不正改変を防止する薬学的製剤

 

複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアが、(i)制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または(ii)制御放出材料でコーティングされている、固形経口剤形が、ある特定の実施形態において開示される。本剤形は、耐アルコール性材料を含んでもよい。
【選択図】図2

 

 

本発明は、不正改変、乱用、及び/またはアルコールの過量放出(dose dumping)を防止する薬学的剤形の分野に関する。
薬学的製品は、乱用の対象となることがある。例えば、特定の用量のオピオイドアゴニストは、同じ用量が経口投与される場合と比較して、非経口投与されるときにより強力な場合がある。いくつかの製剤は、その中に含有されるオピオイドアゴニストが不正使用されるように不正改変される場合がある。経口用途が意図されるオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者によって粉砕されるか、または溶媒(例えば、エタノール)を用いて抽出され、その中に含有されるオピオイドが処方なしに不正使用(例えば、経鼻または非経口投与)されることがある。
剤形の粉砕により、本来であれば持続放出(例えば、12〜24時間)のために意図される量の活性剤を遊離させることができ、それが即時に利用可能になるため、制御放出経口剤形が乱用者に求められている。粉砕による即時の利用可能性は、偶然の過剰服用の可能性のため、制御放出剤形をより危険にし得る。
当技術分野において、オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を制御するための試みが以前から行われている。例えば、ペンタゾシンとナロキソンとの組み合わせが、米国において入手可能な錠剤で利用されており、Sanofi−WinthropからTalwin(登録商標)Nxとして市販されている。Talwin(登録商標)Nxは、50mgの塩基に相当するペンタゾシン塩酸塩、及び0.5mgの塩基に相当するナロキソン塩酸塩を含有する。Talwin(登録商標)Nxは、中度から重度の疼痛の軽減のために適応される。この組み合わせにおいて存在するナロキソンの量は、経口摂取される場合に低い活性を有し、ペンタゾシンの薬理的作用に最小限に干渉する。しかしながら、非経口的に与えられるこの量のナロキソンは、麻薬性鎮痛剤に対して深刻な拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの含有は、その剤形が可溶化され注入される際に起こる経口ペンタゾシンの誤用の形態を抑えるよう意図される。したがって、この薬用量は、以前の経口ペンタゾシン製剤よりも低い、非経口的誤用の可能性を有する。チリジン(50mg)及びナロキソン(4mg)を含む配合剤療法が、重度の疼痛の管理のために、1978年以来ドイツにおいて利用可能である(Valoron(登録商標)N、Goedecke)。これらの薬物の組み合わせの理論的根拠は、有効な疼痛軽減、及びモルヒネ受容体におけるナロキソン誘発性拮抗によるチリジン嗜癖の予防である。ブプレノルフィン及びナロキソンの配合剤が、疼痛の治療のために、1991年にニュージーランドにおいて導入された(Temgesic(登録商標)Nx、Reckitt & Colman)。
本出願人が所有する米国特許出願公開第20090081290号は、中に含有される薬物を不正使用のために遊離させる試みにおける粉砕を防止するオピオイド製剤を対象とする。
本出願人が所有する米国特許出願公開第20030068375号は、ある特定の実施形態では、剤形が粉砕され、約0.5〜約10mlの水性液体と混合されるときに形成される可溶化混合物に、非経口投与及び経鼻投与からなる群から選択される投与に不適な粘度を与えるのに有効な量のゲル化剤を含むオピオイド製剤を対象とする。
当技術分野において、不正改変による即時放出の提供を防止する、乱用されやすい薬物を含有する制御放出剤形の必要性が存在する。オピオイド鎮痛剤の場合、乱用を阻止するために単に製剤中のアンタゴニストの含有のみに依存しない、不正改変を防止する製剤の必要性が存在する。
本明細書に記載のすべての参考文献は、参照によりその全体がすべての目的のために組み込まれる。
本発明のある特定の実施形態の目的は、不正改変を防止する、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用されにくい、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用されにくい、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用されにくい、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用されにくい、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、本剤形の乱用可能性を低減させつつ、オピオイド鎮痛剤を含む固形経口剤形を用い、ヒト患者において疼痛を治療する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、アルコールの存在下の過量放出を防止する、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、本明細書に開示される乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)の経口剤形を製造する方法を提供することである。
本発明のある特定の実施形態の別の目的は、病状(例えば、疼痛、下痢、または便秘)の治療のための、本明細書に開示される不正改変を防止する剤形の製造における薬品(例えば、オピオイド鎮痛剤)の使用を提供することである。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される固形経口剤形を、例えば、錠剤またはカプセル形態で調製する方法を対象とする。
さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に、本明細書に開示される経口剤形を投与することを含む、疾患または病態(例えば、疼痛、下痢、または便秘)を治療する方法を対象とする。
上記の目的のうちの1つ以上、及びその他は、ある特定の実施形態では、複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアが、制御放出材料を含むマトリックス内に分散されている、固形経口剤形を対象とする、本発明によって達成され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアと、(ii)該コア上に成層した制御放出材料を含む制御放出コーティングと、を含む。各実施形態において、内部接着促進剤は、活性剤と制御放出材料との接着を促進する。
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアを含み、該コアは、制御放出材料を含むマトリックス内に分散されている。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアと、(ii)該コア上に成層した制御放出材料を含む制御放出コーティングと、を含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアは、制御放出材料と、細孔形成剤とを含むマトリックス内に分散されている。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤と、溶解向上剤と、を含むコアと、(ii)該コア上に成層した、制御放出材料と、細孔形成剤とを含む制御放出コーティングと、を含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアを含み、該コアは、制御放出材料と、耐アルコール性材料とを含むマトリックス内に分散されている。一実施形態では、コアが、制御放出材料(及び任意の細孔形成剤)中にまず分散され、その結果の分散物が、耐アルコール性材料中にさらに分散されてよい(または逆もまた同じ)。別の実施形態では、コアは、制御放出材料及び耐アルコール性材料の両方とともに、同時に分散され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤と、溶解向上剤と、を含むコアと、(ii)該コア上に成層した、制御放出材料と、細孔形成剤とを含む制御放出コーティングと、(iii)該制御放出コーティングの上に成層した耐アルコール性材料を含む耐アルコール性コーティングと、を含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、溶解向上剤と、内部接着促進剤と、を含むコアを含み、該コアは、制御放出材料と、耐アルコール性材料と、外部接着促進剤とを含むマトリックス内に分散されている。一実施形態では、コアが、制御放出材料(及び任意の細孔形成剤)中にまず分散され、その結果の分散物が、耐アルコール性材料、及び外部接着促進剤中にさらに分散されてよい(または逆もまた同じ)。別の実施形態では、コアは、制御放出材料及び耐アルコール性材料(及び任意の外部接着促進剤)とともに、同時に分散され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤と、溶解向上剤と、を含むコアと、(ii)該コア上に成層した、制御放出材料と、細孔形成剤とを含む制御放出コーティングと、(iii)該制御放出コーティングの上に成層した耐アルコール性材料及び外部接着促進剤を含む耐アルコール性コーティングと、を含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、オピオイドアゴニスト及びカルボマーを含むコアを含み、該コアは、中性アクリルポリマー、細孔形成剤、アルキルセルロース、及びカルボマーを含むマトリックス内に分散されている。一実施形態では、コアが、中性アクリルポリマー(及び任意の細孔形成剤)中にまず分散され、その結果の分散物が、アルキルセルロース(及び任意のカルボマー)中にさらに分散されてよい(または逆もまた同じ)。別の実施形態では、コアは、中性アクリルポリマー及びアルキルセルロースとともに、同時に分散され得る。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)オピオイドアゴニスト及びカルボマーを含むコアと、(ii)中性アクリルポリマー及び細孔形成剤を含む制御放出コーティングと、(iii)アルキルセルロース及びカルボマーを含む耐アルコール性コーティングと、を含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、(i)オピオイドアゴニスト及びカルボマーを顆粒化してコア顆粒を形成することと、(ii)該コア顆粒を中性アクリルポリマー及び細孔形成剤(例えば、ラクトース)と混合するか、それらとともに顆粒化するか、またはそれらでコーティングして、制御放出粒子(例えば、顆粒)を得ることと、(iii)該制御放出粒子をメチルセルロース及びカルボマーと混合するか、それらとともに顆粒化するか、またはそれらでコーティングして、耐アルコール性制御放出粒子(例えば、顆粒)を得ることと、(iv)該耐アルコール性制御放出粒子を錠剤へと圧縮すること、または該粒子をカプセル中に充填させることと、によって、複数の粒子を調製することを含む、固形経口剤形を調製するためのプロセスを対象とする。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される固形経口剤形は、本剤形が、1日1回(Q.D.)または1日2回(B.I.D.)の基準での投与に好適であるような、その中に含有された活性剤の制御放出を提供する。
本発明を説明するに当たって、以下の用語が、以下に指示されるように使用される。本明細書において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈が明確に別途指示しない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「(1つの)乱用されやすい薬物」への言及は、単一の活性剤ならびに2つ以上の異なる活性剤の混合物を含み、(1つの)「ゲル化剤」への言及は、単一のゲル化剤ならびに2つ以上の異なるゲル化剤の混合物を含む、などということである。
本明細書において使用される場合、「活性剤」、「活性成分」、「薬剤」、及び「薬物」という用語は、その目的のために政府機関によって認可されているか否かを問わず、治療的効果、予防的効果、または他の意図される効果を生み出すよう意図される任意の物質を指す。特定の薬剤に関するこれらの用語は、意図される効果を生み出す、薬学的活性剤すべて、それらの薬学的に許容される塩すべて、及びそれらの複合体、立体異性体、結晶形態、非晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物、及び溶媒和化合物すべて、ならびにそれらの混合物を含む。
本明細書において使用される場合、「治療上有効な」という用語は、所望の治療的結果を生み出すのに必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
本明細書において使用される場合、「予防上有効な」という用語は、所望の予防的結果を生み出すのに必要とされる薬物の量または薬物投与の速度を指す。
本明細書において使用される場合、「立体異性体」という用語は、個別の分子の、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なるすべての異性体に対する一般的用語である。それは、鏡像異性体、及び互いの鏡像ではない、1つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
「鏡像異性体」または「鏡像異性体の」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、故に光学活性である分子を指し、ここで、鏡像異性体は、ある特定の角度で1つの方向に偏光面を回転させ、その鏡像は、同じ角度だが反対の方向に偏光面を回転させる。
「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合する炭素原子を指す。
「患者」という用語は、病態について防止的または予防的に治療されているか、または治療されるべき病態と診断されている、治療の必要性を示唆する特定の症状または複数の症状の臨床兆候を提示している対象を意味する。
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など、アミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、及び有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
「対象」という用語は、用語「患者」の定義を包括するものであり、かつ、あらゆる点で、または特定の病態に関して全く正常である個人を除外しない。
本明細書において使用される「ppm」という用語は、「百万分率」を意味する。14−ヒドロキシコデイノンについて、「ppm」は、特定のサンプル生成物中の14−ヒドロキシコデイノンの百万分率を意味する。14−ヒドロキシコデイノンのレベルは、当技術分野において既知の任意の方法によって、好ましくはUV検出を使用するHPLC分析によって決定され得る。
「回収率」という用語は、27ゲージの針で吸引する際に、不正改変された剤形(例えば、粉砕及び5または10mLの溶媒における混合)の結果の溶液から得られる薬物の量を意味する。他の実施形態では、針は、異なるゲージ、例えば、18ゲージ、22ゲージ、または25ゲージであり得る。
「不正改変」という用語は、不正使用に利用可能な薬物の溶液を得るための、機械的、熱的、及び/または化学的手段による操作を意味する。不正改変は、例えば、剤形を粉砕し、次いで溶媒と(熱を用いるか、もしくは用いずに)混合する手段によるか、または(熱を用いるか、もしくは用いない)溶媒中のそのままの剤形の溶解による場合がある。
「接着促進剤」という用語は、相互作用する化合物の所望の特性を維持するように、2つの他の化合物の間の(例えば、化学的または物理的)相互作用を維持する化合物を意味する。例えば、本発明の接着促進剤(例えば、カルボマー、内部的または外部的のいずれか)は、即時放出のために活性剤を遊離させる試みにおいて本剤形が粉砕されるときでさえも、活性剤の制御放出が維持されるように、活性剤と制御放出材料との間の相互作用を維持する。別の例では、本発明の接着促進剤(例えば、カルボマー、内部的または外部的のいずれか)は、本剤形がアルコールの存在下で過量放出しないように、制御放出材料と耐アルコール性材料との間の相互作用を維持する。
用語「内部接着促進剤」という用語は、接着促進剤であり、かつ本明細書に開示される剤形のコア内に含有される化合物を意味する。
「外部接着促進剤」という用語は、接着促進剤であり、かつ本明細書に開示される剤形のコアの外に含有される化合物を意味する。
接着促進剤を含まない製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。 接着促進剤としてHPMCを含む製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。 接着促進剤としてノノキシノール9を含む製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。 接着促進剤としてCarbopol(登録商標)71Gを含む製剤の粉砕防止性の図式的描写を表す。 SGF中の、実施例1Bの製剤の溶解の図式的描写を表す。 SGF中の、600μm超の顆粒を含む実施例1Cの製剤の溶解の図式的描写を表す。 SGF中の、600μm未満の顆粒を含む実施例1Cの製剤の溶解の図式的描写を表す。 SGF中の、Carbopol(登録商標)71Gを含む600μm超の顆粒を含む実施例1Cの製剤の溶解の図式的描写を表す。 SGF中の、Carbopol(登録商標)71Gを含む600μm未満の顆粒を含む実施例1Cの製剤の溶解の図式的描写を表す。 40%のEtOH/SGF中の、Carbopol(登録商標)71Gを含む実施例1Cの製剤の溶解の図式的描写である。 40%のEtOH/SGF中の、実施例1Dの製剤の溶解の図式的描写である。 40%のEtOH/SGF中の、外層にCarbopol(登録商標)71Gを含まない実施例1Eの製剤の溶解の図式的描写である。 40%のEtOH/SGF中の、外層にCarbopol(登録商標)71Gを含む実施例1Eの製剤の溶解の図式的描写である。 40%のEtOH/SGF中の、外層に追加のCarbopol(登録商標)71Gを含む実施例1Eの製剤の溶解の図式的描写である。 SGF中の、実施例1Eの製剤の溶解の図式的描写である。 SGF中の、製粉した後の実施例1Eの製剤の溶解の図式的描写である。 SGF中の、そのままの、ならびに粉砕及び製粉された実施例2の錠剤製剤の溶解の図式的描写である。 アルコール/SGF中の、そのままの、ならびに粉砕及び製粉された実施例2の錠剤製剤の溶解の図式的描写である。 10分後の実施例3からの抽出データの図式的描写である。 60分後の実施例3からの抽出データの図式的描写である。 実施例3からの注射針通過性データの図式的描写である。 SGF中の、製粉されたもの及びそのままの、実施例4Aの錠剤及び顆粒製剤の溶解の図式的描写である。 アルコール/SGF中の、製粉されたもの及びそのままの、実施例4Aの錠剤製剤の溶解の図式的描写である。 製粉されたもの及びそのままのSGFの、実施例4Bの錠剤及び顆粒製剤の溶解の図式的描写である。 SGF中の、製粉されたもの及びそのままの、実施例4Cの顆粒製剤の溶解の図式的描写である。 実施例5Aからの注射針通過性データの図式的描写である。 実施例5Aからの小体積抽出データの図式的描写である。 実施例5Bからの注射針通過性データの図式的描写である。 実施例5Bからの小体積抽出データの図式的描写である。 実施例5Cからの注射針通過性データの図式的描写である。 実施例5Cからの小体積抽出データの図式的描写である。 SGF中の、実施例6Aの製剤の溶解の図式的描写である。 SGF中の、製粉された、粉砕された、またはそのままの実施例6Bの製剤の溶解の図式的描写である。 SGF中の、製粉された、粉砕された、またはそのままの実施例6Cの製剤の溶解の図式的描写である。 実施例6Dからの注射針通過性データの図式的描写である。 実施例6Dからの小体積抽出データの図式的描写である。 そのままの、そして製粉された実施例7の製剤の、SGF中の溶解の図式的描写である。
