形態では、溶媒は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを溶媒から沈殿させるのに十分な期間にわたって蒸発される。一実施形態では、溶媒は、溶媒が完全になくなるまでの期間にわたって蒸発される。
一実施形態では、低速蒸発は、周囲温度(例えば、室温)で実行される。一実施形態では、低速蒸発は、高温(例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃、またはそれを超える)で実行される。一実施形態では、低速蒸発は、標準圧力(例えば、大気圧)で実行される。一実施形態では、低速蒸発は、減圧(例えば、大気圧の0.9、0.8、0.7、06、0.5、0.4、0.3、0.2、もしくは0.1、またはそれを下回る圧力)で実行される。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、溶媒媒介相転移によって調製される。一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールは、溶媒中に溶解または懸濁される。一実施形態では、溶媒は、水、アルカン、ハロアルカン、オキサン、ニトリル、アルコール、エステル、エーテル、トルエン、THF、アセトン、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、THF、メチルTHF、トリフルオロメタン、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メタノール、MTBE、水、アセトン、またはこれらの組み合わせである。
一実施形態では、溶媒媒介相転移は、6時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、96時間、もしくは120時間またはそれを超える期間にわたって実行される。
一実施形態では、媒媒介相転移は、周囲温度(例えば、室温)で実行される。一実施形態では、溶媒媒介相転移は、高温(例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃、またはそれを超える)で実行される。一実施形態では、溶媒媒介相転移は、標準圧力(例えば、大気圧)で実行される。一実施形態では、溶媒媒介相転移は、減圧(例えば、大気圧の0.9、0.8、0.7、06、0.5、0.4、0.3、0.2、もしくは0.1、またはそれを下回る圧力)で実行される。一実施形態では、溶液または懸濁液は攪拌される。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、抗溶媒添加によって調製される。一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールは、溶媒中に溶解される。一実施形態では、溶媒は、オキサン、ニトリル、アルコール、THF、アセトン、カルボン酸、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、THF、ジオキサン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メタノール、アセトン、酢酸、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールは、溶媒中に飽和される。
一実施形態では、抗溶媒は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの溶液に添加される。一実施形態では、抗溶媒はアルカン、水、またはこれらの組み合わせである。一実施形態では、抗溶媒はヘキサンまたは水である。
一実施形態では、抗溶媒添加は、6時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、96時間、もしく120時間、または6日間、7日間、10日間、14日間、またはそれを超える期間にわたって実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを溶媒から沈殿させるのに十分な期間にわたって実行される。
一実施形態では、抗溶媒添加は、周囲温度(例えば、室温)で実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、高温(例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃、またはそれを超える)で実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、標準圧力(例えば、大気圧)で実行される。一実施形態では、抗溶媒添加は、減圧(例えば、大気圧の0.9、0.8、0.7、06、0.5、0.4、0.3、0.2、もしくは0.1、またはそれを下回る圧力)で実行される。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、蒸気掃引(vapor sweeping)によって調製される。一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールは、容器(例えば、バイアル)に添加される。一実施形態では、容器は、より大型の容器内に入れられる。一実施形態では、より大型の容器に溶媒が添加され、より大型の容器は密封される。
一実施形態では、溶媒は揮発性であり、より大型の容器内で蒸気を形成する。一実施形態では、溶媒は、ニトリル、アルコール、THF、メチルTHF、エステルまたはこれらの組み合わせである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、THF、メチルTHF、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、またはこれらの組み合わせである。
一実施形態では、蒸気掃引は、6時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、96時間、もしくは120時間または6日間、7日間、10日間、14日間、またはそれを超える期間にわたって実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、溶媒蒸気を2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールと相互作用させるのに十分な期間にわたって実行される。
一実施形態では、蒸気掃引は、周囲温度(例えば、室温)で実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、高温(例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃、またはそれを超える)で実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、標準圧力(例えば、大気圧)で実行される。一実施形態では、蒸気掃引は、減圧(例えば、大気圧の0.9、0.8、0.7、06、0.5、0.4、0.3、0.2、もしくは0.1、またはそれを下回る圧力)で実行される。
一実施形態では、本発明の結晶形態は、蒸気拡散によって調製される。一実施形態では、2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールは、容器(例えば、バイアル)内の溶媒中に溶解される。一実施形態では、容器は、より大型の容器内に入れられる。一実施形態では、より大型の容器に抗溶媒が添加され、より大型の容器は密封される。一実施形態では、抗溶媒は揮発性である。
一実施形態では、蒸気拡散は、6時間、12時間、18時間、24時間、48時間、72時間、96時間、もしくは120時間または6日間、7日間、10日間、14日間、またはそれを超える期間にわたって実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、抗溶媒蒸気を2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールと相互作用させるのに十分な期間にわたって実行される。
一実施形態では、蒸気拡散は周囲温度(例えば、室温)で実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、高温(例えば、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃、またはそれを超える)で実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、標準圧力(例えば、大気圧)で実行される。一実施形態では、蒸気拡散は、減圧(例えば、大気圧の0.9、0.8、0.7、06、0.5、0.4、0.3、0.2、もしくは0.1、またはそれを下回る圧力)で実行される。
さらに別の態様では、本発明は、式I:
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
a、、R、およびRはそれぞれ独立して−M−Tであり、
は、結合、S(O)、S(O)、S、C(O)、C(O)O、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NH、またはNRであり、
は、C〜Cアルキルであり、
は、H、ハロゲン、またはRS4であり、
S4は、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロアリールであり、
およびRはそれぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、
xは、1、2、3、4、5、または6であり、
ここで、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、R、およびRS4のそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノ−C〜Cアルキルアミノ、ジ−C〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換される。
一実施形態では、Ra、、R、およびRはそれぞれ、−M−Tであり、ここで、Mは結合であり、およびTはHである。
一実施形態では、Ra、、R、およびRのうちの1つは−M−Tであり、ここで、Mは結合であり、およびTはHである。かつ、Ra、、R、およびRの残りはそれぞれ独立して−M−Tであり、ここで、Mは結合、S(O)、S(O)、S、C(O)、C(O)O、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NH、またはNRであり、およびTはH、ハロゲン、またはRS4である。
一実施形態では、Ra、、R、およびRのうちの2つは−M−Tであり、ここで、Mは結合であり、およびTはHである。かつ、Ra、、R、およびRの残りはそれぞれ独立して−M−Tであり、ここで、Mは結合、S(O)、S(O)、S、C(O)、C(O)O、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NH、またはNRであり、およびTはH、ハロゲン、またはRS4である。
一実施形態では、Ra、、R、およびRのうちの3つは−M−Tであり、ここで、Mは結合であり、およびTはHである。かつ、Ra、、R、およびRの残りは−M−Tであり、ここで、Mは結合、S(O)、S(O)、S、C(O)、C(O)O、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NH、またはNRであり、およびTはH、ハロゲン、またはRS4である。
一実施形態では、Ra、、およびRはそれぞれ−M−Tであり、ここで、Mは結合であり、およびTはHである。かつ、Rは−M−Tであり、ここで、Mは結合であり、TはRS4、およびRS4はC〜Cアルキルである。一実施形態では、RS4はt−ブチルである。
一実施形態では、xは2である。
一実施形態では、RおよびRはそれぞれHである。
一実施形態では、本発明は、以下の構造:
を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の薬学的に許容可能な塩に関する。一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物と、1,5−ナフタレンジスルホン酸、HSO、HPO、L−酒石酸およびクエン酸とから、直接塩形成で得ることができる一塩(mono−salt)に関する。一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物と、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、HCl、マレイン酸およびL−リンゴ酸塩とから、凍結乾燥で得ることができる一塩に関する。一実施形態では、塩は、アモルファス固体として得られる。一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物と、マロン酸、フマル酸、ガラクタル酸およびラクトビオン酸とからの一塩に関する。一実施形態では、塩は、ガムにおいて形成される。
一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物と、マレイン酸とからのヘミ塩(hemi−salt)に関する。一実施形態では、塩は、ガムとして単離される。一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物と、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびマレイン酸とからのビス塩(bis−salt)に関する。一実施形態では、塩はガムとして単離される。
本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法に関し、本方法は、
(1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
(2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
(3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも1つのステップ、または少なくとも2つのステップを含む。
本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
またはその塩もしくは水和物を調製するための方法に関し、本方法は、
(1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
(2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
(3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
を含む。
一実施形態では、ステップ(1)は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はアルコールを含む。一実施形態では、溶媒はメタノールを含む。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンは、溶媒中に溶解される。一実施形態では、アセトンは溶媒中で混合される。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの溶解を容易にするために攪拌が実施される。一実施形態では、溶解は周囲温度(例えば、室温)で実行される。
一実施形態では、ステップ(1)はさらにカルボン酸を含む。一実施形態では、カルボン酸は酢酸である。
一実施形態では、ステップ(1)はさらに還元剤を含む。一実施形態では、還元剤はボロヒドリドである。一実施形態では、ボロヒドリドはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(STAB)である。一実施形態では、還元剤は、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンおよび/またはアセトンが溶媒中に溶解された後に、反応に添加される。一実施形態では、還元剤は、複数回に分けて反応に添加される。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンおよび/またはアセトンを含む溶液は、還元剤が添加される前に冷却される。一実施形態では、溶液は、周囲温度(例えば、室温)よりも低温まで冷却される。一実施形態では、溶液は、30℃、25℃、または20℃よりも低温まで冷却される。一実施形態では、溶液は16〜18℃まで冷却される。
一実施形態では、ステップ(1)の反応は、周囲温度(例えば、室温)で実行される。一実施形態では、反応は、50℃、40℃、35℃、30℃、25℃、または20℃よりも低温で実行される。一実施形態では、反応は、20〜25℃で実行される。
一実施形態では、ステップ(1)はさらに、得られた9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンをステップ(2)の前に濃縮することを含み得る。一実施形態では、濃縮は、アセトンおよび溶媒の真空蒸発によって達成される。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンは、ステップ(2)の前にろ過される。
一実施形態では、ステップ(1)による9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの収率は、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%である。一実施形態では、収率は少なくとも90%である。一実施形態では、収率は少なくとも95%である。
一実施形態では、ステップ(1)からの9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンにアセトニトリルが添加され、混合物は、さらなる反応のためにステップ(2)で使用される。
一実施形態では、ステップ(2)はさらにカルボン酸を含む。一実施形態では、カルボン酸は酢酸である。
一実施形態では、ステップ(2)は、不活性ガス下で実行される。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。
一実施形態では、ステップ(2)はさらに還元剤を含む。一実施形態では、還元剤はボロヒドリドである。一実施形態では、ボロヒドリドはSTABである。一実施形態では、還元剤は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンおよび9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの混合物に添加される。一実施形態では、還元剤は、複数回に分けて反応に添加される。一実施形態では、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンおよび9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの混合物はスラリーを形成する。一実施形態では、スラリーは、STABがスラリーに添加される前に加熱される。一実施形態では、スラリーは、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃に、またはそれを超えて加熱される。一実施形態では、スラリーは55℃に加熱される。
一実施形態では、反応は、少なくとも2時間、4時間、8時間、12時間、18時間、24時間、または48時間の間攪拌される。一実施形態では、反応は14〜16時間攪拌される。
一実施形態では、反応は、最高40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃、またはそれを超える温度で実行される。一実施形態では、反応は、55℃の温度で実行される。一実施形態では、反応混合物は冷却される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却される。
一実施形態では、水は、混合物が冷却された後に反応混合物に添加される。
一実施形態では、ステップ(2)はさらに、得られた9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンをステップ(3)の前に濃縮することを含み得る。一実施形態では、濃縮はアセトニトリルを除去する。
一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを含む反応混合物のpHは、塩基(例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化物)を用いて調整される。一実施形態では、pHは約10に調整される。一実施形態では、pH調整の後に水層が除去され、ステップ(3)の前に有機層が濃縮される。
一実施形態では、ステップ(2)による9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの収率は、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%である。一実施形態では、収率は少なくとも80%である。
一実施形態では、ステップ(3)は、不活性ガス下で実行される。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。
一実施形態では、ステップ(3)は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はアルコールを含む。一実施形態では、溶媒はメタノールを含む。一実施形態では、ステップ(3)は塩酸を含む。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンは塩酸およびメタノールと混合されて、溶液を形成する。一実施形態では、反応溶液は、40℃、45℃、50℃、55℃、もしくは60℃に、またはそれを超えて加熱される。一実施形態では、反応溶液は45℃に加熱される。一実施形態では、反応溶液は、加熱の後、周囲温度(例えば、室温)に保持される。
一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンは、加熱の後、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換される。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%が転換される。一実施形態では、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンの少なくとも90%が転換される。
一実施形態では、ステップ(3)はさらに、塩基(例えば、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、および重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩)を用いて反応溶液のpHを調整することを含む。一実施形態では、pH調整の後、有機層は濃縮される。
本発明の方法はさらに、(4)(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の塩を生じさせることを含み得る。
一実施形態では、ステップ(4)はさらに、攪拌を含む。一実施形態では、ステップ(4)においてスラリーが形成される。一実施形態では、種結晶がスラリーに添加される。
一実施形態では、スラリーは、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、もしくは75℃に、またはそれを超えて加熱される。一実施形態では、スラリーは75℃に加熱される。一実施形態では、8時間、12時間、18時間、または24時間の加熱および攪拌の後にスラリーは25〜30℃に冷却される。
一実施形態では、スラリーの加熱、冷却、および攪拌は繰り返される。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを商業的な大規模で生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも100g、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、50kg、100kg、200kg、500kg、もしくは1000kg、またはそれを超える(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを、スケールアップを必要とせずに処理することができる。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、煩わしい精製(例えば、カラムクロマトグラフィ、ろ過、抽出、相分離、および溶媒蒸発)が必要とされないように高純度で(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは99.5%、またはそれを超える純度で、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを処理することができる。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、不純物(例えば、そのトランス異性体または毒性不純物)をほとんどまたは全く含まない(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法で製造される不純物は、たとえ生じたとしても、煩わしい精製(例えば、カラムクロマトグラフィ、ろ過、抽出、相分離、および溶媒蒸発)を何も使用せずに、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールから容易に分離される。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、触媒を除去するために分離が最低限しかまたは全く必要とされないように、触媒(例えば、遷移金属触媒などの金属触媒)をより少量で使用するかまたは全く使用しないという点で、他の方法と比較して有利である。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法が、その高収率、高純度、不純物がほとんどまたは全くないこと、触媒の量が低減されるかまたはゼロであること、またはこれらの組み合わせのために、著しく低減されたコストで(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを生じさせるという点で、他の方法と比較して有利である。
本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
またはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
(1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
(2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
(3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
(4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
(5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
(6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
からなる群から選択される少なくとも1つのステップ、少なくとも2つのステップ、少なくとも3つのステップ、少なくとも4つのステップ、または少なくとも5つのステップを含む。
本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
またはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
(1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
(2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
(3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
(4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと
(5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
(6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
を含む。一実施形態では、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン塩は塩酸塩である。
一実施形態では、ステップ(1)は不活性ガス下で実行される。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。一実施形態では、ステップ(1)は、炭酸塩(例えば、炭酸カリウム)を含む。一実施形態では、ステップ(1)はさらに、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを含む。一実施形態では、ステップ(1)によるベンジルペンタ−4−エノアートの収率は少なくとも90%である。
一実施形態では、ステップ(2)は、ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタン中のベンジルペンタ−4−エノアートおよび亜鉛−銅の混合物を含む。一実施形態では、塩化トリクロロアセチルが混合物に添加される。一実施形態では、混合物は約50℃で攪拌される。一実施形態では、混合物は、攪拌後に冷却される。一実施形態では、ステップ(2)はさらに、ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
一実施形態では、ステップ(3)は、溶媒中の亜鉛粉末によりベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを処理することを含む。一実施形態では、ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートおよび亜鉛粉末の混合物は、65℃、70℃、75℃、80℃、または85℃に加熱される。一実施形態では、ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートおよび亜鉛粉末の混合物は、80℃に加熱される。一実施形態では、混合物は、加熱後に冷却される。一実施形態では、ステップ(3)はさらに、ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
一実施形態では、ステップ(4)は不活性ガスを含む。一実施形態では、不活性ガスは窒素である。一実施形態では、ステップ(4)は触媒を含む。一実施形態では、触媒はパラジウム触媒(例えば、Pd/C)である。一実施形態では、ステップ(4)は水素ガスを含む。一実施形態では、ステップ(4)はさらに、3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸を含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
一実施形態では、ステップ(5)は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はジオキサン(例えば、1,4−ジオキサン)を含む。一実施形態では、3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸および4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンは、ピリジンおよびプロピルホスホン酸無水物と混合される。一実施形態では、混合物は80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、または110℃に加熱される。一実施形態では、混合物は100℃に加熱される。一実施形態では、混合物は加熱の後に冷却される。一実施形態では、ステップ(5)はさらに、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
一実施形態では、ステップ(6)は、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを溶媒中で鉄粉末と混合することを含む。一実施形態では、混合物は65℃、70℃、75℃、80℃、または85℃に加熱される。一実施形態では、混合物は80℃に加熱される。一実施形態では、混合物は加熱の後に冷却される。一実施形態では、ステップ(6)はさらに、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。
本発明はさらに、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関し、本方法は、
(i)ジシクロヘキシルアンモニウム3−(3−オキソシクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソシクロブチル)プロパノイルクロリドに転換させるステップと、
(ii)3−(3−オキソシクロブチル)プロパノイルクロリドと、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
(iii)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
から選択される少なくとも1つのステップを含む。
一実施形態では、ステップ(i)は、溶媒および塩化オキサリルの存在を含む。一実施形態では、溶媒は1,4−ジオキサンを含む。一実施形態では、溶媒はさらに、ジメチルホルムアミド(DMF)を含む。一実施形態では、ジシクロヘキシルアンモニウム3−(3−オキソシクロブチル)プロパノアート、1,4−ジオキサンおよびDMFの混合物は、約12℃(例えば、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、または15℃)まで冷却され、塩化オキサリルは12〜17℃でゆっくり添加され(例えば、35分間かけて)、その後18〜20℃で十分な時間(例えば、18時間)エージングされて、3−(3−オキソシクロブチル)プロパノイルクロリドを含有する反応混合物が生じる。
一実施形態では、ステップ(ii)は溶媒を含む。一実施形態では、溶媒はジオキサン(例えば、1,4−ジオキサン)を含む。一実施形態では、3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸および4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンは1,4−ジオキサン中で混合され、混合物は適切な温度(例えば、20℃〜40℃)で十分な時間攪拌されてN−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせ(例えば、20℃で1時間)、4時間かけてゆっくり35〜40℃まで温められてこの温度で1時間保持され、2時間かけて20℃まで冷却され、次にこの温度で18時間保持される。一実施形態では、ステップ(ii)はさらに、ステップ(iii)の前にN−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを精製することを含む。
一実施形態では、ステップ(iii)は、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを溶媒中で鉄粉末と混合することを含む。一実施形態では、混合物は、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、または85℃に加熱される。一実施形態では、混合物は3時間加熱される。一実施形態では、混合物は加熱の後に冷却される。一実施形態では、ステップ(iii)はさらに、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンを含む有機層の洗浄および濃縮を含む。一実施形態では、ステップ(iii)はさらに、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンをそのHCl塩に転換させることを含む。
一実施形態では、ステップ(i)で使用されるジシクロヘキシルアンモニウム3−(3−オキソシクロブチル)プロパノアートは、3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸と、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)とを溶媒中で反応させることによって調製される。一実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピル(IPAc)である。一実施形態では、3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸およびDCHA(例えば、1.2当量)はIPAc中で混合され、得られたスラリーは、約20〜25℃で例えば18時間攪拌され、DCHA塩が得られる。一実施形態では、ジシクロヘキシルアンモニウム3−(3−オキソシクロブチル)プロパノアートは、例えばろ過により白色固体として単離され、IPAcで洗浄され、例えば、窒素を掃引しながら45〜55℃で真空乾燥される。
一実施形態では、本発明の方法はスキーム1に示される。本方法は、純粋な(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を生じさせるために精製ステップを含む4段階の合成である。

