安定化調整放出ビタミンd製剤及びその投与方法

 

ビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤が開示される。本製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方及びセルロース化合物を含む。本安定化製剤は、貯蔵条件への曝露後に安定した溶解プロファイルを呈し、非安定化製剤と比較して改良された薬物動態パラメータを実証する。
【選択図】図1A

 

 

関連出願の相互参照
2013年3月15日に出願された米国特許仮出願第61/801,896号の米国特許法第119条(e)下の利益はここで特許請求され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、制御放出薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、長期にわたり常温保存可能な25−ヒドロキシビタミンD化合物等の腸管吸収用のビタミンD化合物の送達のための制御放出製剤に関する。
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3(集合的に「25−ヒドロキシビタミンD」と称される)として知られるビタミンD代謝物は、血中のカルシウム及びリンの標準レベルの維持に寄与する脂溶性ステロイドプロホルモンである。主に肝臓内に位置する1つ以上の酵素によって、プロホルモン25−ヒドロキシビタミンD2は、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)から生成され、25−ヒドロキシビタミンD3は、ビタミンD3(コレカルシフェロール)から生成される。これら2つのプロホルモンは、肝臓内に見られる酵素と同一または同様の酵素を含む、腸細胞等のある特定の細胞内で、ビタミンD2及びビタミンD3(集合的に「ビタミンD」と称される)から肝臓の外部でも生成され得る。
25−ヒドロキシビタミンDプロホルモンは、腎臓内で強力なビタミンDホルモンへとさらに代謝される。プロホルモン25−ヒドロキシビタミンD2は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD2へと代謝され、同様に、25−ヒドロキシビタミンD3は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)へと代謝される。25−ヒドロキシビタミンDプロホルモンからの、これらの活性ホルモンの生成は、必要な酵素(複数可)を含む細胞内で、腎臓の外部でも生じ得る。
25−ヒドロキシビタミンD2及び/または25−ヒドロキシビタミンD3の制御放出製剤は、25−ヒドロキシビタミンDの腔内、細胞内、及び血中レベル、ならびにそれらの結果における超生理的急増を伴わず、投与される25−ヒドロキシビタミンDの異化反応の実質的増加を引き起こさず、かつ、ビタミンD補給と関連する重大な副作用すなわちビタミンD毒性を引き起こさずに、25−ヒドロキシビタミンD不足及び欠乏を治療するために投与され得る。制御放出製剤は、血清中カルシウム及び血清中リンにおける望ましくない増加を伴わずに、有効にPTHレベルを下げ、それゆえに例えばCKD患者における二次性副甲状腺機能亢進症の治療に有用である。参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願PCT/US2007/061521及び同PCT/US2008/061579、ならびに米国特許出願第12/109,983号を参照されたい。
制御放出組成物は、DBP上の運搬を介する25−ヒドロキシビタミンDの吸収の実質的増加及びカイロミクロン内の運搬を介する吸収の減少を提供する。この組成物は、投与後24時間の間、25−ヒドロキシビタミンDの実質的に一定の血中レベルの維持も提供する。25−ヒドロキシビタミンD2/25−ヒドロキシビタミンD3の段階的、持続的、かつ直接的放出と、循環するDBPへの(カイロミクロンへではなく)優先的吸収とを提供することによって、血中、腔内、及び細胞内25−ヒドロキシビタミンD濃度が急上昇する、すなわち、超生理的レベル及び関連する望ましくない異化反応が軽減または排除され得る。さらに、25−ヒドロキシビタミンDの血清中レベルは、即時放出製剤の投与よりも段階的かつ持続的放出を提供することによって予想通りに上昇及び維持され得、一定の用量を可能にし、頻繁な患者監視の必要性を低減または排除する。
25−ヒドロキシビタミンDの制御放出製剤の利益を患者にもたらすために、長期間にわたり、例えば出荷及び貯蔵後に、製剤の所望の溶解特性を保持する安定化薬学的組成物が必要とされている。
本発明は、ビタミンD化合物及びセルロース化合物を含む、制御放出ビタミンD製剤を含む。
本発明は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための貯蔵安定化製剤も含む。一態様では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、安定化剤または安定化化合物例えばセルロース化合物と、を含む。列挙した安定化剤(複数可)を有する、本発明の安定化製剤は、改良されたまたは相対的に改良された「貯蔵安定性」または老化後の安定性、ならびにかかる薬剤を含まない開示される製剤と比較して、改良された物理、化学、及び生物特性を含む、1つ以上の追加の特性を有し得る。したがって、特許請求される製剤は、長い保存可能期間ならびに老化した不安定な製剤と比較して改良された生物学的利用能を有する治療薬として好適である。
一実施形態では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、親油性マトリックス(例えばワックスマトリックス)と、安定化剤(例えばセルロース化合物)と、を含む。一態様では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、セルロース安定化剤と、を含む。別の態様では、製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、本明細書に記載される安定化の好都合な程度を維持するのに有効な量のセルロース化合物と、を含む。
ある種の実施形態では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、セルロース安定化剤との混合物を含み、製剤は、25℃及び60%相対湿度で少なくとも1ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の全ての溶解試験時点で、新しい生成物で行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、30%以下変化する量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する。
ある種の実施形態では、製剤は、ビタミンD化合物の制御放出のための改良製剤である。一態様では、改良は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤に、安定化剤を混合することを含む。別の態様では、改良は、本明細書に記載される安定性の好都合な程度を提供するための、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤に混合される、有効量のセルロース化合物を含む。
一実施形態では、本発明は、25−ヒドロキシビタミンD2もしくは25−ヒドロキシビタミンD3またはそれらの組み合わせと、持続放出添加剤と、を含む、安定持続放出ビタミンD製剤を含み、該製剤は、例えば、室温で周辺湿度、または25℃で60%RH、または40℃で75%RHから選択される貯蔵条件にわたり、式X=T0+/−30%に従いこのプロファイルを保持するT0での溶解プロファイルXを有する。
さらなる態様及び利点は、図面と合わせて以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかとなるであろう。組成物及び方法が様々な形態の実施形態を許すことができる一方で、本明細書の以下の説明は、本開示は例示的であり、本発明を本明細書に記載される具体的な実施形態に限定することを意図されないという理解を伴い、具体的な実施形態を含む。
本明細書に記載される組成物及び方法については、成分、その組成範囲、置換、条件、及び工程を含むがこれらに限定されない任意の特性は、本明細書に提供される様々な態様、実施形態、及び実施例から選択されることが企図される。
25℃及び60%相対湿度での0〜24ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はx軸上に示され、溶解される25−ヒドロキシビタミンD3の平均パーセントはy軸上に示される。図1Aは、30μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。 25℃及び60%相対湿度での0〜24ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はx軸上に示され、溶解される25−ヒドロキシビタミンD3の平均パーセントはy軸上に示される。図1Bは、60μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。 25℃及び60%相対湿度での0〜24ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はx軸上に示され、溶解される25−ヒドロキシビタミンD3の平均パーセントはy軸上に示される。図1Cは、90μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。 40℃及び75%相対湿度での0〜6ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はx軸上に示され、溶解される25−ヒドロキシビタミンD3の平均パーセントはy軸上に示される。図2Aは、30μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。 40℃及び75%相対湿度での0〜6ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はx軸上に示され、溶解される25−ヒドロキシビタミンD3の平均パーセントはy軸上に示される。図2Bは、60μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。 40℃及び75%相対湿度での0〜6ヶ月の貯蔵の後の、本開示に従う製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位の溶解時間はx軸上に示され、溶解される25−ヒドロキシビタミンD3の平均パーセントはy軸上に示される。図2Cは、90μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む製剤の溶解プロファイルを示す。 25℃及び60%相対湿度での0〜12ヶ月間の貯蔵の後の製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位での溶解時間はx軸上に示され、放出される25−ヒドロキシビタミンD3の平均%ラベルクレームはy軸上に示される。図3Aは、セルロース化合物を含有しない比較製剤の溶解プロファイルを示す。 25℃及び60%相対湿度での0〜12ヶ月間の貯蔵の後の製剤の溶解プロファイルを示す。時間単位での溶解時間はx軸上に示され、放出される25−ヒドロキシビタミンD3の平均%ラベルクレームはy軸上に示される。図3Bは、本開示に従う安定化製剤の溶解プロファイルを示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者の処置群(PK集団)による、結果として生じる平均の基線調整したカルシフェジオール濃度を示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者の処置群(PK集団)による、カルシフェジオール濃度の結果として生じる基線調整したPKパラメータの要約を示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者の6週間処置(PK集団)の間の、結果として生じる平均の基線調整した血清中1,25−ジヒドロキシビタミンDレベルを示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者の処置群(PK集団)による、血清中1,25−ジヒドロキシビタミンDの結果として生じる基線調整した反復投与PKパラメータの集計を示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者の6週間処置(PK集団)の間の、結果として生じる平均の血漿iPTHレベルにおける基線のパーセントを示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者の処置群(PK集団)による、血漿iPTHについての、結果として生じる基線調整した反復投与PKパラメータの要約を示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者のPK集団における、基線調整したカルシフェジオール及び1,25−ジヒドロキシビタミンD曝露(AUC0~6週)に対する、血漿iPTHのEOTでの基線からの変化パーセントを示す。 本開示に従う製剤で処置された、実施例4に記載される患者のPK集団における、基線調整したカルシフェジオール及び1,25−ジヒドロキシビタミンD曝露(AUC0~6週)に対する、血漿iPTHのEOTでの基線からの変化パーセントを示す。
本明細書で使用される場合、「制御放出」及び「調節放出」という用語は、広義に使用され、即時放出から逸脱する方法での、投与されるビタミンD化合物の放出を指す。本明細書で使用される場合、「持続放出」及び「長期放出」という用語は、広義に使用され、同等の即時放出製剤よりも、長時間にわたる投与されるビタミンD化合物の放出を指し、同等の即時放出製剤よりも長い時間にわたり、基線を超えて上昇したままのビタミンD化合物の血清中濃度をもたらす。前述の用語は、遅延放出特性を任意で含む。例えば、遅延放出型の制御放出製剤は、ある時点での、即時放出製剤のCmaxよりも高いCmaxを特徴とし得る。別の例として、25−ヒドロキシビタミンD化合物の放出は、好ましくは、25−ヒドロキシビタミンDの総計血清または血液中レベルが、長期間、例えば4〜24時間またはさらにそれ以上にわたって、投与前レベルを超えて維持されるか、または上昇するような速度であり得る。
本明細書で使用される場合、「セルロース化合物」という用語は、別途特定されない限り、セルロース(C6105nまたはセルロースの誘導体を含み得る。「セルロースエーテル」は、セルロース分子内のヒドロキシ基の、部分的または完全エーテル化をもたらすように化学修飾された、セルロース誘導体である。安定化剤として使用することができるセルロース誘導体の例には、例えば、セルローニック酸(celluloronic acid)、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、分子量、粘度、溶解度、及び水和作用における変化に対応する、それぞれのセルロース化合物または安定化剤の異なる程度もこの用語に包含される。
予防的及び/または治療的使用に好適な任意のビタミンD化合物及びその組み合わせが、本明細書に記載される製剤への包含について企図される。ビタミンD、25−ヒドロキシビタミンD1,25−ジヒドロキシビタミンD、ならびにビタミンDの他の代謝物及び類似体も、薬学的組成物における活性化合物として有用である。具体的な例には、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、25−ヒドロキシビタミンD3、25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD4、25−ヒドロキシビタミンD5、25−ヒドロキシビタミンD7、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,25−ジヒドロキシビタミンD2、1α,25−ジヒドロキシビタミンD4、ならびに、1,25−ジヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD2及び1α−ヒドロキシビタミンD3を含むビタミンD類似体(全てのヒドロキシ及びジヒドロキシ形態を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、ビタミンD化合物は、25−ヒドロキシビタミンD3及び25−ヒドロキシビタミンD2の組み合わせ等の、1つ以上のヒドロキシ形態を含む。
本明細書に開示される製剤における使用を具体的に企図されるビタミンD化合物の種類は、25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD3、またはそれらの組み合わせを含み得る。25−ヒドロキシビタミンD3は、具体的に企図される。本明細書で使用される場合、25−ヒドロキシビタミンDという用語は、25−ヒドロキシビタミンD3、25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD4、25−ヒドロキシビタミンD5、または25−ヒドロキシビタミンD7のうちの1つ以上を指し、25−ヒドロキシビタミンDへの任意の言及において、好ましい実施形態は、25−ヒドロキシビタミンD3及び25−ヒドロキシビタミンD2のうちの1つ以上、好ましくは25−ヒドロキシビタミンD3であることが企図される。したがって、本明細書に記載される任意及び全ての製剤において、活性剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方、具体的には25−ヒドロキシビタミンD3を含み得ることが具体的に企図される。本明細書における開示では、ビタミンD化合物(またはその組み合わせ)は、制御放出マトリックス、安定化剤、及び他の添加剤と区別され、製剤の「活性」部(または「活性」剤)とも称される。25−ヒドロキシビタミンD3を活性剤として使用した試料を用いて、本明細書に報告される薬物動態試験では、25−ヒドロキシビタミンDへの言及が25−ヒドロキシビタミンD3を意味すると解釈されるべきであり、関連する全ての薬物動態(PK)結果(例えばtmax、Cmax、AUC)は、25−ヒドロキシビタミンD3に基づくと理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「安定化」製剤は、例えば実際の棚貯蔵または加速安定性貯蔵条件の後の、初期製造の後の時間にわたり、安定したインビトロ溶解プロファイル(本明細書でさらに記載される任意のパラメータに従う)及びインビボでのビタミンD化合物の制御放出(例えば持続放出)を示す製剤を指す。活性成分の放出は、当業者に既知の方法のうちの1つ等の、好適なインビトロ溶解方法を使用して測定することができる。原則として、United States Pharmacopeia,USP 29−NF 24,Dissolution<711> physical tests and determinations,United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD,2006,pp.2673−2682.;European Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms、またはJapanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Testに記載される、任意の溶解研究を、製剤が安定しているかを決定するために使用することができる。本発明の目的については、インビトロ溶解方法は、以下の実施例で記載されるように、United States Pharmacopeia,USP 29−NF 24,Dissolution<711> physical tests and determinations、United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD,2006,pp.2673−2682、Apparatus 2(パドル法)を使用、である。
本明細書で使用される場合、tmax(またはTmax)は、活性化合物の血漿濃度が、本発明に従う製剤の投与後に、ある投与間隔でその最大値に到達するまでの時間と定義される。単一の25−ヒドロキシビタミンD化合物、例えば25−ヒドロキシビタミンD3を投与する場合、tmaxは、別途特定されない限り、血清中25−ヒドロキシビタミンD3の血漿濃度が、製剤の投与後のある投与間隔でその最大値に到達するまでの時間と定義される。
NKF K/DOQI Guidelinesに従い、本明細書で使用される場合、ビタミンD充足は30ng/mL以上の血清中25−ヒドロキシビタミンDレベルと定義され、ビタミンD不足は16〜30ng/mLの血清中25−ヒドロキシビタミンDと定義され、軽度のビタミンD欠乏は5〜15ng/mLの血清中25−ヒドロキシビタミンDと定義され、重度のビタミンD欠乏は5ng/mL未満の血清中25−ヒドロキシビタミンDと定義される。
ヒトの体で実施される方法の特許申請を禁止する法域では、ヒト対象への組成物の「投与」の意味は、ヒト対象が任意の技術(例えば、経口、吸入、局所投与、注射、挿入等)で自己投与し得る制御物質を規定することに限定される。特許申請可能な主題を定義する法律または法規に従う、最も広範で妥当な解釈が意図される。ヒトの体で実施される方法の特許申請を禁止しない法域では、組成物の「投与」は、人の体で実施される方法及び上述の行動の両方を含む。
本明細書に列挙される任意の数値は、より低い値からより高い値までの全ての値を含む、すなわち挙げられる最低値から最高値の数値の全ての起こり得る組み合わせが、本出願において明示的に述べられると考えられるべきであることが特に理解される。例えば、濃度範囲または有益効果範囲が、1%〜50%と述べられる場合、2%〜40%、10%〜30%、または1%〜3%等の値が本明細書において明示的に挙げられることが意図される。別の例としては、約20%と述べられる濃度は、19.5%〜最大20.5%の値を含むことが意図される。これらは、具体的に意図されるもののほんの例である。
本明細書に開示されるのは、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤である。製剤は、本明細書に記載されるビタミンD化合物と、ビタミンD化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックス成分(例えば親油性マトリックス)と、安定化剤(例えばセルロース化合物)と、を含み得る。
本明細書の開示に従う安定化製剤は、一定の期間の貯蔵の後、インビトロ溶解において、製造の直後で貯蔵の前の同じ製剤の溶解と実質的に異ならない、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する。例えば、一実施形態では、製剤は、25℃及び60%相対湿度で2ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の4時間後の任意の所与の溶解時点で、製剤を貯蔵条件に曝露する前(すなわち新しく生成された生成物)に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、30%以下変化するある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する。
下記の表は、初期製造の後の様々な時間にわたる25℃で60%RH及びあるいは40℃で75%RHでの貯蔵の後の、ならびに溶解試験の間の様々な時間での、本発明の実施形態に企図される好都合な程度の貯蔵安定性の例を提供する。貯蔵安定性の程度は、名目上の活性能からの最大偏差、すなわちLCからの最大%変化を単位として表される。最大偏差の代替実施形態も提供される。

