sGC刺激薬

著者らは特許

C07D403/04 - 環原子―環原子結合により直接結合しているもの
C07D413/14 - 3個以上の複素環を含有するもの
C07D417/14 - 3個以上の複素環を含有するもの
C07D471/04 - オルソー縮合系
C07D487/04 - オルソー縮合系
C07D487/10 - スピロ―縮合系
C07D491/107 - 酸素含有環中に異項原子として1個の酸素原子のみを有するもの
C07D495/04 - オルソ―縮合系
C07D498/04 - オルソ―縮合系

の所有者の特許 JP2016517432:

アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

 

sGCの刺激薬、特にNO非依存性のヘム依存性刺激薬として有用である、式I’及びIの化合物が記載される。これらの化合物は、本明細書に開示される様々な障害を治療、予防、または管理するためにも有用である。

 

 

本開示は、一酸化窒素(NO)の濃度の上昇または環状グアノシン一リン酸(cGMP)の濃度の上昇が望ましい場合がある様々な疾患を治療及び/または予防するために、単独で、または1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて用いられる、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激薬、それらを含む薬学的製剤、及びそれらの使用に関する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、インビボの一酸化窒素(NO)の一次受容体である。sGCは、NO依存性及びNO非依存性メカニズムの両方を介して活性化され得る。この活性化に応答して、sGCは、GTPを二次メッセンジャー環状GMP(cGMP)に変換する。cGMPレベルの上昇は、今度は、タンパク質キナーゼ、ホスホジエステラーゼ(PDE)、及びイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調節する。
体内において、NOは、様々な一酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素により、そして無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニン及び酸素から合成される。NOSの3つの明確に異なるアイソフォーム、すなわち、活性化マクロファージ細胞内で見出される誘導型NOS(iNOSまたはNOSII)、神経伝達及び長期増強作用に関与する構成的神経型NOS(nNOSまたはNOSI)、ならびに平滑筋弛緩及び血圧を調節する構成的内皮型NOS(eNOSまたはNOSIII)が特定されている。
実験的及び臨床的証拠は、内因的に産生されるNOへの生物学的利用能及び/または応答性の低下が、循環器、内皮、腎臓及び肝臓疾患、ならびに勃起機能不全及び他の性障害(例えば、女性性障害または膣委縮)の発症に寄与することが示されている。特に、NOシグナル伝達経路は、例えば、全身及び肺高血圧症、心不全、狭心症、脳卒中、血栓症、及び他の血栓塞栓疾患、末梢動脈疾患、肝臓、肺、または腎臓の線維症、及び粥状動脈硬化を含む循環器疾患において変化する。
sGC刺激薬は、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪性肝疾患、及び肝炎などの脂質関連障害の治療においても有用である。
肺高血圧症(PH)は、肺の脈管構造(肺動脈、肺静脈、及び肺毛細管)における血圧の持続的上昇により、右心肥大を生じ、最終的に右心不全及び死亡に至らしめることを特徴とする疾患である。PHにおいて、NO及びプロスタサイクリンなどの他の血管拡因子の生物活性が低減し、一方では、エンドセリンなどの内因性血管収縮物質の産生が増加して、過剰な肺血管収縮をもたらす。sGC刺激薬は、平滑筋弛緩を促進して血管拡張をもたらすので、PHの治療に使用されてきた。
NO非依存性sGC刺激薬での治療はまた、健常なウサギ、ラット、及びヒトの海綿体においても平滑筋弛緩を促進して、陰茎勃起を誘発し、sGC刺激薬が勃起機能不全を治療するのに有用であることを示す。
本明細書に開示されるものなどのNO非依存性ヘム依存性sGC刺激薬は、それらの活性のための還元ヘム補欠分子部分の存在への必須の依存性、NOと組み合わせた場合の強い相乗的酵素活性化、及びNOと独立したsGCの直接刺激によるcGMP合成の刺激を含む、いくつかの重要な識別特性を有する。ベンジルインダゾール化合物のYC−1は、特定された最初のsGC刺激薬であった。それ以来、sGCに対する改善された効能及び特異性を有するさらなるsGC刺激薬が開発されている。これらの化合物は、抗凝集、抗増殖、及び血管拡張作用をもたらすことが示されている。
sGCをNO非依存的方式で刺激する化合物は、他の現行の代替的治療法を超える著しい利益を提示するので、新規のsGC刺激薬を開発することが必要である。それらは、肺高血圧症、動脈性高血圧症、心不全、粥状動脈硬化、炎症、血栓症、腎線維症及び不全、肝硬変、肺線維症、勃起機能不全、女性の性的興奮障害及び膣委縮、ならびに他の循環器障害などの障害の予防、管理、及び治療において有用である可能性ががあり、それらは、脂質関連障害の予防、管理、及び治療にも有用である可能性がある。
本発明は、式I’に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、
式中、Xは、N、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、及びCFから選択され、
は、独立して、NまたはCから選択され、
Wは、
i)不在であり、Jは、2つのJ基を有する炭素原子に直接接続され、各Jは、独立して、水素またはメチルから選択され、nは、1であり、Jは、最大9つの事例のフッ素で任意に置換されるC1−7アルキル鎖であり、任意に、該C1−7アルキル鎖の1つの−CH−単位は、−O−または−S−で置換され得るか、
ii)フェニル、またはN、O、もしくはSから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環である環Bであり、環Bがフェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール環である場合、各Jは、水素であり、nは、0〜3から選択される整数であり、各Jは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6脂肪族、−OR、またはC3−8脂環式基から選択され、それぞれの該C1−6脂肪族及びそれぞれの該C3−8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のRで置換され、各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、またはC3−8脂環族から選択され、C1−6脂肪族である該Rのそれぞれ、及びC3−8脂環式環である該Rのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR3aで置換されるか、のいずれかであり、
各Rは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)から選択され、
各R3aは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)から選択され、
oは、1〜3から選択される整数であり、
各Jは、独立して、J、ハロゲン、−CN、−NO、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−OC(O)N(R、−SO、−SON(R、−N(R)SO、C1−6脂肪族、−(C1−6脂肪族)−R、C3−8脂環式環、6〜10員のアリール環、4〜8員の複素環式環、または5〜10員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5〜10員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、該−(C1−6脂肪族)−R部分のそれぞれの該C1−6脂肪族部分、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該6〜10員のアリール環、それぞれの該4〜8員の複素環式環、及びそれぞれの該5〜10員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5dで置換され、少なくとも1つのJは、水素ではなく、
は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRから選択され、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、もしくは3−6シクロアルキル環から選択されるか、または、R及びRは、それらが両方とも結合する窒素原子と一緒に、N、O、及びSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有する4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、該4〜8員の複素環式環及び5員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフッ素で置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、−(C1−6脂肪族)−R、C3−8脂環式環、4〜10員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜10員の複素環式環及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、該−(C1−6脂肪族)−R部分のそれぞれの該C1−6脂肪族部分、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該4〜10員の複素環式環、それぞれの該フェニル、及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5aで置換され、いずれかのRがC1−6脂肪族または−(C1−6脂肪族)−R基のうちの1つである場合、該C1−6脂肪族鎖を形成する1つもしくは2つの−CH−単位は、任意に、−N(R)−、−CO−、または−O−から独立して選択される基で置換され得るが、但し、Xが、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、またはCFのうちの1つであり、XがCであり、少なくとも1つのJが−N(Rであり、かつ該環Dの2個の窒素原子に対してオルトであるピリミジン環D炭素のうちの1つに結合する場合、1つの事例のRは、ピリジンまたはピリミジンでないことを条件とし、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、−(C1−6脂肪族)−R、C3−8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5もしくは6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、該−(C1−6脂肪族)−R部分のそれぞれの該C1−6脂肪族部分、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該4〜8員の複素環式環、それぞれの該フェニル、及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5bで置換され、いずれかのRがC1−6脂肪族または−(C1−6脂肪族)−R基のうちの1つである場合、該C1−6脂肪族鎖を形成する1つもしくは2つの−CH−単位は、任意に、−N(R)−、−CO−、または−O−から独立して選択される基で置換され得、
各Rは、独立して、C1−3アルキル、C3−8脂環式環、4〜10員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜10員の複素環式環及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該4〜10員の複素環式環、それぞれの該フェニル、及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5cで置換され、
が−C(O)N(R、−N(R、−N(R)C(O)N(R、−OC(O)N(R、または−SON(Rである場合、2つのR基は、2つのR基に結合した窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、2つのR基が結合する窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)C(O)Rである場合、R基は、R基に結合した炭素原子と一緒に、R基に結合した窒素原子と一緒に、そしてR基と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、R基が結合する窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)C(O)ORである場合、R基は、R基に結合した酸素原子と一緒に、−N(R)C(O)OR基の−C(O)−部分の炭素原子と一緒に、R基に結合した窒素原子と一緒に、そして該R基と一緒に、4〜8員の複素環式環を形成し得、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)C(O)N(Rである場合、窒素原子に結合したR基のうちの1つは、該窒素原子と一緒に、そしてR基及び該R基に結合したN原子と一緒に、4〜8員の複素環式環を形成し得、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)SOである場合、R基は、R基に結合した硫黄原子と一緒に、R基に結合した窒素原子と一緒に、そして該R基と一緒に、組み合わさって4〜8員の複素環式環を形成し得、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
各Rは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−C(O)N(R)SO−N(R)C(O)R−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SOOH、−SONHOH、−SON(R、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SO、−(C=O)NHOR、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)−R部分のC1−6アルキル部分、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
の同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のRは、それらが結合する該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−CONH、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5a及び各R5bは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a、−C(O)N(R6a)SO6a−N(R6a)C(O)R6a−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a、−N(R6a、−SO6a、−SOOH、−SONHOH、−SON(R6a、−SON(R6a)COOR6a、−SON(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)SO6a、−(C=O)NHOR6a、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)R6a部分のC1−6アルキル部分、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2が、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
それぞれ、RまたはRの同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のR5aまたは2つの事例のR5bは、それらが結合する該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、互いに対してスピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5cは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R6b、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b、−C(O)N(R6b)SO6b−N(R6b)C(O)R6b−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b、−N(R6b、−SO6b、−SOOH、−SONHOH、−SON(R6b、−SON(R6b)COOR6b、−SON(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)SO6b、−(C=O)NHOR6b、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、及び該4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該−(C1−6アルキル)−R6b部分のC1−6アルキル部分、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、及び該フェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある第1の環及び第2の環を含有し、該第1の環は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該第2の環は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例ハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
の同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のR5cは、それが結合する該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、互いに対してスピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−CONH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5dは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SOOH、−SONHOH、−SON(R)COR、−SON(R、−N(R)SO、C7−12アラルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)−R部分のC1−6アルキル部分、C7−12アラルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(ハロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
の同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のR5dは、それらが結合するJの該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、互いに対してスピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−C(O)NH、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、
各R6aは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれが、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6ハロアルキル)、−C(O)NH(C1−6ハロアルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)(C1−6ハロアルキル)、−COO(C1−6アルキル)、−COO(C1−6ハロアルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、
各R6bは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、
またはR5dの同一の窒素原子に結合した2つの事例のRは、それぞれ、RまたはR5dの該窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該5〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
5aまたはR5bの窒素原子に結合した2つの事例のR6aは、該窒素と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該5〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
5cの窒素原子に結合した2つの事例のR6bは、該窒素と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該5〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
2個の隣位環D原子に結合した2つのJ基は、該2個の隣位環D原子と一緒になって、環Dに縮合されている5〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し得、該5〜7員の複素環または該5員の環ヘテロアリールは、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、該5〜7員の複素環または該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のオキソまたは−(Y)−Rで置換され、
式中、Yは、不在であるか、または最大6つの事例のフルオロで任意に置換されるC1−6アルキル鎖の形態の結合であるかのいずれかであり、Yが該C1−6アルキル鎖である場合、このアルキル鎖の最大3個のメチレン単位は、−O−、−C(O)−、または−N((Y)−R90)−から選択される基で置換され得、
i)式中、Yが不在である場合、各R90は、独立して、水素、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11で置換され、
ii)Yが存在する場合、各R90は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−N(R10)C(O)R10−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10、−N(R10、−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−N(R10)SO10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11で置換され、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−N(R10)C(O)R10−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10、−N(R10、−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−N(R10)SO10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11で置換され、
各R10は、独立して、水素、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R13、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該−(C1−6アルキル)−R13部分のC1−6アルキル部分、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11aで置換され、
各R13は、独立して、フェニル、ベンジル、C3−6シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、それぞれの該フェニル、該ベンジルのそれぞれ、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11bで置換され、
各R11は、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−N(R12)C(O)R12,−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、または−N(R12)SO12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または3つの事例のR12で置換され、
各R11aは、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−N(R12)C(O)R12,−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、または−N(R12)SO12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または3つの事例のR12で置換され、
各R11bは、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、オキソ、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−N(R12)C(O)R12,−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、または−N(R12)SO12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または3つの事例のR12で置換され、
各R12は、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(フルオロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4フルオロアルキル)、またはオキソで置換され、
は、
i)環Cであるか、
ii)ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−COR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SON(R、−C(O)N(R)SO、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、または−N(R)SOから選択され、それぞれの該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)−RのそれぞれのC1−6アルキル部分は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び最大2つの事例の−CN、−OR、オキソ、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−SO、−SON(R、−NHOR、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SOで置換されるか、のいずれかであり、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、フェニル、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、フェニル環、単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環、単環式のC3−6脂環式環、または単環式の4〜6員の複素環から選択され、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環または該単環式の4〜6員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、該フェニル、該単環式の5〜6員のヘテロアリール環、該単環式のC3−6脂環式環、または該単環式の4〜6員の複素環は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または最大3つの事例のJで置換され、
各Jは、独立して、−CN、C1−6脂肪族、−OR、−SR、−N(R、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、それぞれの該C3−8脂環式環、及びそれぞれの該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR7cで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、
環Cは、フェニル環、単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環、二環式の8〜10員のヘテロアリール環、単環式の3〜10員の脂環式環、または単環式の4〜10員の複素環であり、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環、該二環式の8〜10員のヘテロアリール環、または該単環式の4〜10員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、該フェニル、単環式の5〜6員のヘテロアリール環、二環式の8〜10員のヘテロアリール環、単環式の3〜10員の脂環式環、または単環式の4〜10員の複素環が、任意にかつ独立して、最大pの事例のJ’で置換され、pは、0または1〜3から選択される整数であり、
各J’は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO、C1−6脂肪族、−OR、−SR、−N(R、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、それぞれの該C3−8脂環式環、及びそれぞれの該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR7dで置換されるか、または
代替として、2個の隣位環C原子に結合した2つのJ’基は、該2個の隣位環C原子と一緒になって、環Cに縮合された新たな環である5〜7員の複素環を形成し、該5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するか、あるいは、−N(Rの同じ窒素原子に結合した2つの事例のRは、−N(Rの該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
各R7cは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−8シクロアルキル環、−OR8b、−SR8b、−N(R8b、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1−4アルキル)、またはオキソ基から選択され、それぞれの該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R7dは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−8シクロアルキル環、−OR8c、−SR8c、−N(R8c、またはオキソ基から選択され、それぞれの該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R8bは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R8cは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換されるが、
但し、該化合物が、以下に表される化合物、
(式中、Jは、エチレンまたは−N(Me)のいずれかであり、Jは、水素またはメチルのいずれかであり、Jは、フルオロまたはC1−2アルコキシのいずれかである)ではないことを条件とする。
本発明は、式Iに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩も対象とし、
式中、
Xは、N、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、及びCFから選択され、
環Bは、フェニル、または1個もしくは2個の環窒素原子を含有する6員のヘテロアリール環であるか、または環Bは、チオフェンであり、
nが、0または1〜3から選択される整数であり、
各Jは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6脂肪族、−OR、またはC3−8脂環式環から選択され、該C1−6脂肪族のそれぞれ、及び該C3−8脂環式基のそれぞれは、最大3つの事例のハロゲンで任意に置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、またはC3−8脂環式環から選択され、C1−6脂肪族である該Rのそれぞれ、及びC3−8脂環式環である該Rのそれぞれは、最大3つの事例のハロゲンで任意に置換され、
は、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRから選択され、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、または3−6シクロアルキル環から選択され、
は、不在であるか、またはハロゲン、−CN、−CF、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、またはメチルから選択され、
及びRは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成し、該4〜8員の複素環式環または5もしくは6員のヘテロアリール環は、該窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を任意に含有し、かつ、最大5つの事例のRで任意に置換されるか、または
あるいは、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール、またはC1−6アルキル−Rから選択され、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環基、5もしくは6員のヘテロアリール、及び該C1−6アルキル−RのC1−6アルキル部分は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5aで置換されるが、但し、R及びRが決して同時に水素でないことを条件とし、かつXが、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、またはCFのうちの1つである場合、R及びRのうちの1つがピリジンまたはピリミジンでないことを条件とするか、または、
あるいは、J、及びRまたはRのうちの1つは、O、N、及びSから選択される最大2個のヘテロ原子を含有し、かつ最大3つの事例のオキソまたは−(Y)−Rで任意に置換される5〜6員の複素環式環を形成し得、
式中、Yは、不在であるか、または最大6つの事例のフルオロで任意に置換されるC1−6アルキル鎖の形態の結合であるかのいずれかであり、
各Rは、独立して、水素、フルオロ、−CN、−OR10、−SR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−N(R10)C(O)R10−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10、−N(R10、−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−N(R10)SO10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロ芳香族環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、最大3つの事例のR11で任意に置換され、
各R11は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、−CN、−OR12、−SR12、−COR12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−C(O)N(R12)SO12−N(R12)C(O)R12−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、−SON(R12)COOR12、−SON(R12)C(O)R12、−N(R12)SO12、及び−N=OR12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のフルオロ、−OH、−O(C1−4アルキル)、フェニル、及び−O(C1−4フルオロアルキル)で置換され、
各R10は、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(フルオロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4フルオロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R12は、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(フルオロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4フルオロアルキル)、またはオキソで置換され、
は、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロ芳香族環から選択され、該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、最大5つの事例のR5cで任意に置換され、
各R5cは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b、−C(O)N(R6b)SO6b−N(R6b)C(O)R6b−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b、−N(R6b、−SO6b、−SON(R6b、−SON(R6b)COOR6b、−SON(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)SO6b、−(C=O)NHOR6b、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、及び該4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、及び該フェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある第1の環及び第2の環を含有し、該第1の環は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該第2の環は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R6bは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換されるか、または
の同一もしくは異なる環原子に結合した2つの事例のR5cは、該環原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成して、二環系をもたらし得、その2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個のヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR”(CO)CO(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、R”は、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5aは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a、−C(O)N(R6a)SO6a−N(R6a)C(O)R6a−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a、−N(R6a、−SO6a、−SON(R6a、−SON(R6a)COOR6a、−SON(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)SO6a、−(C=O)NHOR6a、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R6aは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6ハロアルキル)、−C(O)NH(C1−6ハロアルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)(C1−6ハロアルキル)、−COO(C1−6アルキル)、−COO(C1−6ハロアルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有するか、または
またはRのうちの1つが、最大5つの事例のR5aで置換された該C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリールである場合、該RまたはRの同一もしくは異なる環原子に結合したR5aの該事例のうちの2つは、該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員の複素環式環を任意に形成して、二環系をもたらし得、その2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員の複素環式環は、最大2つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、オキソ、−(CO)CO(C1−4アルキル)、−NR’(CO)CO(C1−4アルキル)、またはハロゲンで任意に置換され、R’は、水素またはC1−2アルキルであり、
各Rは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−C(O)N(R)SO−N(R)C(O)R−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SON(R、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SO、−(C=O)NHOR、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、または4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換されるか、または
窒素原子に結合したR及びRが、最大5つの事例のRで置換された該4〜8員の複素環式環または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成する場合、該環の同一もしくは異なる原子に結合したRの該事例のうちの2つは、該原子または複数の原子と一緒になって、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
pは、0、1、または2から選択される整数であり、
環Cは、N、O、またはSから選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有する単環式の5員のヘテロアリール環であり、該単環式の5員のヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、
各Jは、独立して、ハロゲン、または最大3つの事例のC1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1−4アルキル)、−OH、もしくはハロゲンで任意にかつ独立して置換されるC1−4脂肪族から選択される。
本発明は、式Iもしくは式I’に従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む薬学的組成物も対象とする。本発明は、本薬学的組成物を含む薬学的製剤または剤形も対象とする。
本発明は、治療上有効な量の式Iもしくは式I’の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独または併用療法で対象に投与することを含む、治療または予防を必要とする対象における疾患、健康状態、または障害を治療または予防する方法も提供し、該疾患、健康状態、もしくは障害は、末梢性、肺性、肝性、腎臓、心臓性、もしくは大脳性の血管/内皮障害もしくは病態、泌尿生殖器−婦人科もしくは性障害もしくは病態、血栓塞栓疾患、線維性障害、肺もしくは呼吸器障害、腎臓もしくは肝臓障害、眼の障害、聴覚障害、CNS障害、循環障害、局所的障害もしくは皮膚障害、代謝障害、粥状動脈硬化、sGC刺激またはNOもしくはcGMPの濃度の上昇から利益を得る創傷治癒または脂質関連障害である。
ここに、本発明の特定の実施形態をより詳細に参照し、その実施例を随伴する構造及び式に示す。本発明は列挙された実施形態と併せて記載されるが、それらが本発明をそれらの実施形態に限定する意図がないことは理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替、修正、及び均等物を網羅するよう意図される。本発明は、本明細書に記載される方法及び材料に限定されず、本発明の実践において使用され得る本明細書に記載されるものと類似または均等の任意の方法及び材料を含む。定義された用語、用語の使用法、記載される技術などを含むがこれらに限定されない、組み込まれた参考文献、特許、または類似の材料のうちの1つ以上が、本出願と異なるか、または矛盾する場合には、本出願が優先する。
定義及び一般的用語
本開示の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version及びHandbook of Chemistry and Physics,75th Ed.1994に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び“March's Advanced Organic Chemistry”,5thEd.,Smith,M.B.and March,J.,eds.John Wiley&Sons,New York:2001に記載されている。
本明細書に記載される場合、式Iの化合物は、以下に概ね示される、または本発明の特定の分類、下位分類、及び種により例示されるような1つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換される」という表現は、「置換または非置換の」という表現と互換的に使用される。一般に、「置換される」という用語は、所定の構造内の1つ以上の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置換することを指す。別途示されない限り、任意に置換される基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよい。所定の構造内の2つ以上の位置が、特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、別途特定されない限り、各位置で同一であるか、または異なっているかのいずれかであり得る。当業者には明白であろうが、−H、ハロゲン、−NO、−CN、−OH、−NH、または−OCFなどの基は、置換可能な基ではない。
「最大」という表現は、本明細書で使用される場合、ゼロ、またはその表現の後の数値以下の任意の整数を指す。例えば、「最大3」は、0、1、2、または3のうちの任意の1つを意味する。本明細書に記載される場合、原子の特定の数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、1〜4個の原子を有する基は、1、2、3、または4個の原子を有し得る。任意の変数が任意の位置で2回以上生じる場合には、各出現でのその定義は、他の各出現とは独立している。
本開示により想起される置換基の選択及び組み合わせは、安定した、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすもののみである。かかる選択及び組み合わせは当業者に明白であり、過度の実験を行わずに決定され得る。「安定した」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の1つ以上のための生成、検出、そしていくつかの実施形態では回収、精製、及び使用を可能にする条件に従う時に、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定した化合物は、水分または他の化学的反応条件の不在下で、少なくとも1週間、25℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。化学的に実行可能な化合物は、補足された本明細書に開示されるもの、必要であれば、当該技術分野の関連のある知識に基づいて、当業者によって調製され得る化合物である。
式Iの化合物または本明細書に開示される他の化合物などの化合物は、その遊離形態(例えば、非晶質形態、または結晶形態もしくは多形)で存在し得る。特定の条件下で、化合物は共形態も形成し得る。本明細書で使用される場合、「共形態」という用語は、「多成分結晶形態」という用語と同義である。共形態の成分のうちの1つが明らかにプロトンを他の成分に移動させた場合、結果として生じる共形態は「塩」と称される。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のpKaの差の大きさによって決定される。本開示の目的では、化合物は、「薬学的に許容される塩」という用語が明確に言及されていない場合でも、薬学的に許容される塩を含む。
異性体のうちの1つだけが具体的に図示または命名されない限り、本明細書に表される構造は、その構造のすべての立体異性(例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、アトロプ異性、及びシス−トランス異性)形態、例えば、各不斉中心に関してR及びS配置、各不斉軸に関してRa及びSa配置、(Z)及び(E)二重結合配置、ならびにシス及びトランス配座異性体、を含むことも意味する。したがって、本化合物の単独の立体化学的異性体だけでなく、ラセミ体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、及びシス−トランス異性体(二重結合または配座)の混合物も本開示の範囲内である。別途述べられない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態も本発明の範囲内である。一例として、Rが水素であり得る以下に描かれる置換基、
は、以下に示される両方の化合物、
を含む。
本開示は、1個以上の原子が天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事柄以外は本明細書に引用されるものと同一である同位体標識化合物も包含する。明記されたいかなる特定の原子または元素のすべての同位体も、本発明の化合物及びその使用の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれH、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125Iが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識化合物(例えば、H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、H)及び炭素−14(すなわち、14C)同位体は、その調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。さらに、重水素(すなわち、H)などのより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性に起因する特定の治療利益をもたらす場合があり(例えば、インビボ半減期の増加または必要薬用量の減少)、このため、いくつかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C、及び18Fは、基質受容体占有度を検査する陽電子放出断層撮影(PET)試験に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬と交換することにより、本明細書の以下のスキーム及び/または実施例に開示されるものと類似した手順に従うことによって調製され得る。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和されているか、または不飽和の1つ以上の単位を含有する直鎖状(すなわち、非分岐鎖状)もしくは分岐鎖状の置換もしくは非置換の炭化水素鎖を意味する。別途特定されない限り、脂肪族基は、1〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、1〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜3個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基としては、直鎖状もしくは分岐鎖状の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基の特定の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、sec−ブチル、tert−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。完全に明確に言うと、「脂肪族鎖」という用語は、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語と互換的に使用され得る。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和された直鎖状または分岐鎖状の一価炭化水素ラジカルを指す。別途特定されない限り、アルキル基は、1〜20個の炭素原子(例えば、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜3個の炭素原子)を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、「シス」及び「トランス」配向、あるいは、「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。別途特定されない限り、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜20個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2〜3個の炭素原子)を含有する。例としては、ビニル、アリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の一価炭化水素ラジカルを指す。別途特定されない限り、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜20個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2〜3個の炭素原子)を含有する。例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環式」という用語は、炭素及び水素原子のみによって形成された環系を指す。別途特定されない限り、本開示全体を通して、炭素環は、「非芳香族炭素環」または「脂環式」の同義語として使用される。いくつかの例において、その用語は「芳香族炭素環」という表現において使用することができ、この場合、それは以下に定義される「アリール基」を指す。
「脂環式」(または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」)という用語は、完全に飽和されているか、または不飽和の1つ以上の単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、環状炭化水素を指す。別途特定されない限り、脂環基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ、または架橋であってもよい。一実施形態では、「脂環式」という用語は、単環式C−C12炭化水素または二環式C−C12炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、二環式または三環式環系の任意の個々の環は、3〜7員を有する。好適な脂環基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
「脂環式」という用語は、そのラジカルまたは結合点が非芳香族炭素環上にある限り、非芳香族炭素環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせに「縮合」され得る、多環式環系も含む。
「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和されており、分子の残りへの単一の結合点を有する環系を指す。別途特定されない限り、シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ、または架橋であってもよい。一実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式C−C12飽和炭化水素または二環式C−C12飽和炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、二環式または三環式環系の任意の個々の環は、3〜7員を有する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
「複素環」(または「ヘテロシクリル」または「複素環式」)は、本明細書で使用される場合、1つ以上の環員が、完全に飽和されているか、または不飽和の1つ以上の単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する、独立して選択されたヘテロ原子である環系を指す。別途特定されない限り、本開示全体を通して、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として使用される。いくつかの例において、その用語は、「芳香族複素環」という表現において使用することができ、この場合、それは、以下に定義される「ヘテロアリール基」を指す。「複素環」という用語は、縮合、スピロ、または架橋の複素環式環系も含む。別途特定されない限り、複素環は、単環式、二環式、または三環式であってもよい。いくつかの実施形態では、複素環は、1個以上の環員が酸素、硫黄、または窒素から独立して選択されるヘテロ原子である、3〜18個の環員を有し、その系の各環は、3〜7個の環員を含有する。他の実施形態では、複素環は、3〜7個の環員(2〜6個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子)を有する単環または7〜10個の環員(4〜9個の炭素原子及び1〜6個のヘテロ原子)を有する二環であってもよい。二環式複素環式環系の例としては、アダマンタニル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、ラジカルまたは結合点が複素環式環上にある限り、複素環式環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合されている、多環式環系も含む。
複素環式環の例としては、以下の単環:2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、5−イミダゾリジニル;ならびに以下の二環:3−1H−ベンゾイミダゾール−2−オン、3−(1−アルキル)−ベンゾイミダゾール−2−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」(「アリール環」または「アリール基」におけるような)という用語は、その系の少なくとも1つの環が芳香族であり、分子の残りへの単一の結合点を有する、炭素環系を指す。別途特定されない限り、アリール基は、単環式、二環式、または三環式であってもよく、6〜18個の環員を含有してもよい。この用語は、ラジカルまたは結合点がアリール環内にある限り、アリール環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族の炭素環もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合されている、多環式環系も含む。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アラルキル」という用語は、アルキレン基のオープンエンドがアラルキルラジカルを式Iの化合物の別の部分に結合させている、アルキレン基で置換されたアリール環を有するラジカルを指す。アルキレン基は、二価の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基である。本明細書で使用される場合、「C7−12アラルキル」という用語は、組み合わされたアリール環及びアルキレン基内の炭素原子の総数が7〜12個である、アラルキルラジカルを意味する。「アラルキル」の例としては、C1−6アルキレン基で置換されたフェニル環、例えば、ベンジル及びフェニルエチル、ならびにC1−2アルキレン基で置換されたナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」(または「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」)という用語は、その系の少なくとも1つの環が芳香族であり、1つ以上のヘテロ原子を含有し、その系の各環が3〜7個の環員を含有し、分子の残りへの単一の結合点を有する、環系を指す。別途特定されない限り、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式、または三環式であってもよく、総数5〜14個の環員を有していてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール系におけるすべての環は芳香族である。また、この定義に含まれるのは、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環内にある限り、ヘテロアリール環が1つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環式環、またはそれらの組み合わせと縮合されている、ヘテロアリールラジカルである。二環式6,5ヘテロ芳香族系は、本明細書で使用される場合、例えば、ラジカルまたは結合点が6員環上にある第2の5員環に縮合された6員ヘテロ芳香族環である。
ヘテロアリール環としては、以下の単環:2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2−トリアゾリル及び5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ピラゾリル(例えば、2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、ならびに以下の二環:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル(例えば、2−インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル)、及びイソキノリニル(例えば、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル、または4−イソキノリニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロ」(または「環状」または「環状部分」)は、そのそれぞれが以前に定義された脂環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリールを含む単環、二環、及び三環系を包含する。
「縮合」二環式環系は、2個の隣接する環原子を共有する2つの環を含む。
「架橋」二環式環系は、3または4個の隣接する環原子を共有する2つの環を含む。本明細書で使用される場合、「架橋」という用語は、分子の2つの異なる部分を接続させる原子または原子鎖を指す。架橋を通して接続された2個の原子(常にではないが通常は2個の三級炭素原子)は、「橋頭」と称される。架橋に加えて、その2つの橋頭は、少なくとも2個の個々の原子または原子鎖により接続されている。架橋二環式環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、及び2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。「スピロ」二環系は、2つの環の間に唯一の環原子(通常は四級炭素原子)を共有する。
「環原子」という用語は、芳香族環、脂環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環のうちの環の部分であるC、N、O、またはSなどの原子を指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも1個の水素原子に結合した環炭素または窒素原子である。水素は、好適な置換基で任意に置換され得る。したがって、「置換可能な環原子」という用語は、2つの環が縮合される場合に共有される環窒素または炭素原子を含まない。さらに、水素以外の1つ以上の部分に環炭素または窒素原子が既に結合していて、いかなる水素も置換に利用できないことをその構造が示す場合には、「置換可能な環原子」は、環炭素または窒素原子を含まない。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルと同様)、NH(ピロリジニルと同様)またはNR(N−置換されたピロリジニルと同様)を含む酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの1つ以上を指す。
いくつかの実施形態では、変数の2つの独立した出現は、各変数が結合している原子(複数可)と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または3〜8員の脂環式環を形成し得る。置換基の2つの独立した出現が、各変数が結合している原子(複数可)と一緒になっている場合に形成される例示的な環としては、以下のもの:a)同じ原子に結合していてその原子と一緒になって環を形成している、置換基の2つの独立した出現であって、その置換基の両方の出現が、結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、脂環式環、またはアリール環を形成していて、その基が単一の結合点によって分子の残りに結合しているもの、及びb)異なる原子に結合していてそれらの原子の両方と一緒になってヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、脂環式環、またはアリール環を形成している、置換基の2つの独立した出現であって、形成された環が分子の残りと2つの結合点を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、フェニル基が、式D1のように−ORの2つの出現で置換されている場合には

−ORのこれらの2つの出現はその結合する炭素原子と一緒になって、式D2のように、縮合6員酸素含有環を形成している。

置換基の2つの独立した出現が、各置換基が結合する原子(複数可)と一緒になっている場合には、様々な他の環が形成され得ること、及び上に詳述された例が限定を意図するものではないことは理解されよう。
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖が、別の原子または基で任意に中断され得る。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、該他の原子または基で任意に置換され得ることを意味する。別途特定されない限り、任意の置換は、化学的に安定した化合物を形成する。任意の中断は、鎖内及び/または鎖のいずれかの末端の両方で、すなわち、分子の残りへの結合点(複数可)及び/または末端の両方で生じる場合がある。2つの任意の置換は、化学的に安定した化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。別途特定されない限り、置換または中断が鎖の末端に生じる場合には、置換原子は、その末端でHに結合する。例えば、−CHCHCHが、−O−で任意に中断される場合、結果として生じる化合物は、−OCHCH、−CHOCH、または−CHCHOHであり得る。別の実施例では、二価リンカー−CHCHCH−が、−O−で任意に中断される場合、結果として生じる化合物は、−OCHCH−、−CHOCH−、または−CHCHO−であり得る。任意の置換は、鎖内の炭素原子すべてを完全に置換することもできる。例えば、C脂肪族は、−N(R’)−、−C(O)−、及び−N(R’)−に任意に置換されて、−N(R’)C(O)N(R’)−(尿素)を形成し得る。
一般に、「隣位」という用語は、2個以上の炭素原子を含む基にあり、隣接する炭素原子に結合する置換基の置換を指す。
一般に、「ジェミナル」という用語は、2個以上の炭素原子を含む基にあり、同一炭素原子に結合する置換基の置換を指す。
「末端で」及び「内部で」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基が化学構造の残りにさらに結合していない置換基の末端に存在する場合に、その基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわち、RO(O)C−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の一例である。基が化学構造の残りに結合している置換基の末端の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−C(O)O−またはアルキル−O(CO)−)及びアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−C(O)O−アリールまたはアルキル−O(CO)−アリール−)は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
本明細書に記載される場合、置換基から多環系内の1つの環の中心まで引かれた結合(以下に図示)は、多環系内の環のうちのいずれか中の任意の置換可能な位置にある置換基の置換を表す。例えば、式D3は、式D4に示された位置のうちのいずれかにおける可能な置換を表す。