本発明の方法は、当該技術分野においてこれまで報告されたことがない。本方法は、1つの精製ステップを含む4段階の合成である。ステップ1は、化合物2を生じさせるために、メタノール、酢酸、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下における化合物1およびアセトンのカップリングである。化合物1は、Journal of Medicinal Chemistry,1969,12(4),658−662に記載されるような市販の出発材料から調製され得る。ステップ2は、化合物4を生じさせるために、アセトニトリル、酢酸、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下における化合物2および化合物3(化合物3の調製については以下を参照)のカップリングである。ステップ3は、メタノールおよび6NのHClの存在下における化合物4から化合物5への転換である。ステップ4は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を提供するために、有機溶媒(例えば、アセトニトリルまたはイソプロピルアルコール)および水の混合物を用いる化合物5の再結晶である。
本発明の方法は、合成中間体としての(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
ステップ1
化合物1およびアセトンは溶媒、有機酸、および還元剤の存在下でカップリングされて、化合物2を生じる。一実施形態では、溶媒はメタノールである。一実施形態では、有機酸は酢酸である。一実施形態では、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。化合物1は、Journal of Medicinal Chemistry,1969,12(4),658−662に記載されるような市販の出発材料から調製され得る。
化合物1、アセトン、酢酸、およびメタノールは室温で反応容器に添加され、反応混合物は、全ての固体が溶解されるまで5〜10分間攪拌される。一実施形態では、化合物1、アセトン、酢酸、およびメタノールを含む反応混合物は16〜18℃に冷却され、ナトリウムアセトキシボロヒドリドは1〜2分間かけて添加される。一実施形態では、ナトリウムアセトキシボロヒドリドは、バッチ温度を20〜25℃の間に保持しながら、等しく4回に分けて、化合物1、アセトン、酢酸、およびメタノールを含む反応混合物に2時間かけて添加される。溶液としてのバッチは、同じ温度でさらに1〜2時間攪拌される。一実施形態では、反応混合物は、全てのアセトンおよびメタノールを除去するためにロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮され、アセトニトリル(4.4Lx2)でフラッシュされる。濃縮の間にいくらかの無機固体が沈殿される。
一実施形態では、固体はろ過により除去され、ウェットケーキはアセトニトリルで洗浄される。合わせたろ液を濃縮し、アセトニトリルでフラッシュして、濃縮油が得られる。一実施形態では、アセトニトリルが濃縮油に添加され、得られた溶液はHPLCアッセイにより分析される。一実施形態では、得られた溶液は、インラインフィルタ(10ミクロン)を通してステップ2で使用される反応容器(50Lサイズ)に入れられる。適切な容量の溶媒を維持するために、ラインをアセトニトリルですすぐ。
ステップ2
化合物2および化合物3は、溶媒、有機酸、および還元剤の存在下でカップリングされて、化合物4を生じる。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、有機酸は酢酸である。一実施形態では、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。
化合物2およびアセトニトリルは、室温で反応容器に添加される。一実施形態では、酢酸および化合物3は、窒素下において室温で反応容器に添加される。一実施形態では、化合物2、アセトニトリル、酢酸、および化合物3を含む反応混合物は、55℃に加熱される。一実施形態では、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは、1〜2分間かけて反応混合物に添加される。一実施形態では、付加的な化合物3は3回に分けて4時間かけて反応混合物に添加され、付加的なナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは9回に分けて5時間かけて添加される。一実施形態では、反応混合物は55℃で14〜16時間攪拌される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、攪拌しながら1〜2分間かけて水が添加される。一実施形態では、反応混合物(バッチ)は室温まで温められ、下部水層が除去される。一実施形態では、有機層を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)およびメタノールが添加される。得られた溶液は5〜10℃に冷却される。一実施形態では、3NのNaOHが攪拌しながらゆっくり添加され、混合物温度を25〜30℃に維持しながら水層pHを6〜10に調整する。水層がpH10に達したら、攪拌を停止し、層を分離した。一実施形態では、水層が除去され、5%のNaHCOで有機層が洗浄される。水層を再度除去し、使用済の水層pHは9になるはずである。一実施形態では、有機層は濃縮され、メタノールでフラッシュされ、全てのMTBEが除去される。得られた高濃度油はMeOHで希釈されて、透明な薄茶色の溶液が提供される。溶液は、さらに精製することなくステップ3のためにすぐに使用可能であった。
ステップ3
化合物4は溶媒および酸の存在下で化合物5に転換される。一実施形態では、溶媒はメタノールである。一実施形態では、酸は塩酸(HCl)である。一実施形態では、酸は6N塩酸である。
化合物4、メタノール、および6NのHClは反応容器に添加される。一実施形態では、化合物4、メタノール、および6NのHClを含む反応混合物は45℃で7〜9時間加熱される。一実施形態では、反応混合物は、周囲温度で12〜16時間保持される。一実施形態では、反応混合物は5〜10℃に冷却され、温度を25〜30℃の範囲に維持しながら3NのNaOHがゆっくり添加される。水層pHは3〜4の範囲になるはずである。一実施形態では、MTBEは攪拌しながら添加される。温度を同じ25〜30℃の範囲に維持して、3NのNaOHが攪拌しながらゆっくり添加される。標的pHは10になるはずである。一実施形態では、飽和NaHCO水が攪拌しながら添加される。水層pHは約9になるはずである。一実施形態では、層が分離され、水層はMTBEおよびMeOHで一回抽出される。合わせた有機層が濃縮され、濃縮残渣はアセトニトリルでフラッシュされ、全てのMTBEおよびメタノールが除去されて、粘着性残渣が提供される。一実施形態では、粘着性残渣は3:1のMeCN/水と混合され、45℃まで温められ、透明な溶液が得られる。一実施形態では、溶液は、全ての繊維および粉塵を除去するためにインラインフィルタ(Polycap 36TC、1.0ミクロン)を介して反応容器に移される。一実施形態では、ラインを3:1のMeCN/水ですすぐ。容器内の溶液は、さらに精製することなくステップ4のためにすぐに使用可能であった。
ステップ4
化合物5は溶媒を用いて再結晶され、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の結晶形態が提供される。一実施形態では、溶媒は、水および有機溶媒(例えば、アセトニトリルまたはイソプロピルアルコール)の混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよび水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよび水の3:1混合物である。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、イソプロピルアルコールおよび水の9:1混合物である。
化合物5および3:1のMeCN/水は、反応容器に添加される。一実施形態では、化合物5および3:1のMeCN/水を含む反応混合物(バッチ)は30℃で保持される。一実施形態では、反応混合物はあらゆる沈殿物を溶解させるために45℃に加熱され、再度30℃まで冷却される。一実施形態では、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の固体種は、攪拌しながら30℃で添加される。一実施形態では、白色の低濃度スラリーは30分以内に生成され、混合物は25〜30℃で1時間攪拌される。一実施形態では、スラリーは75℃に加熱され、同じ温度で1〜2時間攪拌される。一実施形態では、スラリーは4〜5時間かけて再度30℃までゆっくり冷却され、同じ温度でさらに12〜16時間攪拌される。一実施形態では、スラリーは室温まで冷却される。同じ温度で2〜3時間攪拌された後、スラリーは粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過されて、ウェットケーキが提供される。一実施形態では、ウェットケーキは3:1のMeCN/水で洗浄されて、固体が提供される。一実施形態では、固体は、真空吸引により2〜3時間、室温において空気中で乾燥され、溶媒の大部分が除去されて、部分的に乾燥された固体が提供される。一実施形態では、固体は、97:3のシス/トランス異性体比を有する。
一実施形態では、部分的に乾燥された固体および3:1のMeCN/水は反応容器に添加され、混合物がスラリーとして提供される。一実施形態では、スラリーは75℃に加熱され、同じ温度で1〜2時間攪拌される。一実施形態では、混合物は6時間かけてゆっくり30℃まで冷却され、同じ温度でさらに12〜16時間攪拌される。一実施形態では、混合物は室温まで冷却される。同じ温度で2〜3時間攪拌された後、スラリーは粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過されて、ウェットケーキが提供される。一実施形態では、ウェットケーキは3:1のMeCN/水で洗浄されて、固体が提供される。一実施形態では、固体は、真空吸引により20〜30時間、室温において空気中で乾燥され、溶媒が除去される。一実施形態では、固体は、乾燥プロセスを加速するために時々反転される。バッチの重量が一定のままであれば、乾燥していると考えた。一実施形態では、得られた固体は、>99:1(例えば、99.2:0.8)のシス/トランス異性体比を有する。
一実施形態では、>99:1のシス/トランス異性体比を有する固体は、例えば、固体をイソプロピルアルコール(IPA)/水混合物と混合することによる、さらなる再結晶を受ける。一実施形態では、固体は9:1のIPA/水と混合され、溶解されるまで65℃に加熱される。一実施形態では、溶液は微細多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過され、ろ液は45℃に加熱されてスラリーが形成され、これは、例えばシリンジポンプにより、例えば12時間かけてDI水をゆっくり添加しながら、45℃で2時間攪拌される。一実施形態では、得られた混合物は45℃で例えば5時間保持され、2時間かけて15℃まで直線的に冷却される。一実施形態では、再結晶生成物はろ過により単離され、1:1のIPA−水で洗浄された後、恒量になるまで40℃で真空乾燥される。
一実施形態では、部分的に乾燥された上記固体(例えば、97:3のシス/トランス異性体比を有する)は、9:1 IPA/水(3:1のMeCN/水と混合する代わりに)と混合され、溶解されるまで65℃に加熱される。一実施形態では、溶液は微細多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過され、ろ液は45℃に加熱されてスラリーが形成され、これは、例えばシリンジポンプにより、例えば12時間かけてDI水をゆっくり添加しながら、45℃で2時間攪拌される。一実施形態では、得られた混合物は45℃で例えば5時間保持され、2時間かけて15℃まで直線的に冷却される。一実施形態では、再結晶生成物はろ過により単離され、1:1のIPA−水で洗浄された後、恒量になるまで40℃で真空乾燥される。一実施形態では、再結晶生成物は、約98対1のシス/トランス異性体比を有する。

本発明の方法は、合成中間体としての(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、
(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを第1の溶媒中で再結晶させ、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を得るステップ
を含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、
(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを第1の溶媒中で再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を得るステップと、
9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、第2の溶媒および酸の存在下で、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
を含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、
(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを第1の溶媒中で再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を得るステップと、
9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、第2の溶媒および酸の存在下で、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと、
9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩とを、第3の溶媒、第1の有機酸、および第1の還元剤の存在下でカップリングさせ、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを得るステップと
を含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、
2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを第1の溶媒中で再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を得るステップと、
9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、第2の溶媒および酸の存在下で、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと、
9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩とを、第3の溶媒、第1の有機酸、および第1の還元剤の存在下でカップリングさせて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを得るステップと、
9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを第4の溶媒、第2の有機酸、および第2の還元剤の存在下でカップリングさせて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを得るステップと
を含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関し、ここで、結晶形態は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の遊離塩基である。
一実施形態では、本発明は、
(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを第1の溶媒中で再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を得る1つまたは複数の付加的なステップ
をさらに含む、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール水和物の形態Aの結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール三水和物の形態Bの結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール無水物の形態Cの結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、98.0%よりも高い純度を有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、98.5%よりも高い純度を有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、99.0%よりも高い純度を有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、全部で2.0%未満の1つまたは複数の不純物を含有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、全部で1.5%未満の1つまたは複数の不純物を含有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、全部で1%未満の1つまたは複数の不純物を含有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1s,3R)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物を不純物として含有する(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の結晶形態を調製するための方法に関する。
別の態様では、本発明は、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物およびそのトランス異性体またはトランス異性体の水和物を含む組成物を特徴とし、ここで、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の組成物中の含量は、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは99.5%、またはそれを超える。一実施形態では、組成物は、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、もしくは0.5%未満、またはそれよりも少ないトランス異性体またはトランス異性体の水和物を含有する。
また本発明は、化学構造:
を有する3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法にも関する。
本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関する。本発明の方法は6段階の合成であり、スキーム2に示される。

本発明の方法は、当該技術分野においてこれまで報告されたことがない。本方法は6段階の合成である。ステップ1は、アセトン、炭酸カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、および臭化ベンジルの存在下における化合物6から化合物7への転換である。ステップ2は、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下における化合物7から化合物8への転換である。ステップ3は、酢酸および亜鉛粉末の存在下における化合物8から化合物9への転換である。ステップ4は、酢酸エチル、Pd/C、および水素ガスの存在下における化合物9から化合物10への転換である。ステップ5は、1,4−ジオキサン、ピリジン、およびプロピルホスホン酸無水物の存在下における化合物10および化合物11のカップリングである。ステップ6は、酢酸および鉄粉末の存在下における化合物12から化合物3への転換である。
本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を合成中間体として調製するための方法に関する。
ステップ1
化合物6は、溶媒、金属炭酸塩、テトラアルキルアンモニウム塩、および臭化ベンジルの存在下で化合物7に転換される。一実施形態では、溶媒はアセトンである。一実施形態では、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。一実施形態では、テトラアルキルアンモニウム塩はヨウ化テトラブチルアンモニウムである。
化合物6、臭化ベンジル、およびアセトンは反応容器に添加される。一実施形態では、化合物6、臭化ベンジル、およびアセトンを含む反応混合物に、炭酸カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムが添加され、懸濁液が提供される。一実施形態では、懸濁液は室温で2日間攪拌されて、固体が提供される。一実施形態では、固体はろ過され、アセトンで洗浄される。一実施形態では、有機溶媒は蒸発され、得られた残渣は酢酸エチル中に溶解され、2MのHCl、飽和NaHCO、塩水で洗浄され、NaSO上で乾燥され、ろ過され、濃縮されて、無色の油が提供される。一実施形態では、精製は必要とされない。
ステップ2
化合物7は、溶媒、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下で化合物8に転換される。一実施形態では、溶媒はエーテル溶媒である。一実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタンの混合物である。
ステップ2において、ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタン中の亜鉛−銅カップルは塩化トリクロロアセチルにより液滴状で処理され、混合物を形成する。一実施形態では、混合物は、50℃で3日間攪拌される。一実施形態では、混合物は室温まで冷却され、セライトが添加され、混合物は約5分間攪拌されてから、セライト栓によりろ過される。得られた固体およびセライトはTBMEで洗浄される。合わせた有機洗浄液を水、飽和NaHCO溶液、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥され、ろ過され、濃縮されて、茶色の油が得られる。一実施形態では、茶色の油は、50mlのヘプタンと共に10〜15分間攪拌される。次に、攪拌は停止され、ヘプタン層は除去される。これは、茶色の油が固体に変化するまで繰り返される。一実施形態では、合わせたヘプタン層は濃縮されて黄色の油になる。
ステップ3
化合物8は、溶媒および亜鉛粉末の存在下で化合物9に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。
酢酸中の化合物8は室温で少量ずつの亜鉛粉末により処理されて、反応混合物を形成する。一実施形態では、反応混合物は80℃で2時間攪拌される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、TBMEで希釈され、ろ過され、真空で濃縮される。例えば、酢酸の大部分を共沸的に除去するためにヘプタンが添加され、粘性の液体が得られる。一実施形態では、粘性の液体に水が添加され、混合物は酢酸エチルで抽出される。一実施形態では、合わせた有機相は飽和NaHCO、塩水で洗浄され、NaSO上で乾燥され、ろ過され、濃縮されて、透明な黄色の油が得られる。
ステップ4
化合物9は、溶媒、Pd/C、および水素ガスの存在下で化合物10に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。
酢酸エチル中の化合物9の溶液は、10%Pd/Cが添加される前にNで3回パージされる。反応をH雰囲気中に置く前に、反応混合物は再度Nで3回、次にHで2回パージされる。一実施形態では、反応は、出発材料の証拠が観察されなくなるまでLCMSによりモニターされる。一実施形態では、反応はNで3回パージされ、セライトによりろ過され、Pd/Cは酢酸エチルで3回洗浄される。一実施形態では、合わせた有機洗浄液は濃縮されて、薄黄色の油が得られる。一実施形態では、NMR分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされない。
ステップ5
化合物10は、溶媒、塩基、およびカップリング試薬の存在下で化合物11にカップリングされ、化合物12を形成する。一実施形態では、溶媒は1,4−ジオキサンである。一実施形態では、塩基はアミン塩基である。一実施形態では、アミン塩基はピリジンである。一実施形態では、カップリング試薬はプロピルホスホン酸無水物である。一実施形態では、プロピルホスホン酸無水物は50%の酢酸エチル溶液である。
化合物10および化合物11は1,4−ジオキサンおよびピリジン中に溶解され、50%の酢酸エチル溶液の形態のプロピルホスホン酸無水物が室温で添加されて、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は100℃に加熱され、7時間放置される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、酢酸エチルで希釈され、2MのNaOH、2MのHCl、および塩水で洗浄され、MgSO上で乾燥され、真空で濃縮されて、粗生成物が得られる。一実施形態では、粗生成物は、100%ヘプタンから40%酢酸エチル:60%ヘプタンまでを溶離液として用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、生成物が黄色の油として得られる。
ステップ6
化合物12は、溶媒および鉄粉末の存在下で化合物3に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。
化合物12は酢酸中に溶解され、鉄粉末は室温で添加されて、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は80℃に加熱されて1時間放置される。一実施形態では、反応混合物は室温まで冷却され、GF(ガラスファイバー)ろ紙により吸引下でろ過されて、固体が得られる。一実施形態では、固体は酢酸エチルで洗浄される。一実施形態では、溶媒は真空除去され、得られた残渣はジクロロメタン中に溶解される。混合物が酸性でなくなるまで飽和NaCO溶液が添加される。一実施形態では、混合物は、セライトにより吸引下でろ過され、栓はジクロロメタンで洗浄される。一実施形態では、層は分離され、水層はジクロロメタンで抽出される。合わせた有機層はMgSO上で乾燥され、ろ過され、真空で濃縮されて、粗生成物が残渣として得られる。一実施形態では、生成物は、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、エーテル中の2MのHClを添加することによって塩が加えられる。例えば、溶媒の旋回(swirling)の約30秒後に、白色沈殿物が形成される。一実施形態では、沈殿物は吸引下でろ過され、エーテルで洗浄され、50℃で2時間、真空下で乾燥されて、純粋な生成物(これは、次に精製することなく使用するために十分純粋であった)が白色粉末として得られる。
また本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための代替方法にも関する。本発明の代替方法はスキーム2A(式中、Bn=ベンジル)に示される。

スキーム2Aで示される代替方法も6段階の合成である。ステップ1は、水およびトルエン、ヨウ化カリウム、リン酸三カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ならびに塩化ベンジルの混合物の存在下における化合物6から化合物7への転換である。ステップ2は、1,4−ジオキサン、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下における化合物7から化合物8への転換である。ステップ3は、酢酸および亜鉛粉末の存在下における化合物8から化合物9への転換である。ステップ4は、酢酸イソプロピル、トルエン、Pd/C、および水素ガスの存在下における化合物9から化合物10への転換と、その後の、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)の存在下における化合物10から化合物10Bへの転換とである。ステップ5は、1,4−ジオキサン、DMF、および塩化オキサリルの存在下における化合物10Bから化合物10Cへの転換と、その後の、4−t−ブチル−2−ニトロアニリン、および1,4−ジオキサンの存在下における化合物10Cから化合物12への転換とである。ステップ6は、酢酸および鉄粉末の存在下における化合物12から化合物3への転換である。
別の態様では、本発明は、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンまたはその塩を調製するための方法に関する。本方法は、以下の6つのステップのうちの1つまたは複数を含む。
ステップ1
化合物6は、溶媒、金属リン酸塩または金属炭酸塩、金属ハロゲン化物、テトラアルキルアンモニウム塩、およびハロゲン化ベンジル(例えば、塩化または臭化ベンジル)の存在下で化合物7に転換される。一実施形態では、溶媒は、水およびトルエンの混合物(例えば、1対1の体積比)である。一実施形態では、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。一実施形態では、金属リン酸塩はリン酸三カリウムである。一実施形態では、テトラアルキルアンモニウム塩は臭化テトラブチルアンモニウムである。一実施形態では、金属ハロゲン化物はヨウ化カリウムである。一実施形態では、ハロゲン化ベンジルは塩化ベンジルである。
一実施形態では、リン酸三カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、水およびトルエンを含有する反応容器に、化合物6、そして次に塩化ベンジルが添加されて、懸濁液が得られる。一実施形態では、懸濁液は、約60〜70℃(例えば、62〜65℃)で十分な時間(例えば、10〜30時間または約20時間)攪拌されて、化合物7を含む有機層が得られる。一実施形態では、懸濁液は、約60〜70℃(例えば、62〜65℃)で十分な時間(例えば、10〜30時間)攪拌されてから、トリエチルアミンで処理され、約60〜70℃(例えば、62〜65℃)で十分な時間(例えば、10〜30時間または約20時間)攪拌されて、化合物7を含む有機層が得られる。一実施形態では、有機層は高温(例えば、60〜70℃、または約65℃)で水により洗浄され、そして約25℃まで冷却され、NaSO上で乾燥され、例えば、Solka Floc 40のパッド(例えば、トルエンなどの有機溶媒中に浸漬)を通してろ過される。一実施形態では、有機層は濃縮されて、トルエン中の化合物7を含む薄茶色の液体が得られる。
ステップ2
化合物7は、溶媒、亜鉛−銅カップル、および塩化トリクロロアセチルの存在下で化合物8に転換される。一実施形態では、溶媒は1,4−ジオキサンである。一実施形態では、ジオキサン中の化合物7は高温(例えば、40〜50℃または45℃)でZn−Cuカップルにより処理された後、塩化トリクロロアセチルが50〜80℃の間の温度でゆっくり添加されて、混合物が形成される。一実施形態では、塩化トリクロロアセチルの添加が完了したら、混合物は約60〜65℃で十分な時間(例えば、1時間)攪拌され、化合物8が得られる。一実施形態では、混合物は室温まで冷却され、一晩攪拌されてから、例えばSolka−Flocを通してろ過される。得られた固体はジオキサンで洗浄される。合わせた有機洗浄液は次に濃縮されて、粗化合物8を生じる。
ステップ3
化合物8は、溶媒および亜鉛粉末の存在下で化合物9に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸(例えば、氷酢酸)である。一実施形態では、亜鉛粉末(例えば、6〜9μ)は、高温(例えば、40〜90℃)で何回かに分けて酢酸中の化合物8の懸濁液に添加され、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は、60℃で0.5時間攪拌され、次に室温で一晩攪拌される。一実施形態では、反応混合物は次にろ過され、酢酸エチルで洗浄され、真空で濃縮される。一実施形態では、残渣は酢酸エチルおよび水の間で分配され、水層は分離され、有機層はKHPO溶液で洗浄され、次に水で洗浄される。有機相は捕集され、NaSO上で乾燥されて、粗化合物9が得られる。一実施形態では、粗化合物9は、9:1ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルから溶出させることによって精製される。
ステップ4
化合物9は、溶媒、Pd/C、および水素ガスの存在下で化合物10に転換される。一実施形態では、溶媒は、酢酸イソプロピルおよびトルエンの混合物(例えば、IPAc対トルエンの体積比3:1)である。一実施形態では、酢酸イソプロピルおよびトルエン中の化合物9の溶液に10%Pd/Cが添加され、得られた混合物は真空および窒素の交互サイクル(3x)によってパージされた後、真空および水素ガスの交互サイクル(3x)によってパージされる。一実施形態では、反応混合物は、20〜25℃で十分な時間(例えば、20時間)水素ガス(60psi)で処理されて、化合物10が提供される。一実施形態では、反応生成物はIPAcで洗浄され、化合物10を含有するろ液は、さらに精製することなく、ジシクロヘキシルアンモニウム(DCHA)塩(10b)の形成のために保管される。一実施形態では、化合物10は、ジシクロヘキシルアミン(DCHA)およびIPAcの存在下で化合物10Bに転換される。一実施形態では、化合物10のIPAc溶液にDCHA(例えば、1.2当量)が添加され、得られたスラリーは例えば約20〜25℃で例えば18時間攪拌される。一実施形態では、得られた生成物はろ過により単離され、IPAcで洗浄され、例えば、窒素を掃引しながら45〜55℃で真空乾燥され、化合物10Bが白色固体として得られる。
ステップ5
化合物10Bは、溶媒および塩化オキサリルの存在下で化合物10Cに転換される。一実施形態では、溶媒は1,4−ジオキサンを含む。一実施形態では、溶媒はさらにDMFを含む。一実施形態では、化合物10B、1,4−ジオキサンおよびDMFの混合物は約12℃に冷却され、塩化オキサリルが12〜17℃で例えば35分間かけてゆっくり添加され、その後18〜20℃で十分な時間、例えば18時間エージングされて、10Cを含有する反応混合物が生じる。一実施形態では、10Cを含有する反応混合物に、例えば15〜20℃で、例えば60分間かけて、1,4−ジオキサン中の4−t−ブチル−2−ニトロアニリンの溶液がゆっくり添加される。一実施形態では、得られたオレンジ〜黄色のスラリーは、適切な温度で十分な時間、例えば20℃で1時間攪拌されて化合物12が得られ、そして35〜40℃まで4時間かけてゆっくり温められ、この温度で1時間保持され、20℃まで2時間かけて冷却され、この温度で18時間保持される。一実施形態では、化合物12を含有する反応生成物は、DCHAのHCl塩を除去するためにろ過され、1,4−ジオキサンで洗浄され、そしてろ液は合わせられ、45℃において真空で濃縮され、フラッシュされ、そして酢酸(AcOH)で希釈される。一実施形態では、AcOH溶液は35℃まで温められ、DI水が2時間かけて添加され、そして混合物に、化合物12の種結晶(例えば、>80%、>85%、>90%、>92%、>95%、>97%、>98%、>99%、または>99.5%の純度)が入れられ、オレンジ色のスラリーが形成される。一実施形態では、スラリーは30〜35℃で3時間攪拌され、次に18〜20℃で14時間攪拌された後、スラリーはろ過される。一実施形態では、ウェットケーキは2:3のAcOH/HOで洗浄され、50℃で真空乾燥されて、精製化合物12が黄色の固体として得られる。
ステップ6
化合物12は、溶媒および鉄粉末の存在下で化合物3に転換される。一実施形態では、溶媒は酢酸である。一実施形態では、化合物12は酢酸中に溶解され、鉄粉末は高温(例えば、45〜67℃)でゆっくり、例えば1時間かけて添加され、反応混合物が形成される。一実施形態では、反応混合物は65〜75℃で3時間保持されて完了される。一実施形態では、得られた反応混合物は次に室温まで冷却され、この温度で一晩保持されて、スラリーが得られる。一実施形態では、スラリーはろ過され、ウェットケーキはトルエンで洗浄され、合わせたろ液は濃縮され、トルエンでフラッシュされて、AcOHの大部分が除去され、粗生成物3の遊離塩基が高濃度の油(AcOHおよびトルエンを含有する)として得られる。一実施形態では、粗生成物3の遊離塩基はDCMで希釈され、水層pHが7になるまでNaCOを添加することによって中和され、次に有機層はNaSO上で乾燥され、DCMで洗浄されて、DCM中の精製生成物3の遊離塩基が生じる。一実施形態では、DCM溶液は0〜5℃まで冷却され、ジオキサン中4NのHClが5〜10℃で例えば1時間かけてゆっくり添加され、そしてHClの約50%が添加された後、混合物に、化合物3の種結晶(例えば、>80%、>85%、>90%、>92%、>95%、>97%、>98%、>99%、または>99.5%の純度)が入れられ、例えば18〜20℃で残りのHClが添加される。一実施形態では、得られたスラリーはこの温度で例えば17時間保持されてからろ過され、DCMで洗浄される。一実施形態では、ウェットケーキは、窒素を掃引しながら真空乾燥され(例えば、40〜45℃)、化合物3がオフホワイトの固体として生じる。
本発明の方法は、従来技術で開示される方法からの改善である。2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールの調製は、国際公開第2012/075381号パンフレット(本明細書では、「’381号出願」とも呼ばれる)に開示されている。
’381号出願に記載される(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを調製するための方法はスキーム3に示される。