ある種の実施形態では、貯蔵後の溶解プロファイルが新しい生成物の溶解プロファイルに従うように、製剤は、溶解試験を通した複数の時点で、例えば、少なくとも2及び4時間時点の両方で、任意で6時間時点でも、さらに任意で8時間時点でも、及びさらに任意で12時間時点でも、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも2、6、及び12時間時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも4、8、及び12時間時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも2、4、及び6時間時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。あるいは、製剤は、少なくとも4、6、8、及び12時間時点で、または4つの時間及びその後の全ての時点で、直前の表に記載される好都合な程度の安定性を有し得る。
直前の表に記載される任意及び全ての実施形態において、偏差は、新しい生成物に対して正(より多い放出)または負(より少ない放出)であり得ることが企図される。ある種の実施形態では、複数の時点で、偏差は負(より少ない放出)の方向であり得ることが企図される。なおもさらには、ある種の実施形態では、溶解放出における偏差は、製剤内の安定化剤の存在が無ければ、複数の時点で負(より少ない放出)であり得たことが企図される。
本明細書で企図される任意の実施形態において、製剤の溶解放出プロファイルは、本明細書の以下で提供される実施例のうちのいずれか1つの特性を有し得る。例えば、製剤は、2時間で30%未満、6時間で45%を超える、及び12時間で80%を超える、かつ、さらに任意で6時間で60%未満のビタミンD化合物の放出を提供する溶解放出プロファイルを特徴とし得る。
別の種の実施形態では、製剤は、100〜140分で30%未満、5〜7時間で45%を超える、かつ11〜13時間で80%を超えるビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。別の種の実施形態では、製剤は、2時間で30%未満、6時間で45%を超える、及び12時間で80%を超えるビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。これらの種の実施形態では、任意で、5〜7時間でのビタミンD化合物の放出は60%未満であり、または6時間では60%未満である。
別の種の実施形態では、製剤は、2時間で約20%〜約40%、6時間で少なくとも35%、及び12時間で少なくとも70%のビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。別の種の実施形態では、製剤は、2時間で約25%〜約35%、6時間で少なくとも40%、及び12時間で少なくとも75%のビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とし得る。これらの種の実施形態では、任意で、ビタミンD化合物の放出は、例えば6時間で75%未満、または6時間で65%以下、または6時間で60%以下である。
本明細書に記載される任意の実施形態では、安定化製剤は、少なくとも4時間、または少なくとも8時間、または少なくとも12時間、または少なくとも18時間、または少なくとも20時間、または少なくとも24時間、または少なくとも28時間、例えば4〜96時間の範囲、または18〜30時間の範囲、または13〜28時間の範囲の、または例えば28時間の、ヒト患者への剤形の投与後のtmaxを特徴とし得る。
本明細書で企図される任意の実施形態では、25−ヒドロキシビタミンDを含む製剤は、成人ヒトに投与されるときに、25−ヒドロキシビタミンDの1マイクログラム当たり約0.0133ng/mL〜約0.04ng/mLの範囲の基線調整したCmaxを提供することを特徴とし得る。
本明細書で企図される任意の方法では、方法は、有効量の製剤を患者に投与して、少なくとも約0.2ng/mLかつ任意で110ng/mL未満、及びさらに任意で24ng/mL以下、例えば約0.2〜約24ng/mLの範囲の基線調整したCmaxを提供することを含む、25−ヒドロキシビタミンD化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与することを含み得る。
本明細書で企図される任意の方法では、方法は、有効量の製剤を患者に投与して、少なくとも52ng*時/mL、かつ任意で34,500ng*時/mL未満、かつさらに任意で約12,000ng*時/mL以下、例えば約52ng*時/mL〜約12,000ng*時/mLの範囲の基線調整したAUC0-infを提供することを含む、25−ヒドロキシビタミンD化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与することを含み得る。
本明細書に記載される任意の実施形態では、安定化製剤は、貯蔵の後、新しく製造された生成物と生物学的に同等であり得ることが企図される。したがって、例えば、安定化製剤は、貯蔵の後、活性剤(または血清中総計25−ヒドロキシビタミンD)についての曲線下面積、AUC(例えばAUC0-infまたはAUC0~t)を、90%信頼区間内、または平均の80%〜125%、または新しい生成物の平均の80%〜120%内で、提供し得る。さらにまたは代替で、安定化製剤は、貯蔵の後、活性剤(または血清中総計25−ヒドロキシビタミンD)の最高血清中濃度、Cmax(例えばCmax絶対値、または基線と比較したCmax)を、90%信頼区間内、または平均の80%〜125%、または新しい生成物の平均の80%〜120%内で、提供し得る。
一実施形態では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、セルロース化合物と、を含む。一態様では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、セルロース安定化剤と、を含む。別の態様では、製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、ワックスマトリックスと、例えば直前の表に関してまたは以下に記載される任意の実施例に従う、本明細書に記載される好都合な程度の安定性を提供するのに有効な量のセルロース化合物とを含む。例えば、この量は、25℃及び60%相対湿度で1ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中のある溶解時点で放出される活性剤の量と、製剤を貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間に、30%以下の差を提供するのに有効であり得、一方で、安定化剤を欠如する比較製剤は、同じ貯蔵条件後の溶解放出においてより大きい差をもたらし得る。
一態様では、製剤は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための、改良された製剤である。一実施形態では、改良は、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤に、セルロース安定化剤を混合することを含む。別の実施形態では、改良は、例えば直前の表に関してまたは下記に記載される任意の実施形態に従う、本明細書に記載される好都合な程度の安定性を提供するための、製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤に混合される、有効量のセルロース化合物を含む。例えば、この量は、25℃及び60%相対湿度で1ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中のある溶解時点で放出される活性剤の量と、製剤を貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間に、30%以下の差を提供するのに有効であり得、一方で、安定化剤を欠如する比較製剤は、同じ貯蔵条件後の溶解放出においてより大きい差をもたらし得る。
安定化剤はセルロース化合物を含み得る。本開示の安定化製剤に使用するためのセルロース化合物及び安定化剤の例には、セルローニック酸(celluloronic acid)、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。ポロキサマー(例えばポロキサマー407)、ポリ(エチレンオキシド)ポリマー(例えばDow製POLYOXポリマー)、ポビドン、及びヒュームドシリカ(例えばAEROSIL 200, Evonik Industries AG, Essen, Germany)のうちの1つ以上も企図される。安定化剤、例えばセルロース化合物は、好ましくは、任意の追加のコーティングまたは殻を除く製剤の総計重量に基づき(重量%)、製剤の少なくとも約5%の量で存在する。例えば、セルロース化合物は、製剤の少なくとも5重量%、または製剤の少なくとも10重量%、または製剤の少なくとも15重量%、または製剤の5重量%を超える、または製剤の10重量%を超える、または製剤の15重量%を超える量で存在し得る。好適な範囲は、5重量%〜30重量%、10重量%〜20重量%、10重量%〜15重量%、5重量%〜15重量%、及び7.5重量%〜12.5重量%を含む。例には、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、及び約15重量%が挙げられる。貯蔵条件、例えば典型的な棚の貯蔵条件の間の時間にわたる実質的変化に対して、溶解放出プロファイル(したがってインビボ放出プロファイルも)を安定化させる薬剤であることが理解されるであろう。活性成分自身の変質を防止するための保存剤として当業者に既知の他の薬剤は、かかる保存剤も本発明の製剤における使用を企図されるものの、「安定化剤(stabilizing agent)」及び「安定化剤(stabilizer)」という用語に包含されるようには意図されない。
ある階級の実施形態では、セルロース化合物はセルロースエーテルである。セルロースエーテルの例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は具体的に企図される。HPMCは、以下の特性のうちの1つ以上を特徴とし得、これらは個々に及び組み合わせで具体的に企図される。HPMC内の%メチオキシル(methyoxyl)成分は、19〜24の範囲であり得る。%ヒドロキシプロピル成分は、7〜12の範囲であり得る。見かけ粘度(20℃の水中の2%溶液)は、少なくとも50,000cP、もしくは少なくとも80,000cP、または約80〜120,000cP、もしくは3000〜120,000cP、もしくは11,000〜120,000cP、もしくは80,000〜120,000cPの範囲であり得る。具体的に、見かけ粘度(20℃の水中の2%溶液)は、80,000〜120,000cPの範囲であり得る。pH(水中の1%溶液)は、5.5〜8.0の範囲であり得る。例えば、80,000〜120,000cPの範囲の見かけ粘度(20℃の水中の2%溶液)を含む、前述の特性の全てを有する好適なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、METHOCEL K100M CR(Dow Wolff Cellulosics,Midland,Michigan)である。
ある種の実施形態では、セルロース化合物は、マトリックスの主成分の融点で、例えば65℃または60℃〜75℃の範囲で、マトリックス製剤内で不溶性であり得る。
ある種の実施形態では、セルロース化合物は親水性であり得る。
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の1つ以上と、セルロース化合物と、を含む、本開示に従う薬学的製剤は、セルロース化合物を欠如する製剤と比較して、予想外に改良された安定性を有する。一実施形態では、本開示に従う安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方を含む活性負荷親油性マトリックスと、セルロース安定化剤との混合物を含み、製剤は、25℃及び60%相対湿度で少なくとも1ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中に、新しく製造された生成物で行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で30%以下変化する、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する。
下記の実施例において示されるように、安定化されない製剤は、組成物が一定の期間貯蔵された後、放出される活性成分の量における変化を示す。非安定化製剤は、貯蔵条件への曝露の後に、所与の溶解時点で、例えば、新しく製造された生成物で行われるインビトロ溶解の間の同じ溶解時点で放出される量と比較して30%を超えて変化し得る、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する。この変化は、所与の時点での溶解速度における上昇または減少であり得、かかる変化は初期溶解プロファイルの形状とは異なる曲線を有する溶解プロファイルを生成する。非安定化製剤は、本明細書に記載される貯蔵の後、例えば25℃で60%RHの貯蔵の3ヶ月以上後、本開示に従う安定化製剤と比較して、異なるインビボ効果も示す。安定化製剤は、本明細書に記載される貯蔵の後、例えば25℃で60%RHの貯蔵の3ヶ月以上後、非安定化製剤と比較して、改良された生物学的利用能等の、異なる臨床薬物動態パラメータを示す。本開示に従う安定化製剤は、本明細書に記載される、製剤を貯蔵安定性にする安定化剤と組み合わされて、貯蔵不安定性の基本製剤を有し得る。
活性成分に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスは、例えば、ワックスマトリックスを含む親油性マトリックスであり得る。ワックスマトリックスは、室温で固体または半固体、体温で固体、半固体、または液体、好ましくは体温で半固体または液体である、製剤を提供し得る。一態様では、ワックスマトリックスは、制御放出剤と、乳化剤と、吸収促進剤と、を含む。