制御放出剤形は、急性病態及び慢性病態の両方の管理(例えば、オピオイド鎮痛剤を用いた疼痛管理)において重要な役割を果たす。したがって、意図される放出プロファイルに従って患者に有効な血漿レベルを提供するために利用され得、一方で、中に含有された活性剤を不正使用のために遊離させる試みにおいて、剤形が粉砕、製粉、または他の手段によって不正改変されるときに著しい過量放出が起こりにくい、乱用されやすい薬物の不正改変を防止する制御放出剤形を提供することが重要である。
ある特定の実施形態では、本明細書に包含される剤形は、1日1回または1日2回の基準でそれが投与され得るような制御放出プロファイルを示す、その中に含有された活性剤のインビトロ溶解を提供する。本発明により、本明細書に開示される方法に従って本剤形が粉砕されるとき、インビトロ溶解プロファイルは、粉砕剤形の投与が、そのままの剤形の投与によるものよりも高い陶酔効果を提供しないように、維持されるか、低下するか、または著しく上昇しない(例えば、1時間で30%を超えない上昇)。
ある特定の実施形態では、本明細書に包含される剤形は、制御放出プロファイルを示す、その中に含有された活性剤のインビトロ溶解を提供し、本明細書に開示される方法に従って本剤形がアルコール含有溶媒(例えば、40%のEtOHを含むSGF)中に溶解されるとき、インビトロ溶解プロファイルは、アルコールを伴う剤形の投与が、過量放出せず、そのままの剤形の投与によるものよりも高い陶酔効果を提供しないように、維持されるか、低下するか、または著しく上昇しない(例えば、1時間で20%を超えない上昇)。この特質はまた、中に含有された活性剤を不正使用のために遊離させる試みにおける、アルコール含有溶媒中の溶解による本剤形の不正改変を阻止するであろう。
ある特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む固形経口剤形を対象とし、各粒子は、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアは、制御放出材料を含むマトリックス内に分散されている。他の実施形態では、本固形経口剤形は複数の粒子を含み、各粒子は、(i)乱用されやすい活性剤(例えば、オピオイドアゴニスト)を含むコアと、(ii)該コア上に成層した制御放出材料を含む制御放出コーティングと、を含む。コアは、本剤形がそのままで投与されるとき、制御放出プロファイルが提供または維持されるように、かつ/または、その中に含有された活性剤を遊離させる試みにおいて本剤形が不正改変されるとき、すなわち不正使用において、溶解プロファイルが維持されるか、もしくは著しく変化しないように、活性剤と制御放出材料との接着を促進するための内部もしくは外部接着促進剤をさらに含み得る。
粒子のコアは、十分な活性剤が本剤形から放出されて所望の放出プロファイル及び薬力学的応答を提供するように、制御放出材料によって提供される制御放出を均衡させるための溶解向上剤を含有してもよい。
本剤形中の溶解向上剤に加えて、またはその代わりに、粒子の制御放出コーティングは、十分な活性剤が本剤形から放出されて所望の放出プロファイル及び薬力学的応答を提供するように、その中に含有された活性剤の放出を向上させるように同様に作用し得る細孔形成剤を含み得る。
アルコール含有溶媒中の溶解に耐性がある実施形態では、かかる耐性は、制御放出材料とともに混合もしくは顆粒化されるか、またはその上にコーティングされる耐アルコール性材料によって提供され得る。耐アルコール性材料は、本剤形の耐アルコール特性を得るか、向上させるか、または維持するように、耐アルコール性材料と制御放出材料との接着を提供するか、または向上させるための外部接着促進剤をさらに含み得る。
ある特定の実施形態では、制御放出材料は、その中に含有された活性剤の放出率を変更することができるポリマーである。活性剤の放出を変更するために利用され得るポリマーの例としては、アルキルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容されるセルロースポリマーが挙げられる。
本発明の他の実施形態では、制御放出ポリマーは、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、メタクリル酸グリシジルコポリマー、ならびに前述のもののいずれかの混合物から制限なく選択される薬学的に許容されるアクリルポリマーである。好ましくは、アクリルポリマーは、個別の粒子に粉砕防止特性を同様に提供することができる、中性アクリルポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)NE 30 D、Eudragit(登録商標)NE 40 D、またはEudragit(登録商標)NM 30 D)である。しかしながら、粒子が粉砕防止性であり、錠剤へと圧縮される場合、錠剤は、不正改変に使用される典型的な力を受ける際、錠剤は破砕する。ある特定の実施形態では、錠剤は、約400N未満、約350N未満、約300N未満、または約250N未満の破壊強度を有する。
内部接着促進剤は、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、内部接着促進剤として使用されるセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある特定の実施形態では、内部接着促進剤として使用される界面活性剤は、ノノキシノール(例えば、ノノキシノール−9)またはソルビタンエステル(例えば、Span(登録商標)20)などの非イオン性界面活性剤及びそれらの混合物である。
特定の実施形態では、内部接着促進剤は、ポリアクリル酸などのアニオン性ポリマーである。ポリアクリル酸はホモポリマーであり得、架橋剤で任意に架橋され得る(カルボマーと称される)。架橋剤は、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物などの、多価アルコールアリルエーテルであり得る。
溶解向上剤は、本発明において利用される場合、アルキルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容されるセルロースポリマーであり得る。特定の実施形態では、溶解向上剤は、メチルセルロースである。溶解向上剤は、糖(例えば、ラクトースまたはマンニトール)、デンプン(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム)、またはポリマー(例えば、クロスポビドン)であってもよい。
細孔形成剤は、本発明において利用される場合、制御放出コーティング中にチャネルもしくは通路を作ることによって、または別様に、環境流体への曝露に当たりコーティングの完全性を弱めることによって、放出を向上させる水溶性材料であり得る。細孔形成剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、d−マンニトール、α−d−ラクトース一水和物、グルコース、もしくはそれらの混合物などの多糖、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはそれらの混合物などのセルロース系材料、またはポリビニルアルコールなどの材料であり得る。細孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポビドン、ポロクサマー、及びそれらの組み合わせなどの水溶性ポリマーであってもよい。細孔形成剤は、プロピレングリコールなどの有機溶媒であってもよい。細孔形成剤であり得る他の材料としては、有機もしくは無機化合物などのオスマジェント(osmagent)または浸透圧性薬剤であり得る。かかる薬剤は、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素カルシウム、硫酸ナトリウム、乳酸カルシウム、尿素、酒石酸、ラフィノース、及びそれらの組み合わせを含み得る。
より具体的には、細孔形成剤は、水溶性であり、かつ薬学的に許容される塩であり得る。これらの塩のカチオンは、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、及びバリウムなどのアルカリ土類金属、またはアンモニウム、三価鉄などの他のカチオンであり得る。アニオンとしては、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(L)、アスパラギン酸(L)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファー酸(+)、カンファー−10−スルホン酸(+)、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(D)、グルコン酸(D)、グルクロン酸(D)、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸(DL)、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸(−L)、マロン酸、マンデル酸(DL)、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロプリオン酸、ピログルタミン酸(−L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(+L)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(p)、及びウンデシレン酸を挙げることができる。
本発明において利用される耐アルコール性材料は、アルコール含有溶媒中の溶解に対する耐性を提供することができる任意の薬学的に許容される材料であり得る。耐アルコール性材料は、メチルセルロースなどのアルキルセルロースであり得る。
外部接着促進剤は、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。外部接着促進剤は、内部接着促進剤と同一でも異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、外部接着促進剤として使用されるセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある特定の実施形態では、外部接着促進剤として使用される界面活性剤は、ノノキシノール(例えば、ノノキシノール−9)またはソルビタンエステル(例えば、Span(登録商標)20)などの非イオン性界面活性剤及びそれらの混合物である。
特定の実施形態では、外部接着促進剤は、ポリアクリル酸などのアニオン性ポリマーである。ポリアクリル酸はホモポリマーであり得、架橋剤で任意に架橋され得る(カルボマー)。架橋剤は、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル、またはそれらの混合物などの、多価アルコールアリルエーテルであり得る。
本発明の複数の粒子の単位用量は、任意の好適な形態で、例えば、カプセル(例えば、ゼラチンカプセル)中で、薬包紙に収容されて、または錠剤へと圧縮されて、投与され得る。
本発明の剤形は、活性剤及び接着促進剤を一緒に混合し、複数のコアを形成することによって調製され得る。コアは、材料を顆粒化してコア顆粒を形成すること、構成成分の混合物の圧縮、またはノンパレルビーズなどの不活性物質の上に構成成分を成層することによって、調製され得る。
コア顆粒は次いで、制御放出材料及び任意の細孔形成剤と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、制御放出粒子を得ることができる。このプロセスは、制御放出材料及び任意の細孔形成剤でコア粒子(例えば、コア顆粒)を噴霧コーティングすること、または制御放出材料及び任意の細孔形成剤とともにコア粒子を顆粒化することによるものを含み得る。
制御放出粒子は次いで、耐アルコール性材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、耐アルコール性制御放出粒子を得ることができる。このプロセスは、耐アルコール性材料及び任意の外部接着促進剤で制御放出粒子(例えば、制御放出顆粒)を噴霧コーティングすることと、耐アルコール性材料及び任意の外部接着促進剤とともに制御放出粒子を顆粒化することによるものを含み得る。
耐アルコール性制御放出粒子は次いで、薬学的に許容されるカプセル中に含有されるか、または錠剤へと圧縮され得る。
ある特定の実施形態では、活性剤と制御放出材料との重量比は、約2:1〜約1:100、約1:5〜約1:50、約1:1〜約1:75、または約1:10〜約1:30である。
ある特定の実施形態では、粒子は、約0.1mm〜約2mm、約0.2mm〜約1mm、または約0.3mm〜約0.8mmの平均直径を有し得る。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約0.1%〜約80%(w/w)の活性剤、約0.5%〜約60%(w/w)の活性剤、約1%〜約40%(w/w)の活性剤、約0.1%〜約30%(w/w)の活性剤、約0.5%〜約20%(w/w)の活性剤、約1%〜約10%(w/w)の活性剤、または約1%〜約5%の活性剤を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約10%〜約90%(w/w)の制御放出材料、約25%〜約75%(w/w)の制御放出材料、または約40%〜約60%(w/w)の制御放出材料を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約0.05%〜約10%(w/w)の内部接着促進剤、約0.1%〜約5%(w/w)の内部接着促進剤、または約0.5%〜約3%(w/w)の内部接着促進剤を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約1%〜約40%(w/w)の溶解向上剤、約5%〜約30%(w/w)の溶解向上剤、または約10%〜約20%(w/w)の溶解向上剤を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約0.5%〜約25%(w/w)の細孔形成剤、約1%〜約15%(w/w)の細孔形成剤、または約2%〜約10%(w/w)の細孔形成剤を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約1%〜約50%(w/w)の耐アルコール性材料、約5%〜約40%(w/w)の耐アルコール性材料、または約10%〜約30%(w/w)の耐アルコール性材料を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、約0.5%〜約15%(w/w)の外部接着促進剤、約1%〜約10%(w/w)の外部接着促進剤、または約2%〜約8%(w/w)の外部接着促進剤を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、1時間で該活性剤の少なくとも約15重量%が放出される、2時間で該活性剤の約25%〜約65重量%が放出される、4時間で該活性剤の約45%〜約85重量%が放出される、そして8時間で該活性剤の少なくとも約60重量%が放出されるような、該活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、4時間で該活性剤の少なくとも約20重量%が放出される、8時間で該活性剤の約20%〜約65重量%が放出される、12時間で該活性剤の約45%〜約85重量%が放出される、そして24時間で該活性剤の少なくとも約80重量%が放出されるような、該活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する。
ある特定の実施形態では、37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、及び/または4時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の30%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、及び/または4時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の25%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、及び/または4時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の20%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、及び/または4時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の10%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、及び/または4時間で本発明の剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の5%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量を下回る。
ある特定の実施形態では、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の30%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、100rpmでの50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の25%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の20%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の15%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の10%以内(より高いか、またはより低い)である。
ある特定の実施形態では、37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量は、37℃においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の5%以内(より高いか、またはより低い)である。
本発明の剤形は、例えば、製造を助けるため、追加の不正改変防止性を提供するため、放出率をさらに変更するため、または耐アルコール性をさらに変更するために、追加の賦形剤を含み得る。
追加の賦形剤としては、増量剤または充填剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤、及び滑剤からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤を挙げることができる。
好適な抗酸化剤としては、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸及びその誘導体、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールの水溶性及び脂溶性誘導体、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩及び亜硫酸水素、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)またはブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、2,6−ジ−t−ブチル−α−ジメチルアミ−ノ−p−クレゾール、t−ブチルヒドロキノン、ジ−t−アミルヒドロキノン、ジ−t−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロカテコール、ピロガロール、没食子酸プロピル、及びノルジヒドログアヤレチン酸、リン酸、ソルビン酸及び安息香酸、エステル、誘導体及び異性体化合物、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸、システイン、それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。抗酸化剤の特定の組み合わせとしては、BHT及びBHA;BHA及び没食子酸プロピル;BHT、BHA、及びメタ重亜硫酸ナトリウム;BHA及びクエン酸;ビタミンE及びパルミチン酸アスコルビル;ならびにBHA、BHT、及びエチレンジアミン四酢酸が挙げられる。
乱用されやすい薬物は、コア粒子へと形成される前に、内部接着促進剤及び任意の追加の賦形剤と乾燥ブレンドされ得る。ある特定の実施形態では、材料は、コア粒子を調製するように、湿式顆粒化され、乾燥され、任意に製粉され得る。
ある特定の実施形態では、制御放出材料は、制御放出マトリックスもしくはコーティングの代わりに、またはそれに加えて、コア粒子中に含まれ得る。制御放出マトリックスもしくはコーティングは、1つ以上の制御放出材料及び任意の細孔形成剤を含み得、コア粒子と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはその上に成層し、例えば、約1%〜約500%、約25%〜約400%、または約50%〜約300%(w/w)の重量増加を達成し得る。