これは、任意の環系(点線により表される)に縮合された多環系にも適用される。例えば、式D5において、Xは環A及び環Bの両方の任意の置換基である。

しかしながら、多環系内の2つの環がそれぞれ、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、別途特定されない限り、各置換基は、それが結合する環上の置換のみを表す。例えば、式D6において、Yは環Aのみの任意の置換基であり、Xは環Bのみの任意の置換基である。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、酸素(「アルコキシ」、すなわち、−O−アルキル)または硫黄(「アルキルチオ」、すなわち、−S−アルキル)原子を通して分子または別の鎖もしくは環に結合する、前に定義されたようなアルキル基を指す。
n−m「アルコキシアルキル」、Cn−m「アルコキシアルケニル」、Cn−m「アルコキシ脂肪族」、及びCn−m「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合によって、1つ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味し、そのアルキル基とアルコキシ基、アルケニル基とアルコキシ基、脂肪族とアルコキシ基、またはアルコキシ基とアルコキシ基、の組み合わせの合計炭素数は、場合によって、n〜mの間の値である。例えば、C4−6アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分に分かれる合計4〜6つの炭素を有し、例えば、それは、−CHOCHCHCH、−CHCHOCHCH、または−CHCHCHOCHであり得る。
上の段落において記載された部分が任意に置換される場合、それらは、酸素または硫黄のいずれかの側のその部分のいずれかまたは両方が置換されてよい。例えば、任意に置換されるCアルコキシアルキルは、例えば、−CHCHOCH(Me)CHまたは−CH(OH)O CHCHCHであり得、Cアルコキシアルケニルは、例えば、−CH=CHO CHCHCHまたは−CH=CHCHOCHCHであり得る。
アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシ、またはベンジルチオという用語は、酸素原子を通して(「アリールオキシ」、「ベンジルオキシ」、例えば−O−Ph、−OCHPh)または硫黄原子を通して(「アリールチオ」、例えば、−S−Ph、−S−CHPh)分子または別の鎖もしくは環に結合するアリールまたはベンジル基を指す。さらに、「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」、及び「アリールオキシ脂肪族」という用語は、場合によって1つ以上のアリールオキシまたはベンジルオキシ基で置換されるアルキル、アルケニルまたは脂肪族を、場合によって意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、または脂肪族の原子数は、別個に示される。したがって、5〜6員のアリールオキシ(C1−4アルキル)は、酸素原子を介してC1−4アルキル鎖に結合する5〜6員のアリール環であり、今度はそれが、C1−4アルキル鎖の末端炭素を介して分子の残りに結合する。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」という用語は、1個以上のハロゲン原子で置換される、場合によって、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、C1−3ハロアルキルは、−CFHCHCHFであり得、C1−2ハロアルコキシは、−OC(Br)HCHFであり得る。この用語は、−CF及び−CFCFなどの過フッ素化アルキル基を含む。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−CNまたは−C≡Nを指す。
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、及び「シアノアルコキシ」という用語は、1つ以上のシアノ基で置換される、場合によって、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、C1−3シアノアルキルは、−C(CN)CHCHであり得、C1−2シアノアルケニルは、=CHC(CN)Hであり得る。
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は−NHを指す。
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、及び「アミノアルコキシ」という用語は、1つ以上のアミノ基で置換される、場合によって、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、C1−3アミノアルキルは、−CH(NH)CHCHNHであり得、C1−2アミノアルコキシは、−OCHCHNHであり得る。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は−OHを指す。
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」、及び「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、1つ以上の−OH基で置換される、場合によって、アルキル、アルケニル、脂肪族、またはアルコキシを意味する。例えば、C1−3ヒドロキシアルキルは、−CH(CHOH)CHであり得、Cヒドロキシアルコキシは、−OCHC(CH)(OH)CHであり得る。
本明細書で使用される場合、単独で、または別の基に関連して使用される「カルボニル」は、−C(O)−または−C(O)Hを指す。例えば、本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)などの基を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は=Oを指し、オキソは常にではないが通常、炭素原子に結合する(例えば、それは硫黄原子に結合する場合もある)。脂肪族鎖は、カルボニル基によって任意に中断され得るか、またはオキソ基によって任意に置換される場合があり、両方の表現が、同一物、例えば−CH−C(O)−CHを指す。
本明細書で使用される場合、樹脂化学に関連して(例えば、固体樹脂または可溶性樹脂もしくはビーズを使用して)、「リンカー」という用語は、化合物を固体支持体または可溶性支持体に結合させる二官能基性化学的部分を指す。
すべての他の状況において、「リンカー」は、本明細書で使用される場合、2つの自由原子価が異なる原子(例えば、炭素またはヘテロ原子)上にあるか、または同一原子上にあるが2つの異なる置換基で置換されている場合がある、二価基を指す。例えば、メチレン基は、自由原子価のそれぞれに1つずつある2つの異なる基で置換され得るCアルキルリンカー(−CH−)であり得る(例えば、Ph−CH−Phなどであり、その場合メチレンは2つのフェニル環の間のリンカーとして作用する)。エチレンは、2つの自由原子価が異なる原子上にあるCアルキルリンカー(−CHCH−)であり得る。例えば、アミド基は、鎖の内部位置に配置される場合、リンカーとして作用することができる(例えば−CONH−)。リンカーは、ある特定の官能基によって脂肪族鎖を中断した結果であり得るか、または該鎖上のメチレン単位を該官能基で置換した結果であり得る。例えば、リンカーは、最大2つのメチレン単位が−C(O)−または−NH−で置換されたC1−6脂肪族鎖であり得る(−CH−NH−CH−C(O)−CH−または−CH−NH−C(O)−CH−など)。同じ−CH−NH−CH−C(O)−CH−及び−CH−NH−C(O)−CH−基を定義する代替的手段は、最大2つの−C(O)−または−NH−部分によって任意に中断されたCアルキル鎖としてである。環状基がリンカーを形成することもでき、例えば、1,6−シクロヘキサンジイルが、
のように、2つのR基の間のリンカーであり得る。リンカーは、さらに、任意の部分または位置で任意に置換され得る。
両方の自由原子価が同一原子内にあり、同一置換基に結合するR−CH=またはRC=型の二価基も可能である。この場合、それらは、IUPACに承認された名称によって称される。例えば、アルキリデン(例えば、メチリデン(=CH)またはエチリデン(=CH−CH)など)は、本開示におけるリンカーの定義に包含されない。
「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、多官能基化合物中の1つ以上の所望の反応部位を一時的に遮断するために使用される物質を指す。特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴、すなわちa)良好な収率で選択的に反応して保護された基質をもたらし、それが他の反応部位のうちの1つ以上で起こる反応に対して安定していること、及びb)再生された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であることのうちの1つ以上または好ましくはすべてを有する。例示的な保護基は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれるGreene,T.W.et al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Edition,John Wiley&Sons,New York:1999に詳述されている。「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、多官能基化合物中の1つ以上の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される物質を指す。好ましい窒素保護基も、上に例示された特徴を有しており、特定の例示的な窒素保護基は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれるChapter 7 in Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Edition,John Wiley&Sons,New York:1999に詳述されている。
本明細書で使用される場合、「置換可能な部分」または「脱離基」という用語は、本明細書で定義された脂肪族または芳香族基と会合していて、求核試薬での求核攻撃により置換に供される基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミドカップリング剤」または「アミドカップリング試薬」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それにより求核攻撃を受け易くさせる化合物を意味する。例示的なアミドカップリング剤としては、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、EDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、BOP(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、pyBOP((ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)などが挙げられる。
本発明の化合物は、その化学構造及び/または化学名により本明細書で定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方により参照され、化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物が何であるかを決定するものとする。
化合物の実施形態
第1の態様では、本発明は、式I’に従う化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、Xのそれぞれは、N、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、及びCFから選択され、
は、NまたはCから選択され、
Wは、
i)不在であり、Jは、2つのJ基を有する炭素原子に直接接続され、各Jは、独立して、水素またはメチルから選択され、nは、1であり、Jは、最大9つの事例のフッ素で任意に置換されるC1−7アルキル鎖であり、任意に、該C1−7アルキル鎖の1つの−CH−単位は、−O−または−S−で置換され得るか、
ii)フェニル、またはN、O、もしくはSから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環である環Bであり、環Bがフェニルまたは5もしくは6員のヘテロアリール環である場合、各Jは、水素であり、nは、0〜3から選択される整数であり、各Jは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6脂肪族、−OR、またはC3−8脂環式基から選択され、それぞれの該C1−6脂肪族及びそれぞれの該C3−8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のRで置換され、各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、またはC3−8脂環族から選択され、C1−6脂肪族である該Rのそれぞれ、及びC3−8脂環式環である該Rのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR3aで置換されるか、のいずれかであり、
各Rは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)から選択され、
各R3aは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)から選択され、
oは、1〜3から選択される整数であり、
各Jは、独立して、J、ハロゲン、−CN、−NO、−OR、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−OC(O)N(R、−SO、−SON(R、−N(R)SO、C1−6脂肪族、−(C1−6脂肪族)−R、C3−8脂環式環、6〜10員のアリール環、4〜8員の複素環式環、または5〜10員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5〜10員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、該−(C1−6脂肪族)−R部分のそれぞれの該C1−6脂肪族部分、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該6〜10員のアリール環、それぞれの該4〜8員の複素環式環、及びそれぞれの該5〜10員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5dで置換され、
は、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRから選択され、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、もしくは3−6シクロアルキル環から選択されるか、または、R及びRは、それらが両方とも結合する窒素原子と一緒に、N、O、及びSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有する4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、該4〜8員の複素環式環及び5員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフッ素で置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、−(C1−6脂肪族)−R、C3−8脂環式環、4〜10員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜10員の複素環式環及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、該−(C1−6脂肪族)−R部分のそれぞれの該C1−6脂肪族部分、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該4〜10員の複素環式環、それぞれの該フェニル、及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5aで置換され、いずれかのRがC1−6脂肪族または−(C1−6脂肪族)−R基のうちの1つである場合、該C1−6脂肪族鎖を形成する1つもしくは2つの−CH−単位は、任意に、−N(R)−、−CO−、または−O−から独立して選択される基で置換され得、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、−(C1−6脂肪族)−R、C3−8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5もしくは6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、該−(C1−6脂肪族)−R部分のそれぞれの該C1−6脂肪族部分、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該4〜8員の複素環式環、それぞれの該フェニル、及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5bで置換され、いずれかのRがC1−6脂肪族または−(C1−6脂肪族)−R基のうちの1つである場合、該C1−6脂肪族鎖を形成する1つもしくは2つの−CH−単位は、任意に、−N(R)−、−CO−、または−O−から独立して選択される基で置換され得、
各Rは、独立して、C1−3アルキル、C3−8脂環式環、4〜10員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの該4〜10員の複素環式環及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C3−8脂環式環、それぞれの該4〜10員の複素環式環、それぞれの該フェニル、及びそれぞれの該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5cで置換され、
が−C(O)N(R、−N(R、−N(R)C(O)N(R、−OC(O)N(R、または−SON(Rである場合、2つのR基は、2つのR基に結合した窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、2つのR基が結合する窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)C(O)Rである場合、R基は、R基に結合した炭素原子と一緒に、R基に結合した窒素原子と一緒に、そしてR基と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、R基が結合する窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)C(O)ORである場合、R基は、R基に結合した酸素原子と一緒に、−N(R)C(O)OR基の−C(O)−部分の炭素原子と一緒に、R基に結合した窒素原子と一緒に、そして該R基と一緒に、4〜8員の複素環式環を形成し得、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)C(O)N(Rである場合、窒素原子に結合したR基のうちの1つは、該窒素原子と一緒に、そしてR基及び該R基に結合したN原子と一緒に、4〜8員の複素環式環を形成し得、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
が−N(R)SOである場合、R基は、R基に結合した硫黄原子と一緒に、R基に結合した窒素原子と一緒に、そして該R基と一緒に、組み合わさって4〜8員の複素環式環を形成し得、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大5つの事例のRで置換され、
各Rは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−C(O)N(R)SO−N(R)C(O)R−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SOOH、−SONHOH、−SON(R、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SO、−(C=O)NHOR、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)−R部分のC1−6アルキル部分、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
の同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のRは、それらが結合する該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−CONH、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5a及び各R5bは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)R6a、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a、−C(O)N(R6a)SO6a−N(R6a)C(O)R6a−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a、−N(R6a、−SO6a、−SOOH、−SONHOH、−SON(R6a、−SON(R6a)COOR6a、−SON(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)SO6a、−(C=O)NHOR6a、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)R6a部分のC1−6アルキル部分、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
それぞれ、RまたはRの同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のR5aまたは2つの事例のR5bは、それらが結合する該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、互いに対してスピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5cは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R6b、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b、−C(O)N(R6b)SO6b−N(R6b)C(O)R6b−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b、−N(R6b、−SO6b、−SOOH、−SONHOH、−SON(R6b、−SON(R6b)COOR6b、−SON(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)SO6b、−(C=O)NHOR6b、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、及び該4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該−(C1−6アルキル)−R6b部分のC1−6アルキル部分、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、及び該フェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある第1の環及び第2の環を含有し、該第1の環は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該第2の環は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例ハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
の同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のR5cは、それが結合する該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、互いに対してスピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−CONH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5dは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SOOH、−SONHOH、−SON(R)COR、−SON(R、−N(R)SO、C7−12アラルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはオキソ基から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)−R部分のC1−6アルキル部分、C7−12アラルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(ハロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
の同一もしくは異なる原子に結合した2つの事例のR5dは、それらが結合するJの該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、互いに対してスピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−C(O)NH、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、
各R6aは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、
各R6bは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6ハロアルキル)、−C(O)NH(C1−6ハロアルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)(C1−6ハロアルキル)、−COO(C1−6アルキル)、−COO(C1−6ハロアルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、
またはR5dの同一の窒素原子に結合した2つの事例のRは、それぞれ、RまたはR5dの該窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該5〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
5aまたはR5bの窒素原子に結合した2つの事例のR6aは、該窒素と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該5〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
5cの窒素原子に結合した2つの事例のR6bは、該窒素と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、それぞれの該5〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
2個の隣位環D原子に結合した2つのJ基は、該2個の隣位環D原子と一緒になって、環Dに縮合されている5〜7員の複素環または5員のヘテロアリール環を形成し得、該5〜7員の複素環または該5員の環ヘテロアリールは、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、該5〜7員の複素環または該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のオキソまたは−(Y)−Rで置換され、
式中、Yは、不在であるか、または最大6つの事例のフルオロで任意に置換されるC1−6アルキル鎖の形態の結合であるかのいずれかであり、Yが該C1−6アルキル鎖である場合、このアルキル鎖の最大3個のメチレン単位は、−O−、−C(O)−、または−N((Y)−R90)−から選択される基で置換され得、
i)式中、Yが不在である場合、各R90は、独立して、水素、−COR10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11で置換され、
ii)Yが存在する場合、各R90は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−N(R10)C(O)R10−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10、−N(R10、−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−N(R10)SO10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11で置換され、
各Rは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−N(R10)C(O)R10−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10、−N(R10、−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−N(R10)SO10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11で置換され、
各R10は、独立して、水素、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R13、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該−(C1−6アルキル)−R13部分のC1−6アルキル部分、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11aで置換され、
各R13は、独立して、フェニル、ベンジル、C3−6シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、それぞれの該フェニル、該ベンジルのそれぞれ、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR11bで置換され、
各R11は、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−N(R12)C(O)R12,−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、または−N(R12)SO12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または3つの事例のR12で置換され、
各R11aは、独立して、ハロゲン、オキソ、C1−6アルキル、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−N(R12)C(O)R12,−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、または−N(R12)SO12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または3つの事例のR12で置換され、
各R11bは、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、オキソ、−CN、−OR12、−COR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−N(R12)C(O)R12,−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、または−N(R12)SO12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または3つの事例のR12で置換され、
各R12は、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(フルオロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−CONH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4フルオロアルキル)、またはオキソで置換され、
は、
i)環Cであるか、
ii)ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−COR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SON(R、−C(O)N(R)SO、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、または−N(R)SO、または−(C=O)NHORから選択され、それぞれの該C1−6アルキル、該−(C1−6アルキル)−RのそれぞれのC1−6アルキル部分は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び最大2つの事例の−CN、−OR、オキソ、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−SO、−SON(R、−NHOR、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SOで置換されるか、のいずれかであり、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、フェニル、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、フェニル環、単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環、単環式のC3−6脂環式環、または単環式の4〜6員の複素環から選択され、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環または該単環式の4〜6員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、該フェニル、該単環式の5〜6員のヘテロアリール環、該単環式のC3−6脂環式環、または該単環式の4〜6員の複素環は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または最大3つの事例のJで置換され、
各Jは、独立して、−CN、C1−6脂肪族、−OR、−SR、−N(R、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、それぞれの該C3−8脂環式環、及びそれぞれの該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR7cで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、
環Cは、フェニル環、単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環、二環式の8〜10員のヘテロアリール環、単環式の3〜10員の脂環式環、または単環式の4〜10員の複素環であり、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環、該二環式の8〜10員のヘテロアリール環、または該単環式の4〜10員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、該単環式の5もしくは6員のヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、該フェニル、単環式の5〜6員のヘテロアリール環、二環式の8〜10員のヘテロアリール環、単環式の3〜10員の脂環式環、または単環式の4〜10員の複素環は、任意にかつ独立して、最大pの事例のJ’で置換され、pが、0または1〜3から選択される整数であり、
各J’は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO、C1−6脂肪族、−OR、−SR、−N(R、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有し、それぞれの該C1−6脂肪族、それぞれの該C3−8脂環式環、及びそれぞれの該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR7dで置換されるか、または
あるいは、2個の隣位環C原子に結合した2つのJ’基は、該2個の隣位環C原子と一緒になって、環Cに縮合された新たな環である5〜7員の複素環を形成し、該5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、C3−8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環式環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するか、あるいは、−N(Rの同じ窒素原子に結合した2つの事例のRは、−N(Rの該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、それぞれの該4〜8員の複素環式環及びそれぞれの該5員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、
各R7cは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−8シクロアルキル環、−OR8b、−SR8b、−N(R8b、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1−4アルキル)、またはオキソ基から選択され、それぞれの該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R7dは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−8シクロアルキル環、−OR8c、−SR8c、−N(R8c、またはオキソ基から選択され、それぞれの該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R8bは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R8cは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換されるが、
但し、該化合物が、以下に表される化合物、
(式中、Jは、エチレンまたは−N(Me)のいずれかであり、Jは、水素またはメチルのいずれかであり、Jは、フルオロまたはC1−2アルコキシのいずれかである)ではないことを条件とする。
式I’の化合物のいくつかの実施形態では、Wは不在である。Wが不在であるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、本化合物は、式II’a、
によって表され、式中、Qは、最大9つの事例のフッ素で任意に置換されるC1−7アルキル基を表す。他の実施形態では、Qは最大5つの事例のフッ素で置換される。
Wが不在である式I’のさらなる他の実施形態では、本化合物は、式III’a、
によって表され、式中、
Q’は、最大6つの事例のフッ素で任意に置換されるC1−5アルキル鎖である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、XはNであり、−N(R)(R)部分は不在である。他の実施形態では、XはCであり、−N(R)(R)部分は存在する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、
及びRは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、該4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環は、R及びRが結合する窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を任意に含有し、かつ、最大5つの事例のR5eで任意に置換され、
各R5eは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−4アルキル)−R、C3−8シクロアルキル環、C1−4シアノアルキル、−OR、−SR、−OCOR、−COR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R−N(R、−SO、−SOOH、−SONHOH、−SON(R)COR、−SON(R、−N(R)SO、ベンジル、フェニル、またはオキソ基から選択され、それぞれの該フェニル環及びそれぞれの該ベンジル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)で置換され、それぞれの該C1−6アルキル、該−(C1−4アルキル)−R部分のそれぞれのC1−4アルキル部分、及びそれぞれの該C3−8シクロアルキル環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3−8シクロアルキル環から選択され、それぞれの該C1−6アルキル、それぞれの該C2−4アルケニル、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、及びそれぞれの該C3−8シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
、R、ならびにR及びRが結合する窒素によって形成された該環の同一もしくは異なる原子に結合したR5eの該事例のうちの2つは、該原子または複数の原子と一緒になって、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH、−NR(CO)O(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルである。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、代替として、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール、フェニル、またはC1−6アルキル−Rから選択され、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該C1−6アルキル−R部分のC1−6アルキル部分、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環基、5もしくは6員のヘテロアリール、フェニル、及びC1−6アルキル−Rは、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5fで置換され、
は、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、N、O、またはSから独立して選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロアリール環のそれぞれは、最大5つの事例のR5gで任意に置換され、
各R5fは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−4アルキル)−R6a、C7−12アラルキル、C3−8シクロアルキル環、C1−4シアノアルキル、−OR6a、−SR6a、−OCOR6a、−COR6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a、−N(R6a)C(O)R6a−N(R6a、−SO6a、−SON(R6a、−N(R6a)SO6a、−SOOH、−SONHOH、−SON(R6a)COR6a、フェニル、またはオキソ基から選択され、それぞれの該フェニル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NO、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)で置換され、それぞれの該C7−12アラルキル、C1−6アルキル、それぞれの該−(C1−4アルキル)−R6aのC1−4アルキル部分、及びそれぞれの該C3−8シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R6aは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3−8シクロアルキル環から選択され、それぞれの該C1−6アルキル、それぞれの該C2−4アルケニル、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、及びそれぞれの該C3−8シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R5gは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−4アルキル)−R6b、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、C1−4シアノアルキル、−OR6b、−SR6b、−OCOR6b、−COR6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b、−N(R6b)C(O)R6b−N(R6b、−SO6b、−SON(R6b、−N(R6b)SO6b、−SOOH、−SONHOH、−SON(R6b)COR6b、フェニル、またはオキソ基から選択され、それぞれの該フェニル及びそれぞれの該ベンジル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NO、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)、または−O(C1−4ハロアルキル)で置換され、それぞれの該C1−6アルキル、それぞれの該(C1−4アルキル)−R6b部分のC1−4アルキル部分、及びそれぞれの該C3−8シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換され、
各R6bは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、フェニル、ベンジル、またはC3−8シクロアルキル環から選択され、それぞれの該C1−6アルキル、それぞれの該C2−4アルケニル、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、及びそれぞれの該C3−8シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲンで置換される。
いくつかの実施形態では、代替として、Rの同一もしくは異なる環原子に結合した2つの事例のR5gは、該環原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成して、二環系をもたらし、その2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個のヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−C(O)NH、−NR”(CO)O(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、R”は、水素またはC1−2アルキルである。
これらの実施形態では、RまたはRのうちの1つが、最大5つの事例のR5fで置換された該C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリールである場合、該RまたはRの同一もしくは異なる環原子に結合したR5fの該事例のうちの2つは、該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員の複素環式環を形成して、二環系をもたらし、その2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員の複素環式環は、最大2つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、オキソ、−(CO)O(C1−4アルキル)、−NR’(CO)O(C1−4アルキル)、またはハロゲンで任意に置換され、R’は、水素またはC1−2アルキルである。
いくつかの実施形態では、該2個の隣位環D原子に結合した該2つのJ基は、該2個の隣位環D原子と一緒になって、環Dに縮合されている5〜6員の複素環または5員のヘテロアリール環を任意に形成し得、該5〜6員の複素環または該5員の環ヘテロアリールは、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、該5〜6員の複素環または該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のオキソまたは−(Y)−Rで置換され、Rは、上の通り定義される。
第1の態様のいくつかの実施形態では、X及びXの該2つの事例のうちの少なくとも1つはNである。他の実施形態では、X及びXの一方の事例のみがNであり、他方はCである。さらに他の実施形態では、Xは環D上のCであり、かつ、Jで任意に置換される。
式I’の化合物のいくつかの実施形態では、本化合物は、式IV’a、
によって表され、Jは、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRから選択され、これらの実施形態のうちのいくつかでは、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、もしくは3−6シクロアルキル環から選択され、あるいは、R及びRは、それらが両方とも結合する窒素原子と一緒に、N、O、及びSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有する4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、該4〜8員の複素環式環及び5員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフッ素で置換され、Jは、水素またはフッ素から選択され、R及びRは上で定義された通りである。
式I’の化合物の他の実施形態では、本化合物は、式II’bで表される。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはフェニルである。他の実施形態では、環Bは、N、O、またはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環である。
式II’bの化合物のいくつかの実施形態では、環D上のXは、Jで任意に置換される炭素である。他の実施形態では、環D上のXは窒素である。
式II’bの化合物のいくつかの実施形態では、各Jは、独立して、J、ハロゲン、C1−6脂肪族、−N(R、−N(R)COR、−N(R)COOR、−OR、−N(R)SO、または任意に置換されるC3−8脂環式環から選択される。他の実施形態では、oは2であり、各Jは、独立して、ハロゲン原子または−N(R、−N(R)COR、−OH、−N(R)COOR、または−N(R)SOから選択される。さらに他の実施形態では、oは2であり、一方の事例のJはフルオロまたはクロロであり、他方の事例のJは−OHである。式II’bのさらなる実施形態では、oは2であり、一方の事例のJは−NHであり、他方は、独立して、−N(Rから選択され、少なくとも1つの事例のRは水素ではないか、または−NHCOR、−N(R)COOR、もしくは−N(R)SOである。さらに他の実施形態では、oは2であり、一方の事例のJは、独立して、−N(Rまたは−NHCORから選択され、他方の事例のJはフルオロまたはクロロから選択される。さらに他の実施形態では、oは1であり、Jはアミノである。
式I’または式II’bの化合物のいくつかの実施形態では、本化合物は式III’bまたはIII’cのうちの1つによって表される。

式I’または式II’bの化合物の他の実施形態では、本化合物は式IV’bまたは式IV’cによって表される。

式IV’bまたは式IV’cの化合物のいくつかの実施形態では、Xは窒素であり、−NR部分は不在である。他の実施形態では、Xは炭素であり、−NR部分は存在する。
Wが環Bである上に表された式のうちのいずれか1つのいくつかの実施形態では、本化合物は式V’b、
によって表され、式中、Jは、水素、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRから選択され、これらの実施形態のうちのいくつかでは、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、もしくは3−6シクロアルキル環から選択され、あるいは、他の実施形態では、R及びRは、それらが両方とも結合する窒素原子と一緒に、N、O、及びSから選択される最大2個の追加のヘテロ原子を任意に含有する4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し得、該4〜8員の複素環式環及び5員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフッ素で置換され、Jは、不在であるか、またはフッ素であるかのいずれかである。
式I’または式II’bの化合物のいくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。式I’または式II’bの化合物の他の実施形態では、環Bは6員のヘテロアリール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、nは1、2、または3から選択される整数であり、各Jは、独立して、ハロゲン、C1−6脂肪族、または−ORから選択される。他の実施形態では、各Jは、独立して、ハロゲンから選択される。他の実施形態では、各Jは、独立して、フルオロまたはクロロから選択される。さらに他の実施形態では、Jはフルオロである。さらなる実施形態では、Jはメチルまたはエチルである。さらに他の実施形態では、nは1である。nが1であるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、Jはハロゲンから選択される。他の実施形態では、Jはフルオロまたはクロロである。さらに他の実施形態では、Jはフルオロである。
式I’または式II’bの他の実施形態では、少なくとも1つのJは、環Bと環Aとの間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトである。少なくとも1つのJが環Bと環Aとの間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトであるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、オルトである該少なくとも1つのJは、独立して、ハロゲンから選択される。他の実施形態では、該少なくとも1つのJは、独立して、フルオロまたはクロロから選択される。さらに他の実施形態では、該少なくとも1つのJはフルオロである。さらに他の実施形態では、nは1であり、環Bと環Aとの間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトである該少なくとも1つのJはフルオロである。
式I’または式II’bの化合物の他の実施形態では、環Bは6員のヘテロアリール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはピリジル環である。他の実施形態では、環Bはピリミジニル環である。
式I’、または式II’a、または式II’b、または式III’b、または式III’cの化合物のいくつかの実施形態では、oは1、2、及び3から選択される整数である。oが1、2、及び3から選択されるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、各Jは、独立して、ハロゲン、C1−6脂肪族、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−SO、−SON(R、−N(R)SO、−OR、または任意に置換されるC3−8脂環式環から選択される。
式I’もしくは式II’a、または式II’b、または式III’bもしくは式III’cの化合物の他の実施形態では、oは1または2であり、各Jは、独立して、ハロゲン原子または−N(R、−N(R)COR、−OH、−N(R)COOR、または−N(R)SOから選択される。oが1または2であるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、各Rは、独立して、水素またはC1−4アルキルから選択される。他の実施形態では、oが1または2である場合、少なくとも1つの事例のJは、独立して、フルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシル、またはアミノから選択される。
式I’または式II’aの化合物のいくつかの実施形態では、本化合物は式VaまたはVI’a、
のうちの1つによって表され、式中、環Eは、N、O、及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環であり、各Jは、独立して、オキソまたは−(Y)−Rから選択される。
式I’または式II’bの化合物の実施形態のうちのいくつかでは、本化合物は式VI’bまたは式VII’b、
のうちの1つによって表され、式中、環Eは、N、O、及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環であり、各Jは、独立して、オキソまたは−(Y)−Rから選択される。
式V’a、式VI’a、式VI’b、または式VII’bの化合物の実施形態のうちのいくつかでは、Jはハロゲン、−NH、−OH、または水素から選択される。
式V’a、式VI’a、式VI’b、または式VII’bの化合物の実施形態のうちのいくつかでは、環Eは1個の窒素環原子を含有する複素環式環であり、少なくとも1つの事例のJはオキソである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、1つのJはオキソであり、2つの他の事例のJは、独立して、−(Y)−Rから選択される。
式V’a、式VI’a、式VI’b、または式VII’bの化合物の他の実施形態では、各−(Y)−Rは、独立して、C1−6アルキル、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ1つ以上の事例のC1−6アルキルまたはハロゲンで任意に置換される5もしくは6員のヘテロアリール環、及び−C(O)NH−R10から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、R10はC3−6シクロアルキル環である。
式I’または式II’aの化合物のいくつかの実施形態では、本化合物は式VII’aによって表される。
これらの実施形態では、環Eは、N、O、及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環であり、各Jは、独立して、オキソまたは−(Y)−Rから選択される。
式I’または式II’bの化合物のうちのいくつかでは、本化合物は式VIII’b、
によって表され、式中、環Eは、N、O、及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環であり、各Jは、独立して、オキソまたは−(Y)−Rから選択される。
式VII’a及び式VIII’bの化合物の実施形態のうちのいくつかでは、1つの事例のJはオキソであり、2つの他の事例のJは、独立して、C1−6アルキル、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ1つ以上の事例のC1−6アルキルまたはハロゲンで任意に置換される5もしくは6員のヘテロアリール環、及び−(CO)NH−R10から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、R10はC3−6シクロアルキル環である。
式I’または式VII’aの化合物の実施形態のうちのいくつかでは、本化合物は式VIII’aまたは式VIII’dによって表される。
完全に明白に言うと、両方の−(Y)−R置換基は、利用可能な環炭素のうちのいずれにも結合し得るが、同一の炭素に結合している。
式I’または式VIII’bの化合物のいくつかの実施形態では、本化合物は式XIX’bまたは式XIX’dによって表される。
上の通り、両方の−(Y)−R置換基は、利用可能な環炭素のうちのいずれにも結合し得るが、同一の炭素に結合している。
式I’の化合物のうちのいくつかでは、本化合物は式XIX’aまたはX’aのうちの1つによって表される。