使用に好適な制御放出剤の例には、合成ワックス、微結晶性ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、及び蜜蝋を含むワックス;ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、もしくはグリセリルトリベヘネート;ステアリルアルコール、セチルアルコール、及びポリエチレングリコール等の長鎖アルコール;ならびに前述のもののうちのいずれかの混合物を含むがこれらに限定されない。固形パラフィンワックス等の、非消化性ワックス状物質が好ましい。
制御放出剤は、製剤の少なくとも5重量%または製剤の約5重量%を超える量で存在し得る。例えば、使用される制御放出剤に依存して、制御放出剤は、製剤の少なくとも5重量%または製剤の少なくとも10重量%、または製剤の少なくとも15重量%、または製剤の少なくとも20重量%、または製剤の少なくとも25重量%、または製剤の5重量%を超えて、または製剤の10重量%を超えて、または製剤の15重量%を超えて、または製剤の20重量%を超えて、及びまたは製剤の25重量%を超えて、含み得る。制御放出剤は、50重量%以下、40重量%以下、35重量%以下、または30重量%以下の量で存在し得る。好適な範囲は、5重量%〜40重量%、10重量%〜30重量%、及び15重量%〜25重量%を含む。例は、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、及び約25重量%を含む。
製剤における使用に好適な乳化剤の例には、混合脂肪酸モノグリセリド等の7未満のHLBを有する親油性薬剤;混合脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸モノ−及びジグリセリドの混合物;親油性ポリグリセロールエステル;グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミテート、及びグリセリルジパルミテートを含むグリセロールエステル;脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル;プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、及びプロピレングリコールモノオレエートを含むプロピレングリコールエステル;ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートを含むソルビタンエステル;ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸;ならびにグリセリルモノオレエート、グリセリルジオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミテート、及びグリセリルジパルミテートの混合物;脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル;プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、及びプロピレングリコールモノオレエートを含むプロピレングリコールエステル;ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエートを含むソルビタンエステル;ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸;ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいリポイディック(lipoidic)薬剤は、グリセリド及びその誘導体から選択される。好ましいグリセリドは、中または長鎖グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物から成る群から選択される。
好ましい中鎖グリセリドは、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル/カプリン酸トリグリセリド、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノステアレート、カプリル/カプリン酸グリセリド、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノジカプリレート、カプリル/カプリン酸リノール酸トリグリセリド、及びカプリル/カプリン/コハク酸トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。
低い融点を有するモノグリセリドは、製剤を製造するために好ましい。好ましいモノグリセリドは、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルモノカプレート、グリセリルモノラウレート等、好ましくはグリセロールモノステアレート(GMS)を含むがこれらに限定されない。GMSは天然の乳化剤である。これは脂溶性であるが、水中では可溶性が乏しい。GMSは3.8のHLB値を有する。親油性乳化剤は、例えば約10重量%〜約40重量%、または約20重量%〜約25重量%の範囲の量で存在し得る。他の実施例は、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、及び約25重量%を含む。
好適な吸収促進剤の例には、ポリグリコール化グリセリドまたはペグ化グリセリドとしても知られる、ポリエチレングリコシル化グリセリド等の、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない。組成物内に用いられ得るペグ化グリセリドは、モノグリセリドと、ジグリセリドと、トリグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化トウモロコシグリセリド、ならびにポリエチレングリコシル化カプリル/カプリン酸トリグリセリドを含むがこれらに限定されない。吸収促進剤は、13〜18または13〜15のHLB値を有し得る。
1つの好ましい吸収促進剤は、GELUCIRE(Gattefosse Corporation,Paramus,New Jersey,USA)の商標の下で知られる。GELUCIREは、ポリグリコール化グリセリドとしても知られる、グリセロール及びPEGエステルの脂肪酸エステルのファミリーである、公知の添加剤である。GELUCIREは、持続放出薬学的組成物の調製を含む様々な用途において使用される。GELUCIRE化合物は、両親媒性である、不活性で半固体のワックス状物質であり、融点、HLB、及び様々な溶媒における可溶性等の、様々な物理的特性を伴って入手可能である。これらは本質的に表面活性であり、水性媒体内で分散または可溶化して、ミセル、微視的小球、または小胞を形成する。これらは、その融点/HLB値によって特定される。融点は、摂氏度で表される。異なる程度のGELUCIRE添加剤の1つまたはその混合物が、融点及び/またはHLB値の所望の特性に到達するように、選択され得る。好ましいGELUCIRE組成物は、44℃の融点及び14のHLBを有する、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、GELUCIRE 44/14である。吸収促進剤は、例えば、約5重量%〜約20重量%、または約8重量%〜約15重量%の量で存在し得る。他の例には、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、及び約15重量%が挙げられる。
ワックスマトリックスの低い融点は、ワックスマトリックスの融点を約0℃〜約50℃超える温度で、薬学的に活性な成分、例えば25−D2、25−D3、または両方等のビタミンD化合物を組み込み、その後その融液(溶液及び/または分散液)を好適なカプセルに充填する手段を提供する。カプセルは、軟または硬ゼラチンカプセル、及び動物または植物ゼラチンカプセルを含む、融液充填物の温度と適合性である任意の種類のものであり得る。融液は、室温に冷却する際にカプセルの内部で凝固する。
一態様では、安定化製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び/または25−ヒドロキシビタミンD3のための油性賦形剤をさらに含み得る。任意の薬学的に許容される油が使用され得る。例には、動物(例えば魚)油、植物(例えば大豆)油、及び鉱油が挙げられる。油は、好ましくは、使用される25−ヒドロキシビタミンD化合物を容易に溶解させ得る。好ましい油性賦形剤は、鉱油、特に液体パラフィン、及びスクアレン等の非消化性油を含む。油性賦形剤は、例えば製剤の約10重量%〜約50重量%、または約15重量%〜約45重量%、または約20重量%〜約40重量%、または約30重量%〜約40重量%の範囲の濃度で存在し得る。ある種の実施形態では、好適な液体パラフィンは、以下のパラメータ:約0.88〜0.89の比重、動粘度(40℃)約64cSt〜約70cSt、分子量424、%パラフィン系炭化水素約59、及び流動点−24℃、のうちの1つ以上を特徴とし得る。ワックスマトリックスと油性賦形剤との間の比は、ビタミンD化合物の放出の所望の速度に到達するために最適化され得る。したがって、より重い油成分が使用される場合、相対的により少ないワックスマトリックスが使用され得、より軽い油成分が使用される場合、相対的により多いワックスマトリックスが使用され得る。
本発明に従う安定化制御放出組成物は、好ましくは、例えば1単位投与当たり1〜1000μgの25−ヒドロキシビタミンD2及び/または25−ヒドロキシビタミンD3の濃度を含有するように設計され、かつ、長期間にわたりヒトまたは動物の、任意で消化管の回腸へ、25−ヒドロキシビタミンD2/25−ヒドロキシビタミンD3の制御されたまたは実質的に一定の放出をもたらすような様式で調製される。用量の例には、1単位投与当たり1μg〜1000μg、1μg〜600μg、1μg〜400μg、1μg〜200μg、1μg〜100μg、5μg〜90μg、30μg〜80μg、20μg〜60μg、30μg〜60μg、35μg〜50μg、5μg〜50μg、及び10μg〜25μg、例えば20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、及び100μgが挙げられる。
ある好ましい階級の実施形態では、制御放出製剤は、投与後の最初の24時間内に、ビタミンD化合物の少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%を放出する。
好都合なことに、25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD3、またはそれらの組み合わせは、例えば経口で、上記の実施形態に従い例えば1日当たり1〜100μgの用量で、他の治療薬剤と一緒に投与され得る。ある種の実施形態では、投与は、ある投与間隔で、約1〜3ng/mlの血清中25−ヒドロキシビタミンD3の平均上昇を提供するように選択され得る。
実施形態では、本明細書に記載される製剤は、例えば少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、またはそれを超える長期間にわたって、血中1,25−ジヒドロキシビタミンDレベルを、25pg/mL、30pg/mL、またはそれを超える、例えば25〜65pg/mLに、上昇させかつ好ましくはさらに維持するために、投与され得る。
一態様では、本明細書に記載される製剤は、好ましくはPTHレベルを少なくとも30%低下させる量、または代替で、PTHの血清中レベルをCKDの段階期のための目標範囲(例えば、3期については35〜70pg/mL(3.85〜7.7pmol/Lと同等)、4期については70〜110pg/mL(7.7〜12.1pmol/Lと同等)、及び5期については150〜300pg/mL(16.5〜33.0pmol/Lと同等)(K/DOQI Guideline No.1において定義される))まで低減するために必要とされる量で、血清副甲状腺ホルモンレベルを低下させるまたは低下した血清副甲状腺ホルモンレベルを維持するために投与され得る。
別の態様では、本明細書の本開示に従う製剤は、血清中PTHレベルを低下させるために、慢性腎疾患(例えば3期もしくは4期、または3、4、もしくは5期)に続発する副甲状腺機能亢進症を罹患する患者に投与され得る。
本明細書に記載される用量は、本明細書に記載される任意の治療方法について企図される。具体的な場合におけるビタミンD化合物の実際の好ましい量は、製剤される具体的な組成物、適用の様態、及び処置される具体的な位置に応じて変化し得ることが理解されるであろう。用量は、従来の考察を使用して、例えば、ホルモンの及び既知の薬剤の示差活性の慣習比較によって、例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルの手段によって決定することができる。
それぞれの具体的な患者のための特異的な投与量は、幅広い種類の因子、例えば、年齢、体重、健康の全体的状態、性別、食生活、投与の時間及び様態、排泄率、ならびに組み合わせて使用される薬品及び治療が適用される具体的な障害の重症度に、依存し得る。