本剤形は、表面的外観を向上させるため、及び/または粘着性を低減させるためのコーティングを含んでもよい。フィルムコートとして利用される材料の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、及びそれらの混合物が挙げられる。フィルムコートは、(i)剤形(例えば、圧縮された錠剤または個別の粒子)上に直接コーティングされる外側コーティング、または(ii)コアと制御放出マトリックスもしくはコーティングとの間、及び/または制御放出マトリックスもしくはコーティングと耐アルコール性マトリックスもしくはコーティングとの間の中間コーティングであり得る。
ある特定の実施形態では、複数の粒子は、錠剤へと圧縮される前に追加の賦形剤と組み合わされてよい。かかる追加の賦形剤は、崩壊剤、充填剤、流動助剤、滑沢剤、及びゲル化剤であり得る。ゲル化剤は、少量の溶媒とともに導入して粘性溶液を形成することによって、嫌悪剤になる量であってよい。その結果の粘度は、中に含有された活性剤を非経口または経鼻経路によって投与する能力を妨げるであろう。
崩壊剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどの薬剤、またはそれらの混合物であり得る。充填剤または希釈剤は、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロースなどの薬剤、またはそれらの混合物であり得る。
本発明のある特定の実施形態において利用されるゲル化剤は、糖、糖由来アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトールなど)、デンプン及びデンプン誘導体、セルロース誘導体(例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース)、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸、カラゲナン、ガム(例えば、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、及びキサンタンガム)、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、乳アルブミン、大豆タンパク質、キトサン、界面活性剤、混合界面活性剤/湿潤剤系、乳化剤、他のポリマー材料、ならびにそれらの混合物から選択され得る。ある特定の実施形態では、ゲル化剤はキサンタンガムである。他の実施形態では、ゲル化剤はペクチンである。ペクチンもしくはペクチンの物質としては、必要に応じて、エステル化または脱エステル化(例えば、アルカリまたは酵素による)を受けた、リンゴ、柑橘類、またはサトウダイコン残渣などの供給源からの、精製または単離したペクチン酸及び粗製の天然ペクチンが挙げられる。ペクチンは、ライム、レモン、グレープフルーツ、及びオレンジなどの柑橘果実に由来してもよい。特定の実施形態では、ゲル化剤は、アルファ化デンプン(例えば、Asahi KaseiによるSwelstar(登録商標))、ヒドロキシエチルセルロース(例えば、Ashland Inc.によるNatrosol(登録商標))、グアーガム(例えば、Ashland Inc.によるSupercol(登録商標))、キサンタンガム、アルギン酸、カラゲナン、ポリエチレンオキシド、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
ゲル化剤に加えて、本発明の剤形は、その中に含有された薬物の不正使用をさらに阻止するための他の嫌悪剤を含み得る。これらの他の嫌悪剤は、例えば、催吐薬、アンタゴニスト、苦味剤、刺激薬、またはそれらの混合物であり得る。それらは、粒子中に組み込まれるか、カプセル中に、または追加の錠剤化賦形剤として、別々に添加され得る。
催吐薬は、例えば、メチルセファエリン、セファエリン、塩酸エメチン、サイコトリン(psychotrine)、O−メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロ−イペカミン、トコン酸(ipecacunhic acid)、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態では、催吐薬はトコンである。
アンタゴニストは、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
苦味剤は、例えば、香味油、香味芳香族化合物、オレオレジン、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、苦味剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ナツメグ油、オールスパイス、メース、苦扁桃油、メントール、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、果実から抽出された苦味剤は、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、苦味剤は安息香酸デナトニウムである。
刺激薬は、例えば、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体から選択され得る。カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グアイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリルアミド、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
界面活性剤は、ポロクサマー、ソルビタンモノエステル、グリセリルモノオレエート、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
界面活性剤は、例えば、本剤形の約1%〜約25%(w/w)、本剤形の約4%〜約15%(w/w)、本剤形の約2.5%〜約10%(w/w)、または本剤形の約8%〜約12%(w/w)の量で、本剤形中に含まれ得る。
ゲル化剤を使用する実施形態では、本発明の固形経口剤形は、(熱を用いるか、もしくは用いずに)約0.5〜約10mlの蒸留水と混合されるか、または粉砕されてそれと混合されると、薬物がシリンジ内に吸い上げられること、または非経口もしくは経鼻投与が試みられる場合に全身的に吸収されることを防止するか、またはその能力を低減させる粘度を提供する。
ある特定の実施形態では、約0.5〜約10mlの蒸留水を用いた不正改変後の粘度は、少なくとも約10cP、少なくとも約50cP、少なくとも約100cP、少なくとも約500cP、または少なくとも約1,000cPである。
ある特定の実施形態では、約0.5〜約10mlの蒸留水を用いた不正改変後の粘度は、約50cP〜約100,000cP、約75cP〜約50,000cP、約100cP〜約25,000cP、約150cP〜約10,000cP、約200cP〜約5,000cP、または約250cP〜約1,000cPである。
ある特定の実施形態では、薬物の回収率は、本剤形が5もしくは10mLの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合され、その結果の溶液が18、22、25、もしくは27ゲージの針で吸引される注射針通過性試験に基づいて、例えば、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約8%未満、約6%未満、約4%未満、約2%未満、約1%未満、約0.8%未満、約0.6%未満、約0.4%未満、または約0.2%未満である。
注射針通過性試験において利用される溶媒は、例えば、水道水、蒸留水、無菌食塩水、酢、または40%のエタノールであり得る。また、注射針通過性試験の間、溶媒は、(本剤形との混合の前または後に)任意の供給源からの、例えば、ブタンライターの使用による、熱に晒され得る。
本発明のある特定の実施形態では、薬物の回収率は、本剤形が5もしくは10mLの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合され、その結果の溶液が18、22、25、もしくは27ゲージの針で吸引される加熱注射針通過性試験及び非加熱注射針通過性試験の両方に基づいて、例えば、約10%未満、約8%未満、約6%未満、約4%未満、約2%未満、約1%未満、約0.8%未満、約0.6%未満、約0.4%未満、または約0.2%未満である。
ある特定の実施形態では、非加熱注射針通過性試験による抽出と加熱注射針通過性試験による抽出との比率は、約1:5〜約5:1、約1:4〜約4:1、約1:3〜約3:1、約1:2〜約2:1、約1:1.5〜約1.5:1、約1:1.3〜約1.3:1、または約1:1.1〜約1.1:1である。
本発明のある特定の実施形態では、10分及び/または60分における小体積抽出による薬物の回収率は、本剤形が30mLの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合される加熱抽出試験及び非加熱抽出試験の両方に基づいて、例えば、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約8%未満、約6%未満、約4%未満、約2%未満、約1%未満、約0.8%未満、約0.6%未満、約0.4%未満、または約0.2%未満である。小体積抽出は、例えば、実施例3の手順によって測定され得る。
ある特定の実施形態では、10分及び/または60分における非加熱の小体積抽出試験による抽出と対応する加熱抽出試験による抽出との比率は、約1:50〜約50:1、約1:40〜約40:1、約1:30〜約30:1、約1:20〜約20:1、約1:10〜約10:1、約1:5〜約5:1、約1:4〜約4:1、約1:3〜約3:1、約1:2〜約2:1、約1:1.5〜約1.5:1、約1:1.3〜約1.3:1、または約1:1.1〜約1.1:11である。
活性剤
ある特定の実施形態では、以下の活性剤のうちのいずれかが、本発明の固形経口剤形中に使用され得る:ACE阻害剤、下垂体前葉ホルモン、アドレナリン作動性神経遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成の阻害剤、α−アドレナリン作動性アゴニスト、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的α−2−アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱薬、抗炎症剤、アンドロゲン、局所及び全身麻酔薬、抗嗜癖剤、抗アンドロゲン薬、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固薬、抗糖尿病剤、止痢剤、抗利尿薬、制吐剤、消化管運動改善剤、抗てんかん剤、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、降圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗悪性腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗プロゲスチン薬、抗統合失調症剤、抗甲状腺剤、鎮咳薬、抗ウイルス剤、非定型抗うつ薬、アザスピロデカンジオン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的β−1−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的β−2−アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の体積及び組成に影響を及ぼす薬剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす薬剤、カルシウムチャネル遮断薬、心血管治療薬、カンナビノイド、カテコラミン及び交感神経刺激薬、コリンアゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化薬、避妊剤、皮膚病薬、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃液酸性度の制御及び消化性潰瘍の治療のための薬剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、5−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポ蛋白血症の治療のための薬物、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下薬、メチルキサンチン、モンカミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有機硝酸、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療のための薬剤、向精神薬、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断薬、痙縮及び急性筋痙攣のための薬剤、コハク酸イミド、テストステロン、チオキサンチン、血小板溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ薬、有機化合物の尿細管輸送の阻害剤、子宮運動性に影響を及ぼす薬物、血管拡張薬、ビタミン、ならびにそれらの混合物。
ある特定の実施形態では、活性剤は、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイドアゴニスト)である。かかる実施形態では、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば、約2.5mg〜約320mgの量、または約2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、もしくは320mgの量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、オキシコドン塩酸塩)である。
活性剤がオキシコドン塩酸塩である、本発明のある特定の実施形態では、オキシコドン塩酸塩は、約25ppm未満、約15ppm未満、約10ppm未満、約5ppm未満、約2ppm未満、約1ppm未満、約0.5ppm未満、または約0.25ppm未満の14−ヒドロキシコデイノンレベルを有する。
すべてが参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2005/097801 A1号、米国特許第7,129,248 B2号、及び米国公開第2006/0173029 A1号は、低減されたレベルの14−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製するためのプロセスを記載する。
ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば、約15mg〜約200mgの量、または約10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、もしくは200mgの量のモルヒネまたはその薬学的に許容される塩(例えば、モルヒネ硫酸塩)である。
オピオイド鎮痛剤がヒドロコドンを含む実施形態では、剤形は、約2mg〜約50mgの鎮痛用量のヒドロコドン酒石酸水素塩を含み得る。オピオイド鎮痛剤がヒドロモルホンを含む実施形態では、本剤形は、約2mg〜約64mgのヒドロモルホン塩酸塩を含み得る。
本発明の固形経口剤形は、活性剤の制御放出を提供し得る。ある特定の実施形態はまた、即時放出のための第1の分量の活性剤、及び制御放出のための第2の分量の活性剤を提供し得る。例えば、即時放出の分量の薬物は、本剤形の粒子の上に成層するか、またはその粒子が包埋される追加の錠剤賦形剤中に含まれてもよい。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、(オピオイドアゴニストを含むか、または含まない)オピオイドアンタゴニストである活性剤を含む。かかる実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナダイド、レバロルファン、シクロゾシン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性剤を含む。かかる実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
他の実施形態では、本発明は、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、もしくはアンフェタミン、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせなどの活性剤を利用する本明細書に開示される剤形を対象とする。
本発明において使用されるベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物、ならびに混合物から選択され得る。本発明において使用され得るベンゾジアゼピンアンタゴニストとしては、フルマゼニル、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において使用されるバルビツール酸としては、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用され得るバルビツール酸アンタゴニストとしては、アンフェタミン、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において使用される刺激薬としては、アンフェタミン、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物、ならびに混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用され得る刺激薬アンタゴニストとしては、本明細書に記載のベンゾジアゼピン、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態は、2つ以上の活性剤を含有する。例えば、本明細書に開示される剤形は、オピオイドアゴニスト及び非オピオイド鎮痛剤の両方を含有し得る。特定の実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェンまたは非ステロイド性抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、アスピリン、またはジクロフェナク)であり、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩(例えば、オキシコドン塩酸塩またはヒドロコドン酒石酸水素塩)である。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるものであり、本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明を具体的に制限するものと解釈されるべきではない。当業者の専門範囲内であろう、現在知られているか、もしくは後に開発されるすべての均等物の代替を含む、本発明のかかる変形、ならびに製剤の変更または実験設計の小さな変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に含まれるものと見なされるべきである。
実施例1A
オキシコドン−Eudragit(登録商標)NE顆粒の調製
オキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE顆粒を様々な添加剤とともに調製し、中性アクリルポリマー(Eudragit(登録商標)NE)(NE)とオキシコドンHClとの接着性に対して添加剤が有する効果を決定した。この実施例及び以下の実施例すべてにおいて、使用した中性アクリルポリマーはEudragit(登録商標)NE 40 Dである。
オキシコドンHClを、高せん断顆粒化機において、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC E5)、ノノキシノール9、またはカルボマー(Carbopol(登録商標)71G)とともに顆粒化し、種子顆粒を形成した。これらのオキシコドンHCl種子顆粒をスクリーニングし、次いで、ローター顆粒化機において、2%溶液(MC A15C)中の1,500cPsの粘度を有するメチルセルロースを含有するEudragit(登録商標)NE分散液とともにさらに顆粒化/それで被覆し、続いてローター顆粒化機内で乾燥させた。成分の比率(重量による)を、以下の表1Aに示す。
表1A