スキーム3に概説される’381号出願の方法は、直線的な9段階の合成方法であり、6つの精製ステップを含む。本出願の方法は、スキーム1に概説される4段階と、スキーム2に概説されるような化合物3を合成するために必要な6段階とからなる収束(convergent)合成方法である。
’381号出願の方法は、本発明の方法とは著しく異なる。’381号出願の合成順序は、本発明の合成順序とは著しく異なる。’381号出願の合成順序における中間体の構造は、本発明の合成順序における中間体の構造とは著しく異なる。’381号出願の最終化合物、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールの精製ステップは、本発明で実施される精製ステップとは著しく異なる。例えば、’381号出願は、最終化合物の(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを精製するために分取HPLCを使用する。本発明は、最終化合物の(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを精製するために再結晶を使用する。
スキーム3に概説される’381号出願の方法は、以下の合成ステップを含む。ステップ1において、化合物1Aは還元的アミノ化反応で化合物2Aにカップリングされ、化合物3Aが提供される。ステップ2において、化合物3Aは還元的アミノ化反応でアセトンにカップリングされ、化合物4Aが提供される。ステップ3において、化合物4Aのメチルエステルはアルデヒドに還元され、化合物5Aが提供される。ステップ4において、化合物5AはWittig型反応で化合物6Aに転換される。ステップ5において、化合物6Aのアルケンは還元され、化合物7Aが提供される。ステップ6において、化合物7Aのエチルエステルは加水分解され、化合物8Aが提供される。ステップ7において、化合物8Aのカルボン酸は芳香族アミンにカップリングされ、化合物9Aが提供される。ステップ8において、環化反応により化合物9Aが化合物10Aに転換される。ステップ9において、化合物10Aの脱保護により、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールが提供される。
本明細書で使用される場合、1つまたは複数の「本発明の化合物」は、本発明のあらゆる化合物または結晶形態を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「C、C、C、C、CまたはCアルキル」または「C〜Cアルキル」は、C、C、C、C、CまたはC直鎖(線状)飽和脂肪族炭化水素基およびC、C、CまたはC分枝状飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、C〜Cアルキルは、C、C、C、C、CおよびCアルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、1〜6個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルまたはn−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、直鎖または分枝状アルキルは、6個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてはC〜C、分枝鎖についてはC〜C)を有し、別の実施形態では、直鎖または分枝状アルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子(例えば、C〜C10)を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素単環または多環系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1つまたは複数のへテロ原子(例えば、O、N、S、またはSeなど)を有する飽和または不飽和非芳香族の5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式の環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「任意選択で置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルキルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル(例えば、フェニルメチル(ベンジル))である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール(例えば、メチルフェニル)である。
本明細書で使用される場合、「アルキルリンカー」は、C、C、C、C、CまたはC直鎖(線状)飽和2価脂肪族炭化水素基、およびC、C、CまたはC分枝状飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、C〜Cアルキルリンカーは、C、C、C、C、CおよびCアルキルリンカー基を含むことが意図される。アルキルリンカーの例としては、1〜6個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル(−CH−)、エチル(−CHCH−)、n−プロピル(−CHCHCH−)、i−プロピル(−CHCHCH−)、n−ブチル(−CHCHCHCH−)、s−ブチル(−CHCHCHCH−)、i−ブチル(−C(CHCH−)、n−ペンチル(−CHCHCHCHCH−)、s−ペンチル(−CHCHCHCHCH−)またはn−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH−)などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、長さおよび可能な置換に関して上記のアルキルと類似した不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも1つの二重結合を含有する。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、および分枝状アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝状アルケニル基は、その骨格内に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてはC〜C、分枝鎖についてはC〜C)を有する。「C〜C」という用語は、2〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「C〜C」という用語は、3〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
「任意選択で置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または1つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1つまたは複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルケニルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
「アルキニル」は、長さおよび可能な置換に関して上記のアルキルと類似した不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも1つの三重結合を含有する。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、および分枝状アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分枝状アルキニル基は、その骨格内に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてはC〜C、分枝鎖についてはC〜C)を有する。「C〜C」という用語は、2〜6個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「C〜C」という用語は、3〜6個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
「任意選択で置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または1つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子上の1つまたは複数の水素原子を置換する指定の置換基を有するアルキニルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
その他の任意選択で置換された部分(例えば、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール)は、非置換部分と、1つまたは複数の指定の置換基を有する部分との両方を含む。
「アリール」は、少なくとも1つの芳香族環を有する芳香族性を有する基(「共役」を含む)または多環系を含み、環構造内にヘテロ原子を全く含有しない。例としては、フェニル、ベンジル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造内に1〜4個のへテロ原子を有することを除いて、上記で定義されたアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれることもある。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、1つまたは複数のへテロ原子、例えば、1もしくは1〜2もしくは1〜3もしくは1〜4もしくは1〜5もしくは1〜6個のへテロ原子、または例えば1、2、3、4、5、もしくは6個のへテロ原子とからなる、安定な5員または6員単環式または7員、8員、9員、10員、11員または12員二環式の芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は置換されていてもよいし、非置換であってもよい(すなわちNまたはNRであり、ここで、RはHまたは定義される他の置換基である)。窒素および硫黄へテロ原子は任意選択で酸化され得る(すなわちN→OおよびS(O)であり、ここで、p=1または2である)。芳香族複素環内のSおよびO原子の総数は1以下であることに注意すべきである。
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン(naphthrydine)、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
多環式芳香環の場合、環の1つだけは芳香族でなければならない(例えば、2,3−ジヒドロインドール)が、環の全てが芳香族であってもよい(例えば、キノリン)。また第2の環は縮合または架橋され得る。
アリールまたはヘテロアリール芳香族環は、1つまたは複数の環位置において、上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換され得る。またアリール基は、多環系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成するように芳香族ではない、脂環式または複素環式環によって縮合または架橋され得る。
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、指定の数の炭素を有する、任意の安定した単環式、二環式または三環式環を含むことが意図され、これらはいずれも、飽和、不飽和、または芳香族であり得る。例えば、C〜C14炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことが意図される。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環も炭素環の定義内に含まれ、例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、1つまたは複数の炭素原子が2つの非隣接炭素原子を結合させる場合に生じる。一実施形態では、架橋環は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に転換することに注意する。環が架橋される場合、環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用される場合、「複素環」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を含有する任意の環構造(飽和または部分不飽和)を含む。複素環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
複素環式基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール5(4H)−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が、指定される原子の通常の原子価を超えないことを条件とて、指示される基からの選択によって置換され、そして置換が安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環の二重結合は、本明細書で使用される場合、2つの隣接環原子の間に形成される二重結合である(例えば、C=C、C=NまたはN=N)。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療薬への処方に耐え抜くために十分強固である化合物を示すことを意味する。
置換基への結合が、環内の2つの原子をつなぐ結合を横切るように示される場合、このような置換基は環内の任意の原子と結合され得る。置換基が、このような置換基を所与の式の化合物の残りの部分に結合させる原子を表示することなく記載される場合、このような置換基は、このような式中の任意の原子を介して結合され得る。置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限って許容される。
任意の変数(例えば、R)が化合物の任意の構成または式において2回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。従って、例えば、基が0〜2のR部分で置換されると示される場合、その基は任意選択で最大2つのR部分によって置換されてもよく、各出現におけるRは、Rの定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限って許容される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−OHまたは−Oを有する基を含む。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素原子がハロゲン原子で置換された部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子によって置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。
「カルボニル」という用語は、二重結合によって酸素原子に結合された炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシル」という用語は、−COOHまたはそのC〜Cアルキルエステルを指す。
「アシル」は、アシルラジカル(R−C(O)−)またはカルボニル基を含有する部分を含む。「置換されたアシル」は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって、水素原子の1つまたは複数が置換されたアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合されたアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する部分を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、上記のようなアルキル基を含み、ここで、1つまたは複数の炭化水素骨格炭素原子は酸素、窒素、または硫黄原子で置換されている。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合された、置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、2つの炭素原子またはへテロ原子に結合された酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合された酸素原子に結合された炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子により結合されたアルキル基を含有する化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、カルボキシ酸(carboxyacid)、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換され得る。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、二重結合によって硫黄原子に結合された炭素を含有する化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、2つの炭素原子またはへテロ原子に結合された硫黄原子を含有する部分を含む。チオエーテルの例としては、アルクチオアルキル(alkthioalkyl)、アルクチオアルケニル(alkthioalkenyl)、およびアルクチオアルキニル(alkthioalkynyl)が挙げられるが、これらに限定されない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合された部分を指し、および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合された部分を指す。
本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換された−NHを指す。「アルキルアミノ」は、−NHの窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合した化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−NHの窒素が、少なくとも2つの付加的なアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも1つまたは2つのアリール基に結合した基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノによって置換されたアリールおよびアリールオキシを指す「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合したアミノ基を指す。「アルクアミノアルキル(Alkaminoalkyl)」は、アルキル基に結合した窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合された基を含む。アシルアミノの例としては、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または部分を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルクアミノカルボキシ(alkaminocarboxy)」基を含む。カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分がそれぞれ窒素原子に結合され、この窒素原子がさらにカルボニル基の炭素に結合された部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分枝状アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基によって置換され得る。アミド基上の置換基はさらに置換されてもよい。
「約(about)」、「おおよそ(approximately)」、または「およそ(approximate)」という用語は、数値に関連して使用される場合、値の群または範囲が含まれることを意味する。例えば、「約X」は、Xの±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%、または±0.1%である値の範囲を含む(ここで、Xは数値である)。さらに、「約X」は、X±0.5、X±0.4、X±0.3、X±0.2、またはX±0.1(ここで、Xは数値である)の範囲を含むこともある。
窒素原子を含有する本発明の化合物は、酸化剤(例えば、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)および/または過酸化水素)で処理することによってN−オキシドに転換され、本発明の他の化合物を生じることができる。従って、表示および特許請求される窒素含有化合物は全て、原子価および構造により許容される場合、表示された化合物およびそのN−オキシド誘導体(N→OまたはN−Oとして指定され得る)の両方を含むと考えられる。さらに、他の場合には、本発明の化合物中の窒素は、N−ヒドロキシまたはN−アルコキシ化合物に転換され得る。例えば、N−ヒドロキシ化合物は、m−CPBAなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。また、表示および特許請求される窒素含有化合物は全て、原子価および構造によって許容される場合、表示された化合物と、そのN−ヒドロキシ(すなわち、N−OH)およびN−アルコキシ(すなわち、N−OR、ここで、Rは置換または非置換C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、3〜14員炭素環または3〜14員複素環である)誘導体との両方を包含すると考えられる。
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合に、便宜上特定の異性体を表すが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含む。さらに、式で表される化合物には結晶多型も存在し得る。あらゆる結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が本発明の範囲内に含まれることに注意する。さらに、本発明の化合物の生体内での分解によって生じる、いわゆる代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。
「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の順序またはその原子の空間内の配置が異なる化合物を意味する。その原子の空間内の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれるか、あるいは光学異性体と呼ばれることもある。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマー形態を等量で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
4つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。2つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(RまたはS)によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間内の配置を指す。検討中のキラル中心に結合する置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogの配列規則(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413;Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahn et al.,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)に従って順位付けされる。
「幾何異性体」は、その存在が二重結合またはシクロアルキルリンカー(例えば、1,3−シクロブチル)のまわりの回転障害によるものであるジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Cahn−Ingold−Prelogの規則に従ってその基が分子中の二重結合の同じ側または反対側を示す接頭辞のシスおよびトランス、またはZおよびEによりその名称において区別される。
本発明の化合物が異なるキラル異性体または幾何異性体として示され得ることは理解されるはずである。また、化合物がキラル異性体または幾何異性体形態を有する場合、全ての異性体形態は本発明の範囲内に含まれることが意図され、化合物の命名は、どの異性体形態も排除しないことも理解されるべきである。
さらに、本発明で議論される構造および他の化合物は、その全てのアトロプ異性体(Atropic isomer)を含む。「アトロプ異性体」は、2つの異性体の原子が空間内で異なって配置されたタイプの立体異性体である。アトロプ異性体は、その存在が、中心の結合のまわりの大きい基の回転の障害によって生じる回転制限によるものである。このようなアトロプ異性体は、通常、混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィ技術の進歩の結果、選択の場合に2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
「互変異性体」は、平衡状態で存在する2つ以上の構造異性体の1つであり、1つの異性体形態から別の形態へ容易に変換される。この転換は、隣接する共役二重結合の切り替えに付随して生じる水素原子の形式的な移動を生じる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡が達成され得る。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互に転換され得る互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能である種々のタイプの互変異性のうち、2つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子内のアルデヒド基(−CHO)が同じ分子内のヒドロキシ基(−OH)の1つと反応した結果として生じ、グルコースによって示されるような環状(環形状)形態が与えられる。
一般的な互変異性ペアは、複素環式環における、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性(例えば、核酸塩基におけるグアニン、チミンおよびシトシンなど)、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。ベンゾイミダゾールが4、5、6または7位に1つまたは複数の置換基を含有する場合、ベンゾイミダゾールも互変異性を示し、異なる異性体の可能性が生じる。例えば、2,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールは、互変異性化によって、その異性体2,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールとの平衡状態で存在することができる。
互変異性の別の例は以下に示される。