ビタミンD補給を必要とする患者は、健常対象及びビタミンD不足または欠乏の危険性がある対象、例えば、1、2、3、4、もしくは5期のCKDを有する対象;ビタミンD強化牛乳を飲まない幼児、子供、及び成人(例えば、ラクトース不耐性の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を消費しないベジタリアン、及び授乳児);くる病を有する対象;暗色皮膚を有する対象(例えば、米国では、15〜49歳の間の白人女性の4%と比較して、アフリカ系アメリカ人女性の42%がビタミンD欠乏であった);年配者(ビタミンDを合成する能力が低減しており、さらに屋内に留まる傾向がより高い);施設入居成人(アルツハイマー病もしくは精神病を有する対象を含み、屋内に留まる傾向が高い);全ての皮膚露出部を覆う対象(特定の宗教もしくは文化のメンバー等);常に日焼け止めを使用する対象(例えば、太陽光線保護指数(SPF)値8を有する日焼け止めの塗布は、ビタミンDの生成を95%減少させ、より高いSPF値はビタミンDをより減少させ得る);脂肪吸収不良症候群を有する対象(嚢胞性線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、他の肝疾患、胆嚢疾患、膵酵素欠乏、クローン病、炎症性腸疾患、スプルーまたはセリアック病、または胃及び/もしくは腸の一部もしくは全ての切除を含むがこれらに限定されない);炎症性腸疾患を有する対象;クローン病を有する対象;小さい腸切除を経験した対象;歯茎の疾患を有する対象;フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、及びリファンピンを含む、ビタミンDの以下反応を増加させる薬を服用している対象;コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、鉱油、及び脂肪代替物を含む、ビタミンDの吸収を低減する薬を服用している対象;ケトコナゾールを含む、ビタミンDの活性化を抑制する薬を服用している対象;副腎皮質ステロイドを含む、カルシウム吸収を低減する薬を服用している対象;肥満症を有する対象(体脂肪蓄積中に堆積するビタミンDは生物学的利用能がより低い);骨粗鬆症を有する対象;低い骨塩量及び骨粗鬆症を有する患者;ならびに/または閉経後の女性を含む。ビタミンDについてのDietary Reference Intakesに関するInstitute of Medicineの報告によると、食物消費データは、若年及び老年女性の両方について、ビタミンDの平均摂取量は、現在の推奨を下回っており、データは、若年及び老年女性の50%よりも多くが、推奨される量のビタミンDを消費していないことを示唆した。
本明細書に記載される発明の方法から任意で排除されるのは、腎性骨ジストロフィー(骨軟化症及び嚢胞性線維性骨炎を含む)を罹患する対象の治療処置である。
他の態様では、本発明の組成物及び方法は、ビタミンD応答性疾患、すなわち、ビタミンD、25−ヒドロキシビタミンD、または活性ビタミンD(例えば1,25−ジヒドロキシビタミンD)が、疾患の発症もしくは進行を防止する、または疾患の兆候もしくは症状を低減させる疾患の、予防または治療処置に有用である。かかるビタミンD応答性疾患は、癌(例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌)を含む。1,25−ジヒドロキシビタミンDは、多数の細胞について、インビトロで細胞分化を誘発する及び/または細胞増殖を抑制することが観察されている。ビタミンD応答性疾患は、自己免疫疾患、例えばI型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び/または慢性皮膚炎を含む皮膚炎も含む。ビタミンD応答性疾患は、他の炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び/または感染症も含む。ビタミンD応答性疾患は、高血圧及び心血管疾患を含むことも報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患の危険性を有するまたはそれを罹患する対象、例えば、アステローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満もしくは他の体重障害、脂質障害(例えば、高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポ蛋白血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低HDL(高密度リポタンパク質))、代謝障害(例えば、メタボリック症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症)、ならびに/または血栓症を有する対象の、予防または治療処置を企図する。
ビタミンD化合物のレベルの調節から利益を得ることができる疾患には、(i)副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、(ii)膵臓における糖尿病、(iii)甲状腺における髄様癌、(iv)皮膚における乾癬;創傷治癒、(v)肺におけるサルコイドーシス及び結核、(vi)腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性VDRR、ビタミンD依存性くる病、(vii)骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、(viii)腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、ならびに(ix)自己免疫障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の実施形態では、ビタミンD化合物のレベルの調節から利益を得ることができる疾患は、癌、皮膚障害(例えば乾癬)、副甲状腺障害(例えば、副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症)、骨障害(例えば骨粗鬆症)、ならびに自己免疫障害から選択される。
製剤は、十分に当業者の能力の範囲内の手順によって調製することができる。例えば、マトリックスの成分(例えば、ワックス及び油性賦形剤)は溶融され得、必要であれば、流動性液体を提供してそれにより均質な混合物を得ることをより容易にする。活性(例えば25−ヒドロキシビタミンD2及び/または25−ヒドロキシビタミンD3)は、例えば無水エタノール等のアルコール中で溶解して、液体キャリアに添加され、この成分は混合されて均質な混合物を提供する。ある種の実施形態では、安定化剤は、全てのマトリックス成分(例えばワックス及び油)が混合された後で、かつ活性剤との組み合わせの前に、添加され得る。混合物は、充填ゼラチンカプセル等の単位剤形への後の分配の前に、冷却及び貯蔵され得る。
ある種の方法では、油性賦形剤、制御放出剤、及び乳化剤の一部を、吸収促進剤を添加する前に、相対的に高い温度(例えば65℃)まで加熱して混合し、次に均質になるまでさらに混合し、その後中間上昇温度(例えば50℃〜55℃)まで冷却する。別個の容器内で、抗酸化保存剤及び油性賦形剤の残りを混合し、中間上昇温度(例えば50℃)まで加熱し、その後均質溶液が得られるまで、ワックス混合物と組み合わせて混合する。次に、混合を伴い安定化剤を添加する。次に、アルコール中のビタミンD化合物(複数可)の溶液を、均質のワックス状溶液と組み合わせ、均質溶液が得られるまで混合し、好ましくはカプセルに充填し、その後室温まで冷却する。別の好ましい方法では、油性賦形剤、制御放出剤、及び乳化剤の一部を、55℃〜60℃の温度で加熱し、吸収促進剤を添加する前に混合し、その後均質になるまでさらに混合する。別個の容器内で、抗酸化保存剤、油性賦形剤の残り、及び安定化剤を混合し、55℃〜60℃の温度まで加熱し、その後均質溶液が得られるまで、ワックス混合物と組み合わせて混合する。次に、アルコール中のビタミンD化合物の溶液を均質のワックス状溶液と組み合わせ、均質溶液が得られるまで混合し、好ましくはカプセルに充填し、その後室温まで冷却する。
製剤は、好ましくは、治療を必要とする患者への投与の前に、カプセル内に配置される。かかるカプセルは、硬カプセルまたは軟カプセルであり得、軟カプセルが特に企図される。製剤は、例えば製剤を溶融してそれを軟カプセルシェルに注入充填することによって、標準カプセル充填機械を使用してゼラチンカプセルに充填され得る。軟カプセルシェルの例には、VEGICAPS及びOPTISHELL技術(Catalent,Somerset,NJ,USA)が挙げられる。あるいは、製剤は、任意の他の好適なプロセスによって単位剤形へと製造され得、例えば錠剤、サシェ、糖衣錠、坐薬等を産生する。
ある種の実施形態では、製剤は、経口送達のために調製され、経口送達によって投与される。別の種の実施形態では、坐薬例えば直腸坐薬のために調製され、坐薬として投与される。
製剤ならびに使用及び製造の方法は、別途述べられない限り、以下でさらに記載される追加の任意の要素、特性、及び工程のうちの1つ以上の任意の組み合わせを含む実施形態を、含むことが企図される。
したがって、ある種の実施形態では、製剤は抗酸化剤等の保存剤をさらに含む。ブチルヒドロキシトルエン(BHT)が好ましい。
別の種の実施形態では、ビタミンD化合物は、1つ以上の治療剤との組み合わせで投与される。
ビタミンD化合物が1つ以上の他の治療剤との組み合わせで投与される場合、投与される組み合わせにおけるそれぞれの化合物の割合は、対象とされる具体的な疾患状態に依存し得る。例えば、25−ヒドロキシビタミンD2及び/または25−ヒドロキシビタミンD3を(例えば経口で)、1つ以上のカルシウム塩(カルシウム補給剤、または食事性リン酸結合剤と意図される)、ビスホスホネート、カルシウム受容体刺激薬、ニコチン酸、鉄、リン酸結合剤、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンDステロール、血糖及び高血圧制御剤、ビタミンD剤を変質させ得るCYP24及び他のチトクロムP450酵素の様々な抗腫瘍薬及び抑制剤と共に、投与することを選択してよい。さらに、25−ヒドロキシビタミンD2及び/または25−ヒドロキシビタミンD3を、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンDステロール、血糖及び高血圧制御剤、ビタミンD剤を変質させ得るCYP24及び他のチトクロムP450酵素の様々な抗腫瘍薬及び抑制剤と共に、静脈内投与することを選択してよい。実際に、本発明の化合物のより多い投与量は、疾患状態の治療処置が所望の終わりである場合に使用され、より少ない用量は概して予防目的のために使用される一方で、当業者には公知であるように、任意の所与の場合において投与される具体的な投与量は、投与される具体的な化合物、治療される疾患、対象の状態、ならびに薬物の活性または対象の応答を改変し得る他の関連する医療事実に応じて調節され得ることが理解される。
上記のように、製剤は好ましくはゼラチンカプセルに充填されるが、これは、水無し形態で、または、腸溶コーティング等の1つ以上の外部コーティング層を伴っても投与され得る。製剤は錠剤へと圧縮され得ることも企図され、かかる場合は、1つ以上の錠剤圧縮添加剤が含まれ得る。
本明細書に記載される組成物及び方法において、好ましい工程、好ましい成分、その好ましい組成範囲、及び前述のものの好ましい組み合わせは、本明細書に提供される様々な具体的例から選択することができる。例えば、好ましい製剤は、25−ヒドロキシビタミンD(例えば約30μg、約60μg、または約90μgの25−ヒドロキシビタミンD3)、約2重量%(例えば2.32重量%)の無水エタノール、約10重量%(例えば9.75重量%)のGELUCIRE 44/14、約20重量%(例えば、20.00重量%)の硬パラフィン、約23重量%(例えば22.55重量%)のGMS、約35重量%(例えば、35.36重量%)の液体パラフィンまたは鉱油、約10重量%のHPMC、及び任意で少量の保存剤(例えば、0.02重量%のBHT)を含む。本製剤の変形は、約15%(例えば15.29重量%)のHPMC及び約30重量%(例えば29.88重量%)の液体パラフィンまたは鉱油を含み得る。
以下の実施例は、具体的な製剤及びそれらの調製方法を例示する。実施例は例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
実施例におけるインビトロ溶解試験は、以下に記載される溶解媒体を使用して、USP29−NF24の、総章<711>Dissolutionに記載されるように、USP Apparatus 2(パドル法)を使用して行われた。概して、本方法は、以下の工程に従って進む。述べられた量の溶解媒体(±1%)を特定された装置の容器内に配置し、装置を組み立て、溶解媒体を37±0.5°に平衡化させ、温度計を取り除く。用量単位の表面から気泡を排除するように注意しながら用量単位を装置内に配置し、すぐに装置を特定された速度で動作させる。述べられた時間のそれぞれにて、容器の壁から1cm未満でない、溶解媒体の表面と回転する刃の上面との間の中ほどの区域から、標本を抽出する。分析のために抽出されたアリコートを、37°の同等量の新しい溶解媒体と交換する。試験の期間容器を覆ったままに保持し、試験下の混合物の温度を好適な時間に確認する。好適なアッセイ方法、この場合は超高速液体クロマトグラフィ(UPLC)を使用して分析を行う。
1つの時点当たりそれぞれの製剤の6つのカプセルが試験された。溶解媒体は、37±0.5℃の、0.05MのpH6.8リン酸緩衝剤/1%ドデシル硫酸ナトリウム溶解媒体であり、装置は1分当たり100回転で動作させた。試料は、2、4、6、8、及び12時間で採取し、それぞれの試料の25−ヒドロキシビタミンD含量はUPLCを使用して決定した。
実施例1−25−ヒドロキシビタミンDの非安定化持続放出製剤のインビトロ溶解
90μgの25−ヒドロキシビタミンD3、19.98重量%の硬パラフィン、37.85重量%のGMS、9.76重量%のGELUCIRE 44/14、2.36重量%の無水エタノール、29.88重量%の液体パラフィン、及び0.02重量%のBHTの混合物から製造された製剤(比較製剤1)の溶解を試験した。製剤はセルロース化合物を含まなかった。T=0及び5℃で周辺湿度での最大12ヶ月間の製剤の制御貯蔵の後の、1つの剤形当たりの名目上の薬物負荷の平均パーセンテージ(ラベルクレームの平均%、%LC)として計算された、放出される25−ヒドロキシビタミンD3の平均量は、下記の表にまとめる。試料は、試験の前に、15℃〜30℃の範囲の温度で周辺湿度で、約3ヶ月の期間貯蔵されたことが決定された。したがって、時間ゼロを表していたはずの試料はT=0p(疑似時間ゼロ)と標識され、名目上の1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、及び12ヶ月老化試料も、直前に記載したおよそ3ヶ月老化期間を経験したことが理解されるはずである。より正確な基線を提供するために、同じ種類の試料の新しいバッチを調製してあらゆる老化を伴わずに試験し、このデータは新しい試料を示すためにT=0fと標識する。変動係数(%CV)も報告される。T=0p及びT=0fロットによって放出される25−ヒドロキシビタミンD3の、初期量からの%変化は、それぞれ括弧及び二重括弧内に提供される。