これらの実施形態では、各Jは、独立して、−NHまたは水素から選択される。いくつかの実施形態では、R及びRが両方とも水素とはならない場合、各Jは不在であるか、またはハロゲンであるかのいずれかである。他の実施形態では、R及びRが両方とも同時に水素である場合、各Jは、独立して、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−OC(O)N(R、−SO、−SON(R、または−N(R)SOから選択される。
式I’の化合物のうちのいくつかでは、本化合物は式X’bまたはXI’bのうちの1つによって表される。
これらの実施形態では、各Jは、独立して、−NHまたは水素から選択される。いくつかの実施形態では、R及びRが両方とも水素とはならない場合、各Jは不在であるか、またはハロゲンであるかのいずれかである。他の実施形態では、R及びRが両方とも同時に水素である場合、各Jは、独立して、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)N(R、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−OC(O)N(R、−SO、−SON(R、または−N(R)SOから選択される。
式I’、式XIX’a、式X’a、式X’b、または式XI’bの化合物の実施形態のうちのいくつかでは、Jは−NH、−OH、及び水素から選択される。
いくつかの実施形態では、Rは環ではない。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Rは、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−(C1−6アルキル)−R、−COOR、−COR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SON(R、または−N(R)SOである。いくつかの実施形態では、Rが、C1−6アルキルまたは−(C1−6アルキル)−Rである場合、該C1−6アルキルまたは該−(C1−6アルキル)−R部分の該(C1−6アルキル)部分は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または最大2つの事例のR7cで置換され得る。他の実施形態では、Rは、−CN、C1−6アルキル、−COR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R、−SO、または−SON(Rである。いくつかの実施形態では、Rが、C1−6アルキルまたは−(C1−6アルキル)−Rである場合、該C1−6アルキルまたは該−(C1−6アルキル)−R部分の該(C1−6アルキル)部分は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び/または最大2つの事例のR7cで置換され得る。さらに他の実施形態では、Rは、−COR、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R、−SO、または−SON(Rである。
いくつかの実施形態では、Rは環である。
本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩をさらに対象とし、
式中、
Xは、N、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、及びCFから選択され、
環Bは、フェニル、または1個もしくは2個の環窒素原子を含有する6員のヘテロアリール環であるか、または環Bは、チオフェンであり、
nは、0または1〜3から選択される整数であり、
各Jは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6脂肪族、−OR、またはC3−8脂環式環から選択され、該C1−6脂肪族のそれぞれ、及び該C3−8脂環式基のそれぞれは、最大3つの事例のハロゲンで任意に置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族、またはC3−8脂環式環から選択され、C1−6脂肪族である該Rのそれぞれ、及びC3−8脂環式環である該Rのそれぞれは、最大3つの事例のハロゲンで任意に置換され、
は、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または−NRから選択され、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、または3−6シクロアルキル環から選択され、
は、不在であるか、またはハロゲン、−CN、−CF、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、またはメチルから選択され、
及びRは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成し、該4〜8員の複素環式環または5もしくは6員のヘテロアリール環は、該窒素原子に加えて、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を任意に含有し、かつ、最大5つの事例のRで任意に置換されるか、または
代替として、R及びRは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール、またはC1−6アルキル−Rから選択され、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環基、5もしくは6員のヘテロアリール、及び該C1−6アルキル−RのC1−6アルキル部分のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大5つの事例のR5aで置換されるが、但し、R及びRが決して同時に水素でないことを条件とするか、または、
代替として、J、及びRまたはRのうちの1つは、O、N、及びSから選択される最大2個のヘテロ原子を含有し、かつ最大3つの事例のオキソまたは−(Y)−Rで任意に置換される5〜6員の複素環式環を形成し得、
式中、Yは、不在であるか、または最大6つの事例のフルオロで任意に置換されるC1−6アルキル鎖の形態の結合であるかのいずれかであり、
各Rは、独立して、水素、フルオロ、−CN、−OR10、−SR10、−COR10、−OC(O)R10、−C(O)OR10、−C(O)N(R10、−C(O)N(R10)SO10−N(R10)C(O)R10−N(R10)C(O)OR10、−N(R10)C(O)N(R10、−N(R10、−SO10、−SON(R10、−SON(R10)COOR10、−SON(R10)C(O)R10、−N(R10)SO10、−(C=O)NHOR10、C3−6シクロアルキル環、4〜8員の複素環、または5〜6員のヘテロアロアリール環から選択され、それぞれの該4〜8員の複素環または5〜6員のヘテロ芳香族環は、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−6シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環のそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、最大3つの事例のR11で任意に置換され、
各R11は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、−CN、−OR12、−SR12、−COR12、−OC(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12、−C(O)N(R12)SO12−N(R12)C(O)R12−N(R12)C(O)OR12、−N(R12)C(O)N(R12、−N(R12、−SO12、−SON(R12、−SON(R12)COOR12、−SON(R12)C(O)R12、−N(R12)SO12、及び−N=OR12から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のフルオロ、−OH、−O(C1−4アルキル)、フェニル、及び−O(C1−4フルオロアルキル)で置換され、
各R10は、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(フルオロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4フルオロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R12は、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4(フルオロアルキル)、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4フルオロアルキル)、またはオキソで置換され、
は、C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロ芳香族環から選択され、該4〜8員の複素環式環または5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、N、O、またはSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜8員の複素環式環のそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、及び該5〜6員のヘテロ芳香族環のそれぞれは、最大5つの事例のR5cで任意に置換され、
各R5cは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR6b、−SR6b、−COR6b、−OC(O)R6b、−C(O)OR6b、−C(O)N(R6b、−C(O)N(R6b)SO6b−N(R6b)C(O)R6b−N(R6b)C(O)OR6b、−N(R6b)C(O)N(R6b、−N(R6b、−SO6b、−SON(R6b、−SON(R6b)COOR6b、−SON(R6b)C(O)R6b、−N(R6b)SO6b、−(C=O)NHOR6b、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、及び該4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル環のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、及び該フェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある第1の環及び第2の環を含有し、該第1の環は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該第2の環は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R6bは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、それぞれの該フェニル、それぞれの該ベンジル、それぞれの該C3−8シクロアルキル基、それぞれの該4〜7員の複素環式環、及びそれぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換されるか、または
の同一もしくは異なる環原子に結合した2つの事例のR5cは、該環原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成して、二環系をもたらし得、その2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個のヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR”(CO)CO(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、R”は、水素またはC1−2アルキルであり、
各R5aは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR6a、−SR6a、−COR6a、−OC(O)R6a、−C(O)OR6a、−C(O)N(R6a、−C(O)N(R6a)SO6a−N(R6a)C(O)R6a−N(R6a)C(O)OR6a、−N(R6a)C(O)N(R6a、−N(R6a、−SO6a、−SON(R6a、−SON(R6a)COOR6a、−SON(R6a)C(O)R6a、−N(R6a)SO6a、−(C=O)NHOR6a、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、それぞれの5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環は、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各R6aは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−C(O)NH、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6ハロアルキル)、−C(O)NH(C1−6ハロアルキル)、C(O)N(C1−6アルキル)(C1−6ハロアルキル)、−COO(C1−6アルキル)、−COO(C1−6ハロアルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有するか、または
またはRのうちの1つが、最大5つの事例のR5aで置換された該C3−8シクロアルキル環、4〜8員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリールである場合、該RまたはRの同一もしくは異なる環原子に結合したR5aの該事例のうちの2つは、該原子(単数または複数)と一緒に、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員の複素環式環を任意に形成して、二環系をもたらし得、その2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員の複素環式環は、最大2つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、オキソ、−(CO)CO(C1−4アルキル)、−NR’(CO)CO(C1−4アルキル)、またはハロゲンで任意に置換され、R’は、水素またはC1−2アルキルであり、
各Rは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−C(O)N(R)SO−N(R)C(O)R−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SON(R、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SO、−(C=O)NHOR、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、ベンジル、オキソ基、または二環式基から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、ベンジル、またはフェニル基のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、該二環式基は、縮合関係または架橋関係にある環1及び環2を含有し、該環1は、4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環、フェニル、またはベンジルであり、該環2は、フェニル環、またはN、O、もしくはSから選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール環であり、該二環式基は、任意にかつ独立して、最大6つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、C3−8シクロアルキル環、または4〜7員の複素環式環、5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該ベンジルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換されるか、または
窒素原子に結合したR及びRが、最大5つの事例のRで置換された該4〜8員の複素環式環または5もしくは6員のヘテロアリール環を形成する場合、該環の同一もしくは異なる原子に結合したRの該事例のうちの2つは、該原子または複数の原子と一緒になって、C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環を任意に形成して、二環系をもたらし得、該二環系の2つの環は、スピロ関係、縮合関係、または架橋関係にあり、該4〜6員の複素環または該5もしくは6員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を含有し、該C3−8シクロアルキル環、4〜6員の複素環式環、フェニル、または5もしくは6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つの事例のC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1−4アルキル)、−OH、またはハロゲンで置換され、Rは、水素またはC1−2アルキルであり、
pは、0、1、または2から選択される整数であり、
環Cは、N、O、またはSから選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有する単環式の5員のヘテロアリール環であり、該単環式の5員のヘテロアリール環は、1,3,5−トリアジニル環ではなく、
各Jは、独立して、ハロゲン、または最大3つの事例のC1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)OH、−NR(CO)CO(C1−4アルキル)、−OH、もしくはハロゲンで任意にかつ独立して置換されるC1−4脂肪族から選択されるか、または
あるいは、環Cは不在であり、pは1であり、Jは、ハロゲン、−CN、C1−6アルキル、−OR、−SR、−COR、−OC(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−N(R、−SO、−SON(R、−C(O)N(R)SO、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SO、−(C=O)NHOR、またはオキソ基から選択され、C1−6アルキルは、任意にかつ独立して、最大6つの事例のフルオロ及び最大2つの事例の−CN、−OR、オキソ、−N(R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R、−SO、−SON(R、−NHOR、−SON(R)COOR、−SON(R)C(O)R、−N(R)SOで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、フェニル、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換され、
各Rは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−8シクロアルキル環、4〜7員の複素環式環、または5もしくは6員のヘテロアリール環から選択され、該5もしくは6員のヘテロアリール環または4〜7員の複素環式環のそれぞれは、N、O、及びSから独立して選択される最大4個の環ヘテロ原子を含有し、該C1−6アルキルのそれぞれ、該フェニルのそれぞれ、該C3−8シクロアルキル基のそれぞれ、該4〜7員の複素環式環のそれぞれ、及び該5もしくは6員のヘテロアリール環のそれぞれは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のハロゲン、C1−4アルキル、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−CN、−COOH、−COO(C1−4アルキル)、−O(C1−4アルキル)、−O(C1−4ハロアルキル)、またはオキソで置換される。
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、nは1または2から選択される整数であり、各Jは、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、または−ORから選択される。他の実施形態では、各Jは、独立して、ハロゲン原子から選択される。さらに他の実施形態では、各Jは、独立して、フルオロまたはクロロから選択される。さらに他の実施形態では、各Jはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各JはC1−4アルキルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jはエチルまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Jはメチルである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、nは1である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、nは1であり、各Jは、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、または−ORから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Jはクロロまたはフルオロである。他の実施形態では、Jはフルオロである。あるいは、他の実施形態では、JはC1−4アルキルである。さらに他の実施形態では、Jはメチルまたはエチルである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、少なくとも1つのJは、環BとXを有する該環との間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、該少なくとも1つのJは、独立して、ハロゲン原子から選択される。さらに他の実施形態では、各少なくとも1つのJは、独立して、フルオロまたはクロロから選択される。さらに他の実施形態では、各少なくとも1つのJはフルオロである。他の実施形態では、nは1であり、環BとXを有する該環との間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトである該Jはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、nは1または2から選択される整数であり、各Jは、独立して、ハロゲン、C1−4アルキル、または−ORから選択され、少なくとも1つのJは、環BとXを有する該環との間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、該ハロゲンは、クロロ、または好ましくは、フルオロであり得る。他の実施形態では、少なくとも1つのJはハロゲンである。あるいは、少なくとも1つのJはC1−4アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、nは1である。いくつかの実施形態では、環BとXを有する該環との間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトである該Jはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、nは2であり、各Jはハロゲン原子である。いくつかの実施形態では、各Jは、独立して、クロロまたはフルオロから選択される。他の実施形態では、一方のJはフルオロであり、他方のJはクロロである。さらに他の実施形態では、各Jはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、nは1または2である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、環BとXを有する該環との間のメチレンリンカーの結合部に対してオルトであり、該Jはハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Bは6員の ヘテロアリール環またはチオフェン環である。他の実施形態では、環Bはピリジル環である。さらに他の実施形態では、環Bはピリミジニル環である。さらに他の実施形態では、環Bはチオフェン環である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Jは、クロロ、フルオロであるか、または不在である。いくつかの実施形態では、Jはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Jは水素である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Cは、N、O、またはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含有する単環式の5員のヘテロアリール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Cはオキサゾールまたはイソオキサゾール環である。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、環Cは非置換であり、さらに他の実施形態では、環Cは非置換オキサゾールまたはイソオキサゾール環である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、XはNである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Cはオキサゾールまたはイソオキサゾール環である。他の実施形態では、環Cは非置換であり、さらなる実施形態では、環Cは非置換オキサゾールまたはイソオキサゾール環である。これらの実施形態のいくつかでは、環Bはフェニルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。他の実施形態では、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであるJが存在する。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、nは1である。nが1であるこれらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、XはNであり、pは0である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Cはオキサゾールまたはイソオキサゾール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはフェニルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。他の実施形態では、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであるJが存在する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、nは1である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、nは1であり、Jは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであり、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、XはNであり、環Cはイソオキサゾリル環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはフェニルである。環Bがフェニルであるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。環Bがフェニルである他の実施形態では、nは1である。環Bがフェニルであるさらに他の実施形態では、nは1であり、Jは、ハロゲン、好ましくは、フルオロである。環Bがフェニルであるさらに他の実施形態では、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであるJが存在する。環Bがフェニルであるさらに他の実施形態では、該Jは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであり、Jは、好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、またはフルオロである。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jはハロゲンである。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jはフルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Xは置換基を有するC(例えば、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、またはCFをもたらす)である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Cはオキサゾールまたはイソオキサゾール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Cは非置換であり、さらに他の実施形態では、環Cは非置換オキサゾールまたはイソオキサゾール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはフェニルである。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであるJが存在する。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、nは1である。nが1であるこれらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトである。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Xは置換基を有するC(例えば、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、またはCFをもたらす)であり、pは0である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Cはオキサゾールまたはイソオキサゾール環である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはフェニルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。他の実施形態では、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであるJが存在する。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、nは1である。nが1であるこれらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトである。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Xは置換基を有するC(例えば、CH、C(C1−4アルキル)、C(C1−4ハロアルキル)、CCl、またはCFをもたらす)であり、環Cはイソオキサゾリル基である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、環Bはフェニルである。環Bがフェニルであるこれらの実施形態のうちのいくつかでは、Jは、ハロゲン、例えば、クロロ、または好ましくは、フルオロである。環Bがフェニルである他の実施形態では、nは1である。環Bがフェニルであり、かつnが1であるさらに他の実施形態では、Jはハロゲン、好ましくは、フルオロである。環Bがフェニルであるさらに他の実施形態では、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであるJが存在する。環Bがフェニルであるさらに他の実施形態では、該Jは、Xを有する該環と環Bとの間のメチレン架橋に対してオルトであり、Jは、好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、またはフルオロである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Jはハロゲンである。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、Jはフルオロである。
本発明は、式IIaもしくはIIbに表される構造を有する式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、各Jはハロゲンであり、環Cは非置換オキサゾールまたはイソオキサゾール環である。
本発明は、式IIIa〜IIIdに表される構造を有する式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、各Jはハロゲンであり、環Cは非置換オキサゾールまたはイソオキサゾール環である。
本発明は、式IVa及び式IVbに表される構造を有する式IIIa及びIIIbの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、各Jはハロゲンであり、
環Fは、単環式もしくは二環式の4〜10員の複素環式環、または単環式もしくは二環式の5〜10員のヘテロアリール環であり、該4〜10員の複素環式環または5〜10員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大3つの事例のRで置換される。
式IVaもしくは式IVbの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちのいくつかでは、環Fは、
(i)3つの事例のRであって、該事例のうちの少なくとも2つが同一である、3つの事例のRか、または
(ii)0、1つ、または2つの事例のRであって、環Fが2つの事例のRで置換される場合、Rの該事例のそれぞれが独立して選択される、0、1、または2つの事例のR、で置換され、
各Rは、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1−6(ヒドロキシ)アルキル、オキソ、−CN、−O(C1−6アルキル)−COOR、−NH(C1−6アルキル)−COOR、−(C1−6アルキル)−COOR、−COOR、−COR、−CON(R、−NHCOOR、−NHCON(R、−CONHSO、−NHCOR、−NH(C1−6アルキル)−CON(R、−N(R、−SO、−SON(R、−SONHCOR、−SONHCOOR、フェニル、ベンジル、または5もしくは6員の複素環式環もしくはヘテロアリール環から選択され、該フェニル、ベンジル、または5〜6員のヘテロアリール環もしくは複素環式環のそれぞれは、1つまたは2つの事例のRZaで任意に置換され、
各Rは、独立して、水素、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキルから選択され、
各RZaは、独立して、水素、ハロゲン、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、オキソ、及び−COOHから選択される。
式IVaもしくは式IVbの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態のうちのいくつかでは、少なくとも1つの事例のRは−COOH部分であるか、または少なくとも1つの事例のRは−COOH部分で置換される。
本発明は、式Vaもしくは式Vbに表される構造を有する式IVaもしくは式IVbの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、Fはピリミジンに結合した窒素を含む環であり、環Fは、任意にかつ独立して、1つまたは2つの事例のRでさらに置換される。
本発明は、式VIaもしくは式VIbに表される構造を有する式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、各Jはハロゲンであり、
は、水素またはC1−6アルキルであり、
環Gは、単環式もしくは二環式の4〜10員の複素環式環、または単環式もしくは二環式の5〜10員のヘテロアリール環であり、該4〜10員の複素環式環または5〜10員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の環ヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR5aで置換される。
これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、各R5aは、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1−6(ヒドロキシ)アルキル、オキソ、−CN、−O(C1−6アルキル)−COORZb、−NH(C1−6アルキル)−COORZb、−(C1−6アルキル)−COORZb、−COORZb、−CORZb、−CON(RZb、−NHCOORZb、−NHCON(RZb、−CONHSOZb、−NHCORZb、−NH(C1−6アルキル)−CON(RZb、−N(RZb、−SOZb、−SON(RZb、−SONHCORZb、−SONHCOORZb、フェニル、ベンジル、または5もしくは6員の複素環式環もしくはヘテロアリール環から選択され、該フェニル、ベンジル、または5〜6員のヘテロアリール環もしくは複素環式環のそれぞれは、1つまたは2つの事例のRZc任意に置換され、各RZbは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルから選択され、各RZcは、独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、オキソ、及び−COOHから選択される。
これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいくつかでは、少なくとも1つの事例のR5aは−COOH部分であるか、または少なくとも1つの事例のR5aは−COOH部分を含む。
本発明は、式VIIaもしくは式VIIbに表される構造を有する式VIaもしくは式VIbの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、環Gは、任意にかつ独立して、1つまたは2つの事例のR5aでさらに置換される。
本発明は、式VIIIaもしくは式VIIIbに表される構造を有する式IIIaもしくは式IIIcの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、Jはハロゲンであり、Rは水素またはC1−6アルキルであり、Lは、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR5aで置換されるC1−6アルキル基であり、環Rは、単環式もしくは二環式の4〜10員の複素環式環、または単環式もしくは二環式の5〜10員のヘテロアリール環であり、該4〜10員の複素環式環または5〜10員のヘテロアリール環は、N、O、またはSから独立して選択される最大3個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、任意にかつ独立して、最大3つの事例のR5bで置換される。
本発明は、式IXaもしくはIXbまたは式XaもしくはXbのうちの1つに表される構造を有する式VIIIaもしくは式VIIIbの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、式IXaもしくは式IXbにおいて、リンカーLは、さらに任意にかつ独立して、最大2つの事例のR5aで置換され、式Xaもしくは式Xbにおいて、環Rは、さらに任意にかつ独立して、最大2つの事例のR5bで置換される。
本発明は、式XIaもしくは式XIbに表される構造を有する式IIIaもしくは式IIIbの化合物、またはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態も対象とし、
式中、Jはハロゲンであり、Rは水素またはC1−6アルキルであり、Rは、最大3つの事例のR5aで任意にかつ独立して置換されるC1−6アルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、1A、表1B、表1C、及び表1Dに列挙されるものから選択される。

化合物を調製する方法
式I〜XIの化合物は、以下に図示及び記載されるスキームならびに実施例に従って調製され得る。別途特定されない限り、出発材料及び様々な中間体は、商業的供給業者から取得されるか、市販の化合物から調製されるか、または周知の合成方法を使用して調製されてもよい。本発明の別の態様は、本明細書に開示される式Iの化合物を調製するためのプロセスである。
本発明の化合物の一般的合成手順が、以下に記載される。合成スキームは例として提示されており、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
一般的手順A
ステップ1:
ジオンエノラートの形成:−78℃に冷却されたTHF中のケトンAの溶液に、LiHMDS(例えば、0.9当量、トルエン中1.0M)を、シリンジによって滴下添加した。反応物を0℃に温め、次いでシュウ酸ジエチル(1.2当量)を投入した。この時、反応物を室温に温め、完了と判断されるまで(例えば、TLCまたはLC/MS分析のいずれかを使用して)、その温度で撹拌した。反応が完了したら(反応時間は典型的には45分であった)、生成物ジオンエノラートBを、いかなるさらなる精製も伴わずに、ステップ2、すなわち環化ステップにおいて、「現状のままで」使用した。
ステップ2:
ピラゾールの形成:ジオンエノラートBをエタノールで希釈し、HCl(例えば、3当量、1.25Mエタノール溶液)及びアリールヒドラジン水和物(例えば、1.15当量)を連続的に投入した。反応混合物を70℃に加熱し、環化が完了したと見なされるまで(例えば、LC/MS分析によって、典型的には30分)、この温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を固形炭酸水素ナトリウム(例えば、4当量)で慎重に処理し、ジクロロメタン及び水で希釈した。層を分離させ、ジクロロメタン(3×)を用いる抽出の前に、水層を水でさらに希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、結果として生じたピラゾールCを、ヘキサン中のEtOAcの適切な勾配を使用するSiO2クロマトグラフィによって精製した。
ステップ3:
アミジンの形成:0℃に冷却されたトルエン中のNHCl(例えば、5当量)の懸濁液に、AlMe(例えば、5当量、2.0Mトルエン溶液)を、シリンジによって滴下添加した。反応物を室温に温め、発泡が観察されなくなるまでこの温度で撹拌した。ピラゾールCを反応混合物に一度に添加し、110℃に加熱し、完了と判断されるまで(例えば、TLCまたはLC/MS分析のいずれかを使用して)、この温度で撹拌した。完了したら、反応物を冷却し、過剰のメタノールで処理し、室温で1時間にわたって激しく撹拌した。濃いスラリーを濾過し、結果として生じた固体ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、結果として生じた固体を酢酸エチル:イソプロピルアルコール(5:1)溶媒混合物中に再懸濁した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でさらに処理し、層が分離する前に10分にわたって撹拌した。水層を酢酸エチル:イソプロピルアルコール(5:1)溶媒混合物(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。有機物をMgSOでさらに乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物アミジンDを、さらなる精製を伴わずにその後のステップにおいて現状のままで使用した。
ステップ4:
ピリミドンの形成:アミジンDをエタノール中に懸濁し、23℃で激しく撹拌して完全な溶媒和を促進した。反応物をナトリウム3−エトキシ−2−フルオロ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(例えば、3当量)でさらに処理し、フラスコに還流冷却器を備え付けた。90℃に維持された予熱済油浴内に反応物を配置し、LC/MS上で出発材料の完全な消費が観察されるまで撹拌した(反応時間は典型的には1時間であった)。内容物を23℃に冷却し、反応混合物をHCl(例えば、3当量、1.25M EtOH溶液)で酸性化させた。混合物を30分にわたって撹拌し、溶媒の過半量を真空中で除去した。内容物をエーテル及び水(1:1混合物)中に再懸濁し、結果として生じたスラリーを20分にわたって撹拌した。懸濁液を真空濾過し、固体ケーキを追加の水及びエーテルですすぎ、高真空で一晩乾燥させた。結果として生じたピリミドンEを、さらなる精製を伴わずにその後のステップにおいて現状のままで使用した。
一般的手順B