本発明の化合物が異なる互変異性体として示され得ることは理解されるはずである。また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は本発明の範囲内に含まれることが意図され、化合物の命名は、どの互変異性体形態も排除しないことも理解されるべきである。
「結晶多形体」、「多形体」または「結晶形態」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配置において結晶化することができる結晶構造を意味し、これらは全て、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるXRPDパターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子によって、1つの結晶形態が優位を占めることができる。化合物の結晶多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
本発明の化合物は、結晶性、半結晶性、非結晶性、アモルファス、メソモルファス(mesomorphous)などであり得る。
式(I)の化合物および本発明の他の化合物は、該当する場合には、化合物自体、ならびにそのN−オキシド、塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグを含む。例えば、塩は、アニオンと、置換プリンまたは7−デアザプリン化合物上の正に帯電した基(例えば、アミノ)との間で形成され得る。適切なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルタミン酸、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トシル酸、サリチル酸、乳酸、ナフタレンスルホン酸、および酢酸が含まれる。同様に、塩は、カチオンと、置換プリンまたは7−デアザプリン化合物上の負に帯電した基(例えば、カルボキシラート)との間でも形成され得る。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンイオンが含まれる。置換プリンまたは7−デアザプリン化合物は、第4級窒素原子を含有する塩も含む。プロドラッグの例としてはエステルおよび他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられ、これらは、被験者に投与されると、活性な置換プリンまたは7−デアザプリン化合物を提供することができる。
さらに、本発明の化合物または結晶形態、例えば、化合物または結晶形態の塩は、水和または非水和(無水)形態のいずれかにおいて、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。例えば、溶媒和物は、化合物分子あたり、1つまたは複数の溶媒分子を有することができ、例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれを超える溶媒分子を有することができる。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において固定モル比の溶媒分子を補足する傾向があり、従って、溶媒和物が形成される。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成される溶媒和物はアルコラ−トである。水和物は、1つまたは複数の水分子と、1つの物質分子との組み合わせによって形成され、ここで水は、HOとしてのその分子状態を保持する。半水和物は、1つの水分子と、2つ以上の物質分子との組み合わせによって形成され、ここで水は、HOとしてのその分子状態を保持する。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別の化合物と構造的には類似しているが組成がわずかに異なる化合物を指す(異なる元素の原子による1つの原子の置換、または特定の官能基の存在、または別の官能基による1つの官能基の置換などの場合)。従って、類似体は、基準化合物に対して、機能および外観が類似または同等であるが、構造または起源が類似または同等でない化合物である。
本明細書に定義されるように、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書中に記載される種々の基で置換された化合物を指す。例えば、式(I)で表される化合物は全て、置換プリン化合物または置換7−デアザプリン化合物であり、共通のコアとして式(I)を有する。
「生物学的等価体(bioisostere)」という用語は、原子または原子団と、別のおおむね類似した原子または原子との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価性置換の目的は、親化合物と類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作り出すことである。生物学的等価性置換は、物理化学的またはトポロジー的に使用され得る。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147−3176,1996を参照されたい。
本発明は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、および限定されることなく、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体はC−13およびC−14を含む。
本発明は、癌を治療または予防する方法を提供する。本発明は、癌の治療方法を提供する。また本発明は、癌の予防方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含む。癌は、血液癌であり得る。好ましくは、癌は白血病である。より好ましくは、癌は急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。
本発明は、染色体11q23における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。本発明は、染色体11q23における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療方法を提供する。また本発明は、染色体11q23における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の予防方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物または結晶形態を、それを必要としている被験者に投与することを含む。
本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはDOT1媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害を治療または予防する方法を提供する。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはDOT1媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害の治療方法を提供する。また本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはDOT1媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害の予防方法も提供する。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物または結晶形態を、それを必要としている被験者に投与することを含む。
本発明は、細胞内のDOT1L活性の阻害方法を提供する。本方法は、細胞と、有効量の1つまたは複数の本発明の化合物または結晶形態とを接触させることを含む。
本発明のさらに別の態様は、細胞内のヒストンH3リジン残基79(H3−K79)メチル化のレベルを低減する方法に関する。本方法は、細胞と、本発明の化合物とを接触させることを含む。このような方法は、H3−K79メチル化を介するDOT1の活性によって発生または増強される任意の状態を改善するために使用することができる。
本発明は、本明細書に開示される化合物の、癌の治療または予防のための薬剤の調製における使用に関する。本使用は、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量で投与するための本発明の化合物または結晶形態を含む。癌は血液癌であり得る。好ましくは、癌は白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。
本発明は、染色体11q23における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療または予防のための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量で投与するための本発明の化合物または結晶形態を含む。
本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患もしくは障害、またはDOT1媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、それを必要としている被験者に、治療的に有効な量で投与するための本発明の化合物または結晶形態を含む。
本発明は、細胞内のDOT1L活性を阻害するための、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、細胞と、有効量の1つまたは複数の本発明の化合物または結晶形態とを接触させることを含む。
本発明さらに別の態様は、細胞内のヒストンH3リジン残基79(H3−K79)メチル化のレベルを低減するための、本明細書に開示される化合物の使用に関する。本使用は、細胞と、本発明の化合物とを接触させることを含む。このような使用は、H3−K79メチル化を介するDOT1の活性によって発生または増強される任意の状態を改善することができる。
本明細書中で示される式において、変数は、詳細な説明において後で定義される化学部分のそれぞれの基から選択することができる。
さらに、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。合成に続いて、エピジェネティックな酵素の調節において使用するために、治療的に有効な量の1つまたは複数の化合物を、哺乳類、特にヒトへの投与のために薬学的に許容可能なキャリアと共に処方することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、癌を治療、予防、またはそのリスクを低減するため、あるいは癌を治療、予防、またはそのリスクを低減するための薬剤の製造のために有用である。従って、化合物または製剤は、例えば、経口、非経口、耳、眼、鼻、または局所経路を介して投与して、有効量の化合物を哺乳類に提供することができる。
混合系統白血病(MLL)は、乳児白血病の70%超および成人急性骨髄性白血病(AML)の約10%を構成する急性白血病の遺伝的に異なる形態である(Hess,J.L.(2004),Trends Mol Med 10,500−507、Krivtsov,A.V.、およびArmstrong,S.A.(2007),Nat Rev Cancer 7,823−833)。MLLは、特に侵襲性の白血病の形態を示し、この疾患を有する患者は、一般的に予後不良を有する。これらの患者は、現在の化学療法による治療の後、早期再発に苦しむことが多い。従って、MLLを患っている患者のための新しい治療法が強く現在必要とされている。
MLL疾患の普遍的な顕著な特徴は、染色体11q23上のMLL遺伝子に影響を与える染色体転座である(Hess,2004、Krivtsov and Armstrong,2007)。通常、MLL遺伝子は、特定の遺伝子座においてヒストンH3のリジン4(H3K4)のメチル化を触媒するSET−ドメインヒストンメチルトランスフェラーゼをコードする(Milne et al.(2002)Mol Cell 10,1107−1117、Nakamura et al.(2002),Mol Cell 10,1119−1128)。遺伝子局在化は、SET−ドメイン外部のMLL内の認識要素との特異的な相互作用によって付与される(Ayton et al.(2004)Mol Cell Biol 24,10470−10478、Slany et al.,(1998)Mol Cell Biol 18,122−129、Zeleznik−Le et al.(1994)Proc Natl Acad Sci U S A 91,10610−10614)。疾患関連の転座において、触媒SET−ドメインは喪失され、残りのMLLタンパク質は、AF4、AF9、AF10およびENLなどのタンパク質のAFおよびENLファミリーのメンバーを含む様々なパートナーに融合される(Hess,2004、Krivtsov and Armstrong,2007、Slany(2009)Haematologica 94,984−993)。これらの融合パートナーは、別のヒストンメチルトランスフェラーゼ、DOT1Lと直接または間接的に相互作用をすることができる(Bitoun et al.(2007)Hum Mol Genet 16,92−106、Mohan et al.(2010)Genes Dev.24,574−589、Mueller et al.(2007)Blood 110,4445−4454、Mueller et al.(2009)PLoS Biol 7,e1000249、Okada et al.(2005)Cell 121,167−178、Park et al.(2010)Protein J29,213−223、Yokoyama et al.(2010)Cancer Cell 17,198−212、Zhang et al.(2006)J Biol Chem 281,18059−18068)。結果として、転座産物は、MLLタンパク質の残りの部分内に遺伝子特異的な認識要素を保持するが、これらの座位に対してDOT1Lを補充する能力も獲得する(Monroe et al.(2010)Exp Hematol.2010 Sep18.[Epub ahead of print]Pubmed PMID:20854876、Mueller et al.,2007、Mueller et al.,2009、Okada et al.,2005)。DOT1Lは、H3K79のメチル化、活発に転写される遺伝子に関連するクロマチン修飾を触媒する(Feng et al.(2002)Curr Biol 12,1052−1058、Steger et al.(2008)Mol Cell Biol 28,2825−2839)。DOT1LのMLL融合タンパク質補充から生じる異所性H3K79メチル化は、HOXA9およびMEIS1を含む白血病誘発遺伝子の発現の増強をもたらす(Guenther et al.(2008)Genes&Development 22,3403−3408、Krivtsov et al.(2008)Nat Rev Cancer 7,823−833、Milne et al.(2005)Cancer Res 65,11367−11374、Monroe et al.,2010、Mueller et al.,2009、Okada et al.,2005、Thiel et al.(2010)Cancer Cell 17,148−159)。従って、DOT1Lは疾患自体において遺伝的に改変されていないが、誤配置されたその酵素活性は、MLL患者に影響を与える染色体転座の直接的な結果である。従って、DOT1Lは、この疾患において、白血病誘発の触媒ドライバー(catalytic driver)であることが提唱されている(Krivtsov et al.,2008、Monroe et al.,2010、Okada et al.,2005、Yokoyama et al.(2010)Cancer Cell 17,198−212)。MLLにおけるDOT1Lの病原性の役割についてのさらなる支持は、MLL融合タンパク質の形質転換活性を伝播する際のDOT1Lの必要性を実証するモデル系における研究に由来する(Mueller et al.,2007、Okada et al.,2005)。
証拠によって、DOT1Lの酵素活性がMLLにおける病態形成に重要であり、そしてDOT1Lの阻害がこの疾患における治療的介入のための薬理学的基礎を提供し得ることが示される。化合物治療は、非MLL形質転換細胞へ影響することなく、MLL転座を有する白血病細胞の、選択的な濃度依存性の死滅をもたらす。阻害薬で治療された細胞の遺伝子発現分析は、MLL再配列白血病における異常に過剰発現された遺伝子の下方制御と、MLL−AF9白血病のマウスモデルにおけるDot1L遺伝子の遺伝子ノックアウトによって生じる遺伝子発現変化との類似性とを示す。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において細胞増殖性障害の治療方法を提供する。細胞増殖性障害は、癌または前癌状態であり得る。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において血液癌または血液腫瘍の治療方法を提供する。本発明はさらに、血液癌または血液腫瘍の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において白血病の治療方法を提供する。白血病は、急性または慢性白血病であり得る。好ましくは、白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系統白血病である。本発明はさらに、白血病の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において、染色体11q23における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療方法を提供する。遺伝子は、MLL遺伝子であり得る。本発明はさらに、染色体11q23における遺伝子の転座によって媒介される疾患または障害の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において、DOT1(例えば、DOT1L)媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患または障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、DOT1L媒介タンパク質メチル化によって媒介される疾患または障害の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその経過が影響される障害の治療方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、DOT1Lの活性によって少なくとも部部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、次に、メチル化によって活性化される標的遺伝子および/またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与えることができる。本方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態、溶媒和物、もしくは立体異性体を、このような治療を必要としている被験者に投与することを含む。
DOT1L媒介タンパク質メチル化が関与する障害は、癌または前癌状態または神経疾患であり得る。本発明はさらに、癌または神経疾患の治療のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の使用を提供する。
また本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、このような治療を必要としている被験者に投与することによって、それを必要としている被験者において、DOT1L媒介タンパク質メチル化が関与する障害に対する保護方法も提供する。障害は癌または神経疾患であり得る。また本発明は、細胞増殖性障害の予防のために有用な薬剤の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態、溶媒和物、もしくは立体異性体の使用も提供する。
本発明の化合物は、タンパク質(例えば、ヒストン)メチル化を調節するため、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼまたはヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために使用することができる。ヒストンメチル化は、癌における特定の遺伝子の異常発現と、非神経細胞における神経遺伝子のサイレンシングとに関与することが報告されている。本明細書に記載される化合物は、これらの疾患を治療するため、すなわち、メチル化を低減するため、または対応の正常細胞における大体のそのレベルまでメチル化を回復させるために、使用することができる。
一般に、メチル化モジュレータである化合物は、通常、細胞増殖を調節するために使用することができる。例えば、場合により、過度の増殖はメチル化を低減する薬剤により低減され得るが、一方、不十分な増殖はメチル化を増大する薬剤で刺激され得る。従って、本発明の化合物によって治療され得る疾患には、良性細胞増殖および悪性細胞増殖などの過増殖性疾患が含まれる。
本明細書で使用される場合、「それを必要としている被験者」は、細胞増殖性障害を有する被験者、または全人口に対して細胞増殖性障害を発症するリスクが増大している被験者である。被験者は、癌または前癌状態を有し得る。好ましくは、それを必要としている被験者は癌を有する。より好ましくは、血液癌または白血病である。「被験者」は、哺乳類を含む。哺乳類は、例えば、任意の哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。好ましくは、哺乳類はヒトである。
本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序もしくは異常な増殖、またはその両方が、望ましくない状態または疾患の発症をもたらし得る状態を指し、癌性であってもそうでなくてもよい。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除された様々な状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍(in situ tumor)、被嚢性(encapsulated)腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速分裂細胞が含まれるが、これらに限定されない。「急速分裂細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ組織内の隣接または並列細胞の間で予期または観察される速度を上回るまたは超える速度で分裂する任意の細胞であると定義される。細胞増殖性障害は、前癌または前癌状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。好ましくは、本明細書で提供される方法は、癌の症状を治療または緩和するために使用される。「癌」という用語は、固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および/または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌状態である細胞増殖性障害を表す細胞である。癌である「癌細胞」または「癌性細胞」は、細胞増殖性障害を表す細胞である。癌細胞または前癌性細胞を同定するために任意の再現性のある測定手段が使用され得る。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル(例えば、バイオプシーサンプル)の組織学的分類または等級付けによって同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用によって同定することができる。
例示的な非癌性状態または障害には、関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ球増殖状態;先端巨大症;リウマチ様脊椎炎;変形性関節炎;痛風、他の関節炎状態;敗血症;敗血性ショック;エンドトキシンショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵線維症;肝線維症;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候群;発熱(pyresis);再狭窄;脳性マラリア;脳卒中および虚血傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液包炎;腱炎;腱鞘炎;椎間板ヘルニア、破裂、または脱出症候群(herniated, ruptures, or prolapsed intervertebral disk syndrome);大理石骨病;血栓症;再狭窄;珪肺症;肺サルコイドーシス(pulmonary sarcosis);骨粗鬆症などの骨吸収疾患;移植片対宿主反応;多発性硬化症;ループス;線維筋痛症;AIDSおよび他のウィルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスIまたはII、インフルエンザウィルスおよびサイトメガロウィルスなど;ならびに糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な癌には、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌(非黒色腫)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer)、膀胱癌(uringary bladder cancer)、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍(supratentorial primitive neuroectodeimal tumors)、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化管、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群(Seziary Syndrome)、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口の癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイングファミリー肉腫腫瘍(ewing family of sarcoma tumor)、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非黒色腫)、皮膚癌(黒色腫)、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃(胃の)癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜の子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関与する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良性モノクローナル免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症、および本態性血小板血症を含むことができる。血液系の細胞増殖性障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、および化生を含むことができる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために使用され得る。本発明の血液癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫を含む)、白血病(小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む)、骨髄性腫瘍および肥満細胞腫瘍を含むことができる。
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、ならびに肺以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。好ましくは、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療するために使用され得る。肺癌は、肺の癌の全ての形態を含むことができる。肺癌は、悪性肺腫瘍、上皮内癌(carcinoma in situ)、典型的カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。肺癌は、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫を含むことができる。肺癌は、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、および大細胞神経内分泌癌を含むことができる。肺癌は、組織学的および超微細構造的な異質性(例えば、混合細胞型)を有する肺腫瘍を含むことができる。
肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、肺癌、肺の前癌状態を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含むことができる。肺の細胞増殖性障害は、重層扁平上皮による円柱上皮の置換、および粘膜異形成を含むことができる。タバコの煙およびアスベストなどの吸入性有害環境因子にさらされた人々は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高まり得る。人々が肺の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある過去の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返される肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病を含むことができる。
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関与する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療するために使用され得る。結腸癌は、結腸の癌の全ての形態を含むことができる。結腸癌は、散発性および遺伝性結腸癌を含むことができる。結腸癌は、悪性結腸腫瘍、上皮内癌、典型的カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。結腸癌は、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌を含むことができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群に関連し得る。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群によって発生され得る。
結腸の細胞増殖性障害は、結腸細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、腺腫を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および異形成によって特徴付けることができる。人々が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある過去の結腸疾患は、過去の結腸癌を含み得る。人々が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなる可能性のある現在の疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むことができる。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異に関連し得る。個人は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高まり得る。
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。膵臓癌は、膵臓の癌の全ての形態を含む。膵臓癌は、膵管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類の大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞状腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫を含むことができる。また膵臓癌は、組織学的および超微細構造的な異質性(例えば、混合細胞型)を有する膵臓腫瘍も含むことができる。
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含み得る。
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫、および皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。皮膚の細胞増殖性障害は、卵巣の細胞の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関与する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害は、乳房細胞に影響を与える細胞増殖性障害の全ての形態を含むことができる。乳房の細胞増殖性障害は、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器における転移巣を含むことができる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌状態であり得る。本発明の組成物は、乳房の前癌状態を治療するために使用され得る。乳房の前癌状態は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、管内癌、上皮内小葉癌(LCIS)、小葉腫瘍、および乳房のステージ0またはグレード0の増殖または病変(例えば、ステージ0またはグレード0乳癌、または上皮内癌)を含むことができる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)によって認められたTNM分類スキームに従ってステージ分類することができ、ここで、原発腫瘍(T)にはT0またはTisステージが割り当てられ、所属リンパ節(N)にはN0ステージが割り当てられ遠隔転移(M)にはM0ステージが割り当てられている。
乳房の細胞増殖性障害は、乳癌であり得る。好ましくは、本発明の組成物は、乳癌を治療するために使用され得る。乳癌は、乳房の癌の全ての形態を含むことができる。乳癌は、原発性上皮乳癌を含むことができる。乳癌は、リンパ腫、肉腫または黒色腫などの他の腫瘍によって乳房が侵された癌を含むことができる。乳癌は、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫を含むことができる。乳癌は、ステージI、II、IIIA、IIIB、IIICおよびIVの乳癌を含み得る。乳房の腺管癌は、浸潤性癌、優勢な乳管内成分を伴った浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰、粘液性(膠質)、髄質性、リンパ球性浸潤を有する髄質性、乳頭状、スキルス、および管状からなる群から選択される組織型を有する乳房の腺管癌を含むことができる。乳房の小葉癌は、優勢な上皮内(in situ)成分を有する浸潤性小葉癌、浸潤性(invasive)小葉癌、および浸潤性(infiltrating)小葉癌を含むことができる。乳癌は、パジェット病、管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を含むことができる。乳癌は、組織学的および超微細構造的な異質性(例えば、混合細胞型)を有する乳房腫瘍を含むことができる。
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態、もしくは溶媒和物は、乳癌を治療するために使用され得る。治療される乳癌は、家族性乳癌を含むことができる。治療される乳癌は、散発性乳癌を含むことができる。治療される乳癌は、男性被験者において起こり得る。治療される乳癌は、女性被験者において起こり得る。治療される乳癌は、閉経前の女性被験者または閉経後の女性被験者において起こり得る。治療される乳癌は、30歳以上の被験者、または30歳未満の被験者において起こり得る。治療される乳癌は、50歳以上の被験者、または50歳未満の被験者において起こっている。治療される乳癌は、70歳以上の被験者、または70歳未満の被験者において起こり得る。
治療される乳癌は、家族性またはBRCA1、BRCA2、もしくはp53における自然突然変異を同定するために分類することができる。治療される乳癌は、HER2/neu遺伝子増幅を有するとして、HER2/neuを過剰発現しているとして、または低、中もしくは高レベルのHER2/neu発現を有しているとして分類することができる。治療される乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮性成長因子受容体−2、Ki−67、CA15−3、CA27−29、およびc−Metからなる群から選択されるマーカーについて分類することができる。治療される乳癌は、ER−不明(unknown)、ER−豊富(rich)またはER−欠乏(poor)として分類することができる。治療される乳癌は、ER−陰性またはER−陽性として分類することができる。乳癌のER−分類は、任意の再現性のある手段によって実施され得る。乳癌のER−分類は、Onkologie 27:175−179(2004)に明記されるように実施され得る。治療される乳癌は、PR−不明、PR−豊富、またはPR−欠乏として分類することができる。治療される乳癌は、PR−陰性またはPR−陽性として分類することができる。治療される乳癌は、受容体陽性または受容体受容体陰性として分類することができる。治療される乳癌は、CA15−3もしくはCA27−29またはその両方の血中レベルの上昇と関連しているとして分類することができる。
治療される乳癌は、乳房の局所腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、陰性センチネルリンパ節(SLN)バイオプシーに関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、陽性センチネルリンパ節(SLN)バイオプシーに関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、1つまたは複数の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含むことができ、ここで、腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法によりステージ分類されている。治療される乳癌は、リンパ節陰性状態(例えば、リンパ節転移陰性)またはリンパ節陽性状態(例えば、リンパ節転移陽性)を有しているとして分類された乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、体内の他の場所に転移した乳房の腫瘍を含むことができる。治療される乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される場所に転移しているとして分類することができる。治療される乳癌は、転移性、局所性、領域性、局所−領域性、局所進行性、遠隔、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たに診断、再発性、および手術不能からなる群から選択される特徴に従って分類することができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者において、乳房の細胞増殖性障害を治療または予防するため、あるいは乳癌を治療または予防するために使用され得る。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、乳癌の家族歴または既往歴を有する女性被験者である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、BRCA1もしくはBRCA2、またはその両方において生殖系または自然突然変異を有する女性被験者である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、乳癌の家族歴、およびBRCA1もしくはBRCA2またはその両方における生殖系または自然突然変異を有する女性被験者である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、70歳超、80歳超、90歳超の女性である。全人口に対して乳癌を発症するリスクが増大している被験者は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、管内癌、上皮内小葉癌(LCIS)、小葉腫瘍、または乳房のステージ0の増殖または病変(例えば、ステージ0またはグレード0乳癌、または上皮内癌)を有する被験者である。
治療される乳癌は、Scarff−Bloom−Richardsonシステムに従って、組織学的に等級付けすることができ、ここで、乳腺腫瘍は、1、2、または3の有糸分裂数スコア;1、2、または3の核多形性スコア;1、2、または3の細管形成スコア;および3〜9の間の合計Scarff−Bloom−Richardsonスコアが割り当てられている。治療される乳癌は、乳癌治療に関する国際コンセンサス委員会(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)に従って、グレード1、グレード1−2、グレード2、グレード2−3、またはグレード3からなる群から選択される腫瘍グレードを割り当てることができる。
治療される癌は、米国癌合同委員会(AJCC)TNM分類システムに従ってステージ分類することができ、ここで、腫瘍(T)は、TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、またはT4dのステージが割り当てられており、そして所属リンパ節(N)は、NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、またはN3cのステージが割り当てられており、そして遠隔転移(M)は、MX、M0、またはM1のステージを割り当てることができる。治療される癌は、米国癌合同委員会(AJCC)分類に従って、ステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIIC、またはステージIVとしてステージ分類することができる。治療される癌は、グレードGX(例えば、グレードは評価できない)、グレード1、グレード2、グレード3またはグレード4のように、AJCC分類に従ってグレードを割り当てることができる。治療される癌は、pNX、pN0、PN0(I−)、PN0(I+)、PN0(mol−)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、またはpN3cのAJCC病理学的分類(pN)に従ってステージ分類することができる。
治療される癌は、直径約2センチメートル以下であると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、直径約2〜約5センチメートルであると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、直径約3センチメートル以上であると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、直径約5センチメートル以上であると決定された腫瘍を含むことができる。治療される癌は、顕微鏡像によって高分化、中分化、低分化、または未分化として分類することができる。治療される癌は、顕微鏡像によって、有糸分裂数(例えば、細胞分裂量)または核多形性(例えば、細胞の変化)に関して分類することができる。治療される癌は、顕微鏡像によって、壊死の領域(例えば、瀕死または編成細胞の領域)に関連していると分類することができる。治療される癌は、異常な核型を有する、異常な染色体数を有する、または外観が異常である1つまたは複数の染色体を有すると分類することができる。治療される癌は、異数体、三倍体、四倍体として、または変化した倍数性を有するとして分類することができる。治療される癌は、染色体転座、または染色体全体の欠失または重複、または染色体の一部の欠失、重複、もしくは増幅の領域を有するとして分類することができる。
治療される癌は、DNAサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイトメトリーによって評価することができる。治療される癌は、細胞分裂の合成期(例えば、細胞分裂のS期)において細胞の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%を有するとして分類することができる。治療される癌は、低S期画分または高S期画分を有すると分類することができる。
本明細書で使用される場合、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類できない細胞である。正常細胞には、望ましくない状態または疾患の発症につながり得る無秩序もしくは異常な増殖、またはその両方がない。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書で使用される場合、「細胞を接触させる(contacting a cell)」は、化合物または他の組成物が、細胞において所望の生物学的効果を誘発するために、細胞と直接接触している状態または十分に接近している状態を指す。
本明細書で使用される場合、「候補化合物」は、その化合物が、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または臨床医が探索している所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを決定するために、1つまたは複数のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイにおいて試験されたかまたは試験される予定である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の治療であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性障害の治療または予防であり得る。インビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載されるアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「単独療法」は、それを必要としている被験者に対する単一の活性または治療化合物の投与を指す。好ましくは、単独療法は、治療的に有効な量の単一の活性化合物の投与を含み得る。例えば、癌の治療を必要としている被験者に対する、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体の1つによる癌の単独療法である。1つの態様では、単一の活性化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物である。
本明細書で使用される場合、「治療(treating)」または「治療する(treat)」は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアを説明し、疾患、状態または障害の症状または合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態または障害を取り除くための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の投与を含む。
また本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、疾患、状態または障害を予防するために使用することもできる。本明細書で使用される場合、「予防(preventing)」または「予防する(prevent)」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減または除去することを説明する。
本明細書で使用される場合、「緩和する(alleviate)」という用語は、障害の兆候または症状の重症度が低減されるプロセスを説明することを意味する。重要なのは、兆候または症状が、除去されずに緩和され得ることである。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は兆候または症状の除去をもたらすが、除去は必要とされない。有効な投与量は、兆候または症状の重症度を低減することが期待する。例えば、複数の場所で発生し得る癌などの障害の兆候または症状は、複数の場所のうちの少なくとも1つにおいて癌の重症度が低減されれば、緩和される。
本明細書で使用される場合、「重症度」という用語は、前癌性、または良性の状態から、悪性状態に変化する癌の可能性を説明することを意味する。あるいは、またはさらに、重症度は、例えば、TNMシステム(国際対癌連合(International Union Against Cancer)(UICC)および米国癌合同委員会(AJCC)により承認)に従って、または当該技術分野で認められた他の方法によって、癌のステージを説明することを意味する。癌のステージは、原発腫瘍の場所、腫瘍サイズ、腫瘍の数、およびリンパ節の関与(リンパ節への癌の広がり)などの因子に基づいて、癌の程度または重症度を指す。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野で認められた方法(National Cancer Institute,www.cancer.govを参照)によって腫瘍グレードを説明することを意味する。腫瘍グレードは、顕微鏡下でいかに異常に見えるか、そして腫瘍がいかに速く増殖して広がる可能性があるかという観点で、癌細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍グレードを決定する場合、細胞の構造および増殖パターンを含む多数の因子が考慮される。腫瘍グレードを決定するために使用される特定の因子は、癌の各種類によって異なる。また重症度は、分化とも呼ばれる組織学的グレードも説明し、これは、腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞とどれくらい似ているかを指す(National Cancer Institute,www.cancer.govを参照)。さらに、重症度は核のグレードを説明し、これは、腫瘍細胞中の核のサイズおよび形状、ならびに分裂している腫瘍細胞の割合を指す(National Cancer Institute,www.cancer.govを参照)。
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が、成長因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生し、並置された組織への接着を喪失し、あるいは転移した程度を説明する。さらに、重症度は、原発腫瘍が転移した場所の数を説明する。最後に、重症度は、様々な種類および場所の腫瘍を治療することの困難性を含む。例えば、手術不能の腫瘍、複数の体組織に対してより大きいアクセスを有する癌(血液系および免疫系腫瘍)、および従来の治療に対して最も耐性のある癌は、最も重症であると考えられる。これらの状況において、被験者の平均余命を延ばし、および/または痛みを低減し、癌性細胞の割合を低減し、または細胞を1つの系に限定し、そして癌ステージ/腫瘍グレード/組織学的グレード/核グレードを改善することは、癌の兆候または症状を緩和すると考えられる。
本明細書で使用される場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、損傷、または体内で何かが異常であることの表示であると定義される。症状は、症状を経験している個人によって感じられるかまたは気づかれるが、他者が気付くのは容易でないことがあり得る。他者は、非医療従事者であると定義される。
本明細書で使用される場合、「兆候」という用語も体内で何かが異常であることの表示であると定義される。しかしながら、兆候は、医師、看護師、または他の医療従事者によって見ることができるものとして定義される。
癌は、ほとんど任意の兆候または症状を引き起こし得る疾患群である。兆候および症状は、癌がある場所、癌のサイズ、および近くの臓器または構造にそれがどの程度の影響を及ぼすかに依存し得る。癌が広がる(転移する)と、症状は、体の異なる部分に出現し得る。
癌は、増殖するにつれて、近くの臓器、血管、および神経を押し始める。この圧迫は、癌の兆候および症状のいくつかを引き起こす。脳の特定の部分などの重要な領域に癌がある場合には、最小の腫瘍でも初期症状を引き起こし得る。