25℃及び60%相対湿度での0〜12ヶ月間の貯蔵の後の、比較製剤1の溶解を試験した。結果は以下の表にまとめる。

40℃及び75%相対湿度での0、1、3、及び6ヶ月間の貯蔵の後の、比較製剤1の溶解を試験した。結果は以下の表にまとめる。
あらゆる特定の理論に拘束されることを意図せず、疑似T=0値と比較した、40℃での貯蔵の後の溶解の程度における増加は、試験された疑似T=0試料に関して上記される老化効果と、40℃で貯蔵されたときの製剤における温度依存位相変化との組み合わせに起因すると考えられる。
比較製剤1に従う老化生成物を熱硬化させ、溶解試験した。硬化は、熱処理を適用することから成り、薬学的製剤を安定化することが示されている(例えば米国特許第6,645,527号を参照)。比較製剤1(老化試料)を、硬化のために40℃で72時間加熱し、その後室温で8週間貯蔵した。硬化した製剤からの25−ヒドロキシビタミンD3の放出は、室温での0、2、4、及び8週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。

実施例2−25−ヒドロキシビタミンDの安定化制御放出製剤のインビトロ溶解
90μgの25−ヒドロキシビタミンD3、19.88重量%の硬パラフィン、15.29重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、22.55重量%のGMS、9.76重量%のGELUCIRE 44/14、2.36重量%の無水エタノール、29.88重量%の液体パラフィン、及び0.02重量%のBHT(実施例製剤A)を含む持続放出製剤の溶解を、室温での0〜11週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。

90μgの25−ヒドロキシビタミンD3、19.88重量%の硬パラフィン、10.00重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、22.55重量%のGMS、9.76重量%のGELUCIRE 44/14、2.36重量%の無水エタノール、35.17重量%の液体パラフィン、及び0.02重量%のBHT(実施例製剤B)を含む持続放出製剤の溶解を、室温での0〜26週間の貯蔵の後に試験した。結果は以下の表にまとめる。
実施例製剤Bは、室温で少なくとも26週間の貯蔵の後に、実質的に安定した溶解プロファイルを実証した。
30μg(実施例製剤C)、60μg(実施例製剤D)、または90μg(実施例製剤E)の25−ヒドロキシビタミンD3を含む安定化製剤の安定性を、25℃及び60%相対湿度ならびに40℃及び75%相対湿度の貯蔵条件を使用して試験した。実施例製剤C〜Eの組成物は、以下の表にまとめる。
製剤は、少なくとも24ヶ月間の25℃及び60%相対湿度での貯蔵の後に、実質的に安定した溶解プロファイルを実証した(図1)。溶解結果(%LC及び%CV)は、以下の表にまとめる。

放出される初期量と比較した、老化の後に放出される25−ヒドロキシビタミンD3の量の間の%変化は、以下の表にまとめる。

実施例製剤C〜Eも、少なくとも6ヶ月の40℃で75%RHでの貯蔵の後に、実質的に安定した溶解プロファイルを実証した(図2)。溶解結果は以下の表にまとめる。

放出される初期量と比較した、貯蔵条件への曝露の後に放出される25−ヒドロキシビタミンD3の量の間の%変化は、以下の表にまとめる。

セルロース化合物を含有しない比較製剤1、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む実施例製剤Eの、安定性は、25℃及び60%相対湿度での12ヶ月間の貯蔵の後に評価された(図3)。溶解結果は以下の表にまとめる。

放出される初期量と比較した、貯蔵条件への曝露の後に放出される25−ヒドロキシビタミンD3の量の間の%変化は、以下の表にまとめる。

実施例3:非安定化及び安定化制御放出製剤についてのインビボ結果
インビボ研究が、ヒト対象における、25−ヒドロキシビタミンD3の非安定化及び安定化制御放出製剤の臨床薬物動態を評価するために行われた。研究Aでは、3期または4期CKD、二次性副甲状腺機能亢進症(3期:70〜1000pg/mLのiPTH、4期:110〜1000pg/mLのiPTH)、及びビタミンD不足(血清中総計基線25−ヒドロキシビタミンD15ng/mL〜29ng/mL)を有する28人の対象が、450μgもしくは900μgの25−ヒドロキシビタミンD3、20.00重量%の硬パラフィン、37.85重量%のGMS、9.75重量%のGELUCIRE 44/14、2.32重量%の無水エタノール、30.06重量%の鉱油、及び0.02重量%のBHTを含む制御放出カプセル(比較製剤3)の単一経口投与、またはエタノール溶液中の448μgの25−ヒドロキシビタミンD3の単一静脈内投与を受けた。製剤のいずれもがセルロース化合物を含まなかった。
25−ヒドロキシビタミンD3の血清中濃度は、経口投与量の投与後に段階的に上昇した。25−ヒドロキシビタミンD3の上昇は、投与量比例的であり、900μgカプセルの投与の後、32ng/mLの近似平均最高観察血清中濃度(Cmax)に到達した。Cmaxが生じた時間(Tmax)は、投与のおよそ13時間後であった。対照的に、25−ヒドロキシビタミンD3の濃度は、静脈内投与量の投与後に急速に上昇した。ピーク血清中レベルは、静脈内投与量の投与後にすぐに達成され(Tmax=0.5時間)、134ng/mLの近似平均Cmaxに到達した。経口投与の生物学的利用能はおよそ6〜11%であった。経口投与の投与後の25−ヒドロキシビタミンD3の終末相半減期(t1/2)は、およそ12〜22日間であった。血清中カルシウムもしくはリン、または尿中カルシウムへの逆効果はいずれの処置群においても観察されなかった。
平均血清中総計1,25−ジヒドロキシビタミンDは、静脈内注射の投与後に急速に上昇し、投与の6時間後までに処置前基線からおよそ13pg/mL増加した。対照的に、平均血清中総計1,25−ジヒドロキシビタミンDは、900μgカプセルの投与後に、投与量比例的にかつ段階的に、投与の48時間後までにおよそ7pg/mL増加した。
血清中iPTHは、静脈内投与量が投与された後の最初の96時間にわたり有意な変化を示さなかった。対照的に、血清中PTHは、投与後に段階的に低下し、900μgカプセルを受けた対象についての処置前の基線からおよそ20%の最大抑制に到達した。全ての処置群についての、観察された薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。

全ての処置群についての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。

研究Bでは、約24ng/mL(11ng/mL〜45ng/mLの範囲)の平均基線血清中25−ヒドロキシビタミンDを有する20人の健常対象が、900μgの25−ヒドロキシビタミンD3、20.00重量%の硬パラフィン、10.00重量%のHPMC、22.55重量%のGMS、9.75重量%のGELUCIRE 44/14、2.32重量%の無水エタノール、35.36重量%の鉱油、及び0.02重量%のBHTを含む安定化制御放出カプセル(実施例製剤F)の単一経口投与量、またはエタノール溶液中の448μgの25−ヒドロキシビタミンD3の単一静脈内投与量を受けた。
25−ヒドロキシビタミンD3レベルの段階的上昇は、静脈内投与と比較して、安定化経口製剤の投与後の長期化したTmaxによって実証された。安定化経口製剤の投与後の薬物動態プロファイルは、対象の大半において血液レベルにおける急速な上昇を回避しながら、28時間の平均Tmaxを伴い、25−ヒドロキシビタミンD3濃度の段階的上昇を実証した。静脈内投与量の投与は、全ての対象における25−ヒドロキシビタミンD3濃度の急速な上昇をもたらした。25−ヒドロキシビタミンD3レベルにおける急速な上昇の回避は、処置群間の、観察されたCmaxにおける著しい差によって強調された。静脈内投与後のCmax153ng/mLと比較して、経口投与後のCmaxは58ng/mLであった。
制御放出カプセルの投与後の25−ヒドロキシビタミンD3への曝露は、経口投与量がおよそ2倍多いにもかかわらず、静脈内投与後よりもおよそ2倍少なく、およそ25%の生物学的利用能をもたらした。t1/2、クリアランス(CL)、及び分布体積(Vd)は、処置群間で同様であると思われた。t1/2及びCLの値は、25−ヒドロキシビタミンD3の報告された長期化排除と一致した。さらに、Vd値は、25−ヒドロキシビタミンD3が、DBPに高度に拘束される可能性が高いが、全身循環において維持されたことを示した。全ての処置群についての、観察された薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。

全ての処置群についての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。

本研究は、安定化制御放出製剤が25−ヒドロキシビタミンD3の吸収速度を改変し、分布特徴及び排除特徴を維持しながら、血清中25−ヒドロキシビタミンD3レベルのより段階的な上昇を産生したことを実証した。安定化製剤は、研究Aの非安定化製剤の同じ投与量と比較して、増加したTmax、AUC、及び生物学的利用能等の、改良された薬物動態パラメータを実証した。
研究Cでは、3期CKD(eGFR 25〜70mL/分/1.73m2)、SHPT(>70pg/mL血漿中iPTH)、及びビタミンD不足(血清中総計基線25−ヒドロキシビタミンD10ng/mL〜29ng/mL)を有する78人の対象が、30μg、60μg、もしくは90μgの25−ヒドロキシビタミンD3、20.00重量%の硬パラフィン、10.00重量%のHPMC、22.55重量%のGMS、9.75重量%のGELUCIRE 44/14、2.32重量%の無水エタノール、35.36重量%の鉱油、及び0.02重量%のBHTを含む安定化制御放出製剤(実施例2の実施例製剤C、D、及びE)、または偽薬の毎日の経口投与量を6週間受けた。
平均基線血清中25−ヒドロキシビタミンD3濃度は、処置群にわたって同等であり、およそ16〜20ng/mLの範囲であった。25−ヒドロキシビタミンD3での処置の後、血清中25−ヒドロキシビタミンD3の平均レベルは、25−ヒドロキシビタミンD3の反復される毎日の投与の後に、段階的かつ投与量比例様式で上昇し、6週間までに定常状態に近づき始めた(図4)。平均基線調節Cmax値は、30μg、60μg、及び90μgの25−ヒドロキシビタミンD3を投与された群について、それぞれおよそ28、60、及び86ng/mLであった。背景調整したAUC0~6週間として評価される、25−ヒドロキシビタミンD3への平均曝露は、投与量群にわたって投与量比例的であった。最後の投与の後、平均血清中25−ヒドロキシビタミンD3レベルは、ゆっくりと低下したが、全ての群について研究の最後まで基線よりも上に留まった。平均t1/2は、およそ25〜50日間であると決定された。25−ヒドロキシビタミンD3についての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。