アミノ求核試薬(3当量)、トリエチルアミン(10当量)、及び中間体1(1当量)の溶液を、LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、90℃でジオキサン及び水(2:1比率)中で撹拌した。水性1N塩化水素酸及びジクロロメタンでこの溶液を希釈した。次いで層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。精製により所望の生成物を得た。
一般的手順C
N,N−ジメチルホルムアミド中の中間体2(この中間体は、以前に公開された特許出願、国際公開第2012/3405 A1号に記載された;1当量)及びカルボン酸(1.1当量)の混合物を、トリエチルアミン(4当量)で、続いて酢酸エチル溶液中50%のプロピルホスホン酸無水物(T3P、1.4当量)で処理した。24時間にわたって80℃に反応物を加熱し、その後、反応物を水及び1N塩化水素酸溶液で希釈した。内容物をジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製により所望の生成物を得た。
本発明の薬学的に許容される塩。
「薬学的に許容される塩」という表現は、本明細書で使用される場合、式Iまたは式I’の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。式Iまたは式I’の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬品において使用される。しかしながら、薬学的に許容されない塩は、式Iもしくは式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製に有用であり得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に2個以上の帯電した原子を有していてもよい。複数の帯電した原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容される塩は、1個以上の帯電した原子及び/または1個以上の対イオンを有し得る。
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸、有機酸、または塩基とともに本化合物に由来するものを含む。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に原位置で調製され得る。他の実施形態では、塩は、別個の合成ステップにおいて化合物の遊離形態から調製され得る。
式Iまたは式I’の化合物が酸性であるか、または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の実施形態は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N.sup.1−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
式Iまたは式I’の化合物が塩基性であるか、または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸塩、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸を含む。他の例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩を含むが、これらに限定されない。
上記の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるBerg et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977:66:1−19により十分に説明される。
本明細書に記載される化合物に加えて、その薬学的に許容される塩は、本明細書において特定された障害を治療または予防するために、組成物中で用いられ得る。
薬学的組成物及び投与方法
本明細書に開示される化合物、及びその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物または「製剤」として製剤化され得る。
典型的な製剤は、式Iまたは式I’の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、式I及び式I’の化合物が製剤化されている手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者により哺乳動物への投与が安全であると認識される(GRAS−一般的に安全と認められた)溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物(すなわち、式I及び式I’の化合物またはその薬学的組成物)の巧妙な発現を提供するためか、または薬学的生成物(すなわち、薬品)の製造を補助するために、他の種類の賦形剤、例えば、1つ以上の緩衝液、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング(例えば、腸溶性または徐放性)防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、及び他の既知の添加剤を含み得る。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬(すなわち、式I及び式I’の化合物、その薬学的に許容される塩、または化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体または別の既知の複合体化剤との複合体)を、上記の賦形剤のうちの1つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解させる。所望の純度を有する化合物を、凍結乾燥製剤、摩砕粉末、または水溶液の形態の薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤と任意に混合する。製剤化は、生理学的に許容される担体と、適切なpH及び所望の純度で、周囲温度で混合することにより実行され得る。製剤のpHは、主に特定の使用及び化合物の濃度に依存するが、約3〜約8の範囲内であり得る。本明細書に記載される薬剤が、溶媒プロセスにより形成された固体非晶質分散物である場合、後に噴霧乾燥させることができるスラリーとして添加剤を溶液に溶解または懸濁させるなどのように、混合物を形成する際に添加剤を噴霧乾燥溶液に直接添加してもよい。あるいは、最終的な製剤化された生成物の形成を補助するために、添加剤を噴霧乾燥プロセスの後に添加してもよい。
式I及び式I’の化合物またはその薬学的に許容される塩は、典型的に、容易に制御可能な薬用量の薬物を提供し、患者が処方レジメンを遵守することを可能にするように、薬学的剤形に製剤化される。式I及び式I’の化合物の薬学的製剤またはその薬学的に許容される塩は、様々な投与の経路及び種類のために調製され得る。異なる医療条件が投与の異なる経路を是認する場合があるため、様々な剤形が同一の化合物に対して存在し得る。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される対象及び特定の投与様式によって変動する。例えば、ヒトへの経口投与向けの長期放出製剤は、合計組成物の約5〜約95%(重量:重量)で変動し得る適切で簡便な量の担体材料と調合されたおよそ1〜1000mgの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に計量可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈輸注向けの水溶液は、約30mL/時間の速度での好適な体積の輸注が実行され得るように、溶液のミリリットル当たり約3〜500μgの有効成分を含有し得る。一般的提案として、投与される阻害薬の初回の薬学的に有効な量は、投与当たり約0.01〜100mg/kg、つまり、1日当たり患者体重の約0.1〜20mg/kgの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初回範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。
「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的反応を誘発する活性化合物または薬学的薬剤の量を意味する。投与されるべき化合物の治療上または薬学的に有効な量は、かかる考慮により決定され、疾患もしくは障害、またはその症状のうちの1つ以上を寛解、治癒、または治療するための必要最小量である。
式I及び式I’の薬学的組成物は、良質の医療実践と一致する様式、すなわち、投与の量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル、及び経路で、製剤化、投薬、ならびに投与される。この文脈で考慮される要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与のスケジュール、及び医療実施者に既知の他の要因、例えば、個々の患者の年齢、体重、及び反応が挙げられる。
「予防的に有効な量」という用語は、疾患もしくは障害を得る機会を予防もしくは実質的に減少させること、または疾患もしくは障害を得る前にそれらの重症度を低減すること、または症状が進展する前にその症状のうちの1つ以上の重症度を低減することに対して有効な量を指す。大体、予防的方法は、一次予防(疾患の発症を予防すること)及び二次予防(疾患が既に発症して、患者がこのプロセスの悪化から保護されること)に分類される。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、用いられる薬用量及び濃度で受容者にとって非毒性のものであり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。活性薬学的成分は、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)またはマクロエマルジョンにおいて、例えば、それぞれコアセルベーション技法または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに封入されていてもよい。かかる技法は、Remington's:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,University of the Sciences in Philadelphia,Eds.,2005(以降「Remington’s」)に開示される。
「制御薬物送達系」は、薬物及び治療される病態に適合するように正確に制御された方式で、薬物を身体に供給する。主な目的は、所望の持続期間に作用部位で治療的薬物濃度を達成することである。「制御放出」という用語は、しばしば、剤形からの薬物の放出を修正する様々な方法を指すのに使用される。この用語は、「長期放出」、「遅延放出」、「調整放出」、または「持続放出」と分類された調製物を含む。一般に、浸蝕性及び非浸蝕性マトリックス、浸透制御デバイス、様々な貯蔵デバイス、腸溶性コーティング、ならびに多粒子制御デバイスを含む幅広い種類のポリマー担体及び制御放出系の使用により、本明細書に記載される薬剤の制御放出を提供することができる。
「持続放出調製物」は、制御放出の最も一般的な用途である。持続放出調製物の好適な例としては、マトリックスが成型品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸及びガンマ−エチル−L−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
「即時放出調製物」も調製され得る。これらの製剤の目的は、薬物を血流及び作用部位に可能な限り急速に取り込ませることである。例えば、急速な溶解については、ほとんどの錠剤が、細粒ヘの急速な崩壊と、その後の微粒子への脱凝集とを受けるように設計されている。これは、溶解媒体へ曝露されるより大きな表面積を提供し、より急速な溶解速度をもたらす。
本明細書に記載される薬剤は、浸蝕性または非浸蝕性ポリマーマトリクスの制御放出デバイスに組み込まれ得る。浸蝕性マトリックスは、純水に浸蝕性もしくは膨潤性もしくは溶解性のいずれかであるか、またはポリマーマトリックスを浸蝕もしくは溶解させるのに十分にイオン化させるために酸もしくは塩基の存在が必要となるという意味の、水浸蝕性または水膨潤性または水溶性を意味する。水性の使用環境と接触する場合、浸蝕性ポリマーマトリックスは、水を吸収し、本明細書に記載される薬剤を封入する水で膨潤したゲルまたはマトリックスを形成する。水で膨潤したマトリックスは、使用環境において徐々に浸蝕、膨潤、崩壊、または溶解し、それにより本明細書に記載される化合物の使用環境への放出を制御する。この水で膨潤したマトリックスの一成分は、一般的にオスモポリマー、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーとして説明され得る水膨潤性、浸蝕性、または溶解性ポリマーである。かかるポリマーは、直鎖状、分岐鎖状、または架橋であり得る。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、それらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル、及びオキシドモノマーに由来する合成ポリマーであり得る。他の実施形態では、それらは、天然に存在するポリマーの誘導体、例えば、多糖(例えば、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン、アガーガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレオグルカン)、デンプン(例えば、デキストリン及びマルトデキストリン)、親水性コロイド(例えば、ペクチン)、ホスファチド(例えば、レシチン)、アルギナート(例えば、アルギン酸アンモニウム、ナトリウム、カリウム、またはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール)、ゼラチン、コラーゲン、及びセルロシックであり得る。セルロシックは、糖反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させて、エステル結合置換基またはエーテル結合置換基を形成することにより修飾されたセルロースポリマーである。例えば、セルロシックエチルセルロースは、糖反復単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有するが、一方で、セルロシックセルロースアセテートは、エステル結合アセテート置換基を有する。特定の実施形態では、浸蝕性マトリックスのためのセルロシックは、水溶性及び水浸蝕性のセルロシックを含み、それは、例えば、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、セルロースアセテート(CA)、セルロースプロピオナート(CP)、セルロースブチラート(CB)、セルロースアセテートブチラート(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)を含み得る。ある特定の実施形態では、セルロシックは、様々な等級の低粘度(分子量が50,000ダルトン以下、例えば、Dow Methocel(商標)シリーズE5、E15LV、E50LV、及びK100LY)ならびに高粘度(分子量が50,000ダルトンを超える、例えば、E4MCR、E10MCR、K4M、K15M、及びK100M、ならびにMethocel(商標)Kシリーズ)のHPMCを含む。他の市販の種類のHPMCとしては、Shin Etsu Metolose 90SHシリーズが挙げられる。
浸蝕性マトリックス材料として有用な他の材料としては、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America,Inc.,Piscataway,New Jersey)、及び他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
代替として、本発明の薬剤は、非浸蝕性マトリックスデバイスにより投与され得るか、またはそのデバイスに組み込まれ得る。かかるデバイスにおいて、本明細書に記載される薬剤は、不活性マトリックス中に分布される。該薬剤は、不活性マトリックスを通した拡散により放出される。不活性マトリックスに好適な材料の例としては、不溶性プラスチック(例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、及びポリエチレン)、親水性ポリマー(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート及び架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドンとしても知られる))、ならびに脂肪化合物(例えば、カルナウバワックス、微結晶ワックス、及びトリグリセリド)が挙げられる。かかるデバイスは、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th edition(2000)にさらに記載されている。
上に言及された通り、本明細書に記載される薬剤は、浸透制御デバイスに組み込まれ得る。かかるデバイスは一般的に、本明細書に記載される1つ以上の薬剤を含有するコアと、コアの一部または全部を使用環境へ押し出すことにより薬物を放出させるために、水性使用環境からコアへの水の流入を制御するコアを取り囲む透水性、非溶解性、及び非浸蝕性のコーティングと、を含む。ある特定の実施形態では、コーティングは、ポリマー性で透水性であり、少なくとも1つの送達口を有する。浸透デバイスのコアは、かかる半透過性膜により周囲環境から水を吸収する働きをする浸透剤を任意に含む。このデバイスのコアに含まれる浸透剤は、水膨潤性親水性ポリマーであり得、またはそれはオスマゲントとしても知られるオスモゲンであり得る。(静水圧頭部の蓄積を防止しながら、溶質の拡散を最小限に抑えるよう設計されたサイズの)開口部を通して薬剤(複数可)をデバイスから押し出す圧力がデバイス内で発生する。浸透制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願第09/495,061号に開示される。
コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約5〜約80重量%(例えば、10〜50重量%を含む)の範囲内であり得る。コア材料の非限定的例としては、親水性ビニル及びアクリル系ポリマー、多糖、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)及び架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、及び疎水性モノマー、例えば、メチルメタクリレート、酢酸ビニルなどを有するPVA/PVPコポリマー、大型PEOブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料は、添加または縮合重合により形成され得るポリマーの相互貫通網目を含むヒドロゲルを含み、その成分は、直前に述べたものなどの親水性及び疎水性モノマーを含み得る。水膨潤性親水性ポリマーは、PEO、PEG、PVP、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、及びその架橋体または混合物を含むが、これらに限定されない。
コアは、オスモゲン(またはオスマゲント)も含み得る。コア中に存在するオスモゲンの量は、約2〜約70重量%(例えば、10〜50重量%を含む)の範囲内であり得る。好適なオスモゲンの典型的な分類は、水を吸収して、それにより周囲コーティングのバリアを通る浸透圧勾配をもたらす水溶性有機酸、塩、及び糖である。典型的で有用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、それらの組み合わせを含む。
薬物送達の速度は、コーティングの透過性及び厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の度合、ならびにデバイスの表面積などの要因により制御される。当業者は、コーティングの厚さが増加すれば放出速度が低下するが、以下の事柄:コーティングの透過性増加、ヒドロゲル層の親水性増加、薬物含有層の浸透圧増加、またはデバイスの表面積増加のうちのいずれによっても放出速度が上昇することを理解するであろう。
ある特定の実施形態では、かかる浸透デバイスの操作の間の流体押し出しにおいて、本明細書に記載される薬剤の粒子を飛沫同伴することが望ましい。粒子が十分に飛沫同伴されるためには、粒子が錠剤コア中に沈積する機会を持つ前に、薬剤薬物形態を流体中に分散させる。これを達成する一手段は、圧縮コアをその粒子状成分へと破壊する働きのある崩壊剤を添加することによるものである。標準的な崩壊剤の非限定例としては、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(商標)CLV)、微結晶セルロース(例えば、Avicel(商標))、微結晶ケイ化セルロース(例えば、ProSoIv(商標))、及びクロスカルメロースナトリウム(例えば、Ac−Di−Sol(商標))、ならびに当業者に既知の他の崩壊剤などの材料が挙げられる。特定の製剤に依存して、いくつかの崩壊剤は他のものよりも良好に働く。いくつかの崩壊剤は、水で膨潤するとゲルを形成し、ひいてはデバイスからの薬物送達を妨害する傾向がある。非ゲル化非膨潤化崩壊剤は、水がコアに浸入すると、コア中で薬物粒子のより急速な分散を提供する。ある特定の実施形態では、非ゲル化非膨潤化崩壊剤は、樹脂、例えば、イオン交換樹脂である。一実施形態では、樹脂は、Amberlite(商標)IRP88(Rohm and Haas,Philadelphia,PAから入手可能)である。使用される場合、崩壊剤はコア剤の約1〜25%の範囲の量で存在する。
浸透デバイスの別の例は、浸透カプセルである。カプセル殻またはカプセル殻の一部は、半透過性であり得る。カプセルは、本明細書に記載される薬剤、水を吸収して浸透能を提供する賦形剤、及び/もしくは水膨潤性ポリマー、または任意に可溶性賦形剤からなる粉末または液体のいずれかによって充填され得る。カプセルコアは、上記の二重層、三重層、または同心円形状に類似した二重層もしくは多層剤を有するように作製されてもよい。
本発明に有用な浸透デバイスの別の分類は、例えば、欧州特許第378404号に記載されるコーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書に記載される薬剤及び膨潤材料、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、穴または孔を含有する膜でコーティングされ、水性使用環境において、その穴または孔を通して、親水性ポリマーが薬剤を押し出し、運搬することができる。あるいは、膜は、ポリマー性または低分子量の水溶性ポロシゲンを含有し得る。ポロシゲンは、水性使用環境中に溶解し、親水性ポリマー及び薬剤が押し出され得る孔を提供する。ポロシゲンの例は、HPMC、PEGなどの水溶性ポリマー、ならびにグリセロール、スクロース、グルコース、及び塩化ナトリウムなどの低分子量化合物である。さらに、孔は、レーザーまたは他の機械的手段を使用して、コーティング中に穴を開けることによって、コーティング中に形成され得る。この分類の浸透デバイスにおいて、膜材料は、透水性または不透性であるポリマーを含む任意のフィルム形成ポリマーを含み得るが、但し、錠剤コア上に沈着された膜は、多孔性であるか、または水溶性ポロシゲンを含有するか、または水進入及び薬剤放出のための肉眼的穴を有することを条件とする。この分類の持続放出デバイスの実施形態は、例えば、欧州特許第378404号に記載される通り、多層化されていてもよい。
本明細書に記載される薬剤が、例えば、国際公開第05/011634号に記載される通り、脂質ビヒクル製剤などの液体または油である場合、浸透性制御放出デバイスは、複合壁と形成され、かつ液体製剤を含むソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含み得、ここで、この壁はカプセルの外表面の上に形成されるバリア層と、バリア層の上に形成される膨張性層と、膨張性層の上に形成される半透過性層とを含む。送達口は液体製剤を水性使用環境と連結させる。かかるデバイスは、米国第6419952号、米国第6342249号、米国第5324280号、米国第4672850号、米国第4627850号、米国第4203440号、及び米国第3995631号に記載されている。
さらに上に言及された通り、本明細書に記載される薬剤は、一般的に、サイズが約10μm〜約2mmの(例えば、直径約100μm〜1mmを含む)範囲の微粒子の形態で提供され得る。かかる多粒子は、例えば、ゼラチンカプセル、またはHPMCAS、HPMC、もしくはデンプンなどの水溶性ポリマーから形成されたカプセルなどのカプセル中に詰められ得、懸濁液または液体中のスラリーとして投薬され得るか、またはそれらは、圧縮もしくは当該技術分野で既知の他のプロセスにより錠剤、カプレット、または丸薬に形成され得る。かかる多粒子は、例えば、湿式及び乾式造粒プロセス、押し出し/球状化、ローラー圧縮、溶融凝固、またはシードコアの噴霧コーティングなどの任意の既知のプロセスによって作製され得る。例えば、湿式及び乾式造粒プロセスにおいて、本明細書に記載される薬剤及び任意の賦形剤を造粒して、所望サイズの多粒子を形成し得る。
薬剤は、マイクロエマルジョンに組み込むことができ、これは、一般的に界面活性剤分子の界面膜によって安定化された、油及び水などの2つの非混和性液体の、熱力学的に安定した等方的に透明な分散液である(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,1992,volume9)。マイクロエマルジョン、界面活性剤(乳化剤)、共界面活性剤(共乳化剤)の調製には、油相及び水相が必要である。好適な界面活性剤としては、エマルジョン、例えば、クリームの調製に典型的に使用される乳化剤の調製に有用である任意の界面活性剤が挙げられる。共界面活性剤(または「共乳化剤」)は、一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、及び脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤/共乳化剤の組み合わせは、必ずではないが、一般的にモノステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ポリオキシエチレン;ポリエチレングリコール及びパルミトステアリン酸エチレングリコール;ならびにカプリル酸トリグリセリド及びカプリン酸トリグリセリド及びオレイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水だけでなく、典型的には、緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール(例えば、PEG300及びPEG400)、及び/またはグリセロールなども含み、一方で、油相は、一般的に、例えば、脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物、PEGのモノ−及びジ−エステル(例えば、オレイルマクロゴールグリセリド)などを含む。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノスフェア、及びナノカプセル製剤に組み込むことができる(Delie and Blanco−Prieto,2005,Molecule10:65−80)。ナノカプセルは、一般的に、安定した再生可能な方法で化合物を封入することができる。細胞内のポリマー過剰添加による副作用を回避するために、超微粒子(約0.1μmのサイズ)は、インビボで分解可能なポリマーを使用して設計され得る(例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子)。かかる粒子は、先行技術に記載されている。
本発明の化合物でコーティングされた埋め込み式デバイスは、本発明の別の実施形態である。本化合物はまた、「薬物デポ」を提供し、ひいては薬物の水溶液の投与よりも長期にわたり薬物を放出するように、ビーズなどの埋め込み式医療デバイス上にコーティングされるか、またはポリマーもしくは他の分子と共製剤化(co−formulated)されてもよい。好適なコーティング及びコーティングされた埋め込み式デバイスの一般的な調製は、米国特許第6,099,562号、同第5,886,026号、及び同第5,304,121号に記載されている。コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、及びこれらの混合物である。コーティングは、組成物における制御放出特性を付与するために、任意に、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの好適なトップコートによりさらに被覆され得る。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に好適なものを含む。製剤は、簡便に単位剤形で提示され得、調剤の技術分野で周知の方法のうちのいずれかにより調製され得る。技法及び製剤は、一般的に、Remington’sにおいて見出される。かかる方法は、有効成分を、1つ以上の補助的成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体もしくは微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ細密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
本発明の化合物、組成物、または製剤に関連する「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、処置を必要とする動物の系に化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が、1つ以上の他の活性剤と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、化合物ならびに他の活性剤の同時及び/または順次導入を含むよう理解される。
本明細書に記載される組成物は、治療される疾患の重症度及び種類に応じて、全身または局所に、例えば、経口的に(例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠などを使用して)、吸入によって(例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどを用いて)、耳に(例えば、点耳液を使用して)、局所的に(例えば、クリーム、ゲル、糊膏、ローション、軟膏、ペースト、経皮貼付薬などを使用して)、眼科的に(例えば、点眼薬、眼科用ゲル、眼科用軟膏を用いて)、経直腸的に(例えば、浣腸または坐剤を使用して)、経鼻的、口腔的、経膣的に(例えば、灌水器、子宮内デバイス、膣用坐剤、膣用リングまたは錠剤などを使用して)、埋め込みリザーバーなどにより、または非経口的に投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射、または輸注技法を含むが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
本明細書に記載される薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤、ならびに芳香剤などの補助剤も含み得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び細粒が挙げられる。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性で薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。錠剤は、コーティングされていなくても、好ましくない風味を覆い隠すか、もしくは胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期にわたり持続的作用を提供するようにマイクロカプセル化を含む既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独で、またはワックスとともに用いられ得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性矯味材料が、用いられ得る。
経口投与に好適な式I及び式I’の化合物の製剤は、例えば、錠剤、丸薬、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは細粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシルなどの別個の単位として調製され得る。経口使用向けの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得る。
圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合される粉末または細粒などの自由流動形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末有効成分の混合物を好適な機械で成形することにより作製され得る。
経口使用のための製剤は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと有効成分が混合されているハードゼラチンカプセルとして、または、ポリエチレングリコールまたは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィン、もしくはオリーブ油などの水溶性担体と有効成分が混合されているソフトゼラチンカプセルとして提示され得る。
活性化合物は、上に言及された1つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
水性懸濁液が経口使用に必要である場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤及び/または着香剤を添加してもよい。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと製剤化され得る。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤、着色剤、及び酸化防止剤を含有していてもよい。
本明細書に記載される組成物の滅菌注射用形態(例えば、非経口投与用)は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技法により製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。中でも、用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む刺激の少ない任意の不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された型のものも、同じく有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤を含有していてもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、Tween、Span、及び他の乳化剤などの一般に使用される他の界面活性剤、または生物学的利用能増強剤も、注射用製剤の目的で使用され得る。
油性懸濁液は、式I及び式I’の化合物を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または液状パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ビーズワックス、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。味の良い経口調製物を提供するために、上述されたものなどの甘味剤、及び着香剤が添加され得る。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤の添加により保存され得る。
式I及び式I’の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和された活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)を含む。水性懸濁液は、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシ−安息香酸などの1つ以上の防腐剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の着香剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの1つ以上の甘味剤を含有していてもよい。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
本明細書に記載される化合物の効果を持続させるためには、しばしば、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は次いで結晶のサイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。化合物とポリマーとの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(酸無水物)が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、化合物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによって調製される。
注射液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血流へ導入され得る。あるいは、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となる場合がある。かかる一定濃度を維持するため、連続静脈内送達デバイスを用いてもよい。かかるデバイスの一例は、Deltec CADD−PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
経直腸または経膣投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ビーズワックス、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと、本明細書に記載される化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。経膣投与に好適な他の製剤が、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または噴霧剤として提示され得る。
本明細書に記載される薬学的組成物は、特に、目、耳、皮膚、または下部腸管の疾患を含む治療の標的が、局所適用によって容易に接近可能な領域または臓器を含む場合、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに向けて容易に調製される。
本明細書に記載される化合物の局所もしくは経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、または貼付薬が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝液と、滅菌状態で混和される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であることが企図される。さらに、本発明は、身体へ化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮貼付薬の使用を企図する。かかる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または懸濁させることにより作製され得る。化合物の皮膚の至る所への流入を増加させるために、吸収促進剤も使用され得る。その速度は、速度を制御する膜を提供することか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかにより制御され得る。下部腸管への局所適用は、経直腸坐剤製剤(上記参照)または好適な浣腸製剤中で達成され得る。局所的経皮貼付薬も使用され得る。
局所適用では、薬学的組成物は、1つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏中に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローションまたはクリーム中に製剤化され得る。好適な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科使用では、薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むかもしくは含まない、等張性pH調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性pH調整滅菌生理食塩水中の溶液として、製剤化され得る。あるいは、眼科使用では、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏中に製剤化され得る。目または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療では、製剤は、例えば、0.075〜20w/w%の量の有効成分(複数可)を含有する局所軟膏またはクリームとして適用され得る。軟膏中に製剤化される場合、有効成分は、油性、パラフィン性、または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。
代替として、有効成分は、水中油クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化され得る。所望される場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)、ならびにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して有効成分の吸収もしくは浸透を向上させる化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
式I及び式I’の化合物を使用して調製されたエマルジョンの油相は、既知の方式で既知の成分から構成され得る。その相は単に乳化剤(別途、エマルジェントとしても既知)を含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも1つの乳化剤及び脂肪もしくは油の混合物、または脂肪及び油の両方の混合物を含む。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれ得る。いくつかの実施形態では、乳化剤は、油及び脂肪の両方を含む。まとめて、安定剤(複数可)を含むかまたは含まない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを生成し、そのワックスは油及び脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を生成し、それがクリーム製剤の油性分散相を形成する。式I及び式I’の化合物の製剤中での使用に好適なエマルジェント及びエマルジョン安定剤としては、Tween(商標)−60、Span(商標)−80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させる吸収促進剤、フッ化炭素、及び/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば、0.1〜500ミクロの範囲内の粒径(0.5、1、30、35ミクロンなどの増分で0.1〜500ミクロンの範囲内の粒子を含む)を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を通る急速な吸入または口を通る吸入により投与される。
使用のための薬学的組成物(または製剤)は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用の物品は、中に適切な形態の薬学的製剤が保存された容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、瓶(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。その容器は、包装の内容物への無分別な接近を防止するために、不正開封防止アセンブリッジも含み得る。さらに、その容器は、容器の内容物を記載するラベルがその上に付着している。このラベルは、適切な注意事項を含んでいてもよい。
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル中に包装されていてもよく、使用の直前に注射用の滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌粉末、細粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、有効成分の、本明細書の上に列挙された日用量もしくは単位分割日用量、またはその適切な画分を含有するものである。
別の態様では、式I及び式I’の化合物またはその薬学的に許容される塩は、獣医学的担体を含む獣医学的組成物中に製剤化され得る。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、別途、不活性またはaccep式I及び式I’n獣医学的技術分野であり、有効成分と適合性のある固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口、または任意の他の所望の経路により投与され得る。
治療法
第3の態様では、本発明は、治療を必要とする患者において、単独もしくは組み合わせのいずれかで、sGC刺激薬、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む薬学的組成物を使用することによる特定の障害の治療に関する。
本開示は、NOの濃度の上昇またはcGMPの濃度の上昇が望ましい場合がある様々な疾患を治療及び/または予防するために、単独で、または1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて用いられる、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激薬、その薬学的製剤、及びその使用に関する。治療され得る疾患としては、肺高血圧症、動脈性高血圧症、心不全、粥状動脈硬化、炎症、血栓症、腎線維症及び不全、肝硬変、勃起機能不全、女性性障害、糖尿病に関連する障害、眼の障害、及び他の関連する循環器障害が挙げられるが、これらに限定されない。
cGMPの濃度上昇は、血管拡張、血小板凝集及び接着の阻害、抗高血圧症効果、抗再造形効果、抗アポトーシス効果、抗炎症効果、ならびに神経シグナル伝達効果を引き起こす。したがって、sGC刺激薬を使用して、末梢性、肺性、肝性、肝臓、心臓性、もしくは大脳性の血管/内皮障害もしくは病態、泌尿生殖器−婦人科もしくは性障害もしくは病態、血栓塞栓疾患、虚血性疾患、線維性障害、局所的障害もしくは皮膚障害、肺もしくは呼吸器障害、腎臓もしくは肝臓障害、代謝障害、粥状動脈硬化、または脂質関連障害を含むがこれらに限定されない、ある範囲の疾患及び障害を治療及び/もしくは予防し得る。
他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものなどのNOへの感受性及び/またはNOの生物学的利用能の望ましくない低下を特徴とする疾患及び障害の予防及び/または治療に有用であり得るsGC刺激薬である。
本明細書全体を通して、「高血圧症」、「動脈性高血圧症」、または「高血圧(HBP)」という用語は互換的に使用され、動脈の血圧(BP)が通常より高い、非常に一般的で大いに予防可能な慢性的病態を指す。適切に制御されない場合、それはいくつかの重篤な循環器及び腎病態の重大な危険因子を表す。高血圧症は、「本態性高血圧症」または「特発性高血圧症」と称される原因疾患であり得るか、または他の疾患によって引き起こされ得、その場合、「二次性高血圧症」と分類される。本態性高血圧症は全症例の90〜95%を占める。
本明細書で使用される場合、「抵抗性高血圧症」という用語は、異なる降圧薬分類に属する3つの降圧剤の同時使用にも関わらず、目標血圧(130/80mmHg未満のより低い目標が併存症糖尿病または腎臓疾患を有する患者に対して推奨されるが、通常140/90mmHg未満である)を上回ったままである高血圧症を指す。血圧を制御するために4つ以上の薬物を必要とする人々は、抵抗性高血圧症を有するとも考えられる。高血圧症は、糖尿病における非常に一般的な併存症病態であり、糖尿病を有する患者の約20〜60%に影響を及ぼし、肥満、民族性、及び年齢に依存する。この種類の高血圧症は、本明細書において、「糖尿病性高血圧症」と称される。2型糖尿病において、高血圧症は、しばしば、中心性肥満及び脂質異常症も含むインスリン抵抗性の代謝症候群の一部として現れる。1型糖尿病において、高血圧症は糖尿病性腎症の発病を反映し得る。
「肺高血圧症(PH)」は、本明細書で使用される場合、肺の脈管構造(肺動脈、肺静脈、及び肺毛細管)における血圧の持続的上昇により、右心肥大を生じ、最終的に右心不全及び死亡に至らしめることを特徴とする疾患である。PHの一般的症状としては、息切れ、めまい、及び失神が挙げられ、それらはすべて身体運動により増悪する。治療なしでは、診断後の余命中央値は2.8年である。PHは、多くの異なる形態で存在し、それらは病因に従って分類される。分類は、肺動脈高血圧症(PAH)、左心疾患を伴うPH、肺疾患及び/または低酸素血症に随伴するPH、慢性血栓及び/または塞栓性疾患によるPH、ならびに種々のPHを含む。PAHは一般集団においては稀であるが、罹患率は、特定の共通する病態、例えばHIV感染、強皮症、及び鎌状赤血球症に関連して増加する。PHの他の形態は、PAHよりも概ね一般的であり、例えばPHと慢性閉塞性肺疾患(COPD)との関連性が特に懸念される。肺高血圧症の現行の治療は、疾患の段階及びメカニズムに依存する。
本明細書で使用される場合、「心不全」は、心臓機能障害及び循環うっ血が決定的な特徴である複合臨床症候群に至り、かつ身体組織への血液及び栄養分の不十分な送達をもたらす左室(LV)心筋再造形の進行性障害である。病態は、心臓が損傷を受けるか、または過度に働くと発症し、体循環から心臓に戻るすべての血液を送り出すことを不可能にする。より少ない血液が送り出されるので、心臓に戻る血液が停滞し、体液が身体の他の部位に蓄積される。心不全はまた、ナトリウム及び水を排出する腎臓の機能を損ない、体液貯留をさらに悪化させる。心不全は、進行性循環不全の一因となる自律神経機能障害、神経ホルモン活性化、及びサイトカインの過剰産生を特徴とする。心不全の症状は、両方共肺水腫を示す運動または休憩中、及び突然の無呼吸による夜の覚醒中の呼吸困難(息切れ)、全身疲労または衰弱、足、足首、及び下肢の水腫、急速な体重増加、粘液または血液を生成することを含む慢性咳を含む。その臨床症状に応じて、心不全は、新規、一過性、または慢性と分類される。急性心不全、すなわち、緊急な療法を必要とする症状の急速または漸進的な発症は、新規に、または非代償性になる慢性心不全の結果として発症し得る。糖尿病は、心不全を有する患者において一般的な併存症であり、より不良な結果ならびに治療の有効性を損なう可能性と関連する。他の重要な併存症は、全身性高血圧症、慢性気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎疾患、及び関節炎を含む。慢性左心不全は、頻繁に、肺高血圧症の発症に随伴する。特定の併存症の頻度は性別によって異なり、女性の間では、高血圧症及び甲状腺疾患がより一般的であるが、男性は、より一般的には慢性閉塞性肺疾患(COPD)、末梢血管疾患、冠動脈疾患、及び腎機能不全を患う。鬱は、心不全の頻繁な併存症であり、2つの病態が互いを悪化させることがあり得、しばしばそれが起こる。悪液質は、長い間、すべての心不全患者の最大15%に影響を及ぼし、予後不良に関連する心不全の重篤で頻繁な合併症として認知されている。心臓悪液質は、6ヶ月の期間にわたる、体重の少なくとも6%の非浮腫性の随意的でない喪失として定義される。
「睡眠時無呼吸」という用語は、最も一般的な睡眠呼吸障害の障害を指す。気流の間欠性周期的減少または完全停止を特徴とする病態であり、上気道の閉塞を伴う場合も伴わない場合もある。最も一般的な形態である閉塞型睡眠時無呼吸、中枢型睡眠時無呼吸、及び混合型睡眠時無呼吸という3つの種類の睡眠時無呼吸が存在する。
「中枢型睡眠時無呼吸(CSA)」は、気道の物理的遮断ではなく、呼吸をするための脳の正常シグナルの機能不全によって引き起こされる。呼吸労力の不足は、血液中の二酸化炭素の増加をもたらし、それは患者を覚醒させ得る。CSAは、一般集団においては稀であるが、収縮性心不全を有する患者において比較的一般的に発症する。
本明細書で使用される場合、「代謝症候群」、「インスリン抵抗性症候群」、または「症候群X」という用語は、偶然に単独で起こるよりもより頻繁にともに起こり、2型糖尿病及び循環器疾患の発症をともに促進する代謝病態(腹部肥満、上昇した空腹時グルコース、「脂質異常症」(すなわち、上昇した脂質レベル)及び上昇した血圧(HBP))の群または群化を指す。代謝症候群は、増加したトリグリセリドの特異的脂質特性、減少した高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−コレステロール)、そしていくつかの場合においては適度に上昇した低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−コレステロール)レベル、ならびに成分危険因子の圧力に起因する「動脈硬化性疾患」の加速した進行を特徴とする。いくつかの種類の脂質異常症が存在し、「高コレステロール血症」は、コレステロールレベルの上昇を指す。家族性高コレステロール血症は、染色体19(19p13.1−13.3)上の欠損に起因する高コレステロール血症の特異的な形態である。「高グリセリド血症」は、グリセリドレベルの上昇を指す(例えば、「高トリグリセリド血症」はトリグリセリドレベルの上昇を伴う)。「高リポタンパク血症」は、リポタンパク質レベルの上昇を指す(別途特定されない限り、通常、LDL)。
本明細書で使用される場合、一般に「末梢動脈疾患(PAD)」または「末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)」とも称される「末梢血管疾患(PVD)」という用語は、冠状動脈、大動脈弓脈管構造、または脳内にない大動脈の閉塞を指す。PVDは、粥状動脈硬化、狭窄、塞栓症、または血栓形成を引き起こす炎症プロセスに起因し得る。それは、急性または慢性「虚血(血液供給の不足)」のいずれかを引き起こす。しばしば、PVDは、下肢において見出される粥状硬化阻害を指す。PVDは、動脈の偶発性狭小化(例えば、「レイノー現象」)、またはその拡張化(紅痛症)、すなわち、血管攣縮に起因する微小血管疾患と分類される疾患の部分集合も含む。
「血栓症」という用語は、循環系を通る血液の流れを封鎖する血管内部の血餅(「血栓」)の形成を指す。血管が損傷すると、身体は、血小板(栓球)及び線維素を使用して、血餅を形成して、血液の損失を防止する。あるいは、血管が損傷していないときでさえ、適切な病態が現れると、身体中で血餅が形成され得る。凝固が重症過ぎて血餅が遊離する場合、移動する血餅は、今度は「塞栓」として知られる。「血栓塞栓症」という用語は、血栓症とその主要な合併症である「塞栓症」との組み合わせを指す。血栓が動脈の内腔の表面積の75%超を占めるとき、供給される組織への血流は、減少した酸素(低酸素症)及び乳酸などの代謝産物の蓄積(「痛風」)のために、症状を引き起こすのに十分なほど低減される。90%を超える閉塞は、酸素の完全な欠乏である無酸素症、及び細胞死の一様式である「梗塞」をもたらし得る。
「塞栓症」(複数の塞栓症)は、身体の遠隔の部分における遮断(血管閉塞)を引き起こす動脈床の狭い毛細血管内への塞栓(その起源から離れた部位の動脈性毛細血管床を詰まらせることができる剥離した血管内腫瘤)の定着の事象である。これは、起源の部位で遮断する血栓と混同されるべきではない。
「脳卒中」または脳血管発作(CVA)は、脳への血液供給の妨害に起因する脳機能(複数可)の急速な損失である。これは、遮断(血栓症、動脈塞栓症)によって引き起こされる「虚血」(血流の不足)、または出血(血液の漏出)に起因し得る。結果として、脳の患部が機能することができず、それは、身体の片側面上の1つ以上の肢の動作の不能、会話の理解もしくは形成の不能、または視野の片側面の認知の不能をもたらし得る。脳卒中の危険因子は、加齢、高血圧症、以前の脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)、糖尿病、高コレステロール、タバコ喫煙、及び心房細動を含む。高血圧は、脳卒中の最も重要な変更可能危険因子である。「虚血性脳卒中」は、時折、病院において血栓溶解(「クロットバスター」としても既知)で治療され、一部の出血性脳卒中は、神経系外科手術から利益を得る。再発の予防は、アスピリン及びジピリダモールなどの抗血小板薬の投与、高血圧症の制御及び低減、ならびにスタチンの使用を伴い得る。選ばれた患者は、頸動脈内膜剥離術及び抗凝固薬の使用から利益を得る場合がある。