次いでこの顆粒を不正改変後の溶解について試験し、添加剤を含まないオキシコドン−Eudragit(登録商標)NE顆粒、HPMC E5を含むオキシコドン−Eudragit(登録商標)NE顆粒、ノノキシノール9を含むオキシコドン−Eudragit(登録商標)NE顆粒、及びCarbopol(登録商標)71Gを含むオキシコドン−Eudragit(登録商標)NE顆粒についての結果を、それぞれ、図1A、1B、1C、及び1Dに示す。
実施例1B
ラクトースを含むオキシコドン−NE顆粒の調製
Carbopol(登録商標)71Gを含むオキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE顆粒が最善の不正改変防止性を示したため、Carbopol(登録商標)71Gを含むオキシコドン−NE顆粒を、様々な量のオキシコドンHCl、2%溶液(MC A40M)中の40,000cPsの粘度を有するメチルセルロース、Eudragit(登録商標)NE、及びラクトース一水和物とともに、実施例1Aに従って調製し、SGF中の溶解に対する効果を決定した。調製した様々な製剤の構成成分の組成(重量%)を、以下の表1Bに示す。
表1B

次いで溶解を試験し、その結果を図2に示す。示されるように、内部MC A40Mの非存在下で、高レベルのラクトース(NEと比較して10%)は、オキシコドン−NE顆粒からの溶解率を上昇させることができなかった。しかしながら、内部MC A40Mの存在は、オキシコドン−NE顆粒の溶解率に対する増強効果を有した。
実施例1C
オキシコドンHCl:Eudragit(登録商標)NE比
オキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE顆粒を、様々な量の構成成分を用いて、実施例1Aに従って調製し、粒径と製粉に対する防止性との間の関係を決定した。600μm超及び600μm未満の粒径を調製した。調製した様々な製剤中の構成成分の組成(重量%)を、以下の表1Cに示す。
表1C