平均基線血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度は、処置群にわたり同等であり、血清25−ヒドロキシビタミンD3濃度への効果と同様に、段階的に上昇した。平均±SD基線調整したCmax値は、偽薬及び30μg群(それぞれ5.7±6.35及び6.4±7.66ng/mL)と比較して、60μg及び90μg群においてより高かった(それぞれ18.4±6.24及び19.9±14.30ng/mL)。基線調整したAUC0~6週間として評価される、1,25−ジヒドロキシビタミンDへの平均曝露は、25−ヒドロキシビタミンD3投与量群にわたり投与量比例であった。1,25−ジヒドロキシビタミンDについての基線調整した薬物動態パラメータは、以下の表にまとめる。

25−ヒドロキシビタミンD3の安定化制御放出製剤は、偽薬と比較して、全ての活性群内の顕著により多い数の対象における血清中総計25−ヒドロキシビタミンDレベルを≧30ng/mLに上昇させた。同様に、安定化製剤は、偽薬と比較して、全ての投与量群において、平均血漿中iPHTを基線から顕著に低下させた。
安定化制御放出製剤における25−ヒドロキシビタミンD3の毎日の投与は、投与される投与量に比例して平均血清中総計25−ヒドロキシビタミンDを増加させた。最小投与量(30μg)は、血清中総計25−ヒドロキシビタミンDを処置の最後に、処置前基線(21.7±1.8ng/mL)から15.6±1.7(SE)増加させ、最大投与量(90μg)は、血清中総計25−ヒドロキシビタミンDを21.8±1.2ng/mLから61.1±6.1ng/mL増加させた。対照的に、処置の最後の1.2±0.7ng/mLの減少が、組み合された偽薬群において観察された。処置群と偽薬群との間の差は、研究した3つ全ての投与量レベルについて、顕著であった(p<0.0001)。処置の最後の、30μg投与量群における平均血清中25−ヒドロキシビタミンDレベルは、37.3±1.8ng/mL(30ng/mLのK/DOQI特定最小適正レベルよりもわずかに高い)であり、30μgが最小有効投与量であることを示した。
処置の最後に≧30ng/mLの血清中総計25−ヒドロキシビタミンDレベルに到達する、処置された対象の割合は、偽薬群における0%と比較して、30μg、60μg、及び90μg投与量群において、92.3%、100.0%、及び100.0%であった。活性処置と偽薬処置との間の応答速度におけるこれらの差は、全て有意であった(p<0.001)。
平均血漿中iPTHは、投与された25−ヒドロキシビタミンD3の投与量に比例して、処置の最後に減少した。最小投与量(30μg)は、処置前基線からiPTHを20.2±5.8(SE)%減少させ、最大投与量(90μg)はiPTHを35.9±4.2%減少させた。17.2±7.8%の増加が、組み合された偽薬群において処置の最後に観察された。25−ヒドロキシビタミンD3を受ける群と偽薬を受ける群との間の差は、研究された3つの投与量レベル全てについて有意であり(p<0.005)、これらは、より強力でカルシウム血漿上昇性の経口ビタミンDホルモン補充療法(例えば、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール、及びカルシトリオール)を用いる、偽薬制御研究においてより長い処置を伴って観察される差と、好都合にも同等であった。
EOTで、処置前の基線から少なくとも20%または30%のiPTHにおける確認された(すなわち2回の連続の測定)減少に到達した、25−ヒドロキシビタミンD3を受ける対象の割合は、60μgまでの投与量を伴って上昇した。60及び90μg処置群において同様の応答速度が観察され、90μg投与量についてiPTHを低下させることにおけるさらなる利益がこの研究では観察されなかったことを示した。iPTHにおける確認された20%減少の応答速度は、組み合わされた偽薬群における9.7%と比較して、30μg、60μg、及び90μg投与量群について、それぞれ38.5%、70.6%、及び76.5%であった。20%減少についての観察された応答速度における差は、60μg及び90μg投与量群(p<0.005)についてのみ有意であり、30%減少については、3つの投与量群全てにおいて有意であった(p<0.05)。このデータは、安定化制御放出製剤中の25−ヒドロキシビタミンD3の1日当たり30μgは、最小有効投与量であるという結論を支持した。
25−ヒドロキシビタミンD3の安定化製剤は、補正されたアルブミン補正血清中カルシウム、血清中リン、及び尿中カルシウム排泄に、臨床的に顕著な効果を有さなかった。6週間の処置期間中に、血清中カルシウムまたは血清中リンまたは尿中カルシウムへの逆効果はなかった。
薬物動態分析は、25−ヒドロキシビタミンD3の安定化製剤が、t1/2における差を伴わず、3つの投与量群にわたって投与量比例様式で25−ヒドロキシビタミンD3曝露を6週間にわたって増加させたことを明らかにした(AUC及びCmax)。6週間の投与の後、3つの処置群は定常状態に到達したとは言えなかった。しかしながら、定常状態モデル化は、定常状態が全ての投与量群において7〜9週間で達成され得ることを実証した。
本研究からのデータは、25−ヒドロキシビタミンD3の安定化制御放出製剤が、血清中合計25−ヒドロキシビタミンDを最小適正レベルの30ng/mLに上昇させること及び血漿中iPTHを低下させることにおいて有効であることを明確に実証した。本研究は、25−ヒドロキシビタミンD3の安定化製剤が、調査された投与量で、血清中カルシウムまたはリンに臨床的に意味のある影響を有さないことも示した。
実施例4:二次性副甲状腺機能亢進症及びビタミンD不足を有するCKD対象における、調節放出カルシフェジオールの薬物動態及び薬力学プロファイル
安定化した持続放出25−ヒドロキシビタミンD3(カルシフェジオール、25D3)カプセルの、多中心、無作為化、二重盲検、偽薬制御、反復投与、安全性、効能、及びPK/PD研究が、対象の2つのコホートにおいて行われた。3期のCKD(25〜70mL/分/1.73m2のeGFR)、ビタミンD不足(≧10かつ≦29ng/mLの血清25−ヒドロキシビタミンD)、SHPT(血漿中iPTH>70pg/mL)を有し、定期的な血液透析を必要としない、18〜85歳の男性及び女性の対象が、本研究に採用された。第1のコホート内の適切な対象が、1:1:1の比で3つの処置群へと無作為化され、2つの群はそれぞれ60または90μgの毎日の経口投与量のカプセルを受け、1つの群は一致する偽薬カプセルを受けた。コホート2内の対象は、1:1の比で2つの処置群へと無作為化され、1つの群は30μgのカプセルを毎日受け、もう一方の群は偽薬を受けた。それぞれのコホート内の対象は、6週間の処置を完了し、6週間の経過観察期間に入り、その間にPK及びPD試料が毎週採取された。血清中カルシウム(Ca)、リン(P)、25D3、総計1,25−ジヒドロキシビタミンD(1,25D)、及び血漿中iPTHを、6週間の処置及び6週間の経過観察中、毎週観察した。ANCOVAモデルは、1,25D及びiPTHについての、25D3曝露の基線からの変化との関連を試験した。含まれた共変数は、基線eGFR、体重及び身長、性別、年齢、人種、糖尿病の状態、及び1,25DまたはiPTHの基線濃度であった。
図4は、処置群(PK集団)による、結果として生じる平均の基線調整したカルシフェジオール濃度を示す。血清中カルシフェジオールの平均レベルは、段階的にかつ投与量比例様式で上昇し、6週間までに定常状態に近づき始めた。6週間の追跡期間の後、全ての活性処置群において、レベルは低下したが基線よりも上に留まった。
図5は、処置群(PK集団)によるカルシフェジオール濃度についての、結果として生じる基線調整したPKパラメータの要約を示す。
図6は、6週間の処置中(PK集団)の結果として生じる平均の基線調整した血清中1,25−ジヒドロキシビタミンDレベルを示す。平均の基線調整した血清中総計1,25ジヒドロキシビタミンDレベルは、偽薬を投与された対象と比較して、活性カプセルを投与された対象において長時間をかけて上昇した。
図7は、処置群(PK集団)による、血清中1,25−ジヒドロキシビタミンDについての、結果として生じる基線調整した反復投与PKパラメータの要約を示す。
図8は、6週間の処置中の(PK集団)血漿中iPTHレベルにおける基線の、結果として生じる平均パーセントを示す。活性カプセルは、組み合わされた偽薬群における17%の増加と比較して、全ての投与量群(それぞれ30、60、及び90μg)において平均血漿中iPTHを基線から21%、33%、及び39%顕著に減少させた。
図9は、処置群(PK集団)による、血漿中iPTHについての、結果として生じる基線調整した反復投与PKパラメータの要約を示す。
図10及び11は、PK集団における、基線調整したカルシフェジオール及び1,25−ジヒドロキシビタミンD曝露(AUC0~6週)に対する、血漿中iPTHについてのEOTでの基線からの変化パーセントを示す。基線からEOTまでの血漿中iPTHにおける%減少は、処置中の血清中カルシフェジオール及び総計1,25ジヒドロキシビタミンD曝露(基線調整したAUC0~6週と表される)が増加するにつれて増加した。
安定化した、持続放出25−ヒドロキシビタミンD3カプセルは、全ての投与量群(30、60、及び90μg)において、大半の対象における25Dレベルを標準化し、かつiPTHを顕著に減少させた。安定化した、持続放出25−ヒドロキシビタミンD3カプセルは、血清中25D3及び血清中1,25Dレベルを、曝露の投与量依存性増加を伴い、段階的に上昇させた。25D3及び総計1,25D曝露の両方は、血漿iPTHについての基線からの変化と、顕著にかつ反比例的に関連づけられた。eGFRのみが両方のモデルにおいて有意な共変数であった。これらの発見は、安定化した、持続放出25−ヒドロキシビタミンD3カプセルが、調査された投与量で、血清中Ca及びPへの臨床的に意味のある効果を伴わずに、確実に、25Dレベルを標準化し、血清中1,25Dレベルを上昇させ、かつ上昇した血漿中iPTHを抑制したことを実証する。
前述の説明は、理解の明確性のみのために与えられ、本発明の範囲内の修正が当業者に明白であり得るように、不必要な限定はそこから理解されるべきではない。
本明細書及び後続の請求項を通して、文脈が別様を必要としない限り、「含む(comprise)」という語、ならびに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等の変形は、述べられた整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群の包含を暗示するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を暗示するものではないことが理解されるだろう。
本明細書を通して、組成物は成分または物質を含むと記載されるが、組成物は、別途記載されない限り、列挙される成分または物質の任意の組み合わせから本質的に成る、またはそれから成ることもあり得るということが企図される。同様に、方法が特定の工程を含むと記載される場合、方法は、別途記載されない限り、列挙される工程の任意の組み合わせから本質的に成る、またはそれから成ることもあり得ることが企図される。本明細書に例示的に開示される本発明は、本明細書に具体的に開示されない任意の要素または工程の不在下で適切に実践され得る。
本明細書に開示される方法及びその個々の工程の実践は、手動で及び/または電子機器の補助を伴って行われ得る。プロセスは、具体的な実施形態への参照を伴って記載されてきたが、当業者は、方法に関連する行為を行う他の方法が使用され得ることを容易に理解するだろう。例えば、様々な工程の順序は、別途記載されない限り、本方法の範囲または精神から逸脱せずに変更され得る。さらに、個々の工程のいくつかは、組み合され得、省略され得、または追加の工程へとさらに下位分割され得る。
本明細書に記載される全ての特許、刊行物、及び参照文献は、ここで参照により完全に組み込まれる。本開示と組み込まれる特許、刊行物、及び参照文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先するべきである。
上述の説明を考慮して企図される実施形態は、以下の番号付き項に記載されるものを含む。
1.25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方を含むビタミンD化合物の制御放出製剤であって、該ビタミンD化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスを含み、該マトリックスがセルロース誘導体を含む、該製剤。
2.製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、
25℃で60%相対湿度の貯蔵条件に2ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中の4時間後の任意の所与の時点で放出されるビタミンD化合物の量と、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を30%未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、該製剤。
3.ビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、
ワックスマトリックスと、
任意でセルロース化合物である安定化剤と、の混合物を含む、該製剤。
4.製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、
ワックスマトリックスと、
任意でセルロース安定化剤である安定化剤と、の混合物を含む、該製剤。
5.ビタミンDの制御放出のための安定化製剤であって、
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、
ワックスマトリックスと、
25℃で60%相対湿度の貯蔵条件に2ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解試験中の4時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンD化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を30%未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、該製剤。
6.製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、
セルロース安定化剤と、を含み、
該製剤が、25℃で60%相対湿度の貯蔵に2ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で、セルロース安定化剤の不在下で30%以下変化する、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する、該製剤。
7.製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤において、改良がセルロース安定化剤を該製剤に混合することを含む、該製剤。
8.製剤を摂取する対象の消化管におけるビタミンD化合物の制御放出のための製剤において、改良が、25℃で60%相対湿度の少なくとも1ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の4時間後の任意の所与の溶解時点で放出される25−ヒドロキシビタミンDの量における、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前にインビトロ溶解中の同じ溶解時点に放出される量と比較した変化を、30%未満に維持するのに有効な量の、該製剤中に混合されたセルロース化合物を含む、該製剤。
9.該セルロース化合物またはセルロース安定化剤がセルロースエーテルを含む、項1〜8のいずれか一項に記載の該製剤。
10.該セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される、項9に記載の該製剤。
11.該セルロース化合物またはセルロース安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項9に記載の該製剤。
12.該製剤が、25℃で60%相対湿度の2ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の4時間後の任意の所与の溶解時点で、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点に放出される量と比較して、30%以下変化する、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する、項1〜11のいずれか一項に記載の該製剤。
13.該製剤が、40℃で75%相対湿度の1ヶ月間の貯蔵条件に曝露した後のインビトロ溶解中の4時間後の任意の所与の溶解時点で、該製剤を該貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点に放出される量と比較して、30%以下変化する、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する、項1〜12のいずれか一項に記載の該製剤。
14.該マトリックスが、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含むワックスマトリックスを含む、項1〜13のいずれか一項に記載の該製剤。
15.該制御放出剤がパラフィンを含む、項14に記載の該製剤。
16.該乳化剤が7未満のHLB値を有する、項14または15に記載の該製剤。
17.該乳化剤がグリセロールモノステアレートを含む、項16に記載の該製剤。
18.該吸収促進剤が約13〜約18の範囲のHLB値を有する、項14〜17のいずれか一項に記載の該製剤。
19.該吸収促進剤がラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、項18に記載の該製剤。
20.該ビタミンD化合物が25−ヒドロキシビタミンD3を含む、項1〜19のいずれかに記載の該製剤。
21.油性賦形剤をさらに含む、項1〜20のいずれかに記載の該製剤。
22.該油性賦形剤が鉱油を含む、項21に記載の該製剤。
23.該製剤が、約20重量%のパラフィン、約20重量%〜約25重量%のグリセロールモノステアレート、約10重量%のラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物、約30重量%〜約35重量%鉱油、及び約10重量%〜約15重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項22に記載の該製剤。
24.該製剤がグリセロールモノステアレートを含む、項1〜23のいずれか一項に記載の製剤。
25.該製剤が1つ以上のポリグリコール化グリセリドを含む、項1〜24のいずれか一項に記載の製剤。
26.項1〜25のいずれか一項に記載の製剤を含む、カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠、または坐薬の形態の持続放出剤形。
27.カプセルまたは錠剤を含む、項26に記載の該剤形。
28.カプセルを含む、項27に記載の該剤形。
29.経口カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠を含む、項26に記載の該剤形。
30.
2時間で30%未満、
6時間で45%を超え、かつ
12時間で80%を超えるビタミンD化合物の放出を提供する溶解プロファイルを特徴とする、項1〜29のいずれか一項に記載の製剤または安定化剤形。
31.6時間でのビタミンD化合物の該放出が60%未満である、項26に記載の該安定化剤形。
32.
100〜140分で30%未満、
5〜7時間で45%を超え、かつ
11〜13時間で80%を超える、ビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、ビタミンD化合物を含む安定化持続放出経口剤形。
33.ビタミンD化合物の前記放出が、
2時間で30%未満、
6時間で45%を超え、かつ
12時間で80%を超える、項32に記載の剤形。
34.5〜7時間でのビタミンD化合物の前記放出が60%未満である、項32または33に記載の該剤形。
35.6時間でのビタミンD化合物の放出が60%未満である、項34に記載の該剤形。
36.
2時間で約20%〜約40%、
6時間で少なくとも35%、かつ
12時間で少なくとも70%のビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とするビタミンD化合物を含む、安定化持続放出経口剤形。
37.ビタミンD化合物の前記放出が、2時間で約25%〜約35%、
6時間で少なくとも40%、及び
12時間で少なくとも75%である、項36に記載の該剤形。
38.ビタミンD化合物の該放出が6時間で75%以下である、項36または37に記載の該剤形。
39.ビタミンD化合物の該放出が6時間で65%以下である、項38に記載の該剤形。
40.ビタミンD化合物の該放出が6時間で60%以下である、項39に記載の該剤形。
41.安定化持続放出剤形のヒト患者への投与後の、少なくとも4時間のtmaxを特徴とするビタミンD化合物を含む、該剤形。
42.該tmaxが少なくとも8時間である、項41に記載の該剤形。
43.該tmaxが少なくとも12時間である、項42に記載の該剤形。
44.該tmaxが少なくとも18時間である、項43に記載の該剤形。
45.該tmaxが少なくとも20時間である、項44に記載の該剤形。
46.該tmaxが少なくとも24時間である、項45に記載の該剤形。
47.該tmaxが少なくとも28時間である、項46に記載の該剤形。
48.該tmaxが4〜96時間の範囲である、項41に記載の該剤形。
49.該tmaxが18〜30時間の範囲である、項48に記載の該剤形。
50.該tmaxが13〜28時間の範囲である、項49に記載の該剤形。
51.該tmaxが約28時間である、項50に記載の該剤形。
52.成人ヒトに投与されるときに、1マイクログラムの25−ヒドロキシビタミンD当たり、約0.0133ng/mL〜約0.04ng/mLの範囲の基線調整したCmaxを提供することを特徴とする、25−ヒドロキシビタミンD化合物を含む安定化持続放出剤形。
53.25−ヒドロキシビタミンD化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の該剤形を該ヒト患者に投与して、少なくとも約0.2ng/mL〜110ng/mL未満の基線調整したCmaxを提供することを含む、該方法。
54.有効量の該剤形を投与して、約0.2〜約24ng/mLの範囲の基線調整したCmaxを提供することを含む、項53に記載の該方法。
55.25−ヒドロキシビタミンD化合物を含む安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の該剤形を該患者に投与して、少なくとも52ng*時/mL〜34500ng*時/mL未満の基線調整したAUC0-infを提供することを含む、該方法。
56.有効量の該剤形を該患者に投与して、約52〜ng*時/mL〜約12,000ng*時/mLの範囲の基線調整したAUC0-infを提供することを含む、項55に記載の該方法。
57.ビタミンD補給の方法であって、それを必要とする対象に、項1〜52のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、該方法。
58.対象におけるビタミンD応答性疾患の治療または予防の方法であって、対象に項1〜52のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、該方法。
59.該疾患が、癌(例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌)、自己免疫疾患、例えばI型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び/もしくは慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び/もしくは感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満症もしくは他の体重障害、脂質障害(例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポタンパク血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低HDL(高密度リポタンパク質))、代謝障害(例えばメタボリック症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症)、及び/または血栓症から選択される、項58に記載の該方法。
60.該疾患が、(i)副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、(ii)膵臓における糖尿病、(iii)甲状腺における髄様癌、(iv)皮膚における乾癬、創傷治癒、(v)肺におけるサルコイドーシス及び結核、(vi)腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性VDRR、ビタミンD依存性くる病、(vii)骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、(viii)腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び(ix)自己免疫障害から選択される、項59に記載の該方法。
61.該疾患が、癌、皮膚障害(例えば乾癬)、副甲状腺障害(例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症)、骨障害(例えば骨粗鬆症)、ならびに自己免疫障害から選択される、項60に記載の該方法。
62.該疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、項61に記載の該方法。
63.該対象が慢性腎疾患(CKD)を有する、項62に記載の該方法。
64.該CKDが3期または4期である、項63に記載の該方法。
65.該患者がビタミンD欠乏である、項64に記載の該方法。
66.該患者がヒトである、項53〜65のいずれか一項に記載の該方法。
67.該ヒトが成人ヒトである、項66に記載の該方法。
68.実質的に本明細書に記載される組成物。