「虚血」は、組織への血液供給の制限であり、細胞代謝(組織を生存し続けさせるため)に必要な酸素及びグルコースの不足を引き起こす。虚血は、一般的には血管の問題によって引き起こされ、結果として生じる組織への損傷または組織の機能障害を伴う。それは、身体の所定の部分の局所貧血が、時には、うっ血(血管収縮、血栓症、または塞栓症など)に起因することも意味する。
精神障害のアメリカ精神医学会の診断及び統計マニュアル、第4版(American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition(DSM−IV))によると、「性機能不全」という用語は、「性反応周期に関連する性欲及び精神心理学的変化における障害を特徴とする」一連の病態を包含し、この種類の問題は一般的であるが、性機能不全は、その問題が患者に苦悩をもたらすときにのみ存在すると考えられる。性機能不全の原因は、身体的または心理的のいずれかであり得る。それは、主要な病態、一般的には、本来ホルモンのものとして存在し得るが、他の医学的病態に続発するか、または該病態に対する薬物療法に続発することが最も多い。すべての種類の性機能不全は、生涯性、後天性、状況的、または汎発性(またはそれらの組み合わせ)にさらに分類され得る。
DSM−IV−TRは、「女性性機能不全」の5つの主要な分類、性欲/関心障害、「性的喚起障害(性器、主観的、及び混合型を含む)」、オーガズム障害、性交疼痛症及び膣痙、ならびに持続性性的喚起障害を特定する。
「女性の性的興奮障害(FSAD)」は、性的興奮の十分なレベルを達成または維持することの持続的または定期的な不能と定義され、個人的な苦悩をもたらす。FSADは、興奮の主観的感覚の欠如(すなわち、主観的性的喚起障害)ならびに潤滑及び膨張などの身体反応の欠如(すなわち、性器/身体的性的喚起障害)の両方を包含する。FSADは、厳密には心理的原因であり得るが、一般的には、医学的または心理的要因によって引き起こされるか、または悪化する。低エストロゲン症は、泌尿生殖器萎縮を引き起こし膣潤滑を減少させる、FSADに随伴する最も一般的な生理的病態である。
本明細書で使用される場合、「勃起機能不全(ED)」は、性行為中の陰茎の勃起を発生させることができないか、または維持することができないことを特徴とする男性性機能不全である。陰茎勃起は、陰茎内のスポンジ様体中に血液が進入し保持される液圧作用である。脳から陰茎中の神経にシグナルが伝達されると、そのプロセスが、しばしば、性的喚起の結果として開始される。勃起を生じさせることが困難なときに、勃起機能不全が示唆される。最も重大な器質性原因は、循環器疾患及び糖尿病、神経学的問題(例えば、前立腺切除手術からの外傷)、ホルモンの不足(性腺機能低下症)、ならびに薬物の副作用である。
本明細書で使用される場合、「気管支収縮」という用語は、結果的な咳、喘鳴、及び息切れを伴う周囲平滑筋の締め付けに起因する肺の気道の収縮を定義するために使用される。この病態はいくつかの原因を有し、最も一般的なものは喘息でもある。運動及びアレルギーが、さもなければ無症状の個人に症状をもたらし得る。慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの他の病態は、気管支収縮とともに現れる場合もある。
本発明のsGC刺激薬を投与することによって治療及び/または予防され得る障害の特定の疾患としては、高血圧症(例えば、糖尿病性高血圧症、動脈性高血圧症、肺高血圧症、抵抗性高血圧症、末梢動脈疾患など)、心不全(例えば、左室拡張機能障害(LVDD)及び左室収縮機能障害(LVSD)、心不全に随伴する睡眠時無呼吸)、動脈硬化性疾患(例えば、粥状動脈硬化)、血栓塞栓性障害(例えば、慢性血栓塞栓肺高血圧症、血栓症、脳卒中、塞栓症、肺塞栓症)、アルツハイマー病、腎疾患(例えば、腎線維症、虚血性腎疾患、腎不全、腎機能不全、慢性腎臓疾患)、肝疾患(例えば、肝臓線維症または硬変)、呼吸器疾患(例えば、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患)、性障害(例えば、勃起機能不全、男性及び女性性機能不全、膣委縮)、鎌状赤血球貧血、神経炎症性疾患または障害、ならびに代謝障害(例えば、脂質関連障害)が挙げられるが、これらに限定されない。
sGCの刺激薬としての式I及び式I’の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、sGC刺激から利益を得ることができる以下の種類の疾患、病態、及び障害の予防及び/または治療に有用である:
(1)末梢性、肺性、肝性、腎臓、心臓性、もしくは大脳性の血管/内皮障害/病態、または別様に循環に関連する疾患:
・ 急性及び慢性の冠血圧の上昇、動脈性高血圧症、ならびに心臓性及び腎性合併症に起因する血管障害(例えば、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全)などの高血圧及び減少した冠血流に関連する障害;抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、うっ血性心不全;拡張または収縮機能障害;冠不全;不整脈;心室前負荷の低減;心肥大;心不全/心腎症候群;門脈圧亢進症;内皮機能障害または損傷、
・ 心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)などの血栓塞栓性障害及び虚血;閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠攣縮、異型狭心症、プリンツメタル狭心症;血栓溶解療法後の再狭窄の予防;血栓形成障害、
・ アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、血管性認知機能障害、脳血管攣縮、外傷性脳傷害、
・ 末梢動脈疾患;末梢閉塞性動脈疾患;末梢血管疾患;筋緊張亢進;レイノー病または現象、重症虚血肢、血管炎;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞性急性発症;デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;血管漏出または透過性の制御、
・ ショック;敗血症;心原性ショック;白血球活性化の制御;血小板凝集の阻害または調節、
・ 肺高血圧症、肺動脈高血圧症、及び関連する肺血管再造形(例えば、限局性血栓症及び右心肥大)などの肺/呼吸器状態;肺筋緊張亢進;原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、孤発性肺高血圧症、前毛細血管性肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸促迫症候群;肺線維症、移植肺、
・ 左室機能不全、低酸素血症、WHOI群、II群、III群、IV群、及びV群高血圧症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固異常、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、または異物に起因する)、結合組織病、ループス、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症;組織球症X、リンパ管腫症、及び肺血管の圧迫(腺症、腫瘍、または線維化性縦隔炎などに起因する)に随伴もしくは関連する肺高血圧症、
・ 粥状動脈硬化(例えば、内皮損傷、血小板及び単球の接着及び凝集、平滑筋増殖及び遊走に関連する)などの動脈硬化性疾患または病態;再狭窄(例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術(PTA)、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、及びバイパス後に発症する);炎症、
・ 代謝症候群(例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧)に関連する循環器疾患;脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎などの脂質関連障害;子癇前症;多発性嚢胞腎疾患の進行;皮下脂肪蓄積;肥満、
・ 慢性肝疾患に関連する肝硬変;肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲン及び総コラーゲン蓄積;壊死性炎症性及び/または免疫学的起源の肝疾患;ならびに慢性腎疾患または機能不全(例えば、蓄積/沈着及び組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎に起因する)に起因する腎線維症及び腎不全などの泌尿生殖器系障害;前立腺肥大全身性硬化症;心臓間質性線維症;心臓再造形及び線維症;心肥大;
(2)虚血、再灌流損傷;臓器移植、移植肺、肺移植、心臓移植に関連する虚血/再灌流;外傷患者における血液置換成分の保存、
(3)病態の性的障害、婦人科障害、ならびに泌尿器系障害:勃起機能不全;インポテンス;早漏;女性性機能不全(例えば、女性性的喚起機能不全、性的喚起低下障害)、膣萎縮、性交疼痛症、萎縮性腟炎;良性前立腺肥大症(BPH)または肥大もしくは拡大、膀胱下尿道閉塞;膀胱痛症候群(BPS)、間質性膀胱炎(IC)、過活動膀胱、神経因性膀胱、及び失禁;糖尿病性腎症、
(4)眼疾患または障害:緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、
(5)聴覚疾患または障害:聴覚機能障害、部分的もしくは完全な聴覚損失;部分的もしくは完全な聴覚消失;耳鳴;騒音誘発性聴覚損失、
(6)局所的障害または皮膚障害もしくは病態:真皮線維症、強皮症、皮膚線維症、
(7)例えば、糖尿病における創傷治癒:微小血管灌流改善(例えば、損傷後、周術期医療における炎症反応に対抗するため)、裂肛、糖尿病性潰瘍、ならびに
(8)他の疾患または病態:癌転移、骨粗鬆症、胃不全麻痺;機能性ディスペプシア;糖尿病合併症、内皮機能障害に関連する疾患、及び減少した一酸化窒素産生に関連する神経障害。
本発明の他の実施形態では、式I及び式I’の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、sGC刺激から利益を得ることができる以下の種類の疾患、病態、及び障害の予防及び/または治療に有用である:
高血圧症、抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、肺高血圧症(PH)、肺動脈高血圧症、COPDに関連するPH、慢性気流閉塞、喘息または肺線維症、血栓症、塞栓症、血栓塞栓性障害、アルツハイマー病、粥状動脈硬化、右心肥大、心不全、拡張機能障害、収縮機能障害、心不全に関連する睡眠時無呼吸、肝硬変、腎線維症、慢性腎臓疾患または機能不全に起因する腎不全、代謝障害、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪性肝疾患、肝炎、勃起機能不全、女性性機能不全、女性性的喚起機能不全、及び膣委縮。
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の上に表される式のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、対象の疾患、健康状態、または障害を治療する方法に関し、該疾患、健康状態、または障害は、上に列挙された疾患のうちのいずれかから選択される。
他の実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、急性及び慢性の冠血圧の上昇、動脈性高血圧症、ならびに心臓性及び腎性合併症、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全に起因する血管障害;抵抗性高血圧症、糖尿病性高血圧症、うっ血性心不全;拡張または収縮機能障害;冠不全;不整脈;心室前負荷の低減;心肥大;心不全/心腎症候群;門脈圧亢進症;内皮機能障害または損傷;心筋梗塞;脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA);閉塞性血栓性血管炎;安定または不安定狭心症;冠攣縮、異型狭心症、プリンツメタル狭心症;血栓溶解療法の結果としての再狭窄、及び血栓形成性障害から選択される末梢性、肺性、肝性、腎臓、心臓性、もしくは大脳性の血管/内皮障害もしくは病態、または別様に循環に関連する疾患から選択される。
さらに他の実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患;末梢血管疾患;筋緊張亢進;レイノー病または現象;重症虚血肢;血管炎;末梢塞栓症;間欠性跛行;血管閉塞性急性発症;デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー;微小循環異常;ならびに血管漏出または透過性問題から選択される末梢血管/内皮障害もしくは病態、または別様に循環に関連する疾患から選択される。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、肺高血圧症;肺動脈高血圧症及び関連する肺血管再造形;限局性血栓症;右心肥大;肺筋緊張亢進;原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、孤発性肺高血圧症、前毛細血管性肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症;気管支収縮または肺気管支収縮;急性呼吸促迫症候群;肺線維症、及び移植肺から選択される肺障害もしくは病態、または別様に循環に関連する疾患である。これらの実施形態のいくつかでは、該肺高血圧症は、左室機能不全、低酸素血症、WHOI群、II群、III群、IV群、及びV群高血圧症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原病性脈管疾患、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、血液凝固異常、慢性血栓塞栓症;腫瘍、寄生虫、または異物に起因する肺塞栓症;結合組織病、ループス、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症;組織球症X;腺症、腫瘍、または線維化性縦隔炎に起因するリンパ管腫症及び肺血管の圧迫に随伴もしくは関連する肺高血圧症である。
さらに他の実施形態では、該健康状態、または障害は、動脈硬化性疾患;粥状動脈硬化、内皮損傷に関連する粥状動脈硬化、血小板及び単球の接着及び凝集に関連する粥状動脈硬化、平滑筋増殖及び遊走に関連する粥状動脈硬化;再狭窄、血栓溶解療法後に発症する再狭窄;経皮的血管形成術後に発症する再狭窄;経皮経管冠状動脈形成術及びバイパス後に発症する再狭窄;炎症;代謝症候群、肥満、脂質異常症、糖尿病、または高血圧に関連する循環器疾患;脂質関連障害、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、及び肝炎;子癇前症;多発性嚢胞腎疾患の進行;ならびに皮下脂肪から選択される血管障害または内皮障害もしくは病態、または別様に循環に関連する疾患である。
さらに他の実施形態では、肝硬変、慢性肝疾患に関連する肝硬変、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲン及び総コラーゲン蓄積;ならびに壊死性炎症性または免疫学的起源の肝疾患から選択される疾患、健康状態、または障害。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、腎線維症;慢性腎疾患または機能不全に起因する腎不全;蓄積もしくは沈着及び組織損傷、進行性硬化症、または糸球体腎炎に起因する腎不全;ならびに前立腺肥大から選択される泌尿生殖器系障害である。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、全身性硬化症である。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、心臓間質性線維症;心臓再造形及び線維症、ならびに心肥大から選択される心臓障害である。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、血管性認知機能障害、脳血管攣縮、及び外傷性脳損傷から選択されるCNS障害または病態である。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、虚血、再灌流損傷;臓器移植、移植肺、肺移植、または心臓移植に関連する虚血/再灌流;外傷患者における血液置換成分の保存から選択される。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、勃起機能不全;インポテンス;早漏;女性性機能不全;女性性的喚起機能不全;性的喚起低下障害;膣萎縮、性交疼痛症、萎縮性腟炎;良性前立腺肥大症(BPH)または肥大もしくは拡大;膀胱下尿道閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動膀胱、神経因性膀胱、及び失禁;糖尿病性腎症から選択される病態の性的障害、婦人科障害、または泌尿器系障害である。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、膣萎縮、性交疼痛症、及び萎縮性腟炎から選択される。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、良性前立腺肥大症(BPH)または肥大もしくは拡大;膀胱下尿道閉塞;膀胱痛症候群(BPS);間質性膀胱炎(IC);過活動膀胱、神経因性膀胱、及び失禁から選択される。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、勃起機能不全、インポテンス、早漏、女性性機能不全、女性性的喚起機能不全、及び性的喚起低下障害から選択される性的病態である。
さらなる実施形態では、該疾患または障害は、糖尿病性腎症である。
さらなる実施形態では、該疾患、健康状態、または障害は、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィーである。
さらなる実施形態では、該疾患は、緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、及びシェーグレン症候群から選択される眼疾患または障害である。
さらなる実施形態では、該疾患は、聴覚機能障害、部分的もしくは完全な聴覚損失、部分的もしくは完全な聴覚消失、耳鳴、及び騒音誘発性聴覚損失から選択される聴覚疾患または障害である。
さらなる実施形態では、該疾患は、真皮線維症、強皮症、及び皮膚線維症から選択される局所的障害または皮膚障害もしくは病態である。
さらなる実施形態では、該治療は、創傷治癒、糖尿病における創傷治癒、微小血管灌流の改善、傷害後の微小血管灌流問題の改善、裂肛の治療、及び糖尿病性潰瘍の治療を伴う。
さらなる実施形態では、該疾患または病態は、癌転移;骨粗鬆症;胃不全麻痺;機能性ディスペプシア;糖尿病合併症;内皮機能障害に関連する疾患、及び減少した一酸化窒素産生に関連する神経障害から選択される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ステントなどの埋め込みデバイスの形態で送達され得る。ステントは、疾患誘発性局所的収縮を予防するか、またはそれに対抗するために身体内の自然な通路/導管内に挿入されるメッシュ「チューブ」である。その用語は、手術のためのアクセスを可能にするためにかかる自然の導管を一時的に開いたままにするのに使用されるチューブも指し得る。
薬物溶出ステント(DES)は、細胞増殖、通常は平滑筋細胞増殖を阻害するために薬物を緩徐に放出する、狭窄し罹患した末梢または冠動脈内に配置される末梢または冠血管ステント(スカフォールド)である。これは、血餅(血栓)とともに、さもなければステント留置された動脈を遮断し得る(再狭窄と称されるプロセス)線維症を予防する。ステントは、通常、血管形成手技の間に介入心臓病専門医または介入放射線医によって末梢もしくは冠動脈内に配置される。細胞増殖を阻害するためにDESで一般的に使用される薬物は、パクリタキセルまたはラパマイシン類似体を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明のsGC刺激薬は、該sGC刺激薬でコーティングされた薬物溶出ステントを用いて送達され得る。本発明のsGC刺激薬でコーティングされた薬物溶出ステントは、経皮的冠動脈形成術の間のステント再狭窄及び血栓症の予防に有用であり得る。本発明のsGC刺激薬でコーティングされた薬物溶出ステントは、平滑な細胞増殖を予防すること、ならびにステントが挿入される動脈の内皮組織の血管再建及び再生を補助することができ得る。
冠動脈閉塞性疾患に起因する難治性狭心症の治療のための経皮的冠動脈形成術の代替法は、冠動脈バイパス術(CABG)と命名された手技である。CABGは、グラフト粥状動脈硬化の急速な発達によってさらに悪化する進行中のプロセスの緩和のみを提供する。伏在静脈グラフトは、CABG手術において最も一般的に使用される導管である。静脈CABGの長期臨床的成果は、加速したグラフト粥状動脈硬化、不完全な内皮化、及び血栓症という3つの主要原因のために阻まれる。
いくつかの実施形態では、本発明のsGC刺激薬は、CABGの間の伏在グラフト不全を防止するために使用され得る。本発明の化合物は、内皮化のプロセスを補助し、血栓症を予防するのを助け得る。この適用では、sGC刺激薬は、ゲルの形態で局所的に送達される。
「疾患」、「障害」、及び「病態」という用語は、ここでは、sGC、cGMP、及び/またはNOにより媒介される医療的もしくは病理学的状態を指すのに互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用される。「対象」及び「患者」という用語は、動物(例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳動物)、特定的には、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス)ならびに霊長類(例えば、サル、チンパンジー、及びヒト)を含む「哺乳動物」、より特定的には、ヒトを指す。いくつかの実施形態では、対象は、畜産動物(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、もしくはヒツジ)、またはペット(例えば、イヌ、ネコ、モルモット、もしくはウサギ)などの非ヒト動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本発明はまた、治療上有効な量の式I及び式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、対象の上記の疾患、病態、及び障害のうちの1つを治療するための方法を提供する。あるいは、本発明は、治療を必要とする対象のこれらの疾患、病態、及び障害のうちの1つの治療における、式I及び式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、式I及び式I’の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を含む、これらの疾患、病態、及び障害のうちの1つの治療に有用な薬品を作製または製造する方法をさらに提供する。
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、インビトロまたはエクスビボ試料を指し、限定はされないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;血液、唾液、尿、便、精液、涙液、リンパ液、眼内液、硝子体液、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を含む。
障害または疾患に関する「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、障害もしくは疾患の原因及び/または影響を軽減もしくは抑止することを指す。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、1つ以上の療法(例えば、本発明の化合物または組成物などの1つ以上の治療剤)の投与からもたらされる、sGC、cGMP、及び/もしくはNOを介した病態の進行、重症度、及び/もしくは持続期間の低減もしくは改善、または該病態の1つ以上の症状(好ましくは、1つ以上の識別可能な症状)の改善(すなわち、病態を「治癒」せずに「管理」すること)を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、sGC、cGMP、及び/またはNOに媒介される病態の少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、sGC、cGMP、及び/もしくはNOに媒介される病態の進行を、例えば識別可能な症状の安定化により物理的に阻害すること、または例えば物理学的パラメータの安定化により生理学的に阻害することのいずれか、またはその両方を指す。
「予防すること」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の1つ以上の症状の出現を回避または未然に防ぐために事前に薬品を投与することを指す。医療技術分野の当業者は、「予防する」という用語が絶対的用語でないことを認識している。医療技術分野では、それが、病態もしくは病態の症状の確率または重症度を実質的に減じるための薬物の予防的投与を指すことが理解されており、これが本開示において意図される意味である。当該分野における標準テキストである医師用添付文書集(The Physician’s Desk Reference)は、「予防する」という用語を何百回も使用する。本明細書で使用される場合、障害もしくは疾患に関する「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは障害が完全に症状発現する以前に疾患もしくは障害の原因、影響、症状、または進行を回避することを指す。
一実施形態では、本発明の方法は、sGC、cGMP、及び/もしくはNOに関連する疾患、障害、または症状を発症する素因(例えば、遺伝的素因)を有する患者、特にヒトへの予防的または「先制的」手段である。
他の実施形態では、本発明の方法は、sGC、cGMP、もしくはNOに関連する疾患、障害、または症状を発症する危険性に患者をさらす疾患、障害、または病態を患う患者、特にヒトへの予防的または「先制的」手段である。
本明細書に記載される化合物及び薬学的組成物は、sGC、cGMP、及び/もしくはNOにより媒介、調節、または影響される疾患または障害の治療または予防に、単独または併用療法で用いることができる。
本明細書に開示される化合物及び組成物は、限定はされないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタ、及びウシを含む伴侶動物、外来動物、ならびに畜産動物の獣医学的治療にも有用である。
他の実施形態では、本発明は、生物学的試料におけるsGC活性を刺激する方法であって、該生物学的試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。生物学的試料におけるsGC刺激薬の使用は、当業者に既知の様々な目的に有用である。かかる目的の例としては、限定はされないが、生物学的アッセイ及び生物学的検体の保管が挙げられる。
併用療法
本明細書に記載される化合物及び薬学的組成物は、1つ以上の追加の治療剤との併用療法において使用され得る。活性剤が別個の投与製剤中に存在する、2つ以上の活性剤を用いる併用療法では、活性剤は、別個に、または併せて投与され得る。さらに、1つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時、またはその後であってもよい。
他の薬剤との共投与の場合、例えば、別の疼痛薬との共投与の場合、第2の薬剤の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。好適な薬用量は、認可された薬剤ごとに既知であり、対象の病態、治療される病態(複数可)の種類、及び使用される本明細書に記載される化合物の量に従って当業者により調整され得る。量が明確に言及されていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書に記載される化合物は、約0.01〜約10,000mg/kg体重/日、約0.01〜約5000mg/kg体重/日、約0.01〜約3000mg/kg体重/日、約0.01〜約1000mg/kg体重/日、約0.01〜約500mg/kg体重/日、約0.01〜約300mg/kg体重/日、約0.01〜約100mg/kg体重/日の薬用量範囲で対象に投与され得る。
「併用療法」が用いられる場合、有効量は、第1の量の式I及び式I’の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに第2の量の追加の好適な治療剤を使用して達成され得る。
本発明の一実施形態では、式I及び式I’の化合物ならびに追加の治療剤は、それぞれ有効量で(すなわち、単独で投与される場合にそれぞれ治療的に有効となる量で)投与される。別の実施形態では、式I及び式I’の化合物ならびに追加の治療剤は、それぞれ、単独では治療効果を提供しない量(治療的用量未満)で投与される。さらに別の実施形態では、式I及び式I’の化合物は有効量で投与され得るが、一方で、追加の治療剤は治療的用量未満で投与される。さらに別の実施形態では、式I及び式I’の化合物は治療的用量未満で投与され得るが、一方で、追加の治療剤、例えば、好適な癌治療剤は有効量で投与される。
本明細書で使用される場合、「併用」または「共投与」という用語は、2つ以上の療法(例えば、1つ以上の予防薬及び/または治療剤)の使用を指すのに互換的に使用され得る。その用語の使用は、療法(例えば、予防剤及び/または治療剤)が対象に投与される順序を制限しない。
共投与は、第1の量及び第2の量の本化合物を、単一の薬学的組成物、例えば、第1の量と第2の量との固定比を有するカプセルもしくは錠剤、またはそれぞれが複数の別個のカプセルもしくは錠剤などで、本質的に同時的方式で投与することを包含する。さらに、かかる共投与は、各化合物をいずれかの順序で連続的方式で使用することも包含する。共投与が、第1の量の式I及び式I’の化合物ならびに第2の量の追加の治療剤の別個の投与を含む場合、本化合物は、所望の治療効果を有するために十分接近した時間に投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の時間間隔は、数分から数時間の範囲内であり得、効能、溶解度、生物学的利用能、血漿半減期、及び動態特性などの各化合物の性質を考慮して決定され得る。例えば、式I及び式I’の化合物ならびに第2の治療剤は、任意の順序で、互いから約24時間以内に、互いから約16時間以内に、互いから約8時間以内に、互いから約4時間以内に、互いから約1時間以内に、または互いから約30分以内に投与され得る。
より具体的には、第1の療法(例えば、本明細書に記載される化合物などの予防剤または治療剤)は、第2の療法(例えば、抗癌剤などの予防剤または治療剤)の投与以前に(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、もしくは12週間前)、同時に、または後に(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、もしくは12週間後)、対象に投与され得る。
別個に、または同じ薬学的組成物中のいずれかで投与される、本開示の化合物と併用され得る他の治療剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
(1)内皮由来放出因子(EDRF)、
(2)NO供与体、例えば、ニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、NONOエート、N−ニトロソアミン、N−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール5−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素、またはフロキサン。これらの種類の化合物のいくつかの例としては、グリセロールの硝酸エステルである三硝酸グリセリル(GNT、ニトログリセリン、ニトログリセリン、及びトリニトログリセリンとしても知られる);一酸化窒素の分子が四方両錐形錯体を形成している鉄金属と配位されるニトロプルシドナトリウム(SNP);モルホリン及びシドノンイオンの混和により形成される両性イオン性化合物である3−モルホリノシドノンイミン(SIN−1);ニトロソチオール官能基を有するN−アセチル化アミノ酸誘導体であるS−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP);ジエチレントリアミンに共有結合した一酸化窒素の化合物であるジエチレントリアミン/NO(DETA/NO);ならびにアセチルサリチル酸のm−ニトロキシメチルフェニルエステルであるNCX4016が挙げられる。NO供与体のこれらの分類のいくつかのより具体的な例としては、古典的なニトロ血管拡張剤、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、5−一硝酸イソソルビド、及びニコランジルを含む有機硝酸塩及び亜硝酸エステル;イソソルビド(Dilatrate(登録商標)−SR、Imdur(登録商標)、Ismo(登録商標)、Isordil(登録商標)、Isordil(登録商標)、Titradose(登録商標)、Monoket(登録商標))、FK409(NOR−3);FR144420(NOR−4);3−モルホリノシドノンイミン;リンシドミンクロロハイドレート(Linsidomine chlorohydrate)(「SIN−1」);S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(「SNAP」);AZD3582(CINODリード化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216、及びNCX4040(すべてNicOx S.A.から入手可能)、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)、ニトロプルシドナトリウム、S−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル(GSNO−エステル)、6−(2−ヒドロキシ−1−メチル−ニトロソヒドラジノ)−N−メチル−1−ヘキサンアミン(NOC−9)、またはジエチルアミンNONOエートが挙げられる。一酸化窒素供与体はまた、米国特許第5,155,137号、同第5,366,997号、同第5,405,919号、同第5,650,442号、同第5,700,830号、同第5,632,981号、同第6,290,981号、同第5,691,423号、同第5,721,365号、同第5,714,511号、同第6,511,911号、及び同第5,814,666号、Chrysselis et al.(2002)J Med Chem.45:5406−9(NO供与体14及び17など)、ならびにNitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research,Eds:Peng George Wang,Tingwei Bill Cai,Naoyuki Taniguchi,Wiley,2005に記載される通りである。
(3)cGMP濃度を向上させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸、及びフェニルヒドラジン誘導体、
(4)一酸化窒素シンターゼ基質、例えば、N[G]−ヒドロキシ−L−アルギニン(NOHA)、1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン、及びPR5(1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン)などのn−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体;L−アルギニン誘導体(ホモ−Arg、ホモ−NOHA、N−tert−ブチルオキシ−、及びN−(3−メチル−2−ブテニル)オキシ−L−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、ならびにL−チロシル−L−アルギニンなど);N−アルキル−N´−ヒドロキシグアニジン(N−シクロプロピル−N´−ヒドロキシグアニジン及びN−ブチル−N´−ヒドロキシグアニジンなど)、N−アリール−N´−ヒドロキシグアニジン(N−フェニル−N´−ヒドロキシグアニジン及びそれぞれ−F、−Cl、−メチル、−OH置換基を携えたそのパラ置換誘導体など);3−(トリフルオロメチル)プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体;及びCali et al.(2005,Current Topics in Medicinal Chemistry5:721−736)で考察され、そこに引用された参考文献に開示された他の物質、
(5)eNOS転写を向上させる化合物、例えば、国際公開第02/064146号、国際公開第02/064545号、国際公開第02/064546号、及び国際公開第02/064565号、ならびに米国第2003/0008915号、米国第2003/0022935号、米国第2003/0022939号、及び米国第2003/0055093号などの対応する特許文書に記載されたもの。米国第20050101599号に記載されたものを含む他のeNOS転写促進剤(例えば、2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド、及び4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンゾアミド)、ならびにSanofi−Aventisの化合物AVE3085及びAVE9488(CA登録番号916514−70−0;Schafer et al.,Journal of Thrombosis and Homeostasis2005;Volume3,Supplement1:abstract number P1487)、
(6)以下を含むがこれらに限定されない、NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化薬:BAY58−2667(特許公開、ドイツ第19943635号参照)
HMR−1766(アタシグアトナトリウム、特許公開、国際公開第2000002851号参照)
S3448(2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンゾアミド(特許公開、ドイツ第19830430号及び国際公開第2000002851号参照)
及びHMR−1069(Sanofi−Aventis)。
(7)以下を含むがこれらに限定されない、ヘム依存性GC刺激薬:
YC−1(特許公開、欧州特許第667345号及びドイツ第19744026号参照)
リオシグアト(BAY63−2521、Adempas、市販品、ドイツ第19834044号に記載)
ネリシグアト(Neliciguat)(BAY60−4552、国際公開第2003095451号に記載)
バリシグアト(Vericiguat)(BAY1021189、リオシグアトに対する臨床的予備品)、
BAY41−2272(DEドイツ第19834047号及びドイツ第19942809号に記載)
BAY41−8543(ドイツ第19834044号に記載)
エトリシグアト(Etriciguat)(国際公開第2003086407号に記載)
CFM−1571(特許公開、国際公開第2000027394号参照)
A−344905、そのアクリルアミド類似体A−350619及びアミノピリミジン類似体A−778935。
A350−619、
A−344905、
A−778935、
米国第20090209556号、米国第8455638号、米国第20110118282号(国際公開第2009032249号)、米国第20100292192号、米国第20110201621号、米国第7947664号、米国第8053455号(国際公開第2009094242号)、米国第20100216764号、米国第8507512号(国際公開第2010099054号)、米国第20110218202号(国際公開第2010065275号)、米国第20130012511号(国際公開第2011119518号)、米国第20130072492号(国際公開第2011149921号)、米国第20130210798号(国際公開第2012058132号)の公報のうちの1つに開示された化合物、ならびにTetrahedron Letters(2003)、44(48):8661−8663に開示された他の化合物。
(8)cGMPの分解を阻害する化合物、例えば、
PDE5阻害薬、例えば、シルデナフィル(Viagra(登録商標))及び他の関連する薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル(Mirodenafil)、クエン酸シルデナフィル(Revatio(登録商標))、タダラフィル(Cialis(登録商標)またはAdcirca(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))、及びウデナフィル;アルプロスタジル;ならびにジピリダモール、
(9)カルシウムチャネル遮断薬、例えば、
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬:アムロジピン(Norvasc)、アラニジピン(Sapresta)、アゼルニジピン(Calblock)、バルニジピン(HypoCa)、ベニジピン(Coniel)、シルニジピン(Atelec、Cinalong、Siscard)、クレビジピン(Cleviprex)、エフォニジピン(Landel)、フェロジピン(Plendil)、ラシジピン(Motens、Lacipil)、レルカニジピン(Zanidip)、マニジピン(Calslot、Madipine)、ニカルジピン(Cardene、Carden SR)、ニフェジピン(Procardia、Adalat)、ニルバジピン(Nivadil)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Baymycard、Sular、Syscor)、ニトレンジピン(Cardif、Nitrepin、Baylotensin)、プラニジピン(Acalas)、イスラジピン(Lomir);
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬:ベラパミル(Calan、Isoptin)
ガロパミル(Procorum、D600);
ベンゾチアゼピン:ジルチアゼム(Cardizem);
非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル及びフルスピリレン、フェンジリン、
(10)エンドセリン受容体拮抗薬(ERA):例えば、二重(ET及びET)エンドセリン受容体拮抗薬のボセンタン(Tracleer(登録商標)として販売);Thelin(登録商標)の名称で販売されるシタキセンタン;米国においてLetairis(登録商標)として販売されるアンブリセンタン;2008年に臨床試験を開始した二重/非選択的エンドセリン拮抗薬のActelin−1、
(11)プロスタサイクリン誘導体または類似体:例えば、プロスタサイクリン(プロスタグランジンI)、エポプロステノール(合成プロスタサイクリン、Flolan(登録商標)として販売);トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、イロプロスト(Ilomedin(登録商標))イロプロスト(Ventavis(登録商標)として販売);開発下にあるRemodulin(登録商標)の経口及び吸入形態;ベラプロスト、日本及び韓国において入手可能な経口プロスタノイド、
(12)抗高脂血症薬、例えば、胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、及びコレセベラム);スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、及びプラバスタチン;コレステロール吸収抑制剤、例えば、エゼチミブ;他の抗高脂血症剤、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−3−酸エチルエステル、Reducol;フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート;ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックス及びナイアシン;またスタチン類の組み合わせ、ナイアシン、腸管コレステロール吸収阻害補助剤(エゼチミブなど)、及びフィブラート;抗血小板療法、例えば、クロピドグレル二硫酸塩、
(13)以下の種類などの抗凝固薬:
・ クマリン(ビタミンK拮抗薬):米国及び英国内で最も使用されるWarfarin(登録商標)(クマジン);他の国々で主に使用されるAcenocoumarol(登録商標)及びPhenprocoumon(登録商標);Phenindione(登録商標);
・ ヘパリン及び誘導物質、例えば、ヘパリン;低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス及びイドラパリナックス;
・ 直接トロンビン阻害薬、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、及びダビガトラン;米国では認可されていないキシメラガトラン(Exanta(登録商標));
・ 血餅を溶解して動脈を開通するのに使用される組織プラスミノーゲン活性化薬、例えばアルテプラーゼ、
(14)抗血小板薬:例えば、ロピドグレル及びチクロピジンなどのチエノピリジン;ジピリダモール;アスピリン、
(15)ACE阻害薬、例えば、以下の種類:
・ スルフヒドリル含有薬剤例えば、カプトプリル(商品名Capoten(登録商標))、第1のACE阻害薬、及びゾフェノプリル;
・ ジカルボキシラート含有薬剤、例えば、エナラプリル(Vasotec/Renitec(登録商標));ラミプリル(Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin(登録商標));キナプリル(Accupril(登録商標));ペリンドプリル(Coversyl/Aceon(登録商標));リシノプリル(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril(登録商標))及びベナゼプリル(Lotensin(登録商標));
・ ホスホナート含有薬剤、例えば、フォシノプリル;
・ 天然に存在するACE阻害薬、例えば、乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生成されるカゼイン及びホエイの分解生成物であるカソキニン及びラクトキニン;プロバイオティックスのラクトバチルスヘルベティカスにより産生される、またはACE阻害及び抗高血圧機能も有するカゼイン由来のVal−Pro−Pro及びIle−Pro−Pro;
・ 他のACE阻害薬、例えば、アラセプリ、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリル、スピラプリル、
(16)補助的酸素療法、
(17)以下の種類などのβ遮断薬:
・ 非選択的薬剤:Alprenolol(登録商標)、Bucindolol(登録商標)、Carteolol(登録商標)、Carvedilol(登録商標)(追加のα−阻害活性を有する)、Labetalol(登録商標)(追加のα−阻害活性を有する)、Nadolol(登録商標)、Penbutolol(登録商標)(内因性交感神経刺激活性を有する)、Pindolol(登録商標)(内因性交感神経刺激活性を有する)、オクスプレノノール、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、Propranolol(登録商標)、及びTimolol(登録商標);
・ β選択的薬剤:Acebutolol(登録商標)(内因性交感神経刺激活性を有する)、Atenolol(登録商標)、Betaxolol(登録商標)、Bisoprolol(登録商標)、Celiprolol(登録商標)、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、カルベジロール、タリノロール、Esmolol(登録商標)、Metoprolol(登録商標)及びNebivolol(登録商標);
・ β選択的薬剤:Butaxamine(登録商標)(弱いα−アドレナリン作動性作動薬活性);
(18)以下の種類などの抗不整脈薬:
・ I型(ナトリウムチャネル遮断薬):キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・ III型(カリウムチャネル遮断薬):アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・ V型:アデノシン、ジゴキシン
(19)利尿薬、例えば、チアジド系利尿剤、例えば、クロロチアジド、クロルタリドン、及びヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン;ループ利尿薬、例えば、フロセミド及びトレサミド(Toresamide);カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、及びトリアムテレン;これらの薬剤の組み合わせ;他の利尿薬、例えば、アセタゾラミド及びカルペリチド
(20a)直接血管に作用する血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン;他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビド及び5−一硝酸イソソルビド;
(20b)外因性血管拡張薬、例えば、
・ 主として抗不整脈薬として使用されるアデノシン作動薬のAdenocard(登録商標);
・ α遮断薬(アドレナリンの血管収縮作用を遮断する):
α−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン
・ 房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP);
・ エタノール;
・ 肥満細胞及び好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を誘起することによりタンパク質C3a、C4a、及びC5aの作用を補足するヒスタミン誘導物質;
・ わずかな血管拡張作用を有するインド大麻中の主な活性化学物質であるテトラヒドロカンナビノール(THC);
・ アヘンケシの中に見出されるアルカロイドであるパパベリン;b
(21)気管支拡張薬:以下に例示される2つの主な種類の気管支拡張薬、β作動薬及び抗コリン作動薬が存在する:
・ β作動薬:Salbutamol(登録商標)またはアルブテロール(一般商品名:Ventolin)及びTerbutaline(登録商標)は、COPDの症状を急速に緩和する短期作用性β作動薬である。Salmeterol(登録商標)及びFormoterol(登録商標)などの長期作用性β作動薬(LABA);
・ 抗コリン作動薬:Ipratropium(登録商標)は、最も広範に処方される短期作用性抗コリン作動薬である。Tiotropium(登録商標)は、COPDにおいて最も一般的に処方される長期作用性抗コリン作動薬である;
・ 気管支拡張薬及びホスホジエステラーゼ阻害薬のTheophylline(登録商標)、
(22)副腎皮質ステロイド:例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、及びヒドロコルチゾン、ならびにブデソニドなどのコルチコステロイド類似体
(23)栄養補助食品、例えば、オメガ−3オイル;葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、朝鮮人参、イチョウ、マツ樹皮、トリブルステレストリス、アルギニン、アベナサティバ、ホーニーゴートウィード、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、及びスウェーデン花粉;ビタミンC、ビタミンE、ビタミンK2;テストステロン補助物質、テストステロン経皮貼付薬;ゾラクセル(Zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチド(以前はPT−141)、メラノタン(Melanotan)II、hMaxi−K;Prelox:アスパラギン酸L−アルギニン及びPycnogenolという天然に存在する成分の専売混合/組み合わせ、
(24)米国特許公開出願、米国第20020022218号、米国第20010051624号、及び米国第20030055077号、PCT公開出願、国際公開第09700853号、国際公開第09825919号、国際公開第03066046号、国際公開第03066047号、国際公開第03101961号、国際公開第03101981号、国際公開第04007451号、国際公開第0178697号、国際公開第04032848号、国際公開第03097042号、国際公開第03097598号、国際公開第03022814号、国際公開第03022813号、及び国際公開第04058164号、欧州特許出願、欧州特許第945450号及び欧州特許第944614号にPGD2拮抗活性を有するとして記載された化合物、ならびにTorisu et al.2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557,Torisu et al.2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891,及びTorisu et al.2004 Bioorg&Med Chem 2004 12:4685に列挙されるものを含むがこれらに限定されないPGD2受容体拮抗薬、
(25)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK−506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))、及び他のFK−506型免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル(CellCept(登録商標))、
(26)非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β2−作動薬(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール)及びβ2−作動薬−コルチコステロイド併用(例えば、サルメテロール−フルチカゾン(Advair(登録商標)))、フォルモテロール−ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害薬(ジロートン、BAY1005)、
(27)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサル及びフルフェニサール)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム)、サリチラート(例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン)及びピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びフェニルブタゾン)、
(28)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬、例えば、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、及びルミラコキシブ、
(オピオイド類似体、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン);ならびに
(29)抗糖尿病剤、例えば、インスリン及びインスリン模倣物質、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド)、ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α−グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール)、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))、及びエングリタゾン;インスリン増感剤、例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン;インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニド、及びミチグリニド;インクレチンミメティック、例えば、エクサナチド及びリラグルチド;アミリン類似体、例えば、プラムリンチド;グルコース降下剤、例えば、ピコリン酸クロム(任意にビオチンと組み合わされる);ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、及びリナグリプチン;糖尿病の治療のために現在開発中のワクチン;AVE−0277、Alum−GAD、BHT−3021、IBC−VS01;糖尿病の治療のために開発中のサイトカイン標的療法、例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、ジアセレイン、ゲボキズマブ、LY−2189102、MABP−1、GIT−027;糖尿病の治療のために開発中の薬物:

(30)HDLコレステロール増加剤、例えば、アナセトラピブ、MK−524A、CER−001、DRL−17822、ダルセトラピブ(Dalcetrapib)、JTT−302、RVX−000222、TA−8995、
(31)抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン塩酸、塩酸アンフェプラモン塩酸(Tenuate(登録商標))、フェンテルミン(Ionamin(登録商標))、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、酒石酸フェンジメトラジン(Bontril(登録商標)、Prelu−2(登録商標)、Plegine(登録商標))、マジンドール(Sanorex(登録商標))、オルリスタット(Xenical(登録商標))、シブトラミン塩酸塩一水和物(Meridia(登録商標)、Reductil(登録商標))、リモナバント(Acomplia(登録商標))、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム、RM−493、TZP−301;例えば、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、シブトラミン/メトホルミン、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、サルメテロール、キシナホ酸/プロピオン酸フルチカゾンなどの組み合わせ;塩酸ロルカセリン、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、セチリスタット、エクセナチド、KI−0803、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン/メトホルミン、876167、ALS−L−1023、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、CORT−108297、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、GSK−1521498、LY−377604、メトレレプチン、オビネピチド(Obinepitide)、P−57AS3、PSN−821、キシナホ酸サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン(組み換え型)、TM−30339、TTP−435、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、BMS−830216、ALB−127158、AP−1030、ATHX−105、AZD−2820、AZD−8329、ヘミシュウ酸ベロラニブ(Beloranib hemioxalate)、CP−404、HPP−404、ISIS−FGFR4Rx、インスリノトロピン(Insulinotropin)、KD−3010PF、05212389、PP−1420、PSN−842、ペプチドYY3−36、レスベラトロール、S−234462;S−234462、ソベチロム、TM−38837、テトラヒドロカンナビバリン(Tetrahydrocannabivarin)、ZYO−1、β−ラパコン、
(32)アンジオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサラン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタンメドキソミル、
(33)アリスキレンヘミフミレートなどのレニン阻害薬、
(34)メチルドパ、クロニジン、グアンファシンなどの中枢作用性α−2−アドレナリン受容体作動薬、
(35)グアネチジン、グアナドレルなどのアドレナリン作動性神経遮断薬、
(36)リン酸二水素リメニジン(Rimenidine dihydrogen phosphate)及びモクソニジン塩酸塩水和物などのイミダゾリンI−1受容体作動薬、
(37)スピロノラクトン及びエプレレノンなどのアルドステロン拮抗薬
(38)ピナチジルなどのカリウムチャネル活性化薬
(39)メシル酸フェノルドパムなどのドーパミンD1作動薬;イボパミン、ドペキサミン、及びドカルパミンなどの他のドーパミン作動薬、
(40)ケタンセリンなどの5−HT2拮抗薬、
(41)動脈性高血圧症の治療のために現在開発中である薬物:
(42)トルバプタンなどのバソプレシン拮抗薬、
(43)レボシメンダンなどのカルシウムチャネル増感剤またはニコランジルなどの活性化薬、
(44)アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、オルプリノンなどのPDE−3阻害薬、
(45)塩酸コルホルシンダプロパートなどのアデニル酸シクラーゼ活性化薬、
(46)ジゴキシン及びメチルジゴキシンなどの陽性変力薬、ユビデカレノンなどの代謝強心剤、ネシリチドなどの脳性ナトリウム利尿ペプチド、
(47)心不全の治療のために現在開発中である薬物:
(48)肺高血圧症の治療のために現在開発中の薬物:
(49)女性性機能不全の治療のために現在開発中の薬物:
(50)勃起機能不全の治療に使用される薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、(Aviptadil)、メシル酸フェントラミン、ウェイゲ(Weige)、アルプロスタジル、
(51)男性性機能不全の治療のために現在開発中の薬物:
(51)睡眠時無呼吸の治療のために開発中の薬物:
(52)代謝症候群の治療のために現在開発中の薬物:
(53)抗肥満薬:
(54)アルツハイマー病の治療のために使用される薬物:例えば、Razadyne(登録商標)(ガランタミン)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、及びAricept(登録商標)(ドネペジル)、Cognex(登録商標)(タクリン)を含む軽度から中程度のアルツハイマー病のために処方されるコリンエステラーゼ阻害薬;中程度から重度のアルツハイマー病を治療するために処方されるNamenda(登録商標)(メマンチン)、N−メチルD−アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬、及びAricept(登録商標);ビタミンE(抗酸化剤)。
(55)抗鬱薬:三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、デジプラミン(Norpramin(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、アモキサピン(Asendin(登録商標))、ノルトリプチリン;選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、パロキセチン(Paxil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、及びシタロプラム(Celexa(登録商標));及びその他、例えば、ドキセピン(Sinequan(登録商標))及びトラゾドン(Desyrel(登録商標));SNRI(例えば、ベンラファキシン及びレボキセチン);ドーパミン作動性抗鬱薬(例えば、ブプロピオン及びアミネプチン)。
(56)神経保護剤:例えば、メマンチン、L−ドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、抗アポトーシス薬(CEP1347及びCTCT346)、ラザロイド、生体エネルギー療法、抗グルタミン酸剤、及びドーパミン受容体を含む現在調査中の神経保護剤。他の臨床的に評価された神経保護剤は、例えば、モノアミンオキシダーゼB阻害薬セレギリン及びラサギリン、ドーパミン作動薬、及び複合体Iミトコンドリア増強剤コエンザイムQ10である。
(57)抗精神病薬の投与:例えば、ジプラシドン(Geodon(商標))、リスペリドン(Risperdal(商標))、及びオランザピン(Zyprexa(商標))。 キット
本明細書に記載される化合物及び薬学的製剤は、キットに含まれ得る。キットは、それぞれが個別に包装もしくは製剤化されている、単一もしくは複数用量の2つ以上の薬剤、または一緒に包装もしくは製剤化されている、単一もしくは複数用量の2つ以上の薬剤を含み得る。したがって、1つ以上の薬剤が、第1の容器内に存在し得、キットは、第2の容器内に1つ以上の薬剤を任意に含み得る。1つまたは複数の容器が包装内に配置され、包装は、投与または薬用量説明書を任意に含み得る。キットは、追加の構成要素、例えば、薬剤ならびに希釈剤を投与するためのシリンジもしくは他の手段、または製剤のための他の手段を含み得る。したがって、キットは、a)本明細書に記載される化合物及び薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む薬学的組成物と、b)容器または包装と、を含み得る。キットは、本明細書に記載される方法(例えば、本明細書に記載される疾患及び障害のうちの1つ以上を予防または治療すること)のうちの1つ以上で該薬学的組成物を使用する方法を記載した説明書を任意に含み得る。キットは、併用療法での使用のための本明細書に記載される1つ以上の追加の薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む第2の薬学的組成物を任意に含み得る。キットに含まれる本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物及び第2の薬学的組成物は、任意に、同じ薬学的組成物中で合わせられ得る。
キットは、薬学的組成物を収容するための容器または包装を含み、分割された瓶または分割されたホイルパケットなどの分割された容器も含み得る。容器は、例えば、紙もしくは厚紙の箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、再密封可能な袋(例えば、異なる容器へ入れ替えるための錠剤の「レフィル」を保持するため)、または治療スケジュールに従ってパックから押し出される個別の用量を含むブリスターパックであり得る。単一の剤形を販売するために単一の包装内で2つ以上の容器を一緒に用いることが実行可能である。例えば、錠剤が瓶に収容され、その瓶が次に箱に収容されてもよい。
キットの一例が、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、薬剤の単位剤形(錠剤、カプセルなど)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬質の材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装される個々の錠剤もしくはカプセルのサイズ及び形状を有するか、または包装されるべき複数の錠剤及び/もしくはカプセルを収容するためのサイズ及び形状を有していてもよい。次に、錠剤またはカプセルがこの凹部に適宜配置され、凹部が形成された方向とは反対側であるホイルの表面に、比較的硬質の材料のシートがプラスチックホイルに向き合って密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望される通り、個別に密封されるか、または集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手動で圧力を加え、それによりその凹部の箇所のシートに開口部を形成して、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。その結果、錠剤またはカプセルを該開口部から取り出すことができる。
薬物をいつ摂取するべきかに関する医師、薬剤師、または対象のための情報及び/または説明を含む書面による記憶補助を提供することが望ましい場合がある。「日用量」は、所定の日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの錠剤もしくはカプセルであり得る。キットが別個の組成物を含む場合、キットの1つ以上の組成物の日用量が、1つの錠剤またはカプセルからなってもよいが、一方で、キットの別の1つ以上の組成物の日用量が、いくつかの錠剤またはカプセルからなってもよい。キットは、日用量を予定の使用順序で一度に一回分注するように設計されたディスペンサーの形態をとり得る。ディスペンサーは、レジメンの遵守をさらに促進するように、記憶補助を備えていてもよい。かかる記憶補助の一例は、分注された日用量の数を示す計数器である。かかる記憶補助の別の例は、液晶読み取り機に連結された電池式マイクロチップメモリ、または例えば、最後の日用量が摂取された日付を読み取り、そして/もしくは次の用量が摂取されるべき日付を思い出させる、可聴式リマインダーシグナルである。
実施例において提供されるすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、すべての略語、記号、及び慣例は、現在の科学文献において使用されるものと一致している。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Janet S.Dodd,ed.,The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors,2nd Ed.,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997を参照されたい。
実施例1:表1A、表1B、表1C、及び表1Dの化合物の合成
一般的手順A
ステップ1:
ジオンエノラートの形成:−78℃に冷却されたTHF中のケトンAの溶液に、LiHMDS(例えば、0.9当量、トルエン中1.0M)を、シリンジによって滴下添加した。反応物を0℃に温め、次いでシュウ酸ジエチル(1.2当量)を投入した。この時、反応物を室温に温め、完了と判断されるまで(例えば、TLCまたはLC/MS分析のいずれかを使用して)、その温度で撹拌した。反応が完了したら(反応時間は典型的には45分であった)、生成物ジオンエノラートBを、いかなるさらなる精製も伴わずに、ステップ2、すなわち環化ステップにおいて、「現状のままで」使用した。
ステップ2:
ピラゾールの形成:ジオンエノラートBをエタノールで希釈し、HCl(例えば、3当量、1.25Mエタノール溶液)及びアリールヒドラジン水和物(例えば、1.15当量)を連続的に投入した。反応混合物を70℃に加熱し、環化が完了したと見なされるまで(例えば、LC/MS分析によって、典型的には30分)、この温度で撹拌した。完了したら、反応混合物を固形炭酸水素ナトリウム(例えば、4当量)で慎重に処理し、ジクロロメタン及び水で希釈した。層を分離させ、ジクロロメタン(3×)を用いる抽出の前に、水層を水でさらに希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、結果として生じたピラゾールCを、ヘキサン中のEtOAcの適切な勾配を使用するSiOクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ3:
アミジンの形成:0℃に冷却されたトルエン中のNHCl(例えば、5当量)の懸濁液に、AlMe(例えば、5当量、2.0Mトルエン溶液)を、シリンジによって滴下添加した。反応物を室温に温め、発泡が観察されなくなるまでこの温度で撹拌した。ピラゾールCを反応混合物に一度に添加し、110℃に加熱し、完了と判断されるまで(例えば、TLCまたはLC/MS分析のいずれかを使用して)、この温度で撹拌した。完了したら、反応物を冷却し、過剰のメタノールで処理し、室温で1時間にわたって激しく撹拌した。濃いスラリーを濾過し、結果として生じた固体ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、結果として生じた固体を酢酸エチル:イソプロピルアルコール(5:1)溶媒混合物中に再懸濁した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でさらに処理し、層が分離する前に10分にわたって撹拌した。水層を酢酸エチル:イソプロピルアルコール(5:1)溶媒混合物(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。有機物をMgSOでさらに乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物アミジンDを、さらなる精製を伴わずにその後のステップにおいて現状のままで使用した。
ステップ4:
ピリミドンの形成:アミジンDをエタノール中に懸濁し、23℃で激しく撹拌して完全な溶媒和を促進した。反応物をナトリウム3−エトキシ−2−フルオロ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(例えば、3当量)でさらに処理し、フラスコに還流冷却器を備え付けた。90℃に維持された予熱済油浴内に反応物を配置し、LC/MS上で出発材料の完全な消費が観察されるまで撹拌した(反応時間は典型的には1時間であった)。内容物を23℃に冷却し、反応混合物をHCl(例えば、3当量、1.25M EtOH溶液)で酸性化させた。混合物を30分にわたって撹拌し、溶媒の過半量を真空中で除去した。内容物をエーテル及び水(1:1混合物)中に再懸濁し、結果として生じたスラリーを20分にわたって撹拌した。懸濁液を真空濾過し、固体ケーキを追加の水及びエーテルですすぎ、高真空で一晩乾燥させた。結果として生じたピリミドンEを、さらなる精製を伴わずにその後のステップにおいて現状のままで使用した。
一般的手順B