次いで溶解を試験し、600μm超の顆粒及び600μm未満の顆粒についての結果を、それぞれ、図3A及び3Bに示す。示されるように、より小さな粒径の顆粒は、より高いEudragit(登録商標)NE負荷、及び製粉に対するより良好な防止性を有した。
次に、製剤を変更し、製剤に対するCarbopol(登録商標)71G及びラクトース一水和物の量の影響を試験した。調製した様々な製剤中の構成成分の組成(重量%)を、以下の表1Dに示す。
表1D

次いで溶解を試験し、600μm超の顆粒及び600μm未満の顆粒についての結果を、それぞれ、図4A及び4Bに示す。示されるように、Carbopol(登録商標)71G及びラクトース一水和物のレベルを上昇させると、顆粒の粒径及びEudragit(登録商標)NEコーティング均一性が改善した。実施例1Cと同様に、より小さな粒径の顆粒は、より高いEudragit(登録商標)NE負荷、及び製粉に対するより良好な防止性を有した。
600μm未満の粒径を有するCarbopol(登録商標)71Gを含むオキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE顆粒を、次いで、40%のEtOH/SGF中で耐アルコール性について試験した。その結果を図5に示す。示されるように、オキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)顆粒は、耐アルコール性がなかった。
実施例1D
フィルムコーティング
耐アルコール性を改善させる試みにおいて、実施例1CのCarbopol(登録商標)71Gを含むオキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE顆粒を、メチルセルロース(MC A15LV)の外層でコーティングした。製剤の構成成分の組成(重量%)を、以下の表1Eに示す。
表1E

次いでこの製剤を耐アルコール性について試験し、そのデータを、図6に示されるように、外部MC層を含まない製剤と比較した。示されるように、4.8%のMC A15LVのフィルムコーティングの添加は、耐アルコール性を改善させなかった。
実施例1E
外部賦形剤を用いる顆粒化
次いでこの製剤を、顆粒外MCA40M(水とともに顆粒化される)を用いる湿式顆粒化によって、MC A15LVの外部コートを置換するように改質した。顆粒外MC A40Mを含まない製剤と比較した、製剤の組成(重量%)を、以下の表1Fに示す。
表1F

次いで、顆粒外MC A40Mを含む製剤を耐アルコール性について試験し、その結果を図7に示す。示されるように、耐アルコール性の改善はなかった。
次に、Carbopol(登録商標)71Gを、以下の表1Gに示す量(重量による)で、顆粒外層に添加した。
表1G

オキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE顆粒を様々なレベルの添加剤とともに調製し、Eudragit(登録商標)NEとMC A40Mとの接着性に対して、そして結果的に耐アルコール性に対して添加剤が有する効果を決定した。
次いで、顆粒外MCA40M/Carbopol(登録商標)71G製剤を耐アルコール性について試験し、その結果を図8に示す。示されるように、結合剤としてのCarbopol(登録商標)71G溶液とともに外部MC A40Mを顆粒化すると、Eudragit(登録商標)NEへの外部MC A40Mの結合及び接着が改善し、それによって耐アルコール性が改善した。
耐アルコール性に対するCarbopol(登録商標)71Gの量の影響を決定するために、以下の表1Hに示す通り、Carbopol(登録商標)71Gの量を二倍にした。
表1H