  1. 25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方を含むビタミンD化合物の制御放出製剤であって、前記ビタミンD化合物に放出可能に結合し、かつそれを制御可能に放出するマトリックスを含み、前記マトリックスがセルロース誘導体を含む、前記製剤。

  2. ビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤であって、
    25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、
    ワックスマトリックスと、
    任意でセルロース化合物である安定化剤と、の混合物を含む、前記製剤。

  3. 前記製剤が、前記製剤を摂取する対象の消化管における前記ビタミンD化合物の制御放出のための経口製剤である、請求項1または2に記載の前記製剤。

  4. 前記製剤が、
    25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方と、
    ワックスマトリックスと、
    25℃で60%相対湿度の貯蔵条件に2ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解試験中の4時間後の任意の所与の時点に放出されるビタミンD化合物の量と、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量との間の差を30%未満に維持するのに有効な量の安定化剤、任意でセルロース化合物と、の混合物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の前記製剤。

  5. 前記製剤が、
    25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方を含む活性負荷ワックスマトリックスと、
    セルロース安定化剤と、を含み、
    前記製剤が、25℃で60%相対湿度の貯蔵に2ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、任意の所与の溶解時点で、セルロース安定化剤の不在下で30%以下変化する、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。

  6. 前記セルロース化合物またはセルロース安定化剤が、セルロースエーテルを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の前記製剤。

  7. 前記セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される、請求項6に記載の前記製剤。

  8. 前記セルロース化合物またはセルロース安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項6に記載の前記製剤。

  9. 前記製剤が、40℃で75%相対湿度の貯蔵条件に1ヶ月間曝露した後のインビトロ溶解中に、前記製剤を前記貯蔵条件に曝露する前に行われるインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出される量と比較して、4時間後の任意の所与の溶解時点で30%以下変化する、ある量の25−ヒドロキシビタミンDを放出する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の前記製剤。

  10. 前記マトリックスが、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含むワックスマトリックスを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の前記製剤。

  11. 前記制御放出剤がパラフィンを含む、請求項10に記載の前記製剤。

  12. 前記乳化剤が7未満のHLB値を有する、請求項10または11に記載の前記製剤。

  13. 前記乳化剤がグリセロールモノステアレートを含む、請求項12に記載の前記製剤。

  14. 前記吸収促進剤が約13〜約18の範囲のHLB値を有する、請求項10〜13のいずれか一項に記載の前記製剤。

  15. 前記吸収促進剤がラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物である、請求項14に記載の前記製剤。

  16. 油性賦形剤をさらに含む、請求項10〜15のいずれか一項に記載の前記製剤。

  17. 前記油性賦形剤が鉱油を含む、請求項16に記載の前記製剤。

  18. 前記製剤が、約20重量%のパラフィン、約20重量%〜約25重量%のグリセロールモノステアレート、約10重量%のラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシルグリセリドとの混合物、約30重量%〜約35重量%の鉱油、及び約10重量%〜約15重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項17に記載の前記製剤。

  19. 前記製剤がグリセロールモノステアレートを含む、請求項10〜18のいずれか一項に記載の製剤。

  20. 前記製剤が1つ以上のポリグリコール化グリセリドを含む、請求項10〜19のいずれか一項に記載の製剤。

  21. 請求項1〜20のいずれか一項に記載の製剤を含む、カプセル、錠剤、サシェ、糖衣錠、または坐薬の形態の持続放出剤形。

  22. カプセルまたは錠剤を含む、請求項21に記載の前記剤形。

  23. カプセルを含む、請求項22に記載の前記剤形。

  24. 経口カプセル、錠剤、サシェ、または糖衣錠を含む、請求項21に記載の前記剤形。

  25. 2時間で30%未満、
    6時間で45%を超え、かつ
    12時間で80%を超えるビタミンD化合物の放出を提供する溶解プロファイルを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の製剤または安定化剤形。

  26. 6時間でのビタミンD化合物の前記放出が60%未満である、請求項25に記載の前記製剤または安定化剤形。

  27. 100〜140分で30%未満、
    5〜7時間で45%を超え、かつ
    11〜13時間で80%を超える、ビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出経口剤形。

  28. ビタミンD化合物の前記放出が、
    2時間で30%未満、
    6時間で45%を超え、かつ
    12時間で80%を超える、請求項27に記載の前記製剤または剤形。