アミノ求核試薬(3当量)、トリエチルアミン(10当量)、及び中間体1(1当量)の溶液を、LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、90℃でジオキサン及び水(2:1比率)中で撹拌した。水性1N塩化水素酸及びジクロロメタンでこの溶液を希釈した。次いで層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。精製により所望の生成物を得た。
一般的手順C
N,N−ジメチルホルムアミド中の中間体2(この中間体は、以前に公開された特許出願、国際公開第2012/3405 A1号に記載された;1当量)及びカルボン酸(1.1当量)の混合物を、トリエチルアミン(4当量)で、続いて酢酸エチル溶液中50%のプロピルホスホン酸無水物(T3P、1.4当量)で処理した。24時間にわたって80℃に反応物を加熱し、その後、反応物を水及び1N塩化水素酸溶液で希釈した。内容物をジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。精製により所望の生成物を得た。
中間体1の合成
三塩化ホスホリル(60.3mL、647ミリモル、20当量)中の、5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4−オール(ステップ1で1−(イソオキサゾール−3−イル)エタノンを、そしてステップ2で2−フルオロベンジルヒドラジンを使用して、一般的手順Aによって生成、11.5g、32.4ミリモル、1当量)の懸濁液を、3時間にわたって60℃で加熱した。この溶液を23℃に冷却し、撹拌しながら氷水(800mL)中に15分かけて少量ずつ注いだ。添加の完了後、内容物を追加の15分にわたって撹拌し、ジクロロメタン(500mL)で希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、中間体1(12.5g、収率103%)を褐色の固体として得た。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δ9.11(d、1H)、9.04(s、1H)、7.71〜7.68(m、1H)、7.37〜7.30(m、2H)、7.25〜7.20(m、1H)、7.12(t、1H)、6.92(td、1H)、5.95(s、2H)。
化合物I−248
中間体1(48mg、1当量)、(R)−3−メチル−2−((メチルアミノ)メチル)ブタン酸、(99mg、TFA塩、3当量)、及びトリエチルアミン(0.177mL、10当量)の混合物を、一般的手順Bに従って、20時間にわたってジオキサン/水(2:1)中の溶液として100℃に加熱した。内容物を3NのHClで処理し、ジクロロメタン及び水の1:1混合物間で分配した。層を分離させ、水層を少量の塩化ナトリウムで処理した。次いで、水層をジクロロメタン(×3)で抽出し、有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−248(20mg、93%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、MeOD)δ8.74(d、1H)、8.09(d、1H)、7.38(s、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.10〜7.05(m、1H)、7.02(td、1H)、6.87〜6.83(m、1H)、6.83(d、1H)、5.98〜5.89(m、2H)、4.15(dd、1H)、3.81(dd、1H)、3.33(d、3H)、2.72〜2.65(m、1H)、1.94(dq、1H)、1.09(d、3H)、1.01(d、3H)。
化合物I−250
1−((メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−250(40mg、54%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、MeOD)δ8.74(d、1H)、8.07(d、1H)、7.36(s、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.11〜7.05(m、1H)、7.03(td、1H)、6.88(d、1H)、6.85(td、1H)、5.93(s、2H)、4.14(s、2H)、3.35(d、3H)、1.30〜1.25(m、2H)、1.07〜1.03(m、2H)。
化合物I−252
2−エチル−2−((メチルアミノ)メチル)ブタン酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃で内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−252(33mg、39%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.80(d、1H)、8.25(d、1H)、7.50(s、1H)、7.32〜7.26(m、1H)、7.12〜7.06(m、1H)、7.04(t、1H)、6.94(t、1H)、6.91(d、1H)、5.97(s、2H)、4.20(s、2H)、3.46(d、3H)、1.86〜1.77(m、2H)、1.68(dq、2H)、0.91(t、6H)。
化合物I−253
(S)−3−メチル−2−((メチルアミノ)メチル)ブタン酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃で内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−253(26mg、64%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.08(d、1H)、7.37(s、1H)、7.28〜7.22(m、1H)、7.10〜7.05(m、1H)、7.02(t、1H)、6.84(t、1H)、6.82(d、1H)、5.97〜5.88(m、2H)、4.15(dd、1H)、3.79(dd、1H)、3.32(d、3H)、2.70〜2.64(m、1H)、1.93(dq、1H)、1.08(d、3H)、1.01(d、3H)。
化合物I−260
4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物I−260(26mg、64%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.11(d、1H)、7.41(s、1H)、7.29〜7.22(m、3H)、7.22〜7.15(m、3H)、7.11〜7.06(m、1H)、7.05〜7.00(m、1H)、6.91(d、1H)、6.84〜6.79(m、1H)、5.96(s、2H)、4.57(d、2H)、3.29〜3.23(m、2H)、2.90(s、2H)、2.19(d、2H)、1.68〜1.61(m、2H)。
化合物I−262
エチル2−メチルピペリジン−2−カルボキシレートがアミン反応体であり、19時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−262(1.1mg、8%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.82(d、1H)、8.33(d、1H)、7.47(s、1H)、7.32〜7.26(m、1H)、7.12〜7.07(m、1H)、7.05(t、1H)、6.92(t、1H)、6.88(d、1H)、6.03〜5.95(m、2H)、4.32〜4.24(m、1H)、3.63(dt、1H)、2.14(ddd、1H)、2.01〜1.79(m、5H)、1.76(s、3H)。
化合物I−265
3−フェニルピロリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、24時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−265(29mg、45%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.11(d、1H)、7.51〜7.44(m、3H)、7.40〜7.36(m、2H)、7.32〜7.23(m、2H)、7.12〜7.06(m、1H)、7.03(t、1H)、6.92(s、1H)、6.81(t、1H)、5.96(s、2H)、4.03〜3.96(m、1H)、3.91(d、1H)、3.87(br.s.,1H)、3.07〜3.00(m、1H)、2.41〜2.32(m、1H)。
化合物I−267
3,3−ジメチルピペリジン−2−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、18時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−267(15mg、17%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.81(d、1H)、8.35(d、1H)、7.57(s、1H)、7.32〜7.26(m、1H)、7.12〜7.07(m、1H)、7.04(t、1H)、6.94〜6.90(m、2H)、5.99(s、2H)、4.99(s、1H)、4.62(d、1H)、3.86(td、1H)、2.07〜1.96(m、1H)、1.95〜1.87(m、1H)、1.81〜1.75(m、1H)、1.50(d、1H)、1.22(s、3H)、1.17(s、3H)。
化合物I−269
3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、18時間にわたって100℃で内容物を加熱し、後処理中に水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。
0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−269(11mg、16%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDODδ8.76(d、1H)、8.08(d、1H)、7.36(s、1H)、7.30〜7.23(m、1H)、7.12〜7.06(m、1H)、7.04(t、1H)、6.96(d、1H)、6.91(t、1H)、5.94(s、2H)、2.53(s、6H)。
化合物I−80
L−フェニルアラニンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として48時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の生成物である化合物I−80(1.3mg、4%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDODMeOD)δ8.81(s、1H)、8.20(d、1H)、7.51〜7.48(m、1H)、7.34〜7.26(m、3H)、7.22(t、2H)、7.17〜7.03(m、3H)、6.96(s、1H)、6.90(t、1H)、6.00(s、2H)、5.36〜5.29(m、1H)、3.48(d、1H)、3.24〜3.18(m、1H)。
化合物I−81
L−トリプトファンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として48時間にわたって90℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって残渣を精製して、所望の化合物である化合物I−81(7.3mg、18%)を茶色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.86〜8.83(m、1H)、8.16(d、1H)、7.69(d、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.16(d、1H)、7.13〜7.04(m、4H)、7.01〜6.96(m、1H)、6.95〜6.88(m、3H)、5.96(s、2H)、5.51(dd、1H)、3.74〜3.67(m、1H)、3.30〜3.25(m、1H)。
化合物I−85
1−アミノシクロプロパンカルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として48時間にわたって90℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、5〜95%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって残渣を精製して、所望の化合物である化合物I−85(7.3mg、18%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.83(d、1H)、8.38(d、1H)、7.47(s、1H)、7.34〜7.28(m、1H)、7.13〜7.04(m、2H)、6.99〜6.95(m、2H)、6.02(s、2H)、1.84〜1.79(m、2H)、1.43〜1.38(m、2H)。
化合物I−93
(3−アミノオキセタン−3−イル)メタノールがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液としてマイクロ波で15分にわたって170℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって残渣を精製して、所望の化合物である化合物I−93(0.6mg、4%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.85(d、1H)、8.55(s、1H)、7.69(s、1H)、7.32〜7.37(m、1H)、7.09〜7.17(m、3H)、6.97(d、1H)、6.01(s、2H)、5.00(s、2H)、3.76(q、4H)。
化合物I−102
メチル2−アミノ−2−(オキセタン−3−イル)アセテートがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として42時間にわたって100℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって残渣を精製して、所望の化合物である化合物I−102(0.6mg、2%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.80(d、1H)、8.30(d、1H)、7.50(s、1H)、7.32〜7.27(m、1H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.92(t、1H)、6.89(d、1H)、5.99(s、2H)、5.23(d、1H)、4.65(t、1H)、4.31(t、1H)、3.83〜3.74(m、2H)、3.02(dtd、1H)。
化合物I−109
アミン反応体を使用せず、トリエチルアミンの代わりにDBUを使用し、THF/水(2:1)中の溶液として18時間にわたって100℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって残渣を精製して、所望の化合物である化合物I−109(7mg、35%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.84(d、1H)、8.26(d、1H)、7.67(s、1H)、7.25〜7.28(m、1H)、7.14〜7.05(m、2H)、7.02(d、1H)、7.01〜6.97(m、1H)、6.03(s、2H)、3.79(t、2H)、3.56〜3.47(m、4H)、2.56〜2.50(m、2H)、1.99(五重項、2H)、1.80〜1.73(m、2H)、1.72〜1.61(m、4H)。
化合物I−108
D−トリプトファンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として18時間にわたって100℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を3NのHCl溶液で処理し、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた固体をHOで洗浄し、次いで5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−108(3.5mg、16%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.85(d、1H)、8.16(d、1H)、7.69(d、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.17(d、1H)、7.13〜7.05(m、4H)、7.01〜6.96(m、1H)、6.95〜6.89(m、3H)、5.97(s、2H)、5.50(dd、1H)、3.70(dd、1H)、3.28(d、1H)。
化合物I−116
D−フェニルアラニンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を3NのHCl溶液で処理し、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた残渣を、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−116(25mg、61%)を固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD、MeOD)δ8.77(s、1H)、8.13(d、1H)、7.43(s、1H)、7.31(d、2H)、7.28〜7.18(m、3H)、7.16〜7.11(m、1H)、7.09〜7.03(m、1H)、7.01(t、1H)、6.91(s、1H)、6.85(t、1H)、5.94(s、2H)、5.26(dd、1H)、3.45(dd、1H)、3.19(dd、1H)。
化合物I−117
L−フェニルグリシンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を3NのHCl溶液で処理し、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた固体を、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−117(26mg、63%)を固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.81(s、1H)、8.29(d、1H)、7.61(d、2H)、7.52(s、1H)、7.46〜7.36(m、3H)、7.27(q、1H)、7.10〜7.05(m、1H)、7.03(t、1H)、6.95〜6.90(m、2H)、6.02(s、1H)、5.97(s、2H)。
化合物I−118
D−フェニルグリシンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を3NのHCl溶液で処理し、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた固体を、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−118(22mg、53%)を固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.81(s、1H)、8.30(d、1H)、7.60(d、2H)、7.53(s、1H)、7.46〜7.37(m、3H)、7.28(q、1H)、7.11〜7.06(m、1H)、7.04(t、1H)、6.96〜6.91(m、2H)、6.02(s、1H)、5.99(s、2H)。
化合物I−142
N−メチルフェニルグリシンがアミン反応体であり、THF/水(2:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を3NのHCl溶液で処理し、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた固体を、5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の化合物(15mg、52%)を固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、MeOD)δ8.80(d、1H)、8.45〜8.39(m、1H)、7.58〜7.55(m、1H)、7.50〜7.44(m、5H)、7.34〜7.27(m、1H)、7.14〜7.04(m、2H)、7.00〜6.94(m、1H)、6.90(d、1H)、6.61〜6.55(m、1H)、6.02(s、2H)、3.25〜3.20(m、3H)。
化合物I−120
1−(アミノメチル)シクロプロパンカルボン酸がアミン反応体であり、22時間にわたって100℃で内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−120(20mg、42%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.75(d、1H)、8.05(d、1H)、7.39(s、1H)、7.30〜7.24(m、1H)、7.12〜7.06(m、1H)、7.03(t、1H)、6.89(d、1H)、6.84(t、1H)、5.95(s、2H)、3.88(s、2H)、1.25〜1.20(m、2H)、1.15〜1.10(m、2H)。
化合物I−207
N−メチル−L−アラニンがアミン反応体であり、22時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−207(20mg、57%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.16(d、1H)、7.40(s、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.11〜7.05(m、1H)、7.02(t、1H)、6.87(d、1H)、6.82(t、1H)、5.94(s、2H)、5.10(q、1H)、3.33(d、3H)、1.59(d、3H)。
化合物I−217
2−(アミノメチル)−2−エチルブタン酸がアミン反応体であり、22時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−217(20mg、50%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.76〜8.72(m、1H)、8.07〜8.03(m、1H)、7.42〜7.39(m、1H)、7.29〜7.22(m、1H)、7.11〜7.04(m、1H)、7.02(t、1H)、6.89〜6.81(m、2H)、5.94(s、2H)、3.91(s、2H)、1.68(q、4H)、0.98〜0.90(t、6H)。
化合物I−224及び化合物I−225
2−アミノ−5,5,5−トリフルオロ−4−メチルペンタン酸がアミン反応体であり、18時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望のジアステレオマーである化合物I−224(3.3mg、7%、LCMSで最初に溶出する)を白色の固体として、そして化合物I−225(2mg、5%、LCMSで2番目に溶出する)を白色の固体としてもたらした。
化合物I−224についてのH−NMR(500MHz、CDOD)δ8.75(d、1H)、8.15(d、1H)、7.38(s、1H)、7.29〜7.24(m、1H)、7.11〜7.06(m、1H)、7.03(t、1H)、6.86(d、1H)、6.83(t、1H)、5.95(s、2H)、4.94(t、1H)、2.60(dd、1H)、2.45〜2.38(m、1H)、1.96〜1.89(m、1H)、1.25(d、3H)。
化合物I−225についてのH−NMR(500MHz、CDOD)δ8.81(d、1H)、8.34(d、1H)、7.58(s、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.13〜7.08(m、1H)、7.06(t、1H)、6.99〜6.92(m、2H)、6.01(s、2H)、5.26(dd、1H)、2.53〜2.42(m、1H)、2.42〜2.33(m、1H)、2.13(ddd、1H)、1.24(d、3H)。
化合物I−226
2−アミノ−3−フルオロ−3−メチルブタン酸がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−226(11mg、42%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.75(d、1H)、8.16(d、1H)、7.44(s、1H)、7.30〜7.22(m、1H)、7.11〜7.06(m、1H)、7.02(t、1H)、6.90(d、1H)、6.81(t、1H)、5.95(s、2H)、5.13(d、1H)、1.65〜1.58(m、3H)、1.58〜1.51(m、3H)。
化合物I−227
(S)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−227(21mg、86%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、MeOD)δ8.74(d、1H)、8.10(d、1H)、7.37(s、1H)、7.28〜7.22(m、1H)、7.11〜7.05(m、1H)、7.02(t、1H)、6.85(d、1H)、6.82(t、1H)、5.93(s、2H)、3.96(d、1H)、1.38〜1.28(m、1H)、0.75〜0.64(m、3H)、0.53〜0.47(m、1H)。
化合物I−239
(S)−N−メチル−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−239(4mg、20%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.75(d、1H)、8.16(d、1H)、7.39(s、1H)、7.26(ddd、1H)、7.08(ddd、1H)、7.04〜7.00(m、1H)、6.86(d、1H)、6.82(td、1H)、5.94(s、2H)、4.19(d、1H)、3.48(d、3H)、1.53〜1.44(m、1H)、0.91〜0.83(m、1H)、0.76〜0.64(m、2H)、0.44(dq、1H)。
化合物I−240
(R)−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸がアミン反応体であり、2時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−240(46mg、93%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.10(d、1H)、7.36(s、1H)、7.28〜7.22(m、1H)、7.07(ddd、1H)、7.01(td、1H)、6.84(d、1H)、6.81(td、1H)、5.93(s、2H)、3.96(d、1H)、1.38〜1.30(m、1H)、0.74〜0.65(m、3H)、0.52〜0.47(m、1H)。
化合物I−241
(R)−N−メチル−2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−241(20mg、93%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.15(d、1H)、7.38(s、1H)、7.28〜7.22(m、1H)、7.10〜7.04(m、1H)、7.04〜6.99(m、1H)、6.85(d、1H)、6.82(t、1H)、5.93(s、2H)、4.18(d、1H)、3.48(d、3H)、1.53〜1.44(m、1H)、0.91〜0.82(m、1H)、0.76〜0.64(m、2H)、0.48〜0.41(m、1H)。
化合物I−90
(S)−インドリン−2−カルボン酸がアミン反応体(1当量)であり、THF/水(1:1)中の溶液として12時間にわたって90℃で内容物を加熱し、続いてマイクロ波で15分にわたって125℃で加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。0.1%のトリフルオロ酢酸を加えた水中で5〜95%のアセトニトリルを使用する逆相HPLCによるによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−90(3.9mg、収率15%)を灰白色の固体として得た。
H−NMR(500MHz、DMSO−d)δ(ppm):9.10〜9.21(d、1H)、8.61〜8.75(m、1H)、8.47〜8.57(d、1H)、7.49〜7.58(s、1H)、7.33〜7.41(m、1H)、7.22〜7.33(m、4H)、7.10〜7.20(m、2H)、6.98〜7.10(m、1H)、5.95(s、2H)、5.39〜5.53(m、1H)、3.64〜3.74(dd、1H)、3.20〜3.32(dd、2H)。
化合物I−91
(R)−インドリン−2−カルボン酸がアミン反応体(1当量)であり、THF/水(1:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱し、続いてマイクロ波で15分にわたって125℃で加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。水中5〜95%のアセトニトリル勾配(0.1%のTFA中)を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−91をもたらし、化合物は、通常の手順に従って得た(1.9mg、7%)。
H NMR(500MHz、CDCN)δ(ppm):8.68〜8.75(d、1H)、8.35〜8.49(m、2H)、7.42〜7.49(m、1H)、7.27〜7.41(m、3H)、7.05〜7.24(m、4H)、6.91〜6.96(m、1H)、5.97(s、2H)、5.38〜5.48(m、1H)、3.65〜3.79(dd、1H)、3.31〜3.44(dd、1H)。
化合物I−114
30分にわたって水中5〜75%のアセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸を加えた)を使用する逆相HPLCによって精製を達成して、所望の化合物(1.6mg、収率4%)を透明な油として得た。より遅く動くジアステレオマー(化合物I−114)のみを、この反応混合物から精製した。
H NMR(500MHz、500MHz、CDCN)δ(ppm):8.85(s、1H)、8.33(d、1H)、7.40〜7.48(m、1H)、7.28〜7.38(m、1H)、7.04〜7.19(m、2H)、6.90〜7.00(m、2H)、6.03(s、2H)、3.13〜3.17(m、1H)、2.47〜2.59(m、1H)、2.36〜2.42(m、1H)、2.03〜2.17(m、1H)、1.77〜1.85(m、1H)、1.65〜1.74(m、2H)、1.49〜1.60(m、2H)、1.38〜1.47(m、1H)。
化合物I−107
(1S,2S,5R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸がアミン反応体(1当量)であり、3当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として14時間にわたって70℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物をもたらした。化合物I−107(38.3mg、収率100%)を薄褐色の固体として得た。この化合物には精製は必要なかった。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.79(s、1H)、8.23(d、1H)、7.36〜7.46(br.s、1H)、7.25〜7.31(m、1H)、7.06〜7.12(m、1H)、7.01〜7.06(m、1H)、6.83〜6.90(m、2H、2シフト重複))、5.96(s、2H)、4.18(dd、1H)、4.02〜4.08(m、1H)、1.93〜2.02(m、1H)、0.83〜0.93(m、4H)。
化合物I−129
30分にわたってジクロロメタン中1〜10%のメタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製を達成して、化合物I−129(21.7mg、収率57%)を白色の固体として得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.45〜8.57(m、2H、2シフト等時性)7.40〜7.48(m、3H)、7.24〜7.40(m、1H)、6.93〜7.09(m、2H)、6.58〜6.68(m、1H)、5.90(s、2H)、3.74〜3.90(m、2H)、1.99〜2.20(m、2H)、1.70〜1.89(m、4H)、1.55〜1.69(m、2H)。
化合物I−124
4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体(1.1当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって80℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。30分にわたって1〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−124を灰白色の固体(36.1mg、収率95%)としてもたらした。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.49(s、1H)、8.16〜8.28(d、1H)、7.35〜7.44(m、1H)、7.17〜7.26(m、1H)、6.95〜7.10(m、2H)、6.87(m、1H)、6.62(s、1H)、6.00(s、2H)、4.34〜4.48(m、1H)、3.36〜3.48(m、1H)、2.36〜2.41(m、1H)、1.58〜1.68(m、1H)、1.34(s、3H)、0.71〜0.81(m、4H)。
化合物I−143
3−メチルピロリジン−3−カルボン酸がアミン反応体(1.05当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として4時間にわたって80℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。30分にわたって1〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−143を白色の固体(18.9mg、収率48%)としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.45(s、1H)、8.12〜8.19(d、1H)、7.30(s、1H)、7.27(s、1H)、7.14〜7.22(m、1H)、6.98〜7.05(m、1H)、6.93〜6.98(m、1H)、6.80〜6.87(m、1H)、6.57(d、1H)、5.96(s、2H)、4.24〜4.36(m、1H)、3.84〜4.00(m、2H)、3.59〜3.70(m、1H)、2.45〜2.58(m、1H)、1.84〜2.00(m、1H)、1.47(s、3H)。
化合物I−152
4,4−ジメチル−ピロリジン−3−カルボン酸がアミン反応体(1.05当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として14時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。30分にわたって1〜7%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−152を灰白色の固体(14.3mg、収率37%)としてもたらした。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.45(s、1H)、8.05〜8.20(d、1H)、7.29〜7.34(m、1H)、7.14〜7.25(m、1H)、6.91〜7.08(m、2H)、6.79〜6.87(m、1H)、6.56〜6.63(m、1H)、5.96(s、2H)、4.01〜4.23(m、2H)、3.71〜3.87(dd、1H)、3.53〜3.65(dd、1H)、2.85〜2.97(m、1H)、1.34(s、3H)、1.15(s、3H)。
化合物I−186
4−フェニルピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体(1.05当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として24時間にわたって70℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。40分にわたって4〜7%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−186を白色の固体(22.3mg、収率51%)としてもたらした。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.46(s、1H)、8.19(d、1H)、7.44〜7.49(m、2H、2シフト重複)、7.36〜7.41(m、2H)、7.29〜7.34(m、2H)、7.16〜7.22(m、2H)、6.99〜7.05(m、1H)、6.93〜6.98(m、1H)、6.81〜6.86(m、1H)、6.59(m、1H)、5.97(s、2H)、4.50〜4.58(m、2H)、3.42〜3.50(m、2H)、2.69〜2.75(m、2H)、2.07〜2.14(m、2H)。
化合物I−194
4−(アミノメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸がアミン反応体(1.05当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として6時間にわたって70℃で内容物を加熱し、続いて12時間にわたって90℃で加熱したことを除いて、上記の一般的手順Bに従ってこの化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。そして、40分にわたってジクロロメタン中4〜7%のメタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製を達成して、所望の化合物である化合物I−194((26.8mg、収率66%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.46(s、1H)、8.10(d、1H)、7.28(s、1H)、7.18〜7.24(m、1H)、6.94〜7.07(m、3H)、6.58(d、1H)、5.95(s、2H)、5.50〜5.57(m、1H)、3.86〜3.94(m、2H)、3.79〜3.85(m、2H)、3.51〜3.60(m、2H)、2.12〜2.20(m、2H)、1.53〜1.62(m、2H)。
化合物I−228
表題化合物を4つのステップにおいて調製した。
ステップ1:1−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロペンタンカルボン酸
1−(アミノメチル)シクロペンタンカルボン酸(316mg、1.0当量)、p−トルエンスルホニル塩化物(505mg、1.2当量)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(6.62mL、3.0当量)のスラリーを、1時間にわたって90℃で水(10mL)中で加熱し、その後、反応混合物を0℃に冷却し、3M塩化水素酸水溶液の添加によって酸性化させた。結果として生じた白色の沈降物を濾過し、次いで水及びエタノールで連続的に洗浄して、1−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロペンタンカルボン酸(383mg、収率58%)を白色の固体として得た。
H−NMR(500MHz、DMSO−d)δ(ppm):12.14〜12.38(s、1H)、7.64〜7.75(d、2H)、7.47〜7.56(t、1H)、7.33〜7.45(d、2H)、2.79〜2.90(d、2H)、2.38(s、3H)、1.81〜1.95(m、2H)、1.47〜1.65(m、6H)。
ステップ2:1−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロペンタンカルボン酸
水(5mL)中の1−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロペンタンカルボン酸(383mg、1.0当量)、ヨードメタン(0.254mL、3.15当量)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(5.15mL、4.0当量)の溶液を、1.5時間にわたって75℃に加熱し、その後、LCMS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し、3M塩化水素酸水溶液の添加によって酸性化させ、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、1−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロペンタンカルボン酸(343mg、収率86%)を黄−金色の固体として得た。精製は必要なかった。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):7.59〜7.73(d、2H)、7.30〜7.41(d、2H)、3.24〜3.39(s、2H)、2.71(s、3H)、2.45(s、3H)、2.06〜2.22(m、2H)、1.69〜1.88(m、6H)。
ステップ3:1−((メチルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸臭化水素酸
1−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)シクロペンタンカルボン酸(343mg、1.0当量)の溶液を、75℃で2時間にわたって臭化水素の33%氷酢酸溶液(6.0mL、30当量)中で加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水(10mL)中に希釈し、ジエチルエーテル(3×40mL)で洗浄した。水層を乾燥するまで濃縮し、結果として生じた固体をアセトン中で再結晶化して、1−((メチルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸臭化水素酸塩(127mg、収率48%)を結晶性の白色の固体として得た。
H−NMR(500MHz、DMSO−d)δ(ppm):12.76〜13.15(s、1H)、8.12〜8.39(m、2H)、2.98〜3.11(m、2H)、2.55(s、3H)、1.86〜2.01(m、2H)、1.62(m、6H)。
ステップ4:化合物I−228
1−((メチルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸(HBr塩として)がアミン反応体(1.3当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として6時間にわたって90℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出した。40分にわたってジクロロメタン中2〜5%のメタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製を達成した。所望の化合物を白色の固体(13.4mg、収率45%)として得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.44(s、1H)、8.08(d、1H)、7.29(s、1H)、7.15〜7.25(m、1H)、6.95〜7.08(m、3H)、6.55〜6.58(m、1H)、5.95(s、2H)、4.02(s、2H)、3.35(d、3H)、2.18〜2.29(m、2H)、1.57〜1.79(m、6H)。
化合物I−238
表題化合物を4つのステップにおいて調製した。
ステップ1:4−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
4−(アミノメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(500mg、1.0当量)、p−トルエンスルホニル塩化物(719mg、1.2当量)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(9.4mL、3.0当量)のスラリーを、1時間にわたって90℃で加熱し、その後、反応混合物を0℃に冷却し、3M塩化水素酸水溶液の添加によって酸性化させた。結果として生じた白色の沈降物を濾過し、次いで水及びエタノールで連続的に洗浄して、4−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(840mg、収率85%)を白色の固体として得た。精製は必要なかった。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ(ppm):12.6(br.s、1H)、7.68(d、2H)、7.66(t、1H)、7.39(d、2H)、3.63〜3.72(m、2H)、3.27〜3.32(m、2H)、2.81(d、2H)、2.38(s、3H)、1.76〜1.85(m、2H)、1.33〜1.46(m、2H)。
ステップ2:4−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
1M水酸化ナトリウム水溶液(10.7mL、4.0当量)及びヨードメタン(0.528mL、3.15当量)中の、4−((4−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(840mg、1.0当量)の懸濁液を、2時間にわたって100℃に加熱し、その後、反応混合物を3M塩化水素酸水溶液中に希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、4−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(197mg、収率22%)をクリーム色の固体として得た。精製は必要なかった。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):7.63〜7.72(d、2H)、7.31〜7.39(d、2H)、3.87〜3.97(m、2H)、3.50〜3.61(m、2H)、3.25(s、2H)、2.76(s、3H)、2.45(s、3H)、2.13〜2.23(m、2H)、1.62〜1.74(m、2H)。
ステップ3:4−((メチルアミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸臭化水素酸塩
4−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(197mg、1.0当量)の溶液を、3時間にわたって85℃で臭化水素の33%氷酢酸溶液(1mL、31当量)中で加熱し、その後、LCMS分析は、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した後、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した。水層を乾燥するまで濃縮し、結果として生じた固体をアセトンから再結晶化して、4−((メチルアミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸臭化水素酸塩(54.8mg、収率36%)を白色の固体として得た。
H NMR(500MHz、DO)δ(ppm):3.71〜3.89(m、2H)、3.50〜3.64(m、2H)、3.17(s、2H)、2.66(s、3H)、1.96〜2.09(m、2H)、1.48〜1.66(m、2H)。
ステップ4:化合物I−238
4−((メチルアミノ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(HBr塩として)がアミン反応体(1.05当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、18時間にわたって90℃でジオキサン/水(3:1)中で反応を実行したことを除いて、一般的手順Bに従ってこの化合物を調製した。上記の手順に従って、後処理中に酢酸エチルで内容物を抽出し、40分にわたってジクロロメタン中2〜7%のメタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製を達成して、所望の化合物である化合物I−238を、白色の固体(31.0mg、収率43%)としてもたらした。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.47(s、1H)、8.06(d、1H)、7.31(s、1H)、7.23〜7.27(m、1H)、7.22(br.s、1H)、7.00〜7.09(m、3H)、6.59(d、1H)、5.96(s、2H)、3.83〜3.95(m、4H)、3.47〜3.56(m、2H)、3.40(d、3H)、2.20〜2.26(m、2H)、1.51〜1.64(m、2H)。
化合物I−244
表題化合物を4つのステップにおいて調製した。
ステップ1:4,4,4−トリフルオロ−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン酸
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン酸(300mg、1.0当量)、p−トルエンスルホニル塩化物(437mg、1.2当量)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(5.73ml、3.0当量)のスラリーを、1時間にわたって90℃で水(4mL)中で加熱し、反応混合物を0℃に冷却した後、3M塩化水素酸水溶液の添加によって酸性化させ、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、4,4,4−トリフルオロ−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン酸(175mg、収率29%)を白色の固体として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):7.71〜7.80(d、2H)、7.28(d、2H、クロロホルムと等時性)、5.72〜5.91(br.s、1H)、4.16〜4.29(m、1H)、2.64〜2.76(m、1H)、2.52〜2.63(m、1H)、2.43(s、3H)。
ステップ2:2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−4,4,4−トリフルオロブタン酸
1M水酸化ナトリウム水溶液(2.81mL、4.0当量)中の、4,4,4−トリフルオロ−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)ブタン酸(175mg、1.0当量)及びヨードメタン(146μL、3.15当量)の混合物を、2.5時間にわたって85℃で加熱し、その後、LCMS分析は、所望の生成物及び所望の生成物のメチルエステルの存在を示した。反応混合物を3M塩化水素酸溶液で酸性化させ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、残渣になるまで濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン(2mL)中で再構成し、次いで1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)で処理した。室温での30分間の撹拌後、反応混合物を3M塩化水素酸溶液で酸性化させ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(66mg、収率36%)を、H NMRにより約90%の純度を有するガムとして得た。さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて現状のままで使用した。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):7.60〜7.70(d、2H)、7.19(d、2H)、4.90〜4.99(m、1H)、2.75〜2.89(m、1H)、2.66〜2.72(s、3H)、2.30〜2.44(m、1H)、2.29(s、3H)。
ステップ3:4,4,4−トリフルオロ−2−(メチルアミノ)ブタン酸臭化水素酸塩
臭化水素の33%氷酢酸溶液(1.0mL、91当量)中の、2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−4,4,4−トリフルオロブタン酸(66mg、1.0当量)の溶液を、2時間にわたって85℃に加熱した。出発材料は依然として残った。72時間にわたって60℃で撹拌させ、その後、脱保護がほとんど完了した。反応混合物を水中に希釈し、ジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄し、そのその水層を乾燥するまで濃縮した。この粗製材料を、さらなる精製を伴わずに次のステップにおいて現状のままで使用した。
ステップ4:化合物I−244
4,4,4−トリフルオロ−2−(メチルアミノ)ブタン酸(HBr塩として)がアミン反応体(1.2当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、5日間にわたって90℃でジオキサン/水(3:1)中で反応を実行したことを除いて、上記の手順Bに従ってこの化合物を調製した。40分にわたって2〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−244(24.7mg、収率32%)を褐色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.77(s、1H)、8.21(d、1H)、7.41(m、1H)、7.24〜7.33(m、1H)、6.07〜7.13(m、1H)、7.02〜7.07(m、1H)、6.90(d、1H)、6.82〜6.88(m、1H)、5.97(s、2H)、3.38〜3.46(m、2H)、3.33〜3.36(m、1H)、3.03〜3.19(m、3H)。
化合物I−94
メチル1−アミノシクロブタンカルボキシレートがアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、14時間にわたってTHF/水(10:1)中の溶液として90℃で反応物を加熱し、続いてマイクロ波で10分にわたって170℃で加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って化合物を調製した。次いで、内容物を水及び固形1NのHClで処理し、真空中で乾燥させた。分取逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−94(0.30mg、収率1.5%)を白色の固体として得た。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ(ppm):8.81(d、1H)、8.23(d、1H)、7.34(s、1H)、7.25〜7.31(m、1H)、7.01〜7.13(m、2H)、6.86〜6.94(m、2H)、5.97(s、2H)、、2.89(ddd、2H)、2.45〜2.54(m、2H)、2.07〜2.14(m、1H)、1.95〜2.03(m、1H)。
化合物I−138
メチル1−アミノシクロペンタンカルボキシレート(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、上記のようにこの化合物を調製し、DMA(体積:142μl)中で140℃で5時間にわたって混合物を加熱してエステルをもたらした。次いで、16時間にわたって室温(23℃)で反応物を撹拌させた。水酸化ナトリウム(14.2mg)を添加し、反応、そして1時間にわたって40で加熱し、次いで冷却し、水を添加し、反応物を1NのHClで中和し、酢酸エチルで抽出した(3回)。有機物を合わせ、乾燥させ、逆相分取HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−138(0.5mg、収率1.5%)を得た。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ(ppm):8.84(s、1H)、8.29(d、1H)、7.40(s、1H)、7.28〜7.35(m、1H)、7.04〜7.16(m、2H)、6.91〜7.00(m、2H)、6.01(s、2H)、2.50〜2.62(m,3H)、2.17〜2.26(m、2H)、1.90(br.s.,3H)。
化合物I−156
中間体1(30.8mg)、(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボン酸(31.9mg、3当量)、及びトリエチルアミン(115μl、10当量)の混合物を、THF/水の10:1混合物中で16時間にわたって80℃に加熱した。内容物を真空中で濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−156を、白色の固体(6.2mg、収率16%)として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.52(s、1H)、8.46(br.s.,1H)、7.44(br.s.,2H)、7.22〜7.27(m、1H)、7.15(t、1H)、7.00〜7.09(m、2H)、6.66(s、1H)、5.94(s、2H)、4.88(br.s.,1H)、3.13〜3.21(m、1H)、2.23(d、1H)、2.15(br.s.,2H)、1.85〜2.03(m、2H)、1.76(d、1H)。
化合物I−154
シス−2−アミノシクロヘキサンカルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として24時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−154(8.5mg、収率26%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm:8.62(d、1H)、8.53(d、1H)、7.79(br.s.,1H)、7.45(s、1H)、7.19〜7.27(m、2H)、7.00〜7.10(m、2H)、6.67(s、1H)、5.94(s、2H)、4.58(br.s.,1H)、2.94(d、1H)、2.33(d、1H)、1.87(br.s.,2H)、1.81(d、1H)、1.61〜1.74(m、2H)、1.36〜1.57(m、2H)。
化合物I−159
3−(4−ヒドロキシフェニル)−L−アラニンがアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−159を茶色の油としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.82(d、1H)、8.22(d、1H)、7.52(s、1H)、7.25〜7.33(m、1H)、7.02〜7.15(m、4H)、6.97(d、1H)、6.92(t、1H)、6.64(d、2H)、6.00(s、2H)、5.29(dd、1H)、3.40(dd、1H)、3.09(dd、1H)。
化合物I−165
3−(4−ヒドロキシフェニル)−D−アラニンがアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として90時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−165(4.7mg、収率13%)を茶色の油としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.82(d、1H)、8.24(d、1H)、7.53(s、1H)、7.26〜7.38(m、1H)、7.13(d、2H)、7.04〜7.11(m、2H)、6.98(d、1H)、6.93(t、1H)、6.64(d、2H)、6.01(s、2H)、5.30(dd、1H)、3.41(dd、1H)、3.09(dd、1H)。
化合物I−179
(1S,3R)−3−アミノシクロペンタンカルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として48時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−179(1.7mg、収率5%)をもたらした。
H NMR(400MHz、CDOD)δppm:8.83(d、1H)、8.23(d、1H)、7.67(s、1H)、7.26〜7.35(m、1H)、7.12(d、1H)、7.05〜7.10(m、1H)、7.01(d、1H)、)6.94〜7.00(m、1H)、6.03(s、2H)、2.96〜3.06(m、1H)、2.42〜2.54(m、1H)、2.21(td,1H)、1.97〜2.15(m、4H)、1.80〜1.96(m、1H)。
化合物I−188
4−フルオロ−4−ピペリジンカルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として8時間にわたって80℃で混合物を加熱し、続いて、追加の8時間にわたって23℃で撹拌したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−188(7mg、収率18%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.81(d、1H)、8.32(d、1H)、7.63(s、1H)、7.26〜7.33(m、1H)、7.03〜7.14(m、2H)、6.91〜6.98(m、2H)、6.01(s、2H)、4.82(br.s.,1H)、3.59〜3.73(m、2H)、2.26〜2.41(m、2H)、2.16〜2.23(m、2H)、0.10(m、1H)。
化合物I−199
(S)−2−アミノ−4−(メチルメルカプト)酪酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として16時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−199(4mg、収率9%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.82(d、1H)、8.34(d、1H)、7.58(s、1H)、7.27〜7.34(m、1H)、7.04〜7.14(m、2H)、6.93〜7.00(m、2H)、6.02(s、2H)、5.24(dd、1H)、2.59〜2.79(m、2H)、2.36〜2.46(m、1H)、2.22〜2.31(m、1H)、2.12(s、3H)。
化合物I−192
3−(メタンスルホニル)ピロリジンがアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として48時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を1N塩化水素酸で酸性化させ、真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−192(6.3mg、収率18%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.81(d、1H)、8.30(d、1H)、7.61(s、1H)、7.30(ddd、1H)、7.03〜7.14(m、2H)、6.88〜6.98(m、2H)、6.01(s、2H)、4.41〜4.54(m、1H)、4.27〜4.38(m、1H)、4.06〜4.27(m、3H)、3.11(s、3H)、2.52〜2.68(m、2H)。
化合物I−220
β−シアノ−L−アラニンがアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−220(2.5mg、収率8%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm:8.79(d、1H)、8.30(d、1H)、7.52(s、1H)、7.25〜7.31(m、1H)、7.02〜7.13(m、2H)、6.86〜6.95(m、2H)、5.99(s、2H)、5.34(dd、1H)、3.15〜3.25(m、2H)。
化合物I−198
トランス−2−アミノシクロヘキサンカルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として16時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を1N塩化水素酸溶液で酸性化させ、固体を濾過し、ジクロロメタン中に再懸濁し、濾過して、所望の化合物である化合物I−198(14.5mg、収率31%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm:8.75(d、1H)、8.00(d、1H)、7.42(s、1H)、7.23〜7.29(m、1H)、7.05〜7.11(m、1H)、7.02(t、1H)、6.89〜6.92(m、1H)、6.81(t、1H)、5.95(s、2H)、4.58(td、1H)、2.56(td、1H)、1.98〜2.14(m、2H)、1.78〜1.90(m、2H)、1.67(qd、1H)、1.48〜1.61(m、1H)、1.28〜1.47(m、2H)。
化合物I−208
オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として5時間にわたって80℃で混合物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を窒素で送風乾燥し、粗製混合物をメタノール中に再懸濁し、濾過して、所望の化合物である化合物I−208(37mg、収率93%)をもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm:8.74(d、1H)、8.06〜8.13(m、1H)、7.39〜7.45(m、1H)、7.26(m、1H)、7.09(m、1H)、7.02(d、1H)、6.91(d、1H)、6.82(m、1H)、5.96(s.,2H)、4.40(d、1H)、4.06(m、1H)、3.79(d、2H)、3.06(br.s.,1H)、2.31(m、1H)、2.11(m、1H)、1.90(m、2H)、1.64(m、1H)、1.30(m、1H)
化合物I−233
メチルL−シクロヘキシルグリシンメチルエステル(HCl塩として)がアミン反応体であり、16時間にわたってTHF/水(10:1)中の溶液として90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を冷却し、固形水酸化ナトリウムで処理し、2時間にわたって23℃で撹拌した。完了したら、有機溶媒を反応混合物から除去し、沈降物を濾過して、所望の化合物である化合物I−233を白色の固体(26.0mg、0.047ミリモル、収率70.7%)としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm:9.08(d、1H)、8.12(d、1H)、7.42(s、1H)、7.29〜7.35(m、1H)、7.25(d、1H)、7.18〜7.24(m、1H)、7.09(t、1H)、6.93(t、1H)、6.77(d、1H)、5.82〜5.92(dd、2H)、4.17(br.s.,1H)、3.30(s.,1H)、1.79〜1.91(m、2H)、1.50〜1.69(m、3H)、0.89〜1.24(m、5H)。
化合物I−243
中間体1(25mg、(S)−メチル2−アミノ−2−シクロヘキシルアセテート塩酸塩(41.7mg、3当量)、及びトリエチルアミン(93μl、10当量)の混合物を、THF/水の混合物中で16時間にわたって90℃で加熱した。反応混合物を冷却し、NaOH(5.35mg、2当量)を添加し、混合物を2時間にわたって室温で撹拌した。有機溶媒を除去し、結果として生じた沈降物を濾過して、(R)−2−シクロヘキシル−2−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)酢酸を白色の固体(26.0mg、0.047ミリモル、収率70.7%)としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm:8.75(d、1H)、8.11(d、1H)、7.41(s、1H)、7.23〜7.29(m、1H)、7.00〜7.11(m、1H)、7.02(t、1H)、6.88(d、1H)、6.83(t、1H)、5.95(s、2H)、4.73(d,1H)、1.97〜2.04(m、1H)、1.88(t、2H)、1.80(d、2H)、1.70(d、1H)、1.17〜1.39(m、5H)。メチルD−シクロヘキシルグリシンメチルエステル(HCl塩として)がアミン反応体(1当量)であり、THF/水(10:1)中の溶液として16時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物も調製した。内容物を冷却し、固形水酸化ナトリウムで処理し、18時間にわたって23℃で撹拌した。内容物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−243(1mg、収率3%)を白色の固体としてもたらした。
化合物I−242
表題化合物を4つのステップにおいて調製した。
ステップ1:トランス−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸
トランス−2−アミノシクロヘキサンカルボン酸(318mg、1.0当量)、p−トルエンスルホニル塩化物(508mg、1.2当量)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(6.7mL、3.0当量)のスラリーを、1時間にわたって90℃で水(5mL)中で加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、3M塩化水素酸水溶液の添加によって酸性化させた。結果として生じた白色の沈降物を濾過し、水で、次いでエタノールで連続的に洗浄して、ラセミトランス−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸を白色の固体(179.6mg、収率27%)として得た。
H NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):7.73(d、2H)、7.27(d、2H)、4.98〜5.16(m、1H)、3.24〜3.46(br.s、1H)、2.39(s、3H)、2.23〜2.34(m、1H)、1.87〜2.03(m、2H)、1.58〜1.78(m、2H)、1.42〜1.58(m、1H)、1.08〜1.35(m、3H)。
ステップ2:トランス−2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸の合成
水(5mL)中のトランス−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸(187mg、0.629ミリモル)、ヨードメタン(0.124mL、3.0当量)、及び1M水酸化ナトリウム水溶液(2.52mL、4.0当量)溶液の溶液を、1.5時間にわたって75℃で加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、3M塩化水素酸水溶液の添加によって酸性化させ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、粗製のN−メチルアミノ酸生成物を得た。40分にわたって溶出剤としてジクロロメタン中2〜5%のメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製を達成した。これにより、トランス−2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸を白色の発泡体(130mg、収率66%)として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):7.69〜7.76(d、2H)、7.28(d、2H)、4.03〜4.16(m、1H)、2.78(s、3H)、2.49〜2.61(m、1H)、2.43(s、3H)、2.02〜2.13(m、1H)、1.73〜1.84(m、2H)、1.63〜1.73(m、1H)、1.55〜1.63(m、1H)、1.35〜1.45(m、2H)、1.10〜1.22(m、1H)。
ステップ3:トランス−2−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸臭化水素酸塩
トランス−2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボン酸(130mg、1.0当量)を含むバイアルに、臭化水素の33%氷酢酸溶液(1.2ml、53当量)を加えた。懸濁液を2.5時間にわたって85℃で加熱し、その後、それを水中に希釈し、ジエチルエーテル(2×30mL)で洗浄し、次いで、金色の泡沫状の残渣になるまで濃縮した。この材料のアセトンからの再結晶化により、トランス−2(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸臭化水素酸塩をクリーム色の固体(54.4mg、収率55%)として得た。