しかしながら、時には、癌が非常に大きく増殖するまで症状が何も起こらない場所で、癌が発症する。例えば、膵臓癌は、通常、体外から感じられるほど十分に大きく増殖しない。いくつかの膵臓癌は、近くの神経のまわりに増殖し始める(これは腰痛を引き起こす)まで、症状を引き起こさない。その他は、胆管のまわりに増殖し、これは胆汁の流れを遮断し、黄疸として知られている皮膚の黄変をもたらす。膵臓癌は、これらの兆候または症状を引き起こすまでには、通常、進行したステージに達している。
また癌は、発熱、疲労、または体重減少などの症状も引き起こし得る。これは、癌細胞が体のエネルギー供給の多くを使い果たすため、あるいは体の代謝を変化させる物質を放出するためであり得る。あるいは、癌は、これらの症状を生じさせるような方法で形免疫系を反応させ得る。
時折、癌細胞は、癌に起因するとは通常考えられない症状を引き起こす物質を血流内に放出する。例えば、いくつかの膵臓癌は、脚の静脈内に血栓を発生させる物質を放出することができる。いくつかの肺癌は、血中カルシウムレベルに影響を与え、神経および筋肉に影響を与え、そして脱力および眩暈を引き起こすホルモン様物質を作る。
癌は、癌細胞の様々なサブタイプが存在する場合に起こるいくつかの全般的な兆候または症状を示す。癌を有するほとんどの人は、その疾患によりそのうちに体重が減少するであろう。10ポンド以上の説明のつかない(意図しない)重量損失は、癌、特に膵臓癌、胃癌、食道癌、または肺癌の最初の兆候であり得る。
発熱は、癌に伴って非常に一般的であるが、進行した疾患においてより頻繁に見られる。ほとんど全ての癌患者はそのうち、特に、癌またその治療が免疫系に影響を与え、体が感染と闘うことをより困難にする場合に、発熱を有するであろう。頻度は低いが、発熱は、白血病またはリンパ腫などによる癌の初期兆候であることもある。
疲労は、癌の進行と共に重要な症状であり得る。とはいえ、白血病などの癌において、あるいはいくつかの結腸または胃癌などのように癌が持続的な失血を起こしている場合には、早期に起こり得る。
痛みは、骨癌または精巣癌などのいくつかの癌による初期症状であり得る。しかしながら、ほとんどの場合、痛みは、進行した疾患の症状である。
皮膚の癌(次のセクションを参照)と共に、いくつかの内部癌は、見ることのできる皮膚の兆候を生じ得る。これらの変化には、皮膚が黒ずんで(色素沈着過剰)、黄色く(黄疸)、もしくは赤く(紅斑)見えること;掻痒;または過度の発毛が含まれる。
あるいは、またはさらに、癌サブタイプは、特定の兆候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は、癌を示すこともあり得る。長期的な便秘、下痢、または便のサイズの変化は、結腸癌の兆候であり得る。排尿による痛み、尿中の血液、または膀胱機能の変化(排尿の頻度が多くなるまたは少なくなるなど)は、膀胱癌または前立腺癌と関連することもあり得る。
皮膚状態の変化または新しい皮膚状態の出現は、癌を示すこともあり得る。皮膚癌は出血したり、治癒しない傷のように見えたりし得る。口の中の長く続く傷は、特に喫煙、かみたばこまたは頻繁な飲酒を行う患者では、口腔癌であることもあり得る、陰茎または膣の傷は、感染または早期癌のいずれかの兆候であり得る。
異常な出血または分泌は、癌を示すこともあり得る。異常な出血は、早期または進行した癌のいずれかで起こり得る。唾液(痰)の血液は、肺癌の兆候であり得る。便中の血液(または黒ずんだもしくは黒い便)は、結腸または直腸癌の兆候のこともあり得る。子宮頸部または子宮内膜(子宮の内膜)の癌は、膣の出血を引き起こし得る。尿中の血液は、膀胱または腎癌の兆候であり得る。乳首からの血液の分泌は乳癌の兆候であり得る。
乳房または体の他の部分における肥厚またはしこりは、癌の存在を示すこともあり得る。主に乳房、睾丸、リンパ節(腺)、および体の軟組織において、多くの癌は皮膚を通して感じることができる。しこりまたは肥厚は、癌の早期または後期の兆候であり得る。任意のしこりまたは肥厚は、特にその形成が新しいか、あるいはサイズが成長している場合は、癌を示すこともあり得る。
消化不良または嚥下困難は、癌を示すこともあり得る。これらの症状は一般的に他の原因を有するが、消化不良または一般的に他の原因を有するが、食道、胃、または咽頭(喉)の癌の兆候であり得る。
いぼまたはほくろの最近の変化は、癌を示すこともあり得る。色、サイズ、もしくは形状が変化するか、またはその明確な境界線を失ったいぼ、ほくろ、またはそばかすはどれも癌の発症の可能性を示す。例えば、皮膚病変は黒色腫であり得る。
持続する咳または嗄声は、癌を示すこともあり得る。治らない咳は肺癌の兆候であり得る。嗄声は、喉頭(larynx)(喉頭(voice box))または甲状腺の癌の兆候であり得る。
上記の兆候および症状は癌で見られる、より一般的なものであるが、あまり一般的でなく、本明細書に記載されていない他のものも多くある。しかしながら、当該技術分野で認められる全ての癌の兆候および症状が考慮され、本発明によって包含される。
癌の治療は、腫瘍のサイズの減少をもたらすことができる。腫瘍のサイズの減少は、「腫瘍退縮」と呼ばれることもある。好ましくは、治療の後、腫瘍サイズは、その治療前のサイズと比較して5%以上減少され、より好ましくは、腫瘍サイズは10%以上減少され、より好ましくは20%以上減少され、より好ましくは30%以上減少され、より好ましくは40%以上減少され、さらにより好ましくは50%以上減少され、最も好ましくは75%以上減少される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径で測定することができる。
癌の治療は、腫瘍体積の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、腫瘍体積は、その治療前のサイズと比較して5%以上減少され、より好ましくは、腫瘍体積は10%以上減少され、より好ましくは20%以上減少され、より好ましくは30%以上減少され、より好ましくは40%以上減少され、さらにより好ましくは50%以上減少され、最も好ましくは75%以上減少される。腫瘍体積は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。
癌の治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療の後、腫瘍数は、治療前の数と比較して5%以上減少され、より好ましくは、腫瘍数は10%以上減少され、より好ましくは20%以上減少され、より好ましくは30%以上減少され、より好ましくは40%以上減少され、さらにより好ましくは50%以上減少され、最も好ましくは75%減少される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で目に見える腫瘍を数えることによって測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、2x、3x、4x、5x、10x、または50xである。
癌の治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移巣の数の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、転移巣の数は、治療前の数と比較して5%以上減少され、より好ましくは、転移巣の数は10%以上減少され、より好ましくは20%以上減少され、より好ましくは30%以上減少され、より好ましくは40%以上減少され、さらにより好ましくは50%以上減少され、最も好ましくは75%減少される。転移巣の数は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。転移巣の数は、肉眼または特定の倍率で目に見える転移巣を数えることによって測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、2x、3x、4x、5x、10x、または50xである。
癌の治療は、キャリアのみを受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の平均生存期間の増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて増大され、より好ましくは60日を超えて増大され、より好ましくは90日を超えて増大され、最も好ましくは120日を超えて増大される。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定され得る。また集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定されてもよい。
癌の治療は、未治療の被験者集団と比較して、治療された被験者の集団の平均生存期間の増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて増大され、より好ましくは60日を超えて増大され、より好ましくは90日を超えて増大され、最も好ましくは120日を超えて増大される。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定され得る。また集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定されてもよい。
癌の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の平均生存期間の増大をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて増大され、より好ましくは60日を超えて増大され、より好ましくは90日を超えて増大され、最も好ましくは120日を超えて増大される。集団の平均生存期間の増大は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による治療の開始後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定され得る。また集団の平均生存期間の増大は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の生存の平均長さを集団について計算することによって測定されてもよい。
癌の治療は、キャリアのみを受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の死亡率の低下をもたらすことができる。癌の治療は、未治療の集団と比較して、治療された被験者の集団の死亡率の低下をもたらすことができる。癌の治療は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物による単独療法を受けた集団と比較して、治療された被験者の集団の死亡率の低下をもたらすことができる。好ましくは、死亡率は2%を超えて低下され、より好ましくは5%を超えて低下され、より好ましくは10%を超えて低下され、最も好ましくは25%を超えて低下される。治療された被験者の集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による治療の開始後の単位時間あたりの疾患関連の平均死亡数を集団について計算することによって測定され得る。また集団の死亡率の低下は、例えば、活性化合物による初回の治療の完了後の単位時間あたりの疾患関連の平均死亡数を集団について計算することによって測定されてもよい。
癌の治療は、腫瘍増殖速度の低下をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、腫瘍増殖速度は、治療前の値と比較して少なくとも5%低下され、より好ましくは、腫瘍増殖速度は少なくとも10%低下され、より好ましくは少なくとも20%低下され、より好ましくは少なくとも30%低下され、より好ましくは少なくとも40%低下され、より好ましくは少なくとも50%低下され、さらにより好ましくは少なくとも50%低下され、最も好ましくは少なくとも75%低下される。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。
癌の治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、腫瘍再増殖は5%未満であり、より好ましくは、腫瘍再増殖は10%未満であり、より好ましくは20%未満であり、より好ましくは30%未満であり、より好ましくは40%未満であり、より好ましくは50%未満であり、さらにより好ましくは50%未満であり、最も好ましくは75%未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。腫瘍再増殖は、例えば、治療を受けて前の腫瘍が収縮した後、腫瘍の直径の増大を測定することによって測定される。腫瘍再増殖の減少は、治療が終了した後、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。
細胞増殖性障害の治療または予防は、細胞増殖速度の低下をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、細胞増殖速度は、少なくとも5%低下され、より好ましくは少なくとも10%低下され、より好ましくは少なくとも20%低下され、より好ましくは少なくとも30%低下され、より好ましくは少なくとも40%低下され、より好ましくは少なくとも50%低下され、さらにより好ましくは少なくとも50%低下され、最も好ましくは少なくとも75%低下される。細胞増殖速度は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。細胞増殖速度は、例えば、単位時間あたりの組織サンプル内の分裂細胞の数を測定することによって、測定され得る。
細胞増殖性障害の治療または予防は、増殖性細胞の割合の減少をもたらすことができる。好ましくは治療の後、増殖性細胞の割合は、少なくとも5%、より好ましくは少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、さらにより好ましくは少なくとも50%、および最も好ましくは少なくとも75%減少される。増殖性細胞の割合は、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。好ましくは、増殖性細胞の割合は、例えば、組織サンプル中の非分裂細胞数に対して分裂細胞数を定量することによって測定される。増殖性細胞の割合は、分裂指数と同等であり得る。
細胞増殖性障害の治療または予防は、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズの減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、その治療前のサイズと比較して少なくとも5%減少され、より好ましくは少なくとも10%減少され、より好ましくは少なくとも20%減少され、より好ましくは少なくとも30%減少され、より好ましくは少なくとも40%減少され、より好ましくは少なくとも50%減少され、さらにより好ましくは少なくとも50%減少され、最も好ましくは少なくとも75%減少される。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、細胞増殖の領域またはゾーンの直径または幅として測定され得る。
細胞増殖性障害の治療または予防は、異常な外観またはモルホロジーを有する細胞の数または割合の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療の後、異常なモルホロジーを有する細胞の数は、その治療前のサイズと比較して少なくとも5%減少され、より好ましくは少なくとも10%減少され、より好ましくは少なくとも20%減少され、より好ましくは少なくとも30%減少され、より好ましくは少なくとも40%減少され、より好ましくは少なくとも50%減少され、さらにより好ましくは少なくとも50%減少され、最も好ましくは少なくとも75%減少される。異常な細胞の外観またはモルホロジーは、任意の再現性のある測定手段によって測定され得る。異常な細胞のモルホロジーは、顕微鏡、例えば、組織培養用倒立顕微鏡を用いることにより測定することができる。異常な細胞のモルホロジーは、核多形性の形態をとることができる。
本明細書で使用される場合、「選択的に」という用語は、1つの集団において、別の集団よりも高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、正常細胞には作用しないが、癌または前癌細胞に選択的に作用する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、1つの分子標的(例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を調節するために選択的に作用するが、別の分子標的(例えば非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を有意に調節しない。また本発明は、タンパク質メチルトランスフェラーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法も提供する。好ましくは、集団Bと比較して集団Aにおいて2倍を超えて頻繁に発生すれば、事象は、集団Bと比較して集団Aにおいて選択的に発生する。集団Aにおいて5倍を超えて頻繁に発生すれば、事象は選択的に発生する。集団Bと比較して、集団Aにおいて10倍を超えて頻繁に発生すれば、より好ましくは、集団Aにおいて50倍を超えて、さらにより好ましくは100倍を超えて、最も好ましくは、1000倍を超えて頻繁に発生すれば、事象は選択的に発生する。例えば正常細胞と比較して、癌細胞において2倍を超えて頻繁に発生すれば、細胞死は癌細胞において選択的に発生すると言われる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、分子標的(例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)の活性を調節することができる。調節は、分子標的の活性を刺激または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、同じ条件であるが前記化合物の存在だけが欠けている条件下の分子標的の活性に対して、分子標的の活性を少なくとも2倍刺激または阻害すれば、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、同じ条件であるが前記化合物の存在だけが欠けている条件下の分子標的の活性に対して、分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激または阻害すれば、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボ測定され得る。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはDNA阻害アッセイによってインビトロで測定されてもよいし、あるいは分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによってインビボで測定されてもよい。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、化合物の添加が、同じ条件であるが前記化合物の存在だけが欠けている条件下の分子標的の活性に対して10%を超えて分子標的の活性を刺激または阻害しなければ、分子標的の活性を有意に調節しない。
本明細書で使用される場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第2のアイソフォームと比較した、酵素の第1のアイソフォームの優先的な阻害または刺激(例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムベータと比較した、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムアルファの優先的な阻害または刺激)を意味する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要とされる投薬量において、最低4倍の差異、好ましくは10倍の差異、より好ましくは50倍の差異を実証する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差異を実証し、この差異は、IC50、すなわち対象の分子標的の50%の阻害で例示される。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、細胞またはそれを必要としている被験者に対する投与は、対象のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性の調節(すなわち、刺激または阻害)をもたらすことができる。
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の生物活性の評価方法、またはDOT1Lの調節因子(例えば、阻害薬)としての試験化合物の同定方法を提供する。DOT1Lポリペプチドおよび核酸を使用して、H3K79HMTase活性、SAM結合活性、ヒストンおよび/またはヌクレオソーム結合活性、AF10結合活性、AF10−MLLまたは他のMLL融合タンパク質結合活性、および/または対象の任意の他の生物活性を含むがこれらに限定されない、DOT1Lの1つまたは複数の生物活性を結合および/または調節(例えば、増大または低減)する化合物についてスクリーニングすることができる。DOT1Lポリペプチドは、全長DOT1Lポリペプチドの機能断片またはその機能的等価物であってもよく、触媒ドメイン、SAM結合ドメインおよび/または正帯電ドメイン、AF10相互作用ドメインおよび/または核外輸送シグナルを含むがこれらに限定されない、対象の任意のDOT1ドメインを含み得る。
ヒストン、ヌクレオソーム、核酸またはポリペプチドに対するDOT1Lの結合の評価方法は、当業者には明らかである標準技術を用いて実行することができる(例示的な方法についての例示を参照)。このような方法には、酵母および哺乳類ツーハイブリッドアアッセイおよび共免疫沈降技術が含まれる。
例えば、DOT1L H3K79HMTase活性を調節する化合物は、試験化合物の存在下で、DOT1Lポリペプチドと、H3を含むヒストンまたはペプチド基質とを接触させ、H3K79メチル化を提供するのに十分な条件下で、ヒストンまたはペプチド基質のH3K79メチル化のレベルを検出することにより検証することができる。ここで、試験化合物の非存在下におけるヒストンH3K79メチル化のレベルと比較して、試験化合物の存在下におけるH3K79メチル化の上昇または低下は、試験化合物がDOT1 LH3K79HMTase活性を調節することを示す。
本発明のスクリーニング方法は、細胞ベースまたは無細胞系で実行することができる。さらなる代替として、アッセイは、動物全体(トランスジェニック非ヒト動物を含む)において実施されてもよい。さらに、細胞ベースの系に関して、DOT1Lポリペプチド(またはアッセイで使用される任意の他のポリペプチド)は細胞に直接添加されてもよいし、あるいは細胞内の核酸から生成されてもよい。核酸は、細胞に対して内在性であってもよいし、あるいは外来性(例えば、遺伝子改変細胞)であってもよい。
いくつかのアッセイでは、免疫学的試薬、例えば、免疫学的が使用される。いくつかのアッセイでは、酵素活性の測定において蛍光を利用することができる。本明細書で使用される場合、「蛍光」は、分子がより高エネルギーの入射光子を吸収した結果として、同じ分子が光子を放出するプロセスを指す。開示される化合物の生物活性を評価するための特定の方法は、実施例に記載されている。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、細胞またはそれを必要としている被験者への投与は、細胞内標的(例えば、基質)の活性の調節(すなわち、刺激または阻害)をもたらす。タンパク質メチルトランスフェラーゼを含むがこれらに限定されないいくつかの細胞内標的は、本発明の化合物によって調節することができる。
活性化は、物質(例えば、タンパク質または核酸)の組成物を、所望の生物学的機能を実行するために適切な状態に置くことを指す。活性化することができる物質の組成物は、非活性化状態も有する。活性化された物質の組成物は、阻害性もしくは刺激性の生物学的機能、またはその両方を有し得る。
上昇は、物質(例えば、タンパク質または核酸)の組成物の所望の生物活性の増大を指す。上昇は、物質の組成物の濃度の増大によって生じてもよい。
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対する刺激性もしくは阻害性の効果またはその両方を有し得る。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも2つの物質、好ましくはタンパク質の組成物で構成され、これらはいずれも、細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の1つまたは複数のメンバーの活性化を介して活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナリング経路である。
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント制御因子」は、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも部分的に機能することができる物質の組成物を指す。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能において刺激性もしくは阻害性の効果またはその両方を有し得る。細胞周期チェックポイント制御因子は、タンパク質であってもタンパク質でなくてもよい。
癌または細胞増殖性障害の治療は細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死は、集団中の細胞数の少なくとも10%の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも20%の減少、より好ましくは少なくとも30%の減少、より好ましくは少なくとも40%の減少、より好ましくは少なくとも50%の減少、最も好ましくは少なくとも75%の減少を意味する。集団中の細胞数は、任意の再現性のある手段によって測定され得る。集団中の細胞数は、蛍光活性化細胞選別法(FACS)、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡によって測定することができる。細胞死の測定方法は、Li et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5):2674−8,2003に示される。1つの態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
好ましくは、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物は、正常細胞に対して有意に細胞毒性でない。治療的に有効な量の化合物は、治療的に有効な量の化合物の投与が正常細胞の10%を超える細胞死を誘発しなければ、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。治療的に有効な量の化合物は、治療的に有効な量の化合物の投与が正常細胞の10%を超える細胞死を誘発しなければ、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。1つの態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
細胞と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物との接触は、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化することができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、それを必要としている被験者に対する投与は、癌細胞において選択的に細胞死を誘発または活性化することができる。細胞と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物との接触は、細胞増殖性障害によって影響を与えられる1つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発することができる。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の、それを必要としている被験者への投与は、細胞増殖性障害によって影響を与えられる1つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘発する。
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に投与することによる、癌の治療または予防方法に関し、ここで、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、結晶形態もしくは溶媒和物の投与は、以下の:細胞周期のG1および/またはS期における細胞の蓄積、正常細胞における有意な量の細胞死を伴わない癌細胞における細胞死による細胞毒性、少なくとも2の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性、ならびに細胞周期チェックポイントの活性化、のうちの1つまたは複数をもたらす。本明細書で使用される場合、「治療指数」は、最大耐用量を有効用量で除したものである。
当業者は、本明細書において議論される既知の技術または等価の技術の詳細な説明のために一般的な参考テキストを参照してもよい。これらのテキストには、Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)、Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)、Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.、Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.、Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)が含まれる。これらのテキストは、もちろん、本発明の態様を作製または使用する際にも参照することができる。
本発明の化合物は、神経疾患または障害を治療または予防するためにも利用することができる。本発明の化合物によって治療され得る神経疾患または障害には、てんかん、統合失調症、双極性障害または他の心理的および/または精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、および神経変性疾患、例えば、神経変性疾患が含まれる。例示的な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患の別の種類には、少なくとも部分的にポリグルタミンの凝集によって引き起こされる疾患が含まれる。この種類の疾患としては、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症(SBMAまたはケネディ病)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄小脳失調症1(SCA1)、脊髄小脳失調症2(SCA2)、マシャド−ジョセフ病(MJD;SCA3)、脊髄小脳失調症6(SCA6)、脊髄小脳失調症7(SCA7)、および脊髄小脳失調症12(SCA12)が挙げられる。
DOT1によって媒介されるエピジェネティックなメチル化が関与する任意の他の疾患は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて治療可能または予防可能であり得る。
また本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、被験者への投与に適した形態の本発明の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプまたはバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分(例えば、開示される化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は有効量であり、関係する特定の治療に従って変化される。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、投与量に所定の変化を行うことが時には必要であることを認識するであろう。また投与量は、投与経路にも依存し得る。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリア、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、材料、組成物、キャリア、および/または剤形を指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、通常安全で非毒性であり、そして生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用および人間の薬学的使用のために許容される賦形剤が含まれる。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、1つおよび複数のこのような賦形剤を含む。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分:無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒など;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど;酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など;緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸またはリン酸など、そして、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調整剤を含むことができる。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアル内に封入され得る。
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法的治療のために現在使用される周知の方法の多くにおいて、被験者に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物は、腫瘍内に直接注射されてもよいし、血流または体腔内に注射されてもよいし、または経口摂取されてもよいし、またはパッチにより皮膚を介して適用されてもよい。選択される用量は有効な治療を構成するために十分でなければならないが、許容できない副作用を起こすほど高くてはならない。患者の疾患状態(例えば、癌、前癌など)および健康の状況は、好ましくは、治療中および治療後の合理的な期間の間、入念にモニターされるべきである。
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された疾患または状態を治療、改善、または予防するため、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を発揮するための薬剤の量を指す。効果は当該技術分野で知られている任意のアッセイ方法によって検出することができる。被験者のための正確な有効量は、被験者の体重、サイズ、および健康;状態の性質および程度;ならびに投与のために選択される治療に依存し得る。所与の状況に対して治療的に有効な量は、臨床医の技術および判断の範囲内である所定の実験によって決定することができる。好ましい態様では、治療される疾患または状態は癌である。別の態様では、治療される疾患または状態は細胞増殖性障害である。
任意の化合物に関して、治療的に有効な量は、最初に、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル(通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ)のいずれかにおいて推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。次に、このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定することができる。治療/予防の効力および毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順、例えば、ED50(集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%において治療的に有効な用量)によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、比率LD50/ED50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するために、あるいは所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る因子には、病状の重症度、被験者の総合的な健康、被験者の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物相互作用、反応感度、ならびに治療に対する耐性/応答が含まれる。長期間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、3〜4日間ごと、毎週、または2週間ごとに投与されてもよい。
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている手段、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕(levigating)、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および/または助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを用いて、従来の方法で処方され得る。当然ながら、適切な製剤は選択される投与経路に依存する。
注射使用に適した医薬組成物には、無菌水溶液(水溶性である)または分散液、および注射用の無菌溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与について、適切なキャリアには、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易にシリンジを通過できる程度に流体でなければならない。組成物は、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により保持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトールなど、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含有させることによってもたらすことができる。
注射用無菌溶液は、必要に応じて上に列挙した成分の1つまたは組み合わせと共に、必要量の活性成分を適切な溶媒中に取り込み、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、基本的な分散媒体および上に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する無菌媒体中に、活性化合物を取り込むことによって調製される。注射用無菌溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、前もって滅菌ろ過されたその溶液から、活性成分と任意の付加的な所望の成分との粉末が得られる。
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能なキャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセル内に封入されてもよいし、あるいは錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用されることもある。また経口組成物は、口腔洗浄薬として使用するために、流体キャリアを用いて調製することもでき、ここで、流体キャリア中の化合物は経口で適用され、口の中をすすいで吐き出されるかあるいは飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤および/または補助剤材料は、組成物の一部として含有させることができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、以下の成分または類似した性質の化合物:結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど;賦形剤、例えばデンプンまたはラクトースなど、崩壊材、例えばアルギン酸、Primogel、またはコーンスターチなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなど;流動化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など;甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなど;または風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味料など、のうちのいずれかを含有することができる。
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素またはネブライザーなどのガスを含有する加圧容器またはディスペンサーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
また全身投与は、経粘膜的または経皮的手段によって行うことができる。経粘膜的または経皮的投与のために、障壁を透過させるために適切な浸透剤が製剤において使用される。このような浸透剤は一般的に当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜的投与のために、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜的投与は、点鼻薬または坐薬の使用によって達成することができる。経皮的投与のために、活性化合物は当該技術分野において一般的に知られているような軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに配合される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの体からの急速な排出に対して化合物を保護し得る薬学的に許容可能なキャリアと共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。また材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Incから商業的に得ることもできる。また、リポソーム懸濁液(ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体による感染細胞に標的化されたリポソームを含む)は、薬学的に許容可能なキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第4,522,811号明細書に記載されるような当業者に既知の方法に従って調製することができる。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口または非経口組成物を単位剤形で処方することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療される被験者のための単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬品キャリアと関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。本発明の単位剤形のための規格は活性化合物の独特な特性および達成されるはずの特定の治療効果によって決定され、これらに直接依存する。
治療用途において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、年齢、体重、およびレシピエント患者の臨床状態、ならびに選択された投与量に影響を及ぼす他の因子の中でも、治療を施す臨床医または医療従事者の経験および判断に応じて変化する。一般的に、用量は、腫瘍の増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすために十分でなければならず、また好ましくは、癌の完全な退縮をもたらすために十分でなければならない。投与量は、約0.01mg/kg/日〜約5000mg/kg/日の範囲であり得る。好ましい態様では、投与量は、約1mg/kg/日〜約1000mg/kg/日の範囲であり得る。1つの態様では、用量は、単回投与、分割投与、または連続投与において、約0.1mg/日〜約50g/日;約0.1mg/日〜約25g/日;約0.1mg/日〜約10g/日;約0.1mg〜約3g/日;または約0.1mg〜約1g/日の範囲になるであろう(用量は、患者の体重(kg)、体表面積(m)および年齢(才)について調整され得る)。医薬品の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者によって指摘されるような客観的に識別できる改善を提供する量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定され得る。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。また退縮は、治療が終了した後に腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書で使用される場合、「投与量効果的な方法(dosage effective manner)」という用語は、被験者または細胞において所望の生物学的効果を生じるための活性化合物の量を指す。
医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサー内に含有させることができる。
本発明の化合物は、さらに、塩を形成することができる。これらの形態も全て、特許請求される本発明の範囲内に包含されると考えられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を作ることによって修飾された、本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレソルシン酸(hexylresorcinic)、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ(pamoic)酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル(salicyclic)酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される、無機および有機酸からの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩の他の例としては、へキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。また本発明は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換される場合、あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合のいずれかで形成される塩も包含する。
薬学的に許容可能な塩への全ての参照が、同じ塩の溶媒付加形態(溶媒和物)または本明細書中で定義される結晶形態を含むことは理解されるべきである。
また本発明の化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製することもできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルまたは他のエステルに転換させることができる。また。化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステルに転換させることができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば薬学的に許容可能なプロドラッグとして調製することもできる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、インビボで活性な親薬物を放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい性質(例えば、溶解度、生物学的利用能、製造など)を高めることが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。従って、本発明は、本明細書で特許請求される化合物のプロドラッグ、その送達方法、およびそれを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、プロドラッグが被験者に投与されたときに、本発明の活性親薬物をインビボで放出する任意の供給結合したキャリアを含むことが意図される。本発明のプロドラッグは、所定の操作またはインビボでのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が任意の基に結合した本発明の化合物を含み、これらはそれぞれインビボで切断されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る。
プロドラッグの例としては、本発明の化合物において、ヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸および安息香酸誘導体)およびカルバマート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN−アシル誘導体(例えば、N−アセチル)、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,p1−92、Elesevier,New York−Oxford(1985)を参照されたい。
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、経頬的、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸、胸膜内、髄腔内および非経口的に投与される。一実施形態では、化合物は、経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を用いる投与計画は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別および病状;治療すべき状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な因子に従って選択される。当業者の医師または獣医は、状態の進行を防止、対抗、または停止するために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および所法することができる。
本発明の開示される化合物の製剤および投与技術は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)において見出すことができる。実施形態において、本明細書に記載される化合物、および薬学的に許容可能なその塩は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて医薬品中で使用される。適切な薬学的に許容可能なキャリアには、不活性な固体充填剤または希釈剤、および無菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、このような医薬組成物中に、本明細書に記載された範囲内の所望の投与量を提供するのに十分な量で存在するであろう。
本明細書中で使用される全ての割合および比率は、他に記載されない限り、重量による。本発明の他の特徴および利点は、種々の実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明の実施において有用な種々の構成要素および方法論を説明する。実施例は、特許請求される本発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明の実施に有用な他の構成要素および方法論を同定および使用することができる。
本明細書に記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために1つの特定の立体配置で描写され得る。このような特定の立体配置は、本発明を1つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体限定すると解釈されてはならず、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合を排除してない。
本明細書に記載される化合物は、活性の調節、例えば以下の実施例で説明される、ヒストンメチル化、細胞増殖および/またはIC50の調節についてアッセイされる。IC50値は、A=<0.1μM;B=>0.1μMおよび<1μM;C=>1μMおよび<10μM;およびD=>10μMおよび<50μMとして示される。