次いで、顆粒外MCA40M/Carbopol(登録商標)71G製剤を耐アルコール性について試験し、その結果を図9に示す。示されるように、増加した量のCarbopol(登録商標)71Gは、耐アルコール性を改善させなかった。
次いで、4.9%のCarbopol(登録商標)71G(外層)製剤の溶解を、900mlのSGF中で試験し、その結果を図10に示す。示されるように、MC/Carbopol(登録商標)71Gの外層も、SGF中の溶解の増加を助ける。
次いで、製剤を製粉に対する防止性について試験し、その結果を図11に示す。示されるように、MC/Carbopol(登録商標)71Gの外層は、製粉に対する顆粒の防止性を損なわなかった。
実施例2
10mgのオキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE錠剤の調製
錠剤製剤を、以下のように調製した。
内部コア−段階1
機器
Vector GMXマイクロ高せん断顆粒化機
Glatt(登録商標)流動層乾燥機−モデルVersa Glatt
Comil(登録商標)粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−米国標準18番、30番
手順
1.0.1NのHCl中の4w/w%のCarbopol(登録商標)71Gの結合剤溶液を調製した。
2.内部コア内のCarbopol(登録商標)71Gを、2回に分けて添加した。Carbopol(登録商標)71Gの60%を、オキシコドンHCl及びメチルセルロース(MCA40M)とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの40%のCarbopol(登録商標)71Gを、結合剤溶液(ステップ1)として添加した。
3.内部コアの成分、オキシコドンHCl、メチルセルロースA40M(MC)、及びCarbopol(登録商標)71Gを、高せん断顆粒化機(羽根車速度300rpm、チョッパー速度300rpm)のボウルに投入し、1分間にわたって乾燥混合した。
4.ステップ3からの混合物を、20g/分で噴霧したCarbopol(登録商標)71G結合剤溶液(ステップ1から)とともに顆粒化した。
5.必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
6.この湿式顆粒を、メッシュ18番(1000ミクロンの開口)スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
7.床を流動化するように空気の体積を調節した、45℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は5%未満であった。
8.乾燥した顆粒を、メッシュ30番(600ミクロンの開口)スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
Eudragit(登録商標)NE層−段階2
機器
GXR−35ローターを有するVector VFC−Lab3 Flo−Coater(ローター顆粒化機とも呼ばれる)
ステンレス鋼スクリーン−米国標準30番
ホットパック箱型乾燥機
手順
1.Eudragit(登録商標)NE分散液(27.9%のEudragit(登録商標)NE固体)及びラクトース一水和物(2.1%)を混合することによって、結合剤溶液を調製し、分散液中30w/w%の総固形分を得た。
2.ステップ8/段階1からの製粉された内部コア顆粒を、ローター顆粒化機のチャンバに投入した。
3.ローターを、プレート速度=300rpm、スリット風量=8cfm、及び入り口/スリット温度=25℃で操作した。
4.生成物温度が16℃を下回るまで、3.5g/分の速度で水を噴霧した。
5.生成物温度が16℃未満になったとき、Eudragit(登録商標)NE−ラクトース一水和物分散液の噴霧を3.5g/分で開始した。
6.生成物温度を監視し、14〜16℃に留まるように制御した。結合剤噴霧速度、スリット風量、及びスリット温度を調節することによって、生成物温度を制御した。
7.試験のために様々なレベルのEudragit(登録商標)NE負荷の顆粒サンプルを収集した。メッシュ30番スクリーンを通して顆粒サンプルをスクリーニングし、24時間にわたって60℃において箱型乾燥機内で硬化させ、そのままの顆粒及び製粉/粉砕された顆粒からの薬物放出について試験した。
8.ステップ7からの溶解結果(すなわち、そのままの顆粒及び製粉/粉砕された顆粒からのSGF中の溶解プロファイルは同様であった)によって、Eudragit(登録商標)NE−ラクトース成層の終点を決定した。終点に達したとき、Eudragit(登録商標)NE−ラクトース分散液噴霧を停止した。
9.この顆粒を、5%未満の水分含量が得られるまで25℃においてローター内で乾燥させた。
10.この顆粒を、ローターから排出し、篩30番(開口600ミクロン)を通してスクリーニングした。
11.篩30番を通過した顆粒を、24時間にわたって60℃において箱型乾燥機内で硬化させた。
外層−段階3
機器
Vector GMXマイクロ高せん断顆粒化機
Glatt(登録商標)流動層乾燥機−モデルVersa Glatt
Comil(登録商標)粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−米国標準18番
手順
1.0.1NのHCl中の4w/w%のCarbopol(登録商標)71Gの結合剤溶液を調製した。
2.外層内のCarbopol(登録商標)71Gを2回に分けて添加した。Carbopol(登録商標)71Gの60%を、ステップ11/段階2からの硬化かつスクリーニングされた顆粒及びメチルセルロースA40M(MC A40M)とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの40%のCarbopol(登録商標)71Gを、結合剤溶液(ステップ1)として添加した。
3.外層形成の成分、ステップ11/段階2からの硬化かつスクリーニングされた顆粒、メチルセルロースA40M(MC A40M)、及びCarbopol(登録商標)71Gを、高せん断顆粒化機(羽根車速度300rpm、チョッパー速度300rpm)のボウルに投入し、1分間にわたって乾燥混合した。
4.ステップ3からの混合物を、20g/分で噴霧したCarbopol(登録商標)71G結合剤溶液(ステップ1から)とともに顆粒化した。
5.必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
6.この湿式顆粒を、メッシュ18番(1000ミクロンの開口)スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
7.床を流動化するように空気の体積を調節した、45℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は5%未満であった。
8.乾燥した顆粒を、メッシュ18番(1000ミクロンの開口)スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉し、錠剤へと圧縮した。
錠剤製剤中の構成成分の組成(重量%)を、以下の表2に示す。
表2

調製した錠剤の溶解を、以下のように行った。
1.装置USPタイプ2、パドル、37℃において50rpm。
2.サンプリング時間−30分毎、最大720分。
3.媒体−900mlの疑似胃液(SGF、pH1.2)、または疑似胃液+エタノール(60:40v/v)
4.分析法−UV分析、波長280nmでのDistek光ファイバ溶解システム(Distek Opt−Diss 405)、二重波長補正。
アッセイ
1.疑似胃液(SGF、pH1.2)で希釈したサンプル
2.分析法−UV分析、波長280nmでのDistek光ファイバ溶解システム(Distek Opt−Diss 405)、二重波長補正。
製粉
1.Krupsコーヒー製粉機のチャンバに1回用量を加え、15秒間製粉し、10秒間スイッチを切った。この手順を、60秒間の総製粉時間になるようにもう3回繰り返した。
2.SGF中の製粉されたサンプルの溶解試験を、上文の「溶解」に記載したように行った。
粉砕
1.ガラス乳鉢に1回用量を加え、乳棒を用いて2分間にわたって持続的に擂潰/粉砕した。
2.SGF中の粉砕されたサンプルの溶解試験を、上文の「溶解」に記載したように行った。
SGF中のそのままの、そしてSGF中の粉砕及び製粉された錠剤製剤の溶解プロファイルを、図12Aに示す。アルコール/SGF及びSGF中の、そのままの錠剤の溶解プロファイルを、図12Bに示す。
実施例3
10mgのオキシコドンHCl−Eudragit(登録商標)NE錠剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
様々な温度において、小体積の様々な溶媒によって、実施例2の錠剤を抽出可能性について試験した。この研究は、以下のように行った。
小体積抽出:
1.Krupsコーヒー製粉機で1回用量のサンプルを製粉し、プラスチック栓を有する60mlのガラスバイアルに移した。
2.30mlの溶媒をバイアルに加え、室温及び昇温(有機溶媒については50℃、水性溶媒については95℃)において、水浴振盪機内で振盪した。
3.10及び60分においてサンプルのアリコート(5.0mL)を除去し、希釈し、濾過し、薬物含量についてアッセイした。
抽出溶媒の一覧
水、pH3緩衝剤、pH10緩衝剤、40%のエタノール、調理用油
10分及び60分後の結果を、それぞれ、図13A及び13Bに示す。
注射針通過性:
室温サンプル
1.Krupsコーヒー製粉機で1回用量のサンプルを製粉し、5または10mlの蒸留水を有するバイアルに加え、30秒間手で振盪した。
2.5または10mLのシリンジに取り付けた18、22、25、もしくは27ゲージの針を使用して、5分の期間の間に可能な限りの液体を吸引する試みを行った。10分の時間点については、シリンジ操作を試みる前にサンプルを10分間バイアル内に留めた。
3.抽出された薬物の量をアッセイした。
加熱サンプル
1.Krupsコーヒー製粉機で1回用量のサンプルを製粉し、5mlの蒸留水を有するバイアルに加えた。ブタンライターを用いてバイアル内でこのサンプルを加熱し、30秒間手で振盪した。
2.5または10mLのシリンジに取り付けた18、22、25、もしくは27ゲージの針を使用して、5分の期間の間に可能な限りの液体を吸引する試みを行った。10分の時間点については、シリンジ操作を試みる前にサンプルを10分間バイアル内に留めた。
3.抽出された薬物の量をアッセイした。
その結果を図14に示す。
実施例4A
15mgのモルヒネ硫酸塩−Eudragit(登録商標)NE錠剤の調製
実施例2で言及された設備及び手順を使用して、以下の表4Aに示す構成成分の組成(重量%)で対象の錠剤製剤を調製した。
表4A

実施例4Aの錠剤に、実施例2のプロトコルに従う製粉及び溶解を行った。900mLのSGF中の、製粉された錠剤製剤、そのままの錠剤製剤、製粉された最終の顆粒、及びそのままの最終の顆粒の溶解を、図15Aに示す。900mLのSGF中のそのままの錠剤製剤、及び900mLの40%のアルコール/SGF中のそのままの錠剤製剤の溶解を、図15Bに示す。
実施例4B
10mgのオキシコドン/5mgのナロキソンNE/MC錠剤の調製
実施例2で言及された設備及び手順を使用して、以下の表4Bに示す構成成分の組成(重量%)で対象の錠剤製剤を調製した。
表4B

実施例4Bの錠剤に、実施例2のプロトコルに従う製粉及び溶解を行った。900mLのSGF中の、製粉された最終の顆粒、そのままの最終の顆粒、製粉された錠剤製剤、及びそのままの錠剤製剤の溶解を、図16に示す。
実施例4C
異なる内部充填剤を含む200mgのモルヒネ硫酸塩−Eudragit(登録商標)NE顆粒の調製
実施例2(段階3を除く)で言及された設備及び手順を使用して、以下の表4Cに示す構成成分の組成(重量%)で対象の顆粒を調製した。
表4C

実施例4Cの顆粒に、実施例2のプロトコルに従う製粉及び溶解を行った。900mLのSGF中の、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標))及び低いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒、MC A40M及び低いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒、Ac−Di−Sol及び高いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒、ならびにMC A40M及び高いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、そしてそのままの最終の顆粒の溶解を、図17に示す。
実施例5A
15mgのモルヒネ硫酸塩NE/MC錠剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
実施例3で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例4Aに従う錠剤を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図18A(室温の水及び沸騰している水)ならびに18B(50℃及び95℃の40%のエタノール)に示す。
実施例5B
10mgのオキシコドン/5mgのナロキソンNE/MC錠剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
実施例3で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例4Bに従う錠剤を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図19A(室温の水及び沸騰している水)ならびに19B(様々な温度の水及び40%のエタノール)に示す。
実施例5C
異なる内部充填剤顆粒を含む200mgのモルヒネ硫酸塩NE顆粒の小体積抽出及び注射針通過性研究
実施例3で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例4Cに従う錠剤を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図20A(室温の水及び沸騰している水)ならびに20B(25及び95℃の水)に示す。
実施例6A
異なる細孔形成剤を使用する200mgのモルヒネ−Eudragit(登録商標)NE製剤の調製
手順:
内部コア−段階1
機器
Vector GMXマイクロ高せん断顆粒化機
Vector流動層乾燥機
Comil(登録商標)粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−米国標準18番、30番
手順
1.0.1NのHCl中の4w/w%のCarbopol(登録商標)71Gの結合剤溶液を調製した。
2.内部コア内のCarbopol(登録商標)71Gを、2回に分けて添加した。Carbopol(登録商標)71Gの50%を、モルヒネ硫酸塩及びメチルセルロースA40M(MCA40M)とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの50%のCarbopol(登録商標)71Gを、結合剤溶液(ステップ1から)として添加した。
3.内部コアの成分、モルヒネ硫酸塩、メチルセルロースA40M(MC A40M)、及びCarbopol(登録商標)71Gを、高せん断顆粒化機(羽根車速度300rpm、チョッパー速度300rpm)のボウルに投入し、1分間にわたって乾燥混合した。
4.ステップ3からの混合物を、40g/分で噴霧したCarbopol(登録商標)71G結合剤溶液(ステップ1から)とともに顆粒化した。
5.必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
6.この湿式顆粒を、メッシュ18番(1000ミクロンの開口)スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
7.床を流動化するように空気の体積を調節した、40℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は5%未満であった。
8.乾燥した顆粒を、メッシュ30番(600ミクロンの開口)スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
内部コアの組成(重量%)を、以下の表6A.1に示す。
表6A.1