H NMR(500MHz、DO)δ(ppm):3.24〜3.37(m、1H)、2.65(s、3H)、2.47〜2.60(m、1H)、2.06〜2.20(m、2H)、1.76〜1.84(m、1H)、1.15〜1.51(m、5H)。
ステップ4:化合物I−242
トランス−2(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(HBr塩として)がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって85℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を冷却し、真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−242(1mg、収率3%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm:8.75(d、1H)、8.09(d、1H)、7.38(s、1H)、7.23〜7.30(m、1H)、7.06〜7.11(m、1H)、7.00〜7.05(m、1H)、6.89(d、1H)、6.83(t、1H)、5.94(s、2H)、3.16〜3.24(m、3H)、2.79(br.s.,1H)、2.08(d、1H)、1.86〜1.97(m、2H)、1.81(d、2H)、1.45〜1.70(m、2H)、1.34(dt,1H)
化合物I−31
2−アミノ−1−モルホリノエタノン(5当量)がアミン反応体であり、3当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として1時間にわたって80℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−31(4.7mg、収率23%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.44〜8.52(m、1H)、8.14〜8.25(m、1H)、7.19〜7.27(m、1H)、6.97〜7.12(m、2H)、6.83〜6.91(m、1H)、6.61〜6.66(m、1H)、6.00(s、2H)、4.39〜4.47(m、2H)、3.71〜3.82(m、7H)、3.56〜3.63(m、2H)。
化合物I−33
3−メチルモルホリンがアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって60℃に、続いて18時間にわたって80℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−33(8mg、収率41%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.48(m、1H)、8.22(m、1H)、7.31(s、1H)、7.1822(m、1H)、6.99(s、2H)、6.87(m、1H)、6.61(d、1H)、5.98(s、2H)、4.69(m、1H)、4.37(m、1H)、4.05(m、1H)、3.83(m、2H)、3.69(m、1H)、3.4752(m、1H)、1.45(d、3H)。
化合物I−34
メチルピロリジン−2−カルボキシレートがアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって60℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−34(10.6mg、収率57%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.47(m、1H)、8.20(m、1H)、8.17.29(s、1H)、7.21(m、1H)、7.04(m、1H)、6.98(m、1H)、6.87(m、1H)、6.59(dm、1H)、5.98(m、2H)、4.76(m、1H)、4.05(m、1H)、3.94(m、1H)、3.73(s、3H)、2.35(m、1H)、2.17(m、3H)。
化合物I−35
tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートがアミン反応体(5当量)であり、3当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として1時間にわたって80℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって内容物を精製して、所望の化合物である化合物I−35(30mg、収率68%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.44〜8.48(m、1H)、8.14〜8.19(m、1H)、7.32(s、1H)、7.17〜7.24(m、1H)、6.95〜7.08(m、2H)、6.82〜6.89(m、1H)、6.57〜6.63(m、1H)、5.99(s、2H)、4.72〜4.79(m、1H)、4.32〜4.43(m、1H)、4.00〜4.07(m、1H)、3.86〜3.95(m、2H)、3.68〜3.75(m、1H)、2.23〜2.33(m、1H)、1.96〜2.05(m、1H)、1.48(s、9H)。
化合物I−41
メチルピロリジン−2−カルボキシレートがアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって60℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−41(4mg、収率22%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.44〜8.49(m、1H)、8.19〜8.26(m、1H)、7.34〜7.39(m、1H)、7.18〜7.25(m、1H)、6.92〜7.10(m、3H)、6.74〜6.80(m、1H)、5.95〜6.00(m、2H)、4.45〜4.51(m、2H)、2.42〜2.51(m、3H)、2.16〜2.23(m、4H)。
化合物I−46
ジクロロメタン中の化合物I−35の溶液を等体積のトリフルオロ酢酸で処理することによって、表題化合物を調製した。1時間にわたって23℃で撹拌した後、溶媒を窒素流下で除去し、18時間にわたって真空下で内容物を乾燥させて、所望の化合物である化合物I−46(29mg)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δ8.83〜8.87(m、1H)、8.37〜8.42(m、1H)、7.59〜7.63(m、1H)、7.29〜7.37(m、1H)、7.05〜7.16(m、2H)、6.94〜7.02(m、2H)、6.04(s、2H)、4.13〜4.33(m、5H)、2.53〜2.64(m、1H)、2.27〜2.39(m、1H)。
化合物I−48
メチルピペリジン−2−カルボキシレートがアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって60℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−48(3.7mg、収率18%)をもたらした。
H NMR(400MHz、CDCl)δ8.46〜8.50(m、1H)、8.37〜8.44(m、1H)、7.32〜7.37(m、1H)、7.17〜7.23(m、1H)、6.97〜7.09(m、3H)、6.59〜6.62(m、1H)、5.91(s、2H)、5.46〜5.57(m、1H)、4.54〜4.67(m、1H)、3.75(s、3H)、3.38〜3.47(m、1H)、2.34〜2.45(m、1H)、1.78〜1.89(m、3H)、1.61〜1.72(m、1H)、1.45〜1.55(m、1H)。
化合物I−53
アゼチジン−3−カルボン酸がアミン反応体(5当量)であり、3当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去した。生成物を逆相HPLCによって単離させて、所望の化合物である化合物I−53(15.4mg、収率88%)をもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.81〜8.85(m、1H)、8.22〜8.27(m、1H)、7.55〜7.59(m、1H)、7.29〜7.36(m、1H)、7.05〜7.16(m、2H)、6.93〜6.99(m、2H)、5.99〜6.05(m、2H)、4.65〜4.84(m、4H)、3.75〜3.84(m、1H)。
化合物I−54
3−メチルピペラジン−2−オンがアミン反応体(5当量)であり、3当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去した。生成物を逆相HPLCによって単離させて、所望の化合物である化合物I−54(1.4mg、収率8%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.53〜8.55(m、1H)、8.49〜8.53(m、1H)、7.43〜7.48(m、1H)、7.31〜7.37(m、1H)、7.24〜7.28(m、1H)、7.09〜7.14(m、1H)、7.02〜7.08(m、2H)、6.67〜6.70(m、1H)、5.97(s、2H)、5.34〜5.47(m、1H)、4.89〜4.95(m、1H)、3.62〜3.78(m、2H)、3.50〜3.60(m、1H)、1.70(d、3H)。
化合物I−55
アゼチジン−2−カルボン酸(5当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって内容物を精製して、所望の化合物である化合物I−55(1.3mg、収率2%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δ8.82(s、1H)、8.23〜8.29(m、1H)、7.40〜7.52(m、1H)、7.28〜7.35(m、1H)、7.04〜7.16(m、2H)、6.93(br.s.,2H)、5.98〜6.03(m、2H)、5.23〜5.36(m、1H)、4.42〜4.67(m、2H)、2.92〜3.07(m、1H)、2.50〜2.62(m、1H)。
化合物I−56
3−フルオロピペリジン(5当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって内容物を精製して、所望の化合物である化合物I−56(1.3mg、収率2%)をもたらした。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δ8.52〜8.56(m、1H)、8.45〜8.50(m、1H)、7.49〜7.54(m、1H)、7.24〜7.28(m、1H)、7.13〜7.20(m、1H)、7.01〜7.11(m、2H)、6.68(s、1H)、5.95(s、2H)、4.85〜5.03(m、1H)、4.56〜4.81(m、2H)、3.71〜3.89(m、1H)、3.47〜3.60(m、1H)、1.75〜2.26(m、4H)。
化合物I−57
3,3−ジフルオロピペリジン(5当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって内容物を精製して、所望の化合物である化合物I−57(4.5mg、収率5%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.52〜8.55(m、1H)、8.47〜8.52(m、1H)、7.40〜7.45(m、1H)、7.24〜7.28(m、1H)、7.11〜7.17(m、1H)、7.02〜7.10(m、2H)、6.65〜6.68(m、1H)、5.93〜5.98(m、2H)、4.20〜4.30(m、2H)、4.00〜4.08(m、2H)、2.16〜2.27(m、2H)、1.96〜2.05(m、2H)。
化合物I−58
化合物I−48の溶液をTHF中に溶解させ、水酸化リチウムの水溶液(3当量)を添加した。18時間にわたって25℃で溶液を撹拌した。内容物を濃縮し、残存する水層を1N塩化水素酸溶液で酸性化させ、白色の沈降物をもたらした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。内容物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物である化合物I−58(29mg、収率100%)をもたらした。
H NMR(400MHz、CDOD)δ8.75(m、1H)、8.20(m、1H)、7.42(m、1H)、7.26(m、1H)、6.98〜7.11(m、2H)、6.84(m、2H)、5.95(s、2H)、5.47(m、1H)、4.52(m、1H)、3.44(m、1H)、2.31〜2.40(m、1H)、1.93(m、1H)、1.81(m、2H)、1.68(m、1H)、1.54(m、1H)。
化合物I−59
ピペラジン−2−オンがアミン反応体(5当量)であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、逆相HPLCによって内容物を精製して、所望の化合物である化合物I−59(1.6mg、収率2%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl3`)δ8.51〜8.54(m、1H)、8.45〜8.49(m、1H)、7.69〜7.73(m、1H)、7.23〜7.27(m、1H)、7.03〜7.09(m、3H)、6.69〜6.73(m、2H)、6.00〜6.03(m、2H)、4.70〜4.73(m、2H)、4.26〜4.32(m、2H)、3.64〜3.69(m、2H)。
化合物I−60
トリエチルアミンがアミン反応体(2当量)であり、THF中の溶液として18時間にわたって60℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−60(1.9mg、収率11%)をもたらした。
H NMR(400MHz、CDOD)δ8.77〜8.81(m、1H)、8.17〜8.22(m、1H)、7.48〜7.52(m、1H)、7.23〜7.32(m、1H)、7.01〜7.13(m、2H)、6.89〜6.98(m、2H)、5.96〜6.01(m、2H)、3.81〜3.90(m、4H)、1.34(s、6H)。
化合物I−66
ピペリジン−3−カルボキサミドがアミン反応体(5当量)であり、8当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって75℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−66(7mg、収率36%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.51〜8.55(m、1H)、8.25〜8.31(m、1H)、7.47〜7.52(m、1H)、7.22〜7.27(m、1H)、7.09〜7.16(m、1H)、7.00〜7.09(m、2H)、6.83〜6.90(m、1H)、6.67〜6.72(m、1H)、6.17〜6.22(m、1H)、5.90〜5.95(m、2H)、4.52〜4.60(m、1H)、4.30〜4.43(m、1H)、3.81〜3.90(m、1H)、3.60〜3.69(m、1H)、2.69〜2.81(m、1H)、2.05〜2.13(m、2H)、1.92〜2.00(m、1H)、1.69〜1.81(m、1H)。
化合物I−75
メチルアゼパン−2−カルボキシレートがアミン反応体(1.5当量)であり、トリエチルアミンの代わりに炭酸カリウム(4当量)を使用し、NMP中の溶液としてマイクロ波で10分にわたって150℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。結果として生じた混合物を濾過して固形炭酸カリウムを除去し、真空中で濃縮した。20〜70%のアセトニトリル/水(0.1%のTFAを含む)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−75(1mg、収率3%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δ8.83(m、1H)、8.33(m、1H)、7.48(m、1H)、7.31(m、1H)、7.10(m、2H)、6.91(m、2H)、6.01(s、2H)、5.04(m、1H)、4.18(m、1H)、3.73(m、1H)、2.58(m、1H)、2.04(m、3H)、1.92(m、1H)、1.79(m、1H)、1.53(m、2H)。
化合物I−82
(1R,3S,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルメタノール(HCl塩として)がアミン反応体(3.5当量)であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、NMP中の溶液としてマイクロ波で30分にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。結果として生じた混合物を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−82(10.8mg、収率42%)をもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.82〜8.86(m、1H)、8.25〜8.29(m、1H)、7.62〜7.66(m、1H)、7.30〜7.36(m、1H)、7.05〜7.15(m、2H)、6.92〜7.02(m、2H)、6.00〜6.06(m、2H)、3.66〜3.72(m、2H)、2.10〜2.40(m、4H)、1.78〜2.07(m、5H)。
化合物I−83
モルホリン−2−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体(2当量)であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(Hunig’s base)(3当量)を使用し、NMP中の溶液としてマイクロ波で30分にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。結果として生じた混合物を、0〜95%のアセトニトリル/水(0.1%のTFAを含む)勾配を使用する逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−83(10.8mg、収率42%)を透明なガラスとしてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.81〜8.85(m、1H)、8.35〜8.44(m、1H)、7.64(s、1H)、7.26〜7.35(m、1H)、7.04〜7.14(m、2H)、6.97(d、2H)、6.02(s、2H)、4.73(m、1H)、4.46(m、2H)、4.14〜4.20(m、1H)、3.97(m、1H)、3.89(d、2H)。
化合物I−87
(R)−ピペリジン−2−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(9:1)中の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、20〜51%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA中)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−87(12mg、収率48%)をもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.79〜8.83(m、1H)、8.34〜8.39(m、1H)、7.60(s、1H)、7.27〜7.35(m、1H)、7.03〜7.15(m、2H)、6.90〜6.98(m、2H)、6.02(s、2H)、4.61〜4.83(m、1H)、3.43〜3.58(m、1H)、2.43〜2.51(m、1H)、1.69〜2.02(m、5H)、1.55〜1.69(m、1H)。
化合物I−84
(S)−ピペリジン−2−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中/水(9:1)の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、20〜51%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA中)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−84(9.6mg、収率39%)をもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.79〜8.83(m、1H)、8.31〜8.36(m、1H)、7.54〜7.58(m、1H)、7.27〜7.34(m、1H)、7.04〜7.15(m、2H)、6.89〜6.97(m、2H)、6.01(s、2H)、5.65(br.s.,1H)、4.58〜4.80(m、1H)、3.42〜3.57(m、1H)、2.41〜2.50(m、1H)、1.67〜2.02(m、4H)、1.55〜1.66(m、1H)。
化合物I−95
(R)−モルホリン−3−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(5当量)を使用し、THF中/水(9:1)の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、20〜51%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA中)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−95(19mg、収率76%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δ8.81(d、1H)、8.39(d、1H)、7.57(s、1H)、7.26〜7.34(m、1H)、7.02〜7.16(m、2H)、6.93(d、2H)、6.00(s、2H)、5.26〜5.59(m、1H)、4.55(d、2H)、4.04(s、1H)、3.93(dd、1H)、3.62〜3.80(m、2H)。
化合物I−96
(S)−モルホリン−3−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(5当量)を使用し、THF中/水(9:1)の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、20〜51%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA中)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−96(8mg、収率31%)をもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.81(s、1H)、8.34〜8.42(m、1H)、7.51〜7.59(m、1H)、7.27〜7.35(m、1H)、7.02〜7.15(m、2H)、6.94(s、2H)、6.01(s、2H)、5.37〜5.54(m、1H)、4.56(d、2H)、4.01〜4.09(m、1H)、3.89〜3.96(m、1H)、3.61〜3.81(s、2H)。
化合物I−97
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(5当量)を使用し、THF中/水(9:1)の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−97(3.4mg、収率12%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.84〜8.89(m、1H)、8.42〜8.49(m、1H)、7.62〜7.69(m、2H)、7.30〜7.40(m、4H)、7.06〜7.16(m、2H)、6.97(m、2H)、6.12〜6.18(m、1H)、6.05(s、2H)、4.48〜4.58(m、1H)、4.14〜4.23(m、2H)、3.05〜3.15(m、1H)。
化合物I−98
3−メチル−5−(ピペリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(5当量)を使用し、THF中/水(9:1)の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、内容物を酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1N塩化水素酸溶液、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−98(5.3mg、収率20%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.77〜8.83(m、1H)、8.37〜8.45(m、1H)、7.54(s、1H)、7.26〜7.36(m、1H)、7.03〜7.17(m、2H)、6.93(s、2H)、6.48〜6.55(m、1H)、6.00(s、2H)、4.60〜4.75(m、1H)、3.45〜3.55(m、1H)、2.49〜2.58(m、1H)、2.38(s、3H)、2.15〜2.27(m、1H)、1.74〜1.94(m、3H)、1.59〜1.73(m、1H)。
化合物I−99
メチルモルホリン−3−カルボキシレート(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(3当量)を使用し、NMP中の溶液として2時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−99(7mg、収率25%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz、CDOD)δ8.71〜8.75(m、1H)、8.21〜8.26(m、1H)、7.39〜7.43(m、1H)、7.19〜7.29(m、1H)、6.97〜7.12(m、2H)、6.85〜6.88(m、1H)、6.75〜6.82(m、1H)、5.90〜5.95(m、2H)、5.20〜5.31(m、1H)、4.45(s、1H)、3.93〜4.01(m、1H)、3.82〜3.93(m、2H)、3.66〜3.75(m、2H)。
化合物I−105
ピペリジン−2−カルボキサミド(4当量)がアミン反応体であり、6当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(9:1)中の溶液として48時間にわたって60℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、20〜51%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA中)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−105(12mg、収率48%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.80〜8.87(m、1H)、8.35〜8.41(m、1H)、7.58〜7.65(m、1H)、7.28〜7.36(m、1H)、7.05〜7.16(m、2H)、6.91〜7.02(m、2H)、6.03(s、2H)、5.53〜5.61(m、1H)、4.65〜4.77(m、1H)、3.56〜3.69(m、1H)、2.37〜2.46(m、1H)、1.62〜2.07(m、6H)。
化合物I−106
4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(3.5当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、NMP中の溶液としてマイクロ波で10分にわたって200℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾液を3N水酸化ナトリウム溶液でpH10に塩基性化させ、ジクロロメタンで抽出した。次いで、濾液を1N塩化水素酸溶液でpH1に酸性化させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−106(2.3mg、収率9%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.81〜8.87(m、1H)、8.31〜8.35(m、1H)、7.38〜7.41(m、1H)、7.25〜7.34(m、1H)、7.04〜7.15(m、2H)、6.89〜6.98(m、2H)、6.01(s、2H)、3.87〜3.96(m、2H)、3.76〜3.87(m、2H)、2.36〜2.45(m、2H)、2.23〜2.33(m、2H)。
化合物I−110
4−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(3当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、DMSO中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理を伴わずに、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−110(8.2mg、収率26%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.83(s、1H)、8.31〜8.36(m、1H)、7.39(s、1H)、7.26〜7.36(m、1H)、7.02〜7.14(m、2H)、6.91(s、2H)、6.00(s、2H)、3.75〜3.88(m、2H)、3.36〜3.49(m、2H)、2.29(br.s.,4H)、1.50(s、9H)。
化合物I−111
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.5当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、20〜51%のアセトニトリル/水(0.1%のTFA中)勾配を使用する逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−111(13.9mg、収率55%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.82〜8.86(m、1H)、8.28〜8.34(m、1H)、7.68〜7.73(m、1H)、7.24〜7.35(m、6H)、6.93〜7.15(m、5H)、6.00〜6.06(m、2H)、5.24(s、2H)、4.27〜4.33(m、2H)、3.10〜3.16(m、2H)。
化合物I−122
25mlのフラスコ内で、DCM(体積:2ml)中の化合物I−110(0056g、0.096ミリモル)、及びTFA(2mL、26.0ミリモル)を溶解させた。室温で3時間にわたって撹拌した後、反応が完了した。溶媒を真空中で除去して、純生成物である化合物I−122(13.9mg、収率55%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.78〜8.86(m、1H)、8.30〜8.38(m、1H)、7.26〜7.38(m、2H)、7.01〜7.15(m、2H)、6.84〜6.96(m、2H)、5.97(s、2H)、3.36〜3.51(m、4H)、2.50〜2.67(m、4H)。
化合物I−126
6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(3当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、DMSO中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって直接精製して、所望の化合物である化合物I−126(11mg、収率38%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.82〜8.85(m、1H)、8.33〜8.37(m、1H)、7.53〜7.59(m、2H)、7.27〜7.34(m、1H)、7.10(m、2H)、6.86〜6.97(m、4H)、5.01(s、2H)、5.96(m、1H)、4.35〜4.45(m、1H)、4.04〜4.15(m、1H)、3.84(s、3H)、3.04(m、2H)。
化合物I−127
6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(3当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、DMSO中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって直接精製して、所望の化合物である化合物I−127(5.2mg、収率18%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.83〜8.87(m、1H)、8.37〜8.42(m、1H)、7.57〜7.63(m、1H)、7.42〜7.48(m、1H)、7.28〜7.36(m、1H)、7.05〜7.16(m、2H)、6.90〜7.00(m、2H)、6.71〜6.80(m、2H)、6.02(s、2H)、5.94〜5.99(m、1H)、4.42〜4.51(m、1H)、3.99〜4.13(m、1H)、3.16〜3.27(m、2H)、2.94〜3.02(m、1H)。
化合物I−128
5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(3当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、DMSO中の溶液として18時間にわたって60℃に内容物を加熱し、続いて1時間にわたって120℃に加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応混合物を濾過し、逆相HPLCによって直接精製して、所望の化合物である化合物I−128(5.7mg、収率20%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δ8.83(m、1H)、8.31(m、1H)、7.68(m、1H)、7.28(m、2H)、7.03(m、6H)、6.02(s、2H)、5.21(s、2H)、4.27(m、2H)、3.08(m、2H)。
化合物I−130
ジクロロメタン中の化合物I−122(TFA塩として)の溶液を、25℃においてトリエチルアミン(2当量)及び塩化プロピオニル(1.1当量)で処理した。18時間にわたって25℃で反応物を撹拌した。スラリーが残ったため、5滴のNMP(内容物は透明になる)、ならびに追加の1当量の塩化プロピオニル及びトリエチルアミン両方で内容物を処理した。次いで、18時間にわたって25℃で内容物を撹拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−130(5.5mg、収率47%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.82〜8.86(m、1H)、8.33〜8.38(m、1H)、7.38〜7.42(m、1H)、7.28〜7.36(m、1H)、7.05〜7.15(m、2H)、6.89〜6.99(m、2H)、6.00(s、2H)、4.04〜4.13(m、1H)、3.82〜3.92(m、1H)、3.55〜3.64(m、1H)、3.44〜3.52(m、1H)、2.21〜2.52(m、7H)、1.16(t、3H)。
化合物I−131
ジクロロメタン中の化合物I−122(TFA塩として)の溶液を、25℃においてトリエチルアミン(2当量)及びカルボノクロリド酸メチル(1.1当量)で処理した。18時間にわたって25℃で反応物を撹拌した。スラリーが残ったため、5滴のNMP(内容物は透明になる)、ならびに追加の1当量のカルボノクロリド酸メチル及びトリエチルアミン両方で内容物を処理した。次いで、18時間にわたって25℃で内容物を撹拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−131(3.8mg、収率32%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.81〜8.86(m、1H)、8.30〜8.37(m、1H)、7.39(s、1H)、7.26〜7.34(m、1H)、7.04〜7.15(m、2H)、6.93(m、2H)、6.00(s、2H)、3.88(m、2H)、3.73(s、3H)、3.42〜3.52(m、2H)、2.28〜2.34(br.s.,4H)。
化合物I−132
ジクロロメタン中の化合物I−122(TFA塩として)の溶液を、25℃においてトリエチルアミン(2当量)及びイソシアン酸エチル(1.1当量)で処理した。18時間にわたって25℃で反応物を撹拌した。スラリーが残ったため、5滴のNMP(内容物は透明になる)、ならびに追加の1当量のイソシアン酸エチル及びトリエチルアミン両方で内容物を処理した。次いで、18時間にわたって25℃で内容物を撹拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−132(5.9mg、収率49%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.83〜8.86(m、1H)、8.32〜8.37(m、1H)、7.38〜7.41(m、1H)、7.28〜7.34(m、1H)、7.05〜7.15(m、2H)、6.89〜6.99(m、2H)、6.00(s、2H)、3.74〜3.83(m、2H)、3.37〜3.45(m、2H)、3.19〜3.26(m、2H)、2.30(s、4H)、1.14(s、3H)。
化合物I−153
2−(メチルアミノ)安息香酸がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として12時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空下で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−153(5.5mg、収率40%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.80〜8.85(m、1H)、8.12〜8.21(m、2H)、7.71〜7.78(m、1H)、7.53〜7.64(m、3H)、7.28〜7.36(m、1H)、7.06〜7.17(m、2H)、6.91〜7.02(m、2H)、6.04(s、2H)、3.72(s、3H)。
化合物I−161及び化合物I−162
3−メチルピペリジン−2−カルボン酸がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(5当量)を使用し、THF/水(5:1)中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空下で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−161(シス、ラセミ、5.1mg、収率20%)を固体として、そして化合物I−162(トランス、ラセミ、1.3mg、5%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz、CDOD)化合物I−161δ8.77〜8.80(m、1H)、8.30〜8.34(m、1H)、7.52〜7.56(m、1H)、7.23〜7.32(m、1H)、6.99〜7.12(m、2H)、6.87〜6.94(m、2H)、5.98(s、2H)、5.24〜5.30(m、1H)、4.50〜4.61(m、1H)、3.72〜3.83(m、1H)、2.09〜2.21(m、1H)、1.91〜2.00(m、1H)、1.72〜1.81(m、2H)、1.48〜1.62(m、1H)、1.22(d、J=7.43Hz、3H)。
H NMR(400MHz、CDOD)化合物I−162δ8.78〜8.80(m、1H)、8.31〜8.35(m、1H)、7.55〜7.58(m、1H)、7.24〜7.32(m、1H)、7.01〜7.12(m、2H)、6.87〜6.96(m、2H)、5.99(s、2H)、5.29〜5.39(m、1H)、3.44〜3.57(m、1H)、2.67〜2.75(m、1H)、1.78〜2.03(m、3H)、1.54〜1.72(m、2H)、1.19(d、3H)。
化合物I−197
2−(ピペリジン−4−イルオキシ)酢酸がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりにヒューニッヒ塩基(5当量)を使用し、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−197(3mg、収率11%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δ8.80〜8.84(m、1H)、8.24〜8.30(m、1H)、7.57〜7.64(m、1H)、7.29〜7.35(m、1H)、7.05〜7.16(m、2H)、6.92〜7.01(m、2H)、6.00〜6.05(m、2H)、4.28〜4.36(m、2H)、4.23(s、2H)、3.97〜4.05(m、2H)、3.82〜3.89(m、1H)、2.05〜2.16(m、2H)、1.87〜1.95(m、2H)。
化合物I−214
4−アミノブタン酸がアミン反応体であり、14時間にわたって内容物を撹拌したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−214(20mg、収率57%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.09(bs、1H)、9.08(d、1H)、8.21(d、1H)、8.19(bs、1H)、7.55(s、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.21〜7.18(m、2H)、7.08(ddd、1H)、6.82(t、1H)、5.88(s、2H)、3.50(dd、2H)、2.30(dd、2H)、1.86〜1.79(m、2H)。
化合物I−215
4−(メチルアミノ)ブタン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−215(31mg、収率81%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.10(d、1H)、8.35(d、1H)、7.67(s、1H)、7.33〜7.28(m、1H)、7.22〜7.18(m、2H)、7.08(t、1H)、6.86(t、1H)、5.90(s、2H)、1.88(t、2H)、3.30(d、3H)、2.30(t、2H)、1.90〜1.82(m、2H)。
化合物I−219
N−メチル−D−バリンがアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−219(17mg、収率43%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.17(d、1H)、7.41(s、1H)、7.27〜7.22(m、1H)、7.09〜6.98(m、2H)、6.87(d、1H)、6.81(t、1H)、5.93(s、2H)、4.71(d、1H)、3.31(s、3H)、2.51〜2.43(m、1H)、1.14(d、3H)、0.96(d、3H)。
化合物I−221
N−メチル−D−ロイシンがアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−221(31mg、収率76%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.86(bs、1H)、9.07(d、1H)、8.29(d、1H)、7.44(s、1H)、7.32〜7.27(m、1H)、7.20〜7.15(m、1H)、7.16(d、1H)、7.08〜7.05(m、1H)、6.85(t、1H)、5.83(dd、2H)、3.12(d、3H)、3.05〜3.00(m、1H)、1.91〜1.82(m、1H)、1.76〜1.68(m、1H)、1.51〜1.47(m、1H)、0.89(d、3H)、0.85(d、3H)。
化合物I−185
3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−185(51mg、収率87%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.05(d、1H)、8.29(d、1H)、7.53(s、1H)、7.29(q、1H)、7.24(d、1H)、7.21〜7.16(m、1H)、7.07(t、1H)、6.78(t、1H)、5.88(s、2H)、4.29(d、1H)、3.98(d、1H)、3.95〜3.75(m、2H)、2.64〜2.37(m、2H)。
化合物I−180
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−180(24mg、収率58%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ13.29(bs、1H)、9.07(d、1H)、8.26(d、1H)、8.15〜8.12(m、1H)、7.39(s、1H)、7.28(q、1H)、7.18(t、1H)、7.15(s、1H)、7.07(t、1H)、6.83(t、1H)、5.84(s、2H)、4.95〜4.92(m、1H)、3.03〜2.94(m、2H)。
化合物I−178
2−アミノ−4−(メチルスルホニル)ブタン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−178(6mg、収率14%)を固体としてもたらした。
NMR(400MHz、CDOD)δ8.78(d、1H)、8.29(d、1H)、7.57(s、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.10〜7.04(m、1H)、7.03(t、1H)、6.91(d、1H)、6.89(t、1H)、5.98(s、2H)、5.24(dd、1H)、3.38〜3.25(m、1H)、3.22〜3.16(m、1H)、2.29(s、3H)、2.67〜2.58(m、1H)、2.47〜2.38(m、1H)。
化合物I−72
反応溶媒がTHFであり、DCM及びブライン(22mg、31%)を用いて後処理を実行したことを除いて、化合物I−71についての上記の手順に従ってこの化合物を調製した。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.06(d、1H)、8.23(d、1H)、7.48(s、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.23〜7.17(m、2H)、7.08〜7.03(m、1H)、6.77〜6.73(m、1H)、5.86(s、2H)、4.33〜4.24(m、2H)、4.11〜4.03(m、2H)、3.60〜3.55(m、1H)、3.14〜3.07(m、2H)、2.85〜2.78(m、2H)。
化合物I−103
D−ロイシンがアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−103(18mg、収率46%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.67(bs、1H)、9.07(d、1H)、8.23(d、1H)、8.04(d、1H)、7.39(s、1H)、7.28(dd、1H)、7.20〜7.14(m、1H)、7.14(d、1H)、7.07(t、1H)、6.84(t、1H)、5.89〜5.80(m、2H)、4.74〜4.64(m、1H)、1.86〜1.79(m、1H)、1.70〜1.58(m、2H)、0.90(d、3H)、0.67(d、3H)。
化合物I−148
(R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−148(33mg、収率83%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.84(br.s、1H)、9.09(d、1H)、8.27(d、1H)、7.43〜7.27(m、2H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.18(t、1H)、7.15(d、1H)、7.08(t、1H)、6.85(t、1H)、5.85(s、2H)、4.58(d、1H)、0.96(s、9H)。
化合物I−151
(S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−151(22mg、収率59%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.84(br.s、1H)、9.09(d、1H)、8.27(d、1H)、7.43〜7.27(m、2H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.18(t、1H)、7.15(d、1H)、7.08(t、1H)、6.85(t、1H)、5.85(s、2H)、4.58(d、1H)、0.96(s、9H)。
化合物I−137
N−メチル−L−ロイシンがアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−137(14mg、収率36%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.79(d、1H)、8.34(d、1H)、7.52(s、1H)、7.27(dd、1H)、7.10〜7.01(m、2H)、6.95〜6.90(m、2H)、5.98(s、2H)、5.57〜5.47(m、1H)、3.44(d、3H)、2.03〜1.98(m、2H)、1.74〜1.51(m、1H)、1.00(d、3H)、0.98(d、3H)。
化合物I−115
エチル5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボキシレート(4当量)がアミン反応体であり、THF中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及びブライン中で後処理を実行した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−115(42mg、収率37%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.47(d、1H)、8.35(d、1H)、7.40(s、1H)、7.21〜7.16(m、1H)、7.01(t、1H)、6.95(t、1H)、6.84(t、1H)、6.65(d、1H)、5.98(s、2H)、5.35(s、2H)、4.59(t、2H)、4.48(q、2H)、4.30(t、2H)、1.44(t、3H)。
化合物I−16
中間体1(0.030g、0.080ミリモル)をTHF(2.0ml)で希釈し、次いで3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン(0.031g、0.161ミリモル)を投入した。反応物を50℃に加熱し、1時間にわたって撹拌した。この時、LC/MSは生成物の形成を示さなかったため、この時、TEA(0.056ml、0.401ミリモル)を添加し、結果として生じた反応混合物を一晩80℃に加熱した。朝に、きれいな反応物がLC/MSによって検出された。粗製反応物を濃縮し、DCM中0〜50%(7:1 ACN/MeOH)勾配を用いるSiOクロマトグラフィを使用して精製して、所望の材料を白色の固体(32mg、72%)としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.08(d、1H)、8.43(d、1H)、7.62(s、1H)、7.30(dd、1H)、7.23(d、1H)、7.19(t、1H)、7.07(t、1H)、6.81(t、1H)、5.89(s、2H)、5.24(s、2H)、4.33〜4.25(m、4H)。
化合物I−112
D−セリンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−112(4mg、収率15%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.78(d、1H)、8.27(dd、1H)、7.51(s、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.07(t、1H)、7.02(t、1H)、6.92〜6.91(m、1H)、6.88(t、1H)、5.97(s、2H)、5.13(t、1H)、4.09(d、2H)。
化合物I−86
D−バリンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−86(2mg、収率7%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.80(d、1H)、8.32(d、1H)、7.57(s、1H)、7.31〜7.25(m、1H)、7.10〜7.02(m、2H)、6.95(s、1H)、6.95〜6.91(m、1H)、6.00(s、2H)、4.85(d、1H)、2.45〜2.36(m、1H)、1.11(d、3H)、1.10(d、3H)。
化合物I−88
L−ロイシンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−88(3mg、収率10%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.67(bs、1H)、9.07(d、1H)、8.23(d、1H)、8.04(d、1H)、7.39(s、1H)、7.28(dd、1H)、7.20〜7.14(m、1H)、7.14(d、1H)、7.07(t、1H)、6.84(t、1H)、5.89〜5.80(m、2H)、4.74〜4.64(m、1H)、1.86〜1.79(m、1H)、1.70〜1.58(m、2H)、0.90(d、3H)、0.67(d、3H)。
化合物I−67
グリシンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−67(8mg、収率33%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.72(bs、1H)、9.07(d、1H)、8.25(d、1H)、8.14(bs、1H)、7.45(s、1H)、7.32〜7.27(m、1H)、7.21〜7.16(m、1H)、7.16(d、1H)、7.07(t、1H)、6.80(t、1H)、5.86(s、2H)、4.15(d、2H)。
化合物I−69
L−バリンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−69(24mg、収率66%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.80(d、1H)、8.32(d、1H)、7.57(s、1H)、7.31〜7.25(m、1H)、7.10〜7.02(m、2H)、6.95(s、1H)、6.95〜6.91(m、1H)、6.00(s、2H)、4.85(d、1H)、2.45〜2.36(m、1H)、1.11(d、3H)、1.10(d、3H)。
化合物I−89
N−メチル−L−バリンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−89(22mg、収率76%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.74(d、1H)、8.17(d、1H)、7.41(s、1H)、7.27〜7.22(m、1H)、7.09〜6.98(m、2H)、6.87(d、1H)、6.81(t、1H)、5.93(s、2H)、4.71(d、1H)、3.31(s、3H)、2.51〜2.43(m、1H)、1.14(d、3H)、0.96(d、3H)。
化合物I−79
チオモルホリン1,1−ジオキシドがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及びブライン中で後処理を実行した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−79(4mg、収率16%)をもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.47〜8.45(m、1H)、8.33(d、1H)、7.24(s、1H)、7.19(dd、1H)、7.02(t、1H)、6.96(t、1H)、6.84(t、1H)、6.57(d、1H)、5.94(s、2H)、4.36(dd、2H)、3.19(dd、2H)。
化合物I−68
L−セリンがアミン反応体であり、THF/水中で反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−68(12mg、収率48%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.78(d、1H)、8.27(dd、1H)、7.51(s、1H)、7.29〜7.23(m、1H)、7.07(t、1H)、7.02(t、1H)、6.92〜6.91(m、1H)、6.88(t、1H)、5.97(s、2H)、5.13(t、1H)、4.09(d、2H)。
化合物I−65
tert−ブチルアミン(50当量)がアミン反応体であり、THF中の溶液として48時間にわたって60℃に反応物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中0〜30%(7:1アセトニトリル/メタノール)勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−65(19mg、収率96%)を固体としてもたらした。H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.45(d、1H)、8.14(d、1H)、7.40(bs、1H)、7.21〜7.16(m、1H)、7.03〜6.91(m、3H)、6.61(d、1H)、5.93(s、2H)、1.58(s、9H)。
化合物I−113
THF:MeOH:水の2:1:1溶媒混合物中のLiOH・HOで化合物I−115を処理することによって、この化合物を調製した。脱炭酸が完了したら、1NのHClを使用して反応物を酸性化させ、次いでジクロロメタンで(3回)抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、次いで濃縮した。ジクロロメタン中0〜10%のMeOH勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、表題化合物である化合物I−113を、白色の固体(5mg、5%)としてもたらした。。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.07(d、1H)、8.50(s、1H)、8.41(d、1H)、7.61(s、1H)、7.32〜7.28(m、1H)、7.24(d、1H)、7.19(t、1H)、7.07(t、1H)、6.81(t、1H)、5.89(s、2H)、5.14(s、2H)、4.28〜4.16(m、4H)。
化合物I−174
3−アミノプロパン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として14時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相分取HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−174(17mg、56%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.80(br.s.,1H)、8.17(br.s.,1H)、7.55(s、1H)、7.29(d、1H)、7.01〜7.15(m、2H)、6.95(br.s.,1H)、6.91(d、1H)、6.00(br.s.,2H)、3.96(t、2H)、2.77(t、2H)。
化合物I−169
3−(メチルアミノ)プロパン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として4時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−169(14mg、収率56%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.71(d、1H)、8.17(d、1H)、7.48(s、1H)、7.19(d、1H)、6.89〜7.05(m、2H)、6.84(d、2H)、5.90(s、2H)、4.05(t、2H)、3.42(d、3H)、2.71(t、2H)。
化合物I−170
2−メチル−3−(メチルアミノ)プロパン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−170(13mg、収率51%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.68(d、1H)、8.09(d、1H)、7.38(s、1H)、7.14〜7.21(m、1H)、6.90〜7.02(m、2H)、6.76〜6.83(m、2H)、5.87(s、2H)、4.01(dd、1H)、3.77(dd、1H)、3.34(d、3H)、2.92(m、1H)、1.14(d、3H)。
化合物I−171
(R)−2−(アミノメチル)−3−メチルブタン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールを添加し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−171(15mg、収率57%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、メタノール−d)δppm8.86(d、1H)、8.29(d、1H)、7.60(s、1H)、7.33(d、1H)、7.06〜7.17(m、2H)、6.99〜7.05(m、1H)、6.95(d、1H)、6.04(s、2H)、3.93〜4.08(m、2H)、2.71(ddd、1H)、2.10(dq、1H)、1.07〜1.20(m、6H)。
化合物I−173
(S)−2−(アミノメチル)−3−メチルブタン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−173(18mg、収率68%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.84(d、1H)、8.25(d、1H)、7.56(s、1H)、7.31(d、1H)、7.04〜7.15(m、2H)、6.96〜7.01(m、1H)、6.93(d、1H)、6.01(s、2H)、3.91〜4.04(m、2H)、2.71(dt、1H)、2.04〜2.14(m、1H)、1.14(d、3H)、1.10(d、3H)。
化合物I−181
(R)−3−アミノ−4−メチルペンタン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−181(7mg、収率21%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.85(d、1H)、8.29(d、1H)、7.65(s、1H)、7.30〜7.37(m、1H)、7.07〜7.16(m、2H)、6.98〜7.03(m、2H)、6.05(s、2H)、4.91〜4.96(m、1H)、2.71〜2.86(m、2H)、2.05〜2.13(m、1H)、1.08(dd、6H)。
化合物I−182
(S)−3−アミノ−4−メチルペンタン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−182(7mg、収率24%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.79〜8.85(m、1H)、8.23〜8.28(m、1H)、7.63(d、1H)、7.30(br.s.,1H)、7.03〜7.15(m、2H)、6.94〜7.02(m、2H)、6.03(br.s.,2H)、2.66〜2.85(m、2H)、2.01〜2.13(m、2H)、1.00〜1.10(m、6H)。
化合物I−195及び化合物I−196
4−メチル−3−(メチルアミノ)ペンタン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって100℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、2つの化合物、化合物I−195(5mg、収率16%)、及び化合物I−196(12mg、収率41%)をもたらした。
化合物I−195についてのH NMR(500MHz、CDOD)δppm8.82(d、1H)、8.28(d、1H)、7.57(s、1H)、7.29〜7.34(m、1H)、7.05〜7.15(m、2H)、6.93〜6.98(m、2H)、6.02(s、2H)、2.92(m、2H)、2.75〜2.82(m、3H)、2.10〜2.19(m、2H)、1.13(d、3H)1.00(d、3H)。
化合物I−196についてのH NMR(500MHz、CDOD)δppm8.83(d、1H)、8.21(d、1H)、7.64(s、1H)、7.29〜7.35(m、1H)、7.05〜7.14(m、2H)、6.95〜7.01(m、2H)、6.03(s、2H)、3.27(s、3H)。
化合物I−202
表題化合物を3つのステップにおいて調製した。
ステップ1:(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−
1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチルペンタノエートの合成
エーテル/メタノール(3:1)中の化合物I−181の撹拌溶液に、23℃で緩徐にTMS−ジアゾメタン(2当量)を添加した。混合物を30分にわたって撹拌し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の中間体である(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−
(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチルペンタノエート(58mg、収率56%)をもたらした。
ステップ2:(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−
1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−4−メチルペンタノエートの合成
DMF中の(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−
(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチルペンタノエートの0℃の溶液に、水素化ナトリウム(1.2当量)を、続いてヨードメタン(1.1当量)を添加した。混合物を撹拌し、23℃に温めた。水で反応物を反応停止させ、層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、さらなる精製を伴わずに次のステップに進めた。
ステップ3:化合物I−202の合成
THF/水/メタノール(3:1:1)中の、(R)−メチル3−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−
1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)−4−メチルペンタノエートの撹拌溶液に、固形水酸化ナトリウム(3当量)を添加した。18時間にわたって23℃で内容物を撹拌した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、化合物I−202(0.5mg、収率12%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.83(d、1H)、8.29(d、1H)、7.58(s、1H)、7.32(dd、2H)、7.06〜7.15(m、1H)、6.93〜6.99(m、2H)、6.02(s、2H)、2.90(dd、2H)、2.75〜2.82(m、3H)、2.14(m、2H)、1.13(d、3H)、1.00(d、3H)。
化合物I−206
3−アミノ−2,2−ジフルオロプロパン酸がアミン反応体であり、ジオキサン/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールを添加し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−206(20mg、収率22%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.78(d、1H)、8.22(d、1H)、7.61(s、1H)、7.25〜7.31(m、1H)、7.07〜7.12(m、1H)、7.05(t、1H)、6.96(d、1H)、6.89(t、1H)、6.00(s、2H)、4.35(t、2H)。
化合物I−251
(S)−3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸がアミン反応体であり、ジオキサン/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールを添加し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−251(15mg、収率44%)をもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.83(d、1H)、8.26(d、1H)、7.63(s、1H)、7.29〜7.35(m、1H)、7.06〜7.16(m、2H)、7.02(d、1H)、6.95〜7.00(m、1H)、6.04(s、2H)、2.82〜2.88(m、1H)、2.72(dd、2H)、1.08(s、9H)。
化合物I−266
5,5−ジフルオロピペリジン−2−カルボン酸(2.5〜3.0当量)、トリエチルアミン(8.0〜10当量)、及び中間体1の溶液を、一般的手順Bに従って、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、100℃でジオキサン/水(2:1比)中で撹拌した。この溶液を1NのHCl中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(3〜8%のメタノール/ジクロロメタン勾配)による精製により、所望の化合物である化合物I−266(29mg、2つの実験の合計収率)を灰白色の固体として得た。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.46(d、1H)、8.25(d、1H)、7.36(s、1H)、7.20(見かけ上のq、1H)、7.03(見かけ上のt、1H)、6.96(見かけ上のt、1H)、6.69(見かけ上のt、1H)、6.58(d、1H)、6.22(d、1H)、6.08(d、1H)、5.95(m、1H)、4.59(m、1H)、3.53(dd、1H)、2.37(br.d、1H)、2.08(m、2H)、1.57(m、1H)。
化合物I−263
表題化合物を4つのステップにおいて調製した。
ステップ1:tert−ブチル4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートの合成
ジクロロメタン中の4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩及びトリエチルアミン(2.2当量)の懸濁液を、ジクロロメタン中の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.1当量)の溶液に、ピペットによって緩徐に添加した(注記:気体放出が観察された)。NMRによって示される出発材料の完全な消費まで、周囲温度で反応物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、半飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(2%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、tert−ブチル4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート(73%)を得た。
ステップ2:1−tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン−2−カルボン酸の合成
−78℃の無水エーテル中のtert−ブチル4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレート、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA、1.0当量)の0.5M溶液を、sec−ブチリチウム(1.2当量)で滴下処理し、2時間にわたって撹拌した。次いで、2分間の発泡によって二酸化炭素ガスを導入した。10分にわたって−78℃で反応物を撹拌