実施例1:(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(EPZ−5676またはEP−1)水和物の合成
以下のスキームに従って、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(EPZ−5676またはEP−1)水和物を合成した。

ステップ1:9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン(2)の合成
ステップ1のために使用される材料は以下の通りである:

機械的な攪拌機、熱電対、およびN入口を備えた30Lの被覆された三つ口容器に、室温で、1(1100g、3.591モル)、アセトン(2.64L)、酢酸(206mL)、およびメタノール(8.8L)を入れた。得られた混合物を、全ての固体が溶解されるまで室温で5〜10分間攪拌した。溶液を約16〜18℃に冷却し、STAB(305g、0.38当量)を1〜2分間かけて添加した。STABの添加は中程度に発熱性であり、STAB添加の前にバッチ温度を約16〜18℃まで冷却しなければならず、その結果、反応混合物の温度は25℃未満に維持された。その後2時間かけて、バッチ温度を20〜25℃の間に維持しながらSTABの残りを等しく4回に分けて(それぞれ、305g、0.38当量)添加した。溶液としてのバッチを同じ温度でさらに1〜2時間攪拌した。バッチは薄黄色の溶液のように見え、わずかな濁りがあった。この段階で、反応は、HPLCによってモニターされる完全な転換を与えるはずである。反応混合物をロータリーエバポレーターにおいて真空下で濃縮して、全てのアセトンおよびメタノールを除去し、アセトニトリル(4.4Lx2)でフラッシュした。濃縮中にいくらかの無機固体が沈殿した。固体をろ過により除去し、ウェットケーキをMeCN(4.4L)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、MeCN(4.4L)でフラッシュした。無機固体内に2は捕捉されなかった。MeCN(18〜20L)を濃縮油に添加し、得られた溶液をHPLCアッセイで分析し、2(1188g、3.411モル、収率95%)が得られた。得られた溶液を、次の反応ステップのために、インラインフィルタ(10ミクロン)を通して反応容器(50Lサイズ)に入れた。全容積が約24Lに達するようにラインをMeCN(1〜2L)ですすいだ。溶液は、さらに精製することなく次の還元的アミノ化ステップのためにすぐに使用可能であった。CHCN中の混合物は、大気中水分から保護されなければならない。
ステップ2:9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミン(4)の合成
ステップ2のために使用される材料は以下の通りである:

機械的な攪拌機、熱電対、およびN入口を備えた50Lの被覆された三つ口容器に、室温で、2(1188g、3.411モル)のMeCN溶液(全容積:24L)を入れた(ステップ1を参照)。酢酸(390mL、2.0当量)および3(628g、0.6当量)を室温において窒素下で添加した。反応は感水性であるため、CHCN中の反応混合物は水分から保護されなければならない。スラリーとしての反応混合物を55℃に加熱し、STAB(145g、0.19当量)を1〜2分間かけて添加した。残りの3を3回に分けて4時間かけて添加し(209g、105g、105g)、残りのSTABを9回にわけて(145gx9)5時間かけて添加した。添加の後、得られたスラリーを55℃で14〜16時間攪拌した。この段階で、HPLCによってモニターされる転換は98A%(「A%」は面積百分率を指す、あるいはHPLCによるピーク下総面積の%である)以上になるはずである(API−1、すなわち2に対して)。反応の最後におけるLC比:面積%による転換は、HPLCにより>98%であり、EP−API−2−mix(すなわち、4)のRSM−2−OH(すなわち、副生成物A)に対する比率は8〜9:1の範囲であった。
反応混合物を室温まで冷却し、攪拌しながら水(6L)を1〜2分間かけて添加した。MeCN溶液におけるバッチへの水の添加は吸熱性であり、水の添加後に、温度は25℃から約15℃へ降下した。バッチを室温まで温め、下部水層を除去した。水層中に生成物の損失はなかった。MeCN溶液中の生成物は、周囲温度で1週間まで安定性であった。これをHPLC分析により確認した。得られたMeCN溶液中の生成物をHPLCアッセイで分析して、4(1.7kg、2.83モル、アッセイ収率83%)が得られた。有機層を濃縮してMeCNの大部分を除去した。MTBE(8.5L)およびMeOH(1.7L)を添加した。得られた溶液を5〜10℃に冷却した。混合物の温度は25〜30℃に維持しながら、3NのNaOH(約10L)を攪拌しながらゆっくり添加し、水層のpHを6から10へ調整した。水層がpH10に達したら、攪拌を停止し、層を分離した。水層を除去し、有機層を5%NaHCO(4L)で洗浄した。水層を再度除去し、使用済みの水層のpHは9になるはずである。合わせた水層中の生成物の損失は1.5%未満になるはずである。有機層を濃縮し、MeOH(4Lx2)でフラッシュして、全てのMTBEを除去した。得られた高濃度油を、透明な薄茶色の溶液として、MeOHで約8.5Lに希釈した。溶液は、さらに精製することなく直接次のステップのためにすぐに使用可能であった。
さらに、3およびSTABを何回かに分けて添加する理由は、反応混合物中のこれらの2つの成分の濃度を比較的低濃度に保持して、STABによる3の直接的な還元による副生成物Aの形成を最小限にし得ることであったことに注意されたい。

還元的アミノ化反応の間に、HPLC分析で後から溶出するいくつかのピークに相当する複合体が形成された。これらのピークは、LC/MSにより4混合物およびジアセトキシボロヒドリドの複合体(B、以下の構造を参照)であると確認された。塩基により処理して、この複合体を生成物に転換させた(LCサンプルをNHOHでpH10に処理し、複合体ピークは消失した)。一晩の加熱(55℃)の後、複合体の大部分は壊れて生成物に戻り、残りの残留量の複合体は、塩基水溶液の後処理の間に所望の生成物に戻り得る。

ステップ3:(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール(5)の合成
ステップ3のために使用される材料は以下の通りである:

機械的な攪拌機、熱電対、およびN入口を備えた10Lの被覆容器に、4(1979g、43%、1.412モル)、MeOH(2.9L)、および6NのHCl(1.18L、5当量)を入れた。得られた溶液を45℃で7〜9時間、そして周囲温度で12〜16時間(一晩)加熱した。45℃で7〜9時間攪拌した後に反応はほぼ完了し、一晩のエージングは便宜上行っただけである。反応を40℃で16時間攪拌しても同じ結果が得られた。反応はこの段階で完全な転換を生じた。
反応混合物を5〜10℃に冷却し、温度を25〜30℃の範囲に維持しながら3NのNaOH(1L)をゆっくり添加した。水層pHは、3〜4の範囲になるはずである。MTBE(3L)を攪拌しながら添加した。温度を同じ25〜30℃の範囲に維持しながら、3NのNaOH(約1.4L)を攪拌しながらゆっくり添加した。標的pHは10になるはずである。水層pHが問題なく10に調節されるように、3NのNaOH添加の最後の10%(約240mL)は、非常にゆっくりでなければならない。飽和NaHCO水(500mL)を攪拌しながら添加した。水層pHは約9になるはずである。層を分離し、水層をMTBE(1.5L)およびMeOH(375mL)で1回抽出した。合わせた有機層を約1.5Lまで濃縮し、濃縮残渣をMeCN(2.0Lx3)でフラッシュして、全てのMTBEおよびMeOHを除去した。濃縮の間に発泡または突沸の可能性があることに注意をはらわなければならない。このような発泡または突沸の可能性を低減するために、濃縮の間、バッチ温度は低く(<25〜30℃)維持されなければならない。得られた粘着性残渣を3:1のMeCN/水(4.0L)と混合し、45℃まで温め、透明な溶液が得られた。この溶液(4.95Kg、14.56wt%)のアッセイ収率は、5(726g、1.29モル)として91.5%であった。インラインフィルタ(Polycap 36TC、1.0ミクロン)を介して溶液を20L被覆容器に移し、全ての繊維および粉塵を除去した。ラインを3:1のMeCN/水(1〜2L)ですすいだ。容器内の溶液は、さらにまったく精製することなく結晶化のためにすぐに使用可能であった。
ステップ4:純粋なEP−1を単離するための結晶化