  29. 5〜7時間でのビタミンD化合物の前記放出が60%未満である、請求項27または28に記載の前記製剤または剤形。

  30. 6時間でのビタミンD化合物の放出が60%未満である、請求項29に記載の前記製剤または剤形。

  31. 2時間で約20%〜約40%、
    6時間で少なくとも35%、かつ
    12時間で少なくとも70%のビタミンD化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルを特徴とする、請求項1〜24のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出経口剤形。

  32. ビタミンD化合物の前記放出が、2時間で約25%〜約35%、
    6時間で少なくとも40%、及び
    12時間で少なくとも75%である、請求項31に記載の前記製剤または剤形。

  33. ビタミンD化合物の前記放出が6時間で75%以下である、請求項31または32に記載の前記製剤または剤形。

  34. ビタミンD化合物の前記放出が6時間で65%以下である、請求項33に記載の前記製剤または剤形。

  35. ビタミンD化合物の前記放出が6時間で60%以下である、請求項34に記載の前記製剤または剤形。

  36. 前記剤形のヒト患者への投与後の、少なくとも4時間のtmaxを特徴とする、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。

  37. 前記tmaxが少なくとも8時間である、請求項36に記載の前記製剤または剤形。

  38. 前記tmaxが少なくとも12時間である、請求項37に記載の前記製剤または剤形。

  39. 前記tmaxが少なくとも18時間である、請求項38に記載の前記製剤または剤形。

  40. 前記tmaxが少なくとも20時間である、請求項39に記載の前記製剤または剤形。

  41. 前記tmaxが少なくとも24時間である、請求項40に記載の前記製剤または剤形。

  42. 前記tmaxが少なくとも28時間である、請求項41に記載の前記製剤または剤形。

  43. 前記tmaxが4〜96時間の範囲である、請求項36に記載の前記製剤または剤形。

  44. 前記tmaxが18〜30時間の範囲である、請求項43に記載の前記製剤または剤形。

  45. 前記tmaxが13〜28時間の範囲である、請求項44に記載の前記製剤または剤形。

  46. 前記tmaxが約28時間である、請求項45に記載の前記製剤または剤形。

  47. 25−ヒドロキシビタミンD化合物を含む製剤または安定化持続放出剤形であって、前記剤形が、成人ヒトに投与されるときに、1マイクログラムの25−ヒドロキシビタミンD当たり、約0.0133ng/mL〜約0.04ng/mLの範囲の基線調整したCmaxを提供することを特徴とする、前記製剤または安定化持続放出剤形。

  48. 請求項1〜47のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の前記剤形を前記ヒト患者に投与して、少なくとも約0.2ng/mL〜110ng/mL未満の基線調整したCmaxを提供することを含む、前記方法。

  49. 有効量の前記製剤または剤形を投与して、約0.2〜約24ng/mLの範囲の基線調整したCmaxを提供することを含む、請求項48に記載の前記方法。

  50. 請求項1〜47のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形をヒト患者に投与する方法であって、有効量の前記剤形を前記ヒト患者に投与して、少なくとも52ng*時/mL〜34500ng*時/mL未満の基線調整したAUC0-infを提供することを含む、前記方法。

  51. 有効量の前記製剤または剤形を前記患者に投与して、約52ng*時/mL〜約12,000ng*時/mLの範囲の基線調整したAUC0-infを提供することを含む、請求項50に記載の前記方法。

  52. ビタミンD補給の方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜47のいずれか一項に記載の製剤または剤形を投与することを含む、前記方法。

  53. 対象におけるビタミンD応答性疾患の治療または予防の方法であって、請求項1〜47のいずれか一項に記載の製剤または剤形を前記対象に投与することを含む、前記方法。

  54. 前記疾患が、癌(例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌)、自己免疫疾患、例えばI型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性もしくは慢性移植拒絶反応、急性もしくは慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び/もしくは慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び/もしくは感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満症もしくは他の体重障害、脂質障害(例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポタンパク血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低HDL(高密度リポタンパク質))、代謝障害(例えばメタボリック症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症)、及び/または血栓症から選択される、請求項53に記載の前記方法。

  55. 前記疾患が、(i)副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、(ii)膵臓における糖尿病、(iii)甲状腺における髄様癌、(iv)皮膚における乾癬、創傷治癒、(v)肺におけるサルコイドーシス及び結核、(vi)腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性VDRR、ビタミンD依存性くる病、(vii)骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、(viii)腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び(ix)自己免疫障害から選択される、請求項53に記載の前記方法。

  56. 前記疾患が、癌、皮膚障害(例えば乾癬)、副甲状腺障害(例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症)、骨障害(例えば骨粗鬆症)、及び自己免疫障害から選択される、請求項53に記載の前記方法。

  57. 前記疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項56に記載の前記方法。

  58. 前記対象が慢性腎疾患(CKD)を有する、請求項57に記載の前記方法。

  59. 前記CKDが3期または4期である、請求項58に記載の前記方法。

  60. 前記患者がビタミンD欠乏である、請求項59に記載の前記方法。

  61. 前記患者がヒトである、請求項52〜60のいずれか一項に記載の前記方法。

  62. 前記ヒトが成人ヒトである、請求項61に記載の前記方法。

  63. 患者におけるビタミンD補給に使用するための請求項1〜47のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。

  64. 患者におけるビタミンD応答性疾患の治療または防止に使用するための請求項1〜47のいずれか一項に記載の製剤または安定化持続放出剤形。

  65. 前記疾患が、癌(例えば、乳、肺、皮膚、黒色腫、結腸、大腸、直腸、前立腺、及び骨癌)、自己免疫疾患、例えばI型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性移植拒絶反応、急性または慢性移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬;アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、及び/または慢性皮膚炎を含む皮膚炎、炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、及び/または感染症、高血圧、心血管疾患、例えばアステローム性動脈硬化症を有する対象、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞症、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満または他の体重障害、脂質障害(例えば高脂血症、関連糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症低アルファリポ蛋白血症を含む脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、ならびに低HDL(高密度リポタンパク質))、代謝障害(例えばメタボリック症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経症、腎障害、骨粗鬆症、網膜症、糖尿病性足部潰瘍、及び白内障を含む糖尿病性合併症)、及び/または血栓症から選択される、請求項64に記載の前記使用。

  66. 前記疾患が、(i)副甲状腺における、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、(ii)膵臓における糖尿病、(iii)甲状腺における髄様癌、(iv)皮膚における乾癬、創傷治癒、(v)肺におけるサルコイドーシス及び結核、(vi)腎臓における、慢性腎疾患、低リン血症性VDRR、ビタミンD依存性くる病、(vii)骨における、抗痙攣治療、骨性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、(viii)腸における、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、及び(ix)自己免疫障害から選択される、請求項64に記載の前記使用。

  67. 前記疾患が、癌、皮膚障害(例えば乾癬)、副甲状腺障害(例えば副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症)、骨障害(例えば骨粗鬆症)、及び自己免疫障害から選択される、請求項64に記載の前記使用。

  68. 前記疾患が二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項67に記載の前記使用。

  69. 前記患者が慢性腎疾患(CKD)を有する、請求項68に記載の前記使用。

  70. 前記CKDが3期または4期である、請求項69に記載の前記使用。

  71. 前記患者がビタミンD欠乏である、請求項70に記載の前記使用。

  72. 前記患者がヒトである、請求項63〜71のいずれか一項に記載の前記使用。

  73. 前記ヒトが成人ヒトである、請求項72に記載の前記使用。

 

 

Patent trol of patentswamp
類似の特許
形質移入試薬組成物、形質移入試薬組成物から調製される脂質ナノ粒子、形質移入試薬組成物を含むキット、および形質移入試薬組成物から調製される脂質ナノ粒子を作製および使用する方法。脂質は、水性媒体に分散されると、単層小胞および多層小胞等のリポソームを容易に形成する。リポソームを使用して、核酸、タンパク質、および低分子薬を含む広範囲の化学薬品を封入し、細胞に送達することが成功している。
【選択図】 図1
免疫調節剤および抗増殖剤で使用するための、トリプトリドおよびトリプトリド誘導体の静脈内製剤を開示する。clogPが0.5またはそれ超であるトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む乳剤の静脈内投与用の組成物であって、前記乳剤は(a)15〜45重量%の脂質、(b)0〜50重量%の中鎖トリグリセリド、(c)0.5〜3重量%のリン脂質、(d)0〜5重量%のグリセリン、(e)0.1〜0.3重量%のコール酸ナトリウム、(f)約50〜60重量%の水、および(g)約0.5〜約3mg/mLのトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む組成物。
本開示は、優良なテストステロンエステルを含む経口医薬組成物および投与形態ならびに関連する方法に関する。本発明の1つの実施形態において、テストステロンを必要とする対象に投与するための経口医薬組成物が提供される。組成物はテストステロンエステルと薬剤的に許容される担体とを含む。テストステロンエステルは、構造
【化1】


(式中、Rは−C13H25または−C14H27Oである)を有し得る。エステルのうちの1つまたは両方が医薬組成物中に存在し得る。組成物は、ヒト対象の群に対する単回投与により、組成物が約35%〜約70%の範囲内の平均血清テストステロンCavg t0−t24である平均血清テストステロンCavg t12−t24を提供するように処方される。
【選択図】図4
ラセカドトリルと、少なくとも1つの界面活性剤と、脂質とを含む脂質組成物。
再疎通デバイス // JP2016511081
患者の血管系内の閉塞を除去するためのカテーテル。代表的なカテーテルは、閉塞内で不規則にコイル状になること、そして除去のために閉塞に固定することを可能にする柔軟な遠位端チューブを使用する。
乱用防止カプセル // JP2016510792
本発明は、直接的な静脈内注射による乱用感受性の活性な薬学的成分の乱用を軽減する、即時放出型および持続放出型のカプセルまたはカプセル充填材を対象にしている。前記充填材は、水と混合し、加熱した場合、標準的なインスリンシリンジでは注射できない、濁った、粘性または泡立った混合物をもたらす、非経口乱用防止液の製剤を有する。前記乱用感受性の活性な薬学的成分は、鎮静剤、オピオイド、トランキライザー、興奮剤、および麻薬から成る群から選択される。
本発明の態様は、有効成分を対象に送達するために有用な組成物を対象とする。いくつかの実施形態は、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン、アセトアミノフェンまたはインスリンなどのポリペプチドもしくはタンパク質を含む有効成分と一緒に製剤化され、前記有効成分は安定化され、有効成分の粒子の90%より多くが、体積重量粒径分布計算法を使用し、動的光散乱(DLS)により決定した場合、100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5もしくは4ナノメートル以下またはこれらの間の任意の数値またはそれより小さい粒径を有する。
本発明は、対象における局所微生物感染を処置するための方法および組成物である。該方法は、ポリエーテル系イオノフォアまたはその治療的に許容し得る塩の治療有効量を、該対象に投与するステップを含む。
【選択図】図1
本開示は、100〜500nmの平均液滴径(強度−平均、nm)を有し、油相として医薬的に許容される油(複数可)に分散させたクロピドグレル遊離塩基を含む、すぐに使える水中油型エマルジョン組成物を提供する。このエマルジョンは、出発物質としてクロピドグレル遊離塩基または油(複数可)に溶解させたクロピドグレル遊離塩基のプレミックスを使用し、および界面活性剤および/または補助界面活性剤、浸透物質、pH調整剤、抗酸化剤、保存料、甘味料および/または懸濁剤他などの賦形剤を1または複数含んでもよい。エマルジョン製剤およびその製造の方法は、他の水性製剤(サイクロデキストリン系製剤および出発物質としてクロピドグレル塩を用いて生成されたエマルジョンなど)と比べてキラル分解、加水分解劣化および熱分解に関してクロピドグレルの安定性を著しく改善する。単回高投与量として300mgまでのクロピドグレル投与量を経口または非経口で投与することができる、すぐに使えるエマルジョン組成物は、調製することができ、室温で少なくとも19週間、または冷蔵温度で少なくとも1年間貯蔵することができる。これらの組成物は、救急および集中治療下の患者、または錠剤剤形を嚥下することができない患者に抗血小板薬として迅速な治療処置を提供する。
【選択図】なし
本発明は、保存効力の即効性をもつジフルプレドナートエマルション組成物を提供する。保存効力の即効性は、抗菌性金属(ただし、亜鉛を除く)を配合することにより達成される。本発明はまた、ジフルプレドナートを含有するエマルション組成物に保存効力の即効性を付与する方法であって、ジフルプレドナート及び抗菌性金属(ただし、亜鉛を除く)を含有するエマルション組成物を調製することを特徴とする方法を提供する。
【選択図】なし
To top