Eudragit(登録商標)NE層−段階2
機器:100mLの食品加工機
手順:
Eudragit(登録商標)NE分散液及び異なる細孔形成剤を混合することによって、結合剤溶液を調製し、その組成を以下の表6A.2に示す。
表6A.2

1.ステップ8/段階1からの製粉された内部コア顆粒を、100mLの食品加工機に投入した。
2.結合剤溶液を食品加工機に緩徐に加え、ステップ1からの材料を顆粒化した。
3.ステップ2からの湿式顆粒を、60℃の真空オーブン内で乾燥させた。
4.ステップ3からの乾燥した顆粒を食品加工機に再投入し、所望の重量増加に達するまでステップ2及び3を繰り返した。
5.最終のコーティングされた顆粒を、篩30番に通し、24時間にわたって60℃において箱型乾燥機内で硬化させた。
6.そのままの硬化顆粒を、実施例2の試験法を使用して、900mLの疑似胃液(SGF)中の薬物放出について試験した。 図21は、細孔形成剤のそれぞれについての実施例6Aの製剤の溶解試験の結果を示す。
実施例6B
細孔形成剤としてHPMCを使用する200mgのモルヒネ−Eudragit(登録商標)NE顆粒製剤の調製
実施例2(段階3を除く)で言及された設備及び手順を使用して、以下の表6Bに示す構成成分の組成(重量%)で対象の製剤を調製した。
表6B

実施例6Bの顆粒に、実施例2のプロトコルに従う製粉、粉砕、及び溶解を行った。900mLのSGF中の、低いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、中間のEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、及び高いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒の溶解を、図22に示す。
実施例6C
細孔形成剤としてNaClを使用する200mgのモルヒネ−Eudragit(登録商標)NE顆粒製剤の調製
実施例2(段階3を除く)で言及された設備及び手順を使用して、以下の表6Cに示す構成成分の組成(重量%)で対象の製剤を調製した。
表6C

実施例6Cの顆粒に、実施例2のプロトコルに従う製粉、粉砕、及び溶解を行った。900mLのSGF中の、低いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、中間のEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒、及び高いEudragit(登録商標)NEを含む、製粉された、粉砕された、そしてそのままの最終の顆粒の溶解を、図23に示す。
実施例6D
細孔形成剤としてNaClを使用する200mgのモルヒネNE顆粒製剤の小体積抽出及び注射針通過性試験
実施例3で言及された設備及び手順を使用して、様々な温度における小体積の様々な溶媒によって、実施例6Dからの顆粒を注射針通過性及び抽出可能性について試験した。その結果を図24A(室温の水及び沸騰している水)ならびに24B(様々な温度の水)に示す。
実施例7
15mgのナロキソンHCl・2HO−NEコア顆粒の調製
コア顆粒製剤を、以下のように調製した。
内部コア−段階1
機器
10L Collette高せん断顆粒化機
Vector VFC3流動層乾燥機
Comil(登録商標)粉砕製粉機
ステンレス鋼スクリーン−1016μm、813μm、595μm
手順
1.0.1NのHCl中の4w/w%のCarbopol(登録商標)71Gの結合剤溶液を調製した。
2.内部コア内のCarbopol(登録商標)71Gを、2回に分けて添加した。Carbopol(登録商標)71Gの50%〜70%を、ナロキソンHCl・2HO及びメチルセルロース(MCA40M)とともに、顆粒化機に乾燥状態で加えた。残りの30〜50%のCarbopol(登録商標)71Gを、結合剤溶液(ステップ1)として添加した。
3.内部コアの成分、ナロキソンHCl・2HO、メチルセルロースA40M(MC)、及びCarbopol(登録商標)71G(乾燥)を、高せん断顆粒化機(羽根車速度300rpm、チョッパー速度300rpm)のボウルに投入し、1分間にわたって乾燥混合した。
4.ステップ3からの混合物を、60g/分で噴霧したCarbopol(登録商標)71G溶液とともに顆粒化した。
5.必要に応じて、顆粒化の間に追加の水を噴霧し、粘着性の自由流動性の塊を得た。
6.この湿式顆粒を、1016μm開口スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
7.床を流動化するように調節した空気の体積で、40℃の入り口温度の流動層乾燥機内で、湿式の製粉された顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒の水分含量は5%未満であった。
8.乾燥した顆粒を、1016μm開口スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通してまず製粉し、次いで、595μmより大きい材料を、813μm開口スクリーンを取り付けたComil(登録商標)を通して製粉した。
Eudragit(登録商標)NE層−段階2
機器
Solidlab II
ステンレス鋼スクリーン−米国標準14番
ホットパック箱型乾燥機
手順
1.Eudragit(登録商標)NE 40D分散液及びラクトース一水和物を混合することによって、結合剤溶液を調製し(固形Eudragit(登録商標)NEとラクトースとの重量比は1/0.075である)、分散液中41.75w/w%の総固形分を得た。
2.Solidlab IIをおよそ25℃に予熱した後、ステップ9/段階1からの内部コア顆粒を、Solidlab IIのチャンバに投入した。
3.生成物温度が20℃になったとき、噴霧速度=10〜38g/分、入り口風量=150〜300m/時間、入り口空気温度=20〜40℃、生成物温度=20℃、入り口空気相対湿度=0%で、ステップ1/段階2において調製したEudragit(登録商標)NE−ラクトース分散液を噴霧した。
4.生成物温度を監視し、結合剤噴霧速度、入り口風量、及び入り口空気温度を調節することによって制御した。
5.試験のために様々なレベルのEudragit(登録商標)NE負荷の顆粒サンプルを収集した。440%の重量増加が得られたとき、コーティングを停止した。
6.収集した顆粒サンプルを25℃のオーブンで乾燥させた後、この顆粒を、24時間にわたって60℃において箱型乾燥機内で硬化させた。
7.硬化顆粒を、14番メッシュスクリーンを通して解凝集した。
8.ステップ7/段階2からの、製粉された、そしてそのままの硬化顆粒について、溶解を試験した。
コア顆粒の組成を、以下の表7に示す。
表7

コア顆粒の溶解を、以下のように行った。
1.装置USPタイプ2、パドル、37℃において50rpm。
2.媒体−900mlの疑似胃液(SGF、pH1.2)
3.分析法−UV分析、波長280nmでのDistek光ファイバ溶解システム(Distek Opt−Diss 405)、二重波長補正。
製粉
1.Krupsコーヒー製粉機のチャンバに1回用量を加え、15秒間製粉し、10秒間スイッチを切った。この手順を、60秒間の総製粉時間になるようにもう3回繰り返した。
2.SGF中の製粉されたサンプルの溶解試験を、上文の「溶解」に記載したように行った。
そのままの、そして製粉されたコア顆粒(NE(重量)/コア(重量):1.01)の溶解プロファイルを、図25に示す。



  1. 複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、前記コアが、(i)制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または(ii)制御放出材料でコーティングされている、前記固形経口剤形。

  2. 前記コアが、溶解向上剤をさらに含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  3. 前記コーティングまたはマトリックスが、細孔形成剤をさらに含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  4. 耐アルコール性材料をさらに含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  5. 前記耐アルコール性材料と前記制御放出材料との接着を促進するための外部接着促進剤をさらに含む、請求項4に記載の前記固形経口剤形。

  6. 前記制御放出材料が、ポリマーである、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  7. 前記制御放出材料が、アクリルポリマーである、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  8. 制御放出材料が、中性アクリルポリマーである、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  9. 前記内部接着促進剤が、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  10. 前記セルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項9に記載の前記固形経口剤形。

  11. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項9に記載の前記固形経口剤形。

  12. 前記非イオン性界面活性剤が、ノノキシノール、ソルビタンエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の前記固形経口剤形。

  13. 前記内部接着促進剤が、カルボマーである、請求項9に記載の前記固形経口剤形。

  14. 前記溶解向上剤が、セルロース系材料、糖、デンプン、またはポリマーである、請求項2に記載の前記固形経口剤形。

  15. 前記溶解向上剤が、アルキリセルロースである、請求項2に記載の前記固形経口剤形。

  16. 前記溶解向上剤が、メチルセルロースである、請求項2に記載の前記固形経口剤形。

  17. 前記細孔形成剤が、多糖、ポリマー、有機溶媒、または無機材料である、請求項3に記載の前記固形経口剤形。

  18. 前記細孔形成剤が、塩化ナトリウム、ラクトース、デキストロース、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項3に記載の前記固形経口剤形。

  19. 前記耐アルコール性材料が、セルロース系材料である、請求項4に記載の前記固形経口剤形。

  20. 前記耐アルコール性材料が、アルキルセルロースである、請求項4に記載の前記固形経口剤形。

  21. 前記耐アルコール性材料が、メチルセルロースである、請求項4に記載の前記固形経口剤形。

  22. 前記外部接着促進剤が、セルロース系材料、界面活性剤、カルボマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の前記固形経口剤形。

  23. 前記セルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項22に記載の前記固形経口剤形。

  24. 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項22に記載の前記固形経口剤形。

  25. 前記非イオン性界面活性剤が、ノノキシノール、ソルビタンエステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項24に記載の前記固形経口剤形。