1回目の再結晶:機械的な攪拌機、熱電対、N入口を備え、3:1のMeCN/水中の5の溶液(4.95Kg、14.45wt%、1.29モル)の入った20Lの被覆容器に、付加的な3:1のMeCN/水(3〜4L)を入れた。バッチの総容積は約8Lであり、バッチ温度を約30℃に維持した。反応混合物は、30℃においてこの段階で、透明な薄茶色〜黄色の溶液のように見えた。いずれかの固体が沈殿したら、混合物を約45℃まで温めて全てを溶解し、再度30℃に冷却しなければならない。EP−1固体種(250mg、>99.5A%、シス/トランス=99.5:0.5)を攪拌しながら30℃で添加した。30分以内に白色低濃度スラリーが生じ、混合物を25〜30℃で1時間攪拌した。得られた白色スラリーは、徐々により高粘度に変化した。スラリーを75℃に加熱し、同じ温度で1〜2時間攪拌した。スラリーを4〜5時間かけてゆっくり冷却して30℃に戻し、同じ温度でさらに12〜16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。同じ温度で2〜3時間攪拌した後、スラリーを粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過した。ウェットケーキを3:1のMeCN/水(1.5Lx2)で洗浄した。固体を、真空吸引により2〜3時間、室温において空気中で乾燥させ、溶媒の大部分を除去した。漏斗にろ紙をかぶせ、空中の粉塵から保護した。この段階の単独の収率は約68〜70%であり、固体の純度は通常>99A%であり、EPZ−5676/5677の比率は97:3であった(トランス異性体のEPZ−5677は、母液においておよびウェットケーキの洗浄中にほとんど拒絶された)。母液中のEP−API−mixとしての生成物の損失は160gであり、合わせた洗浄液中の損失は17gであった。
2回目の再結晶:部分的に乾燥された固体(654g)を清浄な20L容器に戻し入れ、3:1のMeCN/水(5.5L)を入れた。得られたスラリーを75℃に加熱し、同じ温度で1〜2時間攪拌した。混合物を30℃まで6時間かけてゆっくり冷却し、同じ温度でさらに12〜16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。同じ温度で2〜3時間攪拌した後、スラリーを粗多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過した(中程度の多孔率が良いはずである)。ウェットケーキを3:1のMeCN/水(1Lx2)で洗浄した。固体を真空吸引により20〜30時間、室温において空気中で乾燥させ、溶媒を除去した。漏斗にろ紙をかぶせ、空中の粉塵から保護した。乾燥プロセスを加速するために固体を時々反転させた。バッチの重量が一定のままであれば、乾燥していると考えた。EPZ−5676三水和物が得られた(537g、>99A%、EPZ−5676/5677比=99.2:0.8、2回の結晶化を通して66%)。EP−API−mixとしての生成物損失は19gであり、合わせた洗浄液中の損失は3.5gであった。
付加的または代替的な再結晶:EPZ−5676/5677(12.0g、シス:97.07A%、トランス:2.04A%)を9:1のイソプロピルアルコール(すなわち、IPA)/HO(70mL)と混合し、溶解されるまで65℃に加熱した。溶液を微細多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過した。フラスコおよび漏斗を9:1のIPA/HO(10mL)ですすいだ。ろ液を45℃に加熱し、EPZ−5676三水和物の種結晶(600mg、>99.5A%、シス/トランス=99.5:0.5)を添加した。得られた低濃度スラリーを45℃で2時間攪拌し、DI水(64mL)をシリンジポンプにより12時間かけて添加した。混合物を45℃で5時間、エージングし、15℃まで2時間かけて直線的に冷却した。生成物をろ過により単離し、1:1のIPA−水(2x20mL)で洗浄した後、恒量になるまで40℃で真空乾燥した。EPZ−5676三水和物が得られた(11.89g、未修正収率99%、シス:98.3A%、トランス:1.23A%)。
実施例2:5−tert−ブチル−2−[2−(3−オキソシクロブチル)エチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イウムクロリド(3)の合成
化合物3は、以下に記載されるように調製した。
ステップ1:ペンタ−4−エン酸ベンジルエステル(7)の合成
臭化ベンジル(7.19g、42.04mmol)を、N下において室温で、アセトン(75ml)中の4−ペンテン酸(6)(5.05g、50.45mmol、1.2当量)の溶液に添加した。無水炭酸カリウム(29.05g、210.19mmol、5.0当量)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.776g、2.102mmol、0.05当量)を添加し、得られた懸濁液を2日間にわたって攪拌した。LCMS分析は、主として生成物を示した。
固体をろ過し、アセトンで洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc中に溶解させ、2MのHCl、飽和NaHCO、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、7.46g(99%純度における収率92%)の7を無色の油として得た。LCMS分析(MS19における)およびNMR分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされなかった。HNMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.31−7.42(5H,m)、5.84(1H,ddt,J=16.98,10.44,6.23Hz)、5.14(2H,s)、4.99−5.10(2H,m)、2.45−2.52(2H,m)、2.37−2.45(2H,m)。
ステップ2:3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)−プロピオン酸ベンジルエステル(8)の合成
ジエチルエーテル(128ml)および1,2−ジメトキシエタン(19ml)中の7(7.46g、39.21mmol)および亜鉛−銅カップル(7.125g、98.03mmol、2.5当量)を、塩化トリクロロアセチル(17.83g、98.03mmol、2.5当量)により液滴状で処理した。混合物を50℃で3日間攪拌した。混合物の反応を室温まで冷却し、セライト(約10g)を添加し、混合物を約5分間攪拌し、次に、セライト栓によりろ過した。固体/セライトをTBME(3x100ml)で洗浄した。合わせた有機物を水(3x150ml)、NaHCO飽和水溶液(2x150ml)、塩水(100ml)で洗浄し、NaSO上で乾燥し、ろ過し、濃縮して茶色の油を得た。
茶色の油を50mlのヘプタンと共に10〜15分間攪拌し、攪拌を停止し、ヘプタン層を除去した。油が固体になるまでこれを繰り返した(約350〜450mlのヘプタンを使用)。合わせたヘプタン層を濃縮して、11.29g(100%純度における収率96%)の8を黄色の油として得た。NMR分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされなかった。HNMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.32−7.43(5H,m)、5.12−5.21(2H,m)、3.28−3.39(1H,m)、2.91−3.06(2H,m)、2.49−2.65(2H,m)、2.18−2.28(1H,m)、2.00−2.10(1H,m)。
ステップ3:3−(3−オキソ−シクロブチル)−プロピオン酸ベンジルエステル(9)の合成
AcOH(100ml)中のベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソシクロブチル)プロパノアート(8)(11.29g、37.49mmol)の溶液を、室温で、亜鉛粉末(12.26g、187.44mmol、5当量)により少量ずつ何回かに分けて処理した。添加の後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。2時間後のLCMS分析は出発材料の完全な消費を示す。反応を室温まで冷却し、TBME(約100ml)で希釈し、ろ過し、真空で濃縮した。ヘプタン(250ml)を添加して、酢酸の大部分を共沸的に除去した。得られた粘性の液体に水(100ml)を添加し、混合物をEtOAc(100mlx2)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO(100mlx1)、塩水で洗浄し、NaSO上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、8.12g(NMRによる>95%純度における収率93%)の9を透明な黄色の油として得た。MS19におけるLCMS分析は、92%の純度を示す。HNMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 7.30−7.43(5H,m)、5.14(2H,s)、3.08−3.21(2H,m)、2.64−2.76(2H,m)、2.34−2.48(3H,m)、1.96(2H,q,J=7.62Hz)。
ステップ4:3−(3−オキソ−シクロブチル)−プロピオン酸(10)の合成
酢酸エチル(80ml)中の3−(3−オキソ−シクロブチル)−プロピオン酸ベンジルエステル(9)(8.12g、34.96mmol)の溶液をNで3回パージした後、10%Pd/C(800mg、0.077mmol、約2mol%)を添加した。反応混合物を再度Nで3回パージし、次にHで2回パージした後、反応をHの雰囲気下に放置した。出発材料の証拠が観察されなくなるまで(約10時間)、LCMSにより反応をモニターした。反応をNで3回パージし、セライトによりろ過し、約25mlのEtOAcにより3回Pd/Cを洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、4.94g(99%)の10を薄黄色の油として得た。NMR分析はきれいな生成物を示し、さらなる精製は必要とされなかった。HNMR(500MHz,クロロホルム−d)δppm 11.46(1H,br.s.)、3.09−3.29(2H,m)、2.63−2.80(2H,m)、2.35−2.53(3H,m)、1.95(2H,q,J=7.57Hz)。
高真空下で一晩の後、10は、43℃の融点を有する白色ワックスとして凝固した。
ステップ5:N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソシクロブチル)プロパンアミド(12)の合成
3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸(10)(1.610g、11.3mmol)および4−tert−ブチル−2−ニトロアニリン(11)(2.000g、10.3mmol)を1,4−ジオキサン(20ml)およびピリジン(2.6ml、30.9mmol)中に溶解させ、T3P(EtOAc中の50%溶液)(9.1ml、15.5mmol)を室温で添加した。反応を100℃に加熱し、7時間放置した。反応を室温まで冷却し、EtOAc(20ml)で希釈し、2MのNaOH(2x20ml)、2MのHCl(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空で濃縮して、100%ヘプタンから40%EtOAc:60%ヘプタンまでを溶離液として用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィにより、粗生成物を得た。生成物を精製して、12を黄色の油(2.776g、85%)として得た:C1722のMS(ESI) m/z319.25[M+H]、341.00[M+Na]、LC純度99%(UV)(保持時間は2.11分間)。HNMR(500MHz,CDCl)δ10.28(s,1H)、8.66(d,J=8.9Hz,1H)、8.20(d,J=2.3Hz,1H)、7.70(dd,J=8.9,2.3Hz,1H)、3.30−3.12(m,2H)、2.86−2.69(m,2H)、2.50(ddd,J=30.3,14.9,7.6Hz,3H)、2.07(q,J=7.6Hz,2H)、1.34(s,9H)。
ステップ6:5−tert−ブチル−2−[2−(3−オキソシクロブチル)エチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イウムクロリド(3)の合成
N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソシクロブチル)プロパンアミド(12)(2.776g、8.72mmol)をAcOH(55ml)中に溶解し、鉄粉末を室温で添加した(2.922g、52.3mmol)。反応を80℃に加熱し、1時間放置した。反応を室温まで冷却し、混合物をGF(ガラスファイバー)ろ紙により吸引下でろ過し、固体をEtOAcで洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(50ml)中に溶解させ、混合物が酸性でなくなるまで飽和NaCO溶液(100ml)を添加した。混合物をセライトにより吸引下でろ過し、栓をDCMで洗浄した。層を分離し、水層をDCM(2x50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をDCM(10ml)中に溶解させ、エーテル(10ml)中の2MのHClを添加することによって、生成物に塩を加えた。溶媒の旋回(swirling)の約30秒後に、白色沈殿物が形成された。沈殿物を吸引下でろ過し、エーテルで洗浄し、50℃で2時間、真空下で乾燥させて、純粋な3(これは、次に精製することなく使用するために十分に純粋であった)を白色粉末(2.135g、80%)として得た:C1722OのMS(ESI) m/z 271.45[M+H]、293.20[M+Na]、LC純度97%(UV)(保持時間は1.42分間)。HNMR(500MHz,CDCl)δ7.67(ddd,J=9.2,6.4,2.3Hz,3H)、3.25−3.15(m,4H)、2.86−2.68(m,2H)、2.57−2.35(m,1H)、2.19(dd,J=15.6,7.7Hz,2H)、1.40(s,9H)。
実施例2A:5−tert−ブチル−2−[2−(3−オキソシクロブチル)エチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イウムクロリド(3)の合成
ステップ1:ベンジル4−ペンテノアート(7)の合成
機械的な攪拌機、還流冷却器、温度プローブおよびN入口を備えた20Lの被覆反応器に、KPO(2.23kg、10.5モル、0.7当量)、ヨウ化カリウム(373.1g、2.2モル、0.15当量)、BuNBr(241.2g、0.7モル、0.05当量)、水(4.5L)、およびトルエン(4.5L)を入れた。20℃で攪拌する混合物に、4−ペンテン酸(6)(1.5kg、15.0モル)、そしてその後BnCl(2.1kg、17.0モル、1.13当量)をゆっくり添加した。得られた混合物を62〜65℃に加熱し、22時間エージングした。HPLC(210nm)およびガスクロマトグラフィ(GC)により完了についてバッチをアッセイした。GCおよびHPLCの両方により、所望のベンジル4−ペンテノアート(7)は主生成物として観察され、4−ペンテン酸はGCにより観察されなかった。
GCサンプリング手順:水層および有機層の両方を含有するバッチからのアリコートをまず約0.5mLの10%クエン酸水中で失活させた(結果として、pH=4)。サンプルを約0.5mLのMeOHで希釈して、透明な溶液になった。得られたサンプルをGCにより4−ペンテン酸について分析した。
バッチをトリエチルアミン(454.8g、4.5モル、0.3当量)で処理し、得られた反応混合物を62〜65℃で22時間攪拌した。バッチをHPLCによりアッセイし、BnClまたはBnIは観察されなかった。攪拌を停止し、静置した水層を反応器の底部から除去した。残りの有機層を65℃においてHO(4.5L)で洗浄し、静置した水層を廃棄した。有機層を25℃まで冷却し、NaSO(1.5kg)上で乾燥させ、Solka Floc 40のパッド(400g、トルエン中に浸漬)によりろ過し、真空で濃縮して、4.12kgの薄茶色の液体を得た(ロット番号356−78−5、内部標準を用いるHNMRによりトルエン中70.9wt%、収率102%)。液体のHPLC分析は、99.5A%のベンジル4−ペンテノアート(トルエンを除外)を示した。GC分析は、4−ペンテン酸を全く含まない99.3A%ベンジル4−ペンテノアートを示した。
ステップ2:3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)−プロピオン酸ベンジルエステル(8)の合成
化合物7(トルエン中71wt%、1.07アッセイkg、5.64モル)を、ジオキサン(6L)を含む10Lの円筒容器に入れた。反応温度を50〜80℃に維持しながら、得られた溶液を45℃においてZn−Cuカップル(1400g、3.8当量)、そしてその後塩化トリクロロアセチル(1.50L、13.45モル、2.4当量)で5時間にわたって処理した。添加が完了したら、バッチを60〜65℃で1時間攪拌し、その後、GCは、<0.1%の7の残存を示した。バッチを20℃まで冷却し、一晩攪拌した。バッチをSolka−Floc(800g)によりろ過し、フィルタケーキをジオキサン(4L)で洗浄した。合わせたろ液を、40〜45℃において揮発性物質が蒸留されなくなるまで真空で濃縮し、粗生成物8を得た(3.57kg、5.64モル理論、GC86面積%)。
ステップ3:3−(3−オキソ−シクロブチル)−プロピオン酸ベンジルエステル(9)の合成
氷酢酸(4.9L)中の8(1.70アッセイkg5.64モル)の攪拌懸濁液に、Zn細粉(6〜9μ、Alfa Aesar)(1.60kg、4.3当量)を何回かにわけて6時間にわたって(40〜90℃)添加した。バッチを60℃で0.5時間攪拌し、次に周囲温度で一晩攪拌した。GC分析は、反応が完了したことを示した(>99.0%の転換)。バッチを数時間かけて25℃まで冷却してから、一晩攪拌した。バッチをSolka−Floc(400g)によりろ過し、フィルタケーキを酢酸エチル(4x2L)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(6L)および水(6L)の間で残渣を分配させた。水層を分離し、有機層を1MのKHPO(2x3L)で洗浄し、次に水(2L)で洗浄した。有機相を捕集し、NaSO上で乾燥し、5℃で保管した。
精製:3つのバッチを混ぜ合わせ、揮発性物質を蒸発させ、4.76kgの粗生成物9を得た(55wt%、2.62アッセイkg)。6からの収率83%。以下のように3ランで材料を精製した。9:1のヘキサン/酢酸エチルで溶出する5kgの予備充填シリカカートリッジを通して、1.8kgの粗生成物9(1.0アッセイkg)を溶出させた。リッチカット(rich cut)をプールし(合計64L)、蒸発させて、98%回収率で精製9を得た(0.98アッセイkg、97.7A%)。全体的に見て、3回の精製により、2.44kgの材料(96A%、@90wt%=2.20アッセイkg)が提供され、7からの修正収率69%が示される。
ステップ4:ジシクロヘキシルアンモニウム3−(3−オキソシクロブチル)プロパノアート(10B)の合成
シリカゲル精製9(1.20kg、約85wt%、4.39アッセイモル)を、オーバーヘッド攪拌機を備えた20Lの高圧容器内で酢酸イソプロピル(すなわち、IPAc、6L)およびトルエン(2L)中に溶解させた。10%Pd/C触媒(120g、50%ウェット)を添加し、得られた混合物を真空および窒素の交互サイクル(3x)によってパージした後、真空および水素ガスの交互サイクル(3x)でパージした。混合物を水素ガス(60psi)と20〜25℃で20時間反応させて、HNMRにより>99%の転換率を得た。反応混合物を反応器から除去し、IPAc(800mL)ですすぎ、別々に保管した。バッチを中程度の多孔率焼結ガラス漏斗によりろ過し、IPAc容器すすぎ液で洗浄した。ジシクロヘキシルアンモニウム(DCHA)塩形成のために、さらに精製することなくろ液を第2の水素化分解バッチ(1067g、約85wt%、3.90アッセイモル)と混ぜ合わせた。
遊離塩基(推定7.82アッセイモル)を含有する混ぜ合わせたろ液を、透明な無色の溶液(約18L)として、オーバーヘッド攪拌機、温度プローブおよび窒素入口を備えた30Lの被覆容器へ移した。DCHA(1.70kg、1.2当量)を40分間かけて添加した。DCHAの約2/3を添加すると、バッチは濁り、そして化合物10Bの種結晶(1g)を有する種を添加した。内部温度が17℃から28℃へ上昇したため、DCHAの添加中に中程度の発熱が観察された。添加の後、得られたスラリーを20〜25℃で18時間攪拌した。生成物をろ過により単離し、ウェットケーキをIPAc(2x3L)で洗浄した。生成物を、恒量に達するまで3日間、窒素を掃引しながら真空乾燥(45〜55℃)した。化合物10B(2.286kg、>99wt%)を白色固体(KF:0.11wt%)として収率85%で単離した。図192に示されるように、HNMRにより残留溶媒はまったく検出できなかった。合わせた母液および洗浄液への生成物損失は271g(10.6%)であった。
ステップ5:N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソシクロブチル)プロパンアミド(12)の合成
オーバーヘッド攪拌機、温度プローブおよび窒素入口を備えた30Lの被覆容器に、10B(1.1kg)、1,4−ジオキサン(11L)、およびDMF(2.63mL)を入れた。得られた混合物を12℃まで冷却し、塩化オキサリル(299.4mL、1.02当量)を12〜17℃で35分間かけて添加した後、18〜20℃で18時間エージングした。10Bから対応する酸クロリド10Cへの転換は、反応サンプルを過剰のMeNHで失活させることによってモニターした。具体的には、50μLの反応サンプルを、THF(0.3mL)中のアクセス量のMeNH(0.16mL、THF中2M)で失活させた。このように失活された混合物20μLを1:1のMeCN/HOで1.0mLに希釈し、LCにより分析して、≧99.5A%の転換率が示された。1,4−ジオキサン(1.88L)中の4−t−ブチル−2−ニトロアニリン(すなわち、化合物11、628g)の溶液を、反応混合物に15〜20℃で60分間かけて添加した。得られたオレンジ〜黄色のスラリーを20℃で1時間攪拌し、35〜40℃まで4時間かけてゆっくり温め、1時間エージングした。バッチを20℃まで2時間かけて冷却し、18時間エージングして、ニトロアニリンから化合物12への完全な転換が生じた。そのHNMRは図193に示される。
バッチをろ過して、固体DCHAのHCl塩を除去した。ウェットケーキを1,4−ジオキサン(3x4L)で洗浄した。ろ液を別の550gバッチと混ぜ合わせ、次に45℃において真空で濃縮し、AcOH(3x2.5L)でフラッシュし、AcOHで約6.6Lに希釈した。バッチを35℃まで温め、DI水(5.9L)を2時間かけて添加した。2Lの水を添加した後、バッチに化合物12の種結晶(1g)を添加した。オレンジ色のスラリーが徐々に形成され、これを30〜35℃で3時間攪拌し、次に18〜20℃で14時間攪拌した。スラリーをろ過し、ウェットケーキを2:3のAcOH/HO(2x3.5L)で洗浄した。50℃において真空中で部分乾燥した後、1.59kgの化合物12を黄色の固体として得た。材料は、98.4A%、LCアッセイによる89wt%(部分的にウェット)、ニトロアニリン電荷に基づく89%の単離収率(化合物11)を与えた。母液および洗浄液中の生成物損失3.3%であった。
ステップ6:5−tert−ブチル−2−[2−(3−オキソシクロブチル)エチル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イウムクロリド(3)の合成
オーバーヘッド攪拌機、温度プローブおよび窒素入口を備えた20Lの被覆容器に、12(1.32kg、89wt%、3.69アッセイモル)およびAcOH(14.1L、12vol)を入れた。得られた溶液を45℃に加熱し、鉄粉末(723g、3.5当量、約325メッシュ)を、45〜67℃で1時間かけて、等しく3回に分けて入れ(添加は非常に発熱性であった)。65〜75℃で3時間のエージングの後、反応は完了した。バッチを20℃まで5時間かけて冷却し、一晩エージングした。得られたスラリーをろ過し、100gのフロントラン(front run)と混ぜ合わせ、ウェットケーキをトルエン(3x3L)で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、トルエン(2x2L)でフラッシュして、AcOHの大部分を除去した。粗生成物3の遊離塩基を、高濃度油(2245g、AcOHおよびトルエンを含有)、約95%のアッセイ収率でアッセイした。生成物は鉄塩ウェットケーキ内に捕捉されなかった。粗生成物3の遊離塩基をDCM(約8L)で約10Lに希釈し、30L容器に移した。10wt%のNaCO水(8kg)を20〜30℃で1時間かけてゆっくり添加することにより溶液を中和した。NaCO溶液を全て添加したら、水層pHは7に達した。使用済みの水層中の生成物損失はなかった。次に、有機層をNaSO(2.5kg)上で乾燥させ、DCM(2x2.5L)で洗浄した。DCM中の化合物3の遊離塩基溶液を97.0A%で分析した。次に、溶液を3.8kgに濃縮し、HNMRにより再度分析した。
バッチを20L被覆容器に移し、DCMで約9.1Lに希釈した。得られた溶液を0〜5℃に冷却し、ジオキサン(1.0L)中4NのHClを5〜10℃で1時間かけてゆっくり添加した。HClの約50%が添加されたら、バッチに化合物3の種結晶(約2.5g)を添加した。HClが全て添加されたらすぐに、バッチ温度は18〜20℃に上昇した。得られたスラリーを17時間エージングし、バッチをろ過し、DCM(2x3L)で洗浄した。窒素を掃引しながら2日間、ウェットケーキを真空中(40〜45℃)で乾燥させた。オフホワイトの固体として収率87%で1068gの3を単離した(図194〜196のHPLC、NMRおよびLC−MSスペクトルを参照)。詳細な分析情報は以下の表に要約される。

実施例3:多形スクリーニング
できるだけ多数の結晶形態を見出す可能性を最大にするために、異なる溶媒中で異なる結晶化方法を用いるスクリーニング戦略を適用した。本発明の研究では、多形スクリーニングのために5つの結晶化方法、すなわち低速蒸発、溶媒媒介相転移、抗溶媒添加、溶媒掃引、および蒸気拡散を使用した。スクリーンングのために使用した出発材料は、ロットEP−1三水和物(xは3である)であった。この材料は、固体状態キャラクタリゼーションによって示されるように形態Bであることが分かった。
低速蒸発
約15〜20mgのEP−1三水和物(xは3である)(形態B)を、3mlバイアル内で0.4〜2.0mlの溶媒中に溶解させることによって、低速蒸発実験を32の溶媒中で実施した。得られた透明な溶液を、フタを外して放置し、低速蒸発を受けさせ、沈殿を生じた。粉末X線回折(XRPD)分析のために固体を単離した。結果は、表1に要約される。表1に示されるように、全ての試験溶媒において形態Bまたはアモルファス相のいずれかが生じた。

溶媒媒介相転移
溶媒媒介相転移実験は、室温および50℃の両方で約20〜30mgのEP−1三水和物(xは3である)(形態B)を0.5〜1.0mlの溶媒中に懸濁させることによって、12の溶媒中で実行した。懸濁液を3日間攪拌した後、XRPD分析のために残存固体を単離した。表2に要約される結果は、タイプBまたはアモルファス相のいずれかが生成されたことを示す。

抗溶媒添加
約20mgのEP−1三水和物(xは3である)(形態B)を0.3〜3.0mlの良溶媒中に溶解させて飽和溶液を得ることによって、合計20の抗溶媒添加実験を実行した。1.0〜3.0mlの抗溶媒を飽和溶液に添加し、固体を沈殿させた。次にXRPDを用いて、沈殿した固体を分析した。結果は、表3に要約される。形態Bまたはアモルファス相のいずれかが形成された。

蒸気掃引
約5mlの揮発性溶媒が充填された20mlバイアルの内部に置かれた1mlバイアルに、約10mgのアモルファスEP−1三水和物(xは3である)(形態B)を入れることによって、室温で11の溶媒中の蒸気掃引実験を実行した。より大きいバイアルをフタで密封し、室温で7日間保持して、有機蒸気が固体と相互作用するのに十分な時間を与えた。実験の最後に固体を分析した。結果は表4に記載される。形態Bまたはアモルファス相のいずれかが生成された。

蒸気拡散
約10mgのアモルファスEP−1三水和物(xは3である)(形態B)を3mlバイアル内で約0.5mlの適切な溶媒中に溶解させて透明な溶液を得て、この溶液を約5mlの揮発性溶媒が充填された20mlバイアルの内部に置くことによって、室温で11の溶媒中の蒸気拡散実験を実行した。より大きいバイアルをフタで密封し、室温で14日間保持して、抗溶媒の有機蒸気がEP−1三水和物(xは3である)の溶液内に拡散するのに十分な時間を与え、固体を沈殿させた。得られた固体を分離し、XRPDで分析した。結果は、表5に要約される。これらの実験ではアモルファス相だけが形成された。

実施例4:物理的キャラクタリゼーションおよび熱力学的相関係
遊離塩基EPZ−5676の3つの結晶形態が観察され、タイプAおよびタイプBは水和物であり、タイプCは無水物である。3つの固体形態は全て完全に特徴付けられ、その熱力学的関係が調査された。
形態A
形態AはEP−1であると観察され得る。EP−1は結晶性であり得るが、XRPDパターン(図1)に表示されるハローによって明らかであるように、特定の量のアモルファス相を含有する。形態AのDSC曲線(図2)は、約80℃(ピーク温度)で脱水吸熱を示し、TGA曲線(図3)における約150℃までの5.9wt%の重量損失が伴われる。含水量は、Mettler Toledo DL31 KF Titratorによって決定される場合に、6.4wt%であることが分かった。このデータは、形態Aが水和物であることを確認する。動的蒸気吸着(DVS)で測定される80%RHにおける約5.8wt%の水吸着によって示されるように、形態Aは吸湿性である(図4)。欧州薬局方(European Pharmacopeia)の基準に基づいて25℃/80%RHにおける水の取込みが2〜15wt%の間である場合、固体は中程度に吸湿性であると考えられる。DVSプロットのヒステリシスは、実験中に形態Aが形態Bに部分的に転換されるが、RHがゼロに戻ると形態Aに戻ることを示唆し、従って、DVS実験の後、XRPDパターンに有意な変化は観察されなかった(図5)。
形態B
EP−1三水和物(xは3である)の形態Bは、単結晶分析で確認されるように、三水和物である。形態Bの実験XRPDパターンは、単結晶データからシミュレートしたものと十分に一致する(図6)。これは、DSCおよびTGAデータ(それぞれ、図7および図8)でも確認された。DSCデータは約132℃(ピーク温度)における形態Bの脱水を示し、TGAデータは、160℃までの8.73%の重量損失を示し、これは三水和物の理論値(8.75%)と十分に一致する。形態Bは、0%RHと95%RHとの間の約0.3%の重量変化(図9)によって明らかであるように、わずかに吸湿性である(データ収集は、25℃において10%RHのステップサイズで、95%RH−0%RH−95%RHにおいてプログラムした)。XRPD結果は、DVS実験の後、形態Bについて、形態変化が観察されないことを示唆した(図10)。
形態C
形態Bを120℃まで加熱し、室温まで冷却すると形態Cが観察された(図11)。そのDSCおよびTGAキャラクタリゼーションデータはそれぞれ図12および図13に示される。結果は、それがチャネル水和物(channel hydrate)であることを示唆する。
熱力学的相関係
可変温度XRPDは、環境水分の存在下で120℃まで加熱し室温に冷却すると、形態Bが形態Cに転換されることを示す(図14)。形態Cは無水物形態であり、そのXRPDパターンは、形態Aのものと非常に類似している。
形態Aと形態Bとの間の相対的な安定性を、室温および50℃において、ACN(0.3wt%未満の水を含有)、ACN/HO(v/v、3:1)、およびHO中のスラリー実験によって調査した。一般に、約10〜30mgの形態Aを、0.5mlの対応する溶媒を含む5mlガラスバイアルに添加し、室温および50℃においてそれぞれ懸濁液を得た。次に、10〜30mgの形態Bを懸濁液に添加し、24時間攪拌を継続した。UNIFACモデルを用いて水分活性を計算した。表6に要約される結果は、ACN(0.3wt%未満の水を含有)、ACN/HO(v/v、3:1)、およびHOにおける形態Aの形態Bへの転換から明らかであるように、室温で0.09および50℃で0.08以上の水分活性において、形態Bが形態Aよりも熱力学的に安定であることを示す(図15および図16)。

形態Bと形態Cとの間の相対的な安定性を、ACN/HOを用いて室温の水分活性の関数として調べた。一般に、約10〜30mgの形態Bを、0.5mlの対応する溶媒を含む5mlガラスバイアルに添加し、室温で懸濁液を得た。次に、10〜30mgの形態Cを懸濁液に添加し、24時間攪拌を継続した。UNIFACモデルを用いて水分活性を計算した。表7に要約される結果は、室温で0.30以上の水分活性において形態Bが形態Cよりも熱力学的に安定であることを示す(図17)。

形態Aおよび形態Bが胃の中で異なって機能し得るかどうかを研究するために、37℃の疑似胃液(SGF、SGFの調製については以下を参照)中で形態Aおよび形態Bの溶解度を測定した。これらの実験では、20mlガラスバイアル内に約100mgの形態Aおよび50mgの形態Bを秤量した後、4mlのSGFを各バイアルに添加し、サンプルを37℃で攪拌した。15、30、および60分後にそれぞれ、HPLC用いる溶解度決定のためのアリコートを採取した。各時点後の残存固体にXRPD分析を実施した。結果は、表8および図18に要約され、SGF中で15分以内に形態Aが形態Bに転換されることが示され、形態Aおよび形態Bは、胃の中で15分後に同じ挙動をし得ることが示唆される。

上記の結果に基づいて、観察された3つの結晶形態の中で、形態Bは、周囲条件下で熱力学的に最も安定な形態である。これらの3つの結晶形態の関係は図19に要約される。形態A、形態B、および形態CのXRPDオーバーレイは図20に示される。
実施例5:形態Bのさらなる評価
物理的キャラクタリゼーションデータ(DSC、TGA、XRPD、およびDVS)および相対的な熱力学的安定性に基づいて、形態Bは、医薬品開発のために最も適切であると考えられた。従って、付加的なキャラクタリゼーションおよび予備処方評価は、形態Bに集中した。
粒子モルホロジー
MeOH/HO中での再結晶によって得られる形態Bのモルホロジーは図21に示される。形態Bは、MeOH/HO中で薄板状の結晶として成長する。
溶解度
約10mgの形態Bを1mlガラスバイアル内に秤量した後、0.5mlの関連媒体を添加した。磁気攪拌子を用いて25℃で24時間各サンプルを連続的に攪拌した。次に、0.22μmの細孔直径を有するナイロン膜を用いて懸濁液をろ過した。HPLC分析のためにろ液を希釈し、最終pHを測定した。XRPD分析のために各サンプルの固体残渣を捕集した。
水性媒体中の平衡溶解度
24時間の平衡化の後、HPLCによって、25℃において水中および5つの異なるpH値における形態Bの溶解度を決定した。緩衝溶液を用いることによりpH2からpH10までの生理的pHにわたって形態Bの溶解度データを得た。結果は、表9に要約される。室温における非緩衝水中の形態Bの溶解度は、1.2μg/mlであることが分かった。表9のデータにより、形態BはpH依存性の溶解度を有し、すなわち形態BはpH≦4において満足な溶解度(すなわち、pH2において3.4mg/mlおよびpH4において9.8mg/ml)を示すことが示された。全ての溶解度実験において結晶形態の変化は観察されなかった(図22)。

有機溶媒中の平衡溶解度
また、形態Bの溶解度は、一般に使用される有機溶媒(希釈剤またはHPLC移動相)中でも決定した。表10に要約される溶解度データは、形態BがMeOH、EtOH、およびIPA中で非常に溶解性であることを示す。

pKa研究
ソフトウェアADMET Predictor、バージョン5.5(Simulation Plus Inc.Lancaster,CA)を用いて、pKaおよびlogPを計算した。予測されるEP−1の主要なpKaは、12.73、7.80、6.00および3.61である(脂肪族−OH基はソフトウェアによって無視される)。異なるpKaにおける化合物のミクロ状態(microstate)は図23にプロットされる。
固体状態の安定性
化学安定性:正確に秤量した約10mgの形態Bを、4つの10mlメスフラスコに入れた。サンプルを5℃閉鎖皿、25℃/57%RH開放皿、40℃/75%RH開放皿、および60℃閉鎖皿において7日間保管した。5℃で保管したサンプルを対照として使用した。各サンプルのアッセイおよび全関連物質を7日間の最後にチェックした。
物理的安定性:正確に秤量した約15mgの形態Bを5mlガラスバイアルに入れ、サンプルを5℃閉鎖皿、25℃/57%RH開放皿、40℃/75%RH開放皿、および60℃閉鎖皿において7日間保管した。サンプルをXRPDおよびTGAにより分析した(図24)。
5℃閉鎖皿、25℃/57%RH開放皿、40℃/75%RH開放皿および60℃閉鎖皿において、7日後に検出可能な物理的変化および有意な分解は観察されなかった(結果は表11に要約される)。これは、によっても確認された。TGAによって決定される含水量(三水和物の理論含水量は8.75wt%である)。

溶液安定性
0.01NのHCl(pH2)、50mMのクエン酸ナトリウム(pH4)、50mMのクエン酸ナトリウム(pH6)、50mMのリン酸ナトリウム(pH8)、および50mMの炭酸ナトリウム(pH10)を含む5つの緩衝液中で、形態Bの0.1mg/mlの溶液を調製した。共溶媒としてメタノールを添加し、形態Bを緩衝液中に溶解させた(すなわち、pH2、4および6の緩衝液中に10%(v/v)、pH8緩衝液中に20%(v/v)、およびpH10緩衝液中に30%(v/v))。形態Bを含有する各緩衝溶液を3つの異なる温度:25℃、37℃、および50℃で保管した。1日後および7日後にHPLC分析のためにアリコートを採取した。また安定性実験の前後にpH値も測定した。
溶液安定性データは、表12に要約される。5%未満の分解が観察されたため、EP−1三水和物(xは3である)は、溶液中で良好な安定性を示す。

光安定性
固体状態の光安定性
ICHガイドラインに従ってUV/Vis光に暴露したときのEP−1三水和物(xは3である)の固体状態の光安定性を評価した。クレーム%の損失、面積%の損失、および分解物を、暗所の対照サンプルに対して評価した。
固体状態の光安定性:約5mgの形態Bをガラスバイアルに秤量し、2つのバイアルを対照として箔で被覆した。これらの2つのサンプルをその対照と共にチャンバに入れ、Vis(10Kilo lux)で120時間、その後UV(10W/m)で20時間、これらを暴露した(ICHガイドラインによる)。Visの最後に分析のために1つのサンプルおよび1つの対照を取り出し、他はVisおよびUVの両方暴露の後に取り出した。
固体状態の光安定性データは表13に要約される。暗所の対照サンプルと比較して、クレーム%、面積%の損失、または分解物は検出されず、バルク形態Bは、全ICH光安定性要求に対する暴露において安定であることが示された。

溶液の光安定性
溶液の光安定性:約1mgの形態Bを秤量し、異なるpH(0.01NのHCl、0.01NのNaOHおよび水)3つの溶液に溶解させた。メタノールを共溶媒として添加し、形態Bを溶液中に溶解させ(すなわち、0.01NのHCl中に10%(v/v)メタノール、水中に20%(v/v)および0.01NのNaOH中に30%(v/v))、最終濃度は0.1mg/mLであった。各溶液に対して、1つのサンプルおよび箔で被覆した1つの対照を、Vis研究のためにフォトチャンバに入れた(各溶液に対して全部で2つのバイアル)。濃度を測定し、分解をモニターした。
表14に記載される溶液の光安定性データは、水中および0.01NのHCl溶液中のEP−1三水和物(xは3である)(形態B)が、UV/Visへの暴露時に安定であることを示した。0.01NのNaOH中の全ての溶液について沈殿が観察された。従って、メタノールを用いて沈殿物を再溶解させ、HPLCで検査した。HPLCデータから分解生成物は観察されなかった(図25)。これは、沈殿物が分解物ではなくEP−1三水和物(xは3である)であることを示唆した。

一般的な方法
出発材料
安定性研究で使用したサンプルは、MeOH/HO中でのEP−1三水和物(xは3である)の再結晶によって調製した。
機器および方法
X線粉末回折
分析機器:Panalytical Empyrean。結晶材料のサンプルをSi単結晶ホルダに載せ、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって、X線粉末ディフラクトグラムを決定した。Panalytical 640Si粉末標準に対して2θ位置を較正した。Kα1=1.540598オングストロームおよびKα2=1.544426オングストローム(Kα2/Kα1の強度比は0.50)の波長で、45kVおよび40mAで動作する銅製ロングファインフォーカス管(long−fine focus tube)によって発生されたX線でサンプルを照射した。平行X線源は、10mmに設定されたプログラムされた発散スリットを通過され、反射した放射線は5.5mmの散乱防止(antiscatter)スリットを通して方向付けられた。サンプルを、シータ−シータモードで3度〜40度の2−シータ範囲にわたって0.0167度の2−シータ増分あたり12.7秒間暴露した(連続スキャンモード)。実行時間は3分57秒間であった。機器には、RTMS検出器(X’Celerator)が備えられていた。制御およびデータ収集は、データコレクタソフトウェアで動作するDell Optiplex 780 XPを用いて行った。XRPD分野の当業者は、ピークの総体強度が、例えば、30ミクロンを超えるサイズの粒子および非ユニタリーアスペクト比によって影響される可能性があり、これはサンプルの分析に影響を与え得ることをことを理解するであろう。また当業者は、反射の位置が、回折計内のサンプルが位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響され得ることも理解するであろう。サンプルの表面の平坦性も小さい影響を与え得る。従って、与えられる回折パターンデータは、絶対的な値であると解釈されてはならない。使用される典型的なXRPDパラメータは表15に記載される。

示差走査熱量測定(DSC)
機器:TA Q200 DSC(TA Instruments)
方法:パンを圧着して、パージガスとしてNを用いて10℃/分の加熱速度で室温から所望の温度まで上昇させる。
熱重量分析(TGA)
機器:TA Q500 TGA(TA Instruments)
方法:パージガスとしてNを用いて10℃/分の加熱速度で室温から所望の温度まで上昇させる。
HPLC方法
Agilent 1100 HPLCを用いた。詳細なクロマトグラフ条件は表16および表17に記載される。

溶液の調製
疑似胃液(SGF)の調製:
適切な量の塩酸塩(HCl)および塩化ナトリウム(NaCl)を1Lフラスコに秤量した後、1Lの脱イオン水を添加する。全ての固体が溶解するまで混合物を攪拌した。pHメータでpH値をチェックし、HCl(1N)またはNaOH(1N)によりpHを1.8に調整する。
PH緩衝液の調製
・ pH2:0.01NのHCl溶液。総容積100mlになるまで1mlの1NのHClをHOで希釈する。pHを測定し、数マイクロリットルの1NのHClまたは1NのNaOHを用いて正確にpH=2.00に調整する。
・ pH4:50mMのクエン酸Na緩衝液。総容積200mlになるまで10mlの1Nのクエン酸をHOで希釈することによって、50mMのクエン酸溶液を調製する。攪拌下で固体NaOHをゆっくり添加してpHを3.8〜4.0まで上昇させ、pH4.00に最終調整するために数マイクロリットルの1NのNaOHを使用する。
・ pH6:50mMのクエン酸Na緩衝液。pH4の緩衝液と同じ手順を使用し、pH=6.00に調整する。
・ pH8:50mMのリン酸Na緩衝液。6.00gのNaHPOを1LのHO中に溶解させることによって50mMのNaHPO溶液を調製し、7.10gを1LのHO中に溶解させることによって50mMのNaHPO溶液を調製する。10mlのNaHPO溶液と、140mlのNaHPO溶液とをビーカー内で混合する。少量の50mMのNaHPOまたはNaHPO溶液を添加することによってpH8.00に調整する。
・ pH10:50mMの炭酸Na緩衝液。840mgの重炭酸ナトリウム(NaHCO)を約180mlのHO中に溶解させることによって、50mMの炭酸塩溶液を調製する。1NのNaOHの添加によりpHを10.0±0.1にゆっくり調整する。総容積200mlに達するまで水を添加し、1NのNaOHでpH10.00に調整する。
要約すると、実施例3〜5において、EP−1について多形スクリーニングおよび選択が実施された。3つの結晶形態の形態A、形態Bおよび形態Cが得られ、評価された。三水和物である高度の結晶形態Bが医薬品開発に適しているとを同定した。形態Bは、周囲条件下で熱力学的に最も安定な結晶相である。結晶化により直接一貫して生成することができる。許容できる吸湿性を示し、固体状態および溶液の両方において良好な物理的安定性、化学的安定性、および光安定性を示す。また、バイオ関連媒体において許容できる溶解度も示す。本研究および評価に基づいて、形態Bは医薬品開発に適している。
実施例6:結晶形態
形態Aは結晶性であるが、特定の量のアモルファス相を含有し得る。形態AのDSC曲線(図2)は、約80℃(ピーク温度)で脱水吸熱を示し、TGA曲線(図3)における約150℃までの5.9wt%の重量損失が伴われる。含水量は、Mettler Toledo DL31 KF Titratorによって決定される場合に、6.4wt%であることが分かった。このデータは、形態Aが水和物であることを確認する。動的蒸気吸着(DVS)で測定される80%RHにおける約5.8wt%の水吸着によって示されるように、形態Aは吸湿性である(図4)。欧州薬局方の基準に基づいて25℃/80%RHにおける水の取込みが2〜15wt%の間である場合、固体は中程度に吸湿性であると考えられる。DVSプロットのヒステリシスは、実験中に形態Aが形態Bに部分的に転換されるが、RHがゼロに戻ると形態Aに戻ることを示唆し、従って、DVS実験の後、XRPDパターンに有意な変化は観察されなかった(図5)。
形態Bは、単結晶分析で確認されるように、三水和物である。形態Bの実験XRPDパターンは、単結晶データからシミュレートしたものと十分に一致する(図6)。これは、DSCおよびTGAデータ(それぞれ、図7および図8)でも確認された。DSCデータは約132℃(ピーク温度)における形態Bの脱水を示し、TGAデータは、160℃までの8.73%の重量損失を示し、これは三水和物の理論値(8.75%)と十分に一致する。形態Bは、0%RHと95%RHとの間の約0.3%の重量変化によって明らかである(図9)ように、わずかに吸湿性である(データ収集は、25℃において10%RHのステップサイズで、95%RH−0%RH−95%RHにおいてプログラムした)。XRPD結果は、DVS実験の後、形態Bについて、形態変化が観察されないことを示唆した(図10)。
形態Bを120℃まで加熱し、室温まで冷却すると形態Cが観察された(図11)。そのDSCおよびTGAキャラクタリゼーションデータはそれぞれ図12および図13に示される。結果は、それがチャネル水和物であることを示唆する。水和物形態C材料は、ホットステージXRPDを用いて、114℃における形態Bの脱水によって生成された。
実施例7:EP−1三水和物(xは3である)の単結晶構造
EP−1三水和物(xは3である)の原子構造は、表18に記載される原子座標のセットにより定義される。「構造座標」または「原子座標」という用語は、結晶形態の分子の原子(散乱中心)によってX線の単色ビームの回折において得られるパターンに関連する数学方程式から誘導されるカルテシアン(Cartesian coordinates)座標を指す。回折データを使用して、結晶の繰り返し単位の電子密度マップを計算する。次に、電子密度マップを使用して、分子の個々の原子の位置を確立する。

本明細書中に引用される全ての刊行物および特許文献は、あたかもこのような刊行物または文献がそれぞれ具体的にかつ個別に参照によって本明細書中に援用されることが示されたかのように、参照によって本明細書中に援用される。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが適切な従来技術であるという承認を意図せず、その内容または日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は書面による説明の目的でここに記載されたため、当業者は、本発明が様々な実施形態において実施可能であり、かつ上記の説明および以下の実施例が例示の目的であり、以下の特許請求の範囲を限定しないことを認識するであろう。



  1. (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    の結晶形態。

  2. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、および5.2°2θにおけるピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  3. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、および14.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶形態。

  4. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、および10.4°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。

  5. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  6. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  7. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  8. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  9. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  10. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  11. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θからなる群から選択される少なくとも9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  12. CuKα放射線を用いたときに約16.5、20.5、5.2、14.2、18.0、10.4、12.3、10.0、22.7、および20.9°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  13. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、および16.6°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  14. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、および18.8°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項13に記載の結晶形態。

  15. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、および12.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項14に記載の結晶形態。

  16. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  17. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  18. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  19. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  20. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  21. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  22. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θからなる群から選択される少なくとも9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  23. CuKα放射線を用いたときに約5.5、16.9、16.6、18.8、14.3、12.7、21.8、20.0、10.0、および11.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  24. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、および14.5°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  25. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、および22.2°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項24に記載の結晶形態。

  26. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、および20.0°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項25に記載の結晶形態。

  27. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  28. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも4つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  29. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  30. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも6つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  31. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも7つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  32. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも8つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  33. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θからなる群から選択される少なくとも9つのピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  34. CuKα放射線を用いたときに約16.9、5.7、14.5、22.2、19.1、20.0、11.3、12.9、10.0、および23.7°2θにおけるピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態。

  35. 前記結晶形態がX線を回折させ、回折パターンが解析されて、表18の原子座標によって定義される三次元構造を生じる、請求項1に記載の結晶形態。

  36. 式I:
    (式中、Ra、、R、およびRはそれぞれ独立して−M−Tであり、
    は、結合、S(O)、S(O)、S、C(O)、C(O)O、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NH、またはNRであり、
    は、C〜Cアルキルであり、
    は、H、ハロゲン、またはRS4であり、
    S4は、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C6〜10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキル、または5〜10員ヘテロアリールであり、
    およびRはそれぞれ独立して、HまたはC〜Cアルキルであり、
    xは1、2、3、4、5、または6であり、
    ここで、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、R、およびRS4のそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノ−C〜Cアルキルアミノ、ジ−C〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C6〜10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、および5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換される)
    の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。

  37. xが2である、請求項36に記載の化合物。

  38. およびRがそれぞれHである、請求項36に記載の化合物。

  39. a、、R、およびRのうちの3つがそれぞれ−M−Tであり、ここでMが結合であり、およびTがHである、請求項36に記載の化合物。

  40. が−M−Tであり、ここでMが結合であり、TがRS4であり、およびRS4がC〜Cアルキルである、請求項36に記載の化合物。

  41. 前記化合物が、
    である、請求項36に記載の化合物。

  42. (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    またはその塩もしくは水和物を調製するための方法であって、
    (1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも1つのステップを含む方法。

  43. (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    またはその塩もしくは水和物を調製するための方法であって
    (1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも2つのステップを含む方法。

  44. (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    またはその塩もしくは水和物を調製するための方法であって、
    (1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
    を含む方法。

  45. (4)(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを再結晶させて、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールまたはその水和物の塩を生じさせるステップをさらに含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。

  46. 3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
    またはその塩を調製するための方法であって、
    (1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
    (2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
    (5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
    (6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも1つのステップを含む方法。

  47. 3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
    またはその塩を調製するための方法であって、
    (1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
    (2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
    (5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
    (6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも2つのステップを含む方法。

  48. 3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
    またはその塩を調製するための方法であって、
    (1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
    (2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
    (5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
    (6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも3つのステップを含む方法。

  49. 3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
    またはその塩を調製するための方法であって、
    (1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
    (2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
    (5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
    (6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも4つのステップを含む方法。

  50. 3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン:
    またはその塩を調製するための方法であって、
    (1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
    (2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
    (5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
    (6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも5つのステップを含む方法。

  51. 3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノン
    またはその塩を調製するための方法であって、
    (1)ペンタ−4−エン酸をベンジルペンタ−4−エノアートに転換させるステップと、
    (2)ベンジルペンタ−4−エノアートをベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (3)ベンジル3−(2,2−ジクロロ−3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートをベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートに転換させるステップと、
    (4)ベンジル3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパノアートを3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパン酸に転換させるステップと、
    (5)3−(3−オキソシクロブチル)プロパン酸と、4−tert−ブチル−2−ニトロアニリンとを反応させて、N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを生じさせるステップと、
    (6)N−(4−tert−ブチル−2−ニトロフェニル)−3−(3−オキソ−シクロブチル)プロパンアミドを3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンに転換させるステップと
    を含む方法。

  52. (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    またはその塩もしくは水和物を調製するための大規模方法であって、
    (1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも1つのステップを含む大規模方法。

  53. 少なくとも100gの(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールが製造される、請求項52に記載の大規模方法。

  54. 前記製造された(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールが少なくとも75%の純度を有する、請求項52に記載の大規模方法。

  55. 前記(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールが精製を必要としない、請求項52に記載の大規模方法。

  56. (2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    またはその塩もしくは水和物の結晶形態を調製するための大規模方法であって、
    (1)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(アミノメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、アセトンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (2)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンと、3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブタノンとを反応させて、9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを生じさせるステップと、
    (3)9−((3aR,4R,6R,6aR)−6−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)−9H−プリン−6−アミンを、(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールに転換させるステップと
    からなる群から選択される少なくとも1つのステップを含み、および(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−(((3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオールを再結晶させる付加的なステップを含む大規模方法。

  57. 請求項1〜35のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。

  58. 前記結晶形態が、請求項2〜12のいずれか一項に記載の結晶形態から選択される、請求項57に記載の医薬組成物。

  59. 請求項42〜45および52〜56のいずれか一項に記載の方法によって調製される前記(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。

  60. 請求項45または56に記載の方法によって調製される前記(2R,3R,4S,5R)−2−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−5−((((1r,3S)−3−(2−(5−(tert−ブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオール:
    の前記結晶形態と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。

 

 

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