  26. 前記外部接着促進剤が、カルボマーである、請求項22に記載の前記固形経口剤形。

  27. 前記粒子が、薬学的に許容されるカプセル中に含有される、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  28. 前記粒子が、錠剤へと圧縮される、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  29. 前記活性剤及び前記接着促進剤が、顆粒化されてコア顆粒を形成する、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  30. 前記コアが、前記制御放出材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、制御放出粒子が得られる、請求項29に記載の前記固形経口剤形。

  31. 前記制御放出粒子が、前記耐アルコール性材料と混合されるか、それとともに顆粒化されるか、またはそれでコーティングされて、耐アルコール性制御放出粒子が得られる、請求項30に記載の前記固形経口剤形。

  32. 前記耐アルコール性制御放出粒子が、錠剤へと圧縮される、請求項31に記載の前記固形経口剤形。

  33. 前記錠剤が、400N未満の破壊強度を有する、請求項28または32に記載の前記固形経口剤形。

  34. 前記錠剤が、375N未満の破壊強度を有する、請求項33に記載の前記固形経口剤形。

  35. 前記錠剤が、300N未満の破壊強度を有する、請求項33に記載の前記固形経口剤形。

  36. 前記錠剤が、250N未満の破壊強度を有する、請求項33に記載の前記固形経口剤形。

  37. 前記錠剤が、200N未満の破壊強度を有する、請求項33に記載の前記固形経口剤形。

  38. 前記錠剤が、175N未満、100N未満、または50N未満の破壊強度を有する、請求項33に記載の前記固形経口剤形。

  39. 前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約2:1〜約1:100である、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  40. 前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約1:1〜約1:75である、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  41. 前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約1:5〜約1:50である、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  42. 前記活性剤と前記制御放出材料との重量比が、約1:10〜約1:30である、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  43. 前記粒子が、約0.01mm〜約3mmの平均直径を有する、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  44. 前記粒子が、約0.1mm〜約2mmの平均直径を有する、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  45. 前記粒子が、約0.2mm〜約1mmの平均直径を有する、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  46. 前記粒子が、約0.3mm〜約0.8mmの平均直径を有する、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  47. 約0.1%〜約80%(w/w)の活性剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  48. 約0.5%〜約10%(w/w)の活性剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  49. 約1%〜約5%(w/w)の活性剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  50. 約10%〜約90%(w/w)の制御放出材料を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  51. 約25%〜約75%(w/w)の制御放出材料を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  52. 約40%〜約60%(w/w)の制御放出材料を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  53. 約0.05%〜約10%(w/w)の内部接着促進剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  54. 約0.1%〜約5%(w/w)の内部接着促進剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  55. 約0.5%〜約3%(w/w)の内部接着促進剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  56. 約1%〜約40%(w/w)の溶解向上剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  57. 約5%〜約30%(w/w)の溶解向上剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  58. 約10%〜約20%(w/w)の溶解向上剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  59. 約0.5%〜約25%(w/w)の細孔形成剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  60. 約1%〜約15%(w/w)の細孔形成剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  61. 約2%〜約10%(w/w)の細孔形成剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  62. 約1%〜約50%(w/w)の耐アルコール性材料を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  63. 約5%〜約40%(w/w)の耐アルコール性材料を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  64. 約10%〜約30%(w/w)の耐アルコール性材料を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  65. 約0.5%〜約15%(w/w)の外部接着促進剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  66. 約1%〜約10%(w/w)の外部接着促進剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  67. 約2%〜約8%(w/w)の外部接着促進剤を含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  68. 37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法によって測定されるときに、1時間で前記活性剤の少なくとも約15重量%が放出される、2時間で前記活性剤の約25%〜約65重量%が放出される、4時間で前記活性剤の約45%〜約85重量%が放出される、そして8時間で前記活性剤の少なくとも約60重量%が放出されるような、前記活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する、請求項1に記載の前記経口剤形。

  69. 37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法によって測定されるときに、4時間で前記活性剤の少なくとも約20重量%が放出される、8時間で前記活性剤の約20%〜約65重量%が放出される、12時間で前記活性剤の約45%〜約85重量%が放出される、そして24時間で前記活性剤の少なくとも約80重量%が放出されるような、前記活性剤のインビトロの溶解放出率を提供する、請求項1に記載の前記経口剤形。

  70. 37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で放出される活性剤の量が、37°においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量の30%以内である、請求項1に記載の前記経口剤形。

  71. 37℃において40%のエタノールを含み酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で放出される活性剤の量が、37°においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、同じ期間で放出される活性剤の量を下回る、請求項1に記載の前記経口剤形。

  72. 37℃において酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法で測定されるときに、0.5時間、1時間、2時間、または4時間で粉砕剤形から放出される活性剤の量が、37°においてエタノールが0%であり酵素を含まない900mlの疑似胃液(SGF)中で、50rpmでのUSPタイプ2、パドル法によって測定されるときに、同じ期間でそのままの剤形から放出される活性剤の量の50%、40%、30%、または20%以内である、請求項1に記載の前記経口剤形。

  73. 前記活性剤の回収率が、前記剤形が粉砕されて5もしくは10mLの溶媒と混合され、その結果の溶液が18、22、25、もしくは27ゲージの針で吸引される注射針通過性試験に基づいて、約50%未満、約30%未満、または約10%未満である、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  74. 前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約8%未満である、請求項73に記載の前記固形経口剤形。

  75. 前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約6%未満である、請求項73に記載の前記固形経口剤形。

  76. 前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約4%未満である、請求項73に記載の前記固形経口剤形。

  77. 前記活性剤の回収率が、前記注射針通過性試験に基づいて、約2%未満である、請求項73に記載の前記固形経口剤形。

  78. 前記活性剤が、オピオイドアゴニスト、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、鎮静催眠薬、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  79. 前記活性剤が、オピオイドアゴニストである、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  80. 前記オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項79に記載の前記固形経口剤形。

  81. 前記オピオイドアゴニストが、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項79に記載の前記固形経口剤形。

  82. 約5mg〜約320mgのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項81に記載の前記固形経口剤形。

  83. 嫌悪剤をさらに含む、請求項1に記載の前記固形経口剤形。

  84. 前記嫌悪剤が、催吐薬、アンタゴニスト、苦味剤、刺激薬、ゲル化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項83に記載の前記固形経口剤形。

  85. 複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、オピオイドアゴニスト及びカルボマーを含むコアを含み、前記コアが、(i)中性アクリルポリマー及び細孔形成剤を含むマトリックス内に分散されている(ii)中性アクリルポリマー及び細孔形成剤でコーティングされており、前記剤形が、溶解向上剤をさらに含む、前記固形経口剤形。

  86. (i)乱用されやすい活性剤及び内部接着促進剤を顆粒化してコア顆粒を形成することと、(ii)前記コア顆粒を制御放出材料でコーティングするか、またはそれとともに顆粒化して、制御放出顆粒を得ることと、によって、複数の粒子を調製することを含む、固形経口剤形を調製するためのプロセス。

  87. (iii)前記制御放出顆粒を耐アルコール性材料及び接着促進剤とともに顆粒化して、耐アルコール性制御放出顆粒を得ることをさらに含む、請求項86に記載の前記プロセス。

  88. (iv)前記耐アルコール性制御放出顆粒を錠剤へと圧縮することをさらに含む、請求項87に記載の前記プロセス。

  89. (i)オピオイドアゴニスト及びカルボマーを顆粒化してコア顆粒を形成することと、(ii)前記コア顆粒を中性アクリルポリマー及びラクトースでコーティングするか、またはそれらとともに顆粒化して、制御放出粒子もしくは顆粒を得ることと、(iii)前記制御放出粒子もしくは顆粒をメチルセルロース及びカルボマーでコーティングするか、またはそれらとともに顆粒化して、耐アルコール性制御放出粒子もしくは顆粒を得ることと、(iv)前記耐アルコール性制御放出粒子もしくは顆粒を錠剤へと圧縮することと、によって、複数の粒子を調製することを含む、固形経口剤形を調製するためのプロセス。

  90. 請求項1〜85のいずれかに従う固形経口剤形を投与することを含む、疾患または病態を治療する方法。

  91. 請求項78〜82のいずれかに従う固形経口剤形を投与することを含む、治療を必要とする患者において疼痛を治療する方法。

  92. 複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、乱用されやすい活性剤を含むコアを含み、前記コアが、(i)制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または(ii)制御放出材料でコーティングされており、前記剤形が、前記活性剤と前記制御放出材料との接着を促進するための接着促進剤をさらに含む、前記固形経口剤形。

  93. 前記接着促進剤が、内部接着促進剤または外部接着促進剤である、請求項92に記載の前記固形経口剤形。

  94. 前記接着促進剤が、前記コア内に含まれ、前記コアの外部にある、請求項92に記載の前記固形経口剤形。

  95. 10分及び/または60分における抽出が、前記剤形が30mLの溶媒と混合されるか、または粉砕されてそれと混合される加熱抽出試験及び非加熱抽出試験の両方に基づいて、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約8%未満、約6%未満、約4%未満、約2%未満、約1%未満、約0.8%未満、約0.6%未満、約0.4%未満、または約0.2%未満である、請求項1〜85及び92〜94のいずれかに記載の前記固形経口剤形。

  96. 10分及び/または60分における非加熱抽出試験による抽出と対応する加熱抽出試験による抽出との比率が、約1:50〜約50:1、約1:40〜約40:1、約1:30〜約30:1、約1:20〜約20:1、約1:10〜約10:1、約1:5〜約5:1、約1:4〜約4:1、約1:3〜約3:1、約1:2〜約2:1、約1:1.5〜約1.5:1、約1:1.3〜約1.3:1、または約1:1.1〜約1.1:11である、請求項1〜85及び92〜94のいずれかに記載の前記固形経口剤形。

  97. 前記細孔形成剤が、塩化ナトリウムである、請求項3に記載の前記固形経口剤形。

  98. 前記オピオイドアゴニストが、モルヒネまたはその薬学的に許容される塩である、請求項79に記載の前記固形経口剤形。

  99. 約5mg〜約250mgのモルヒネまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項98に記載の前記固形経口剤形。

  100. 約15mg〜約200mgのモルヒネまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項98に記載の前記固形経口剤形。

 

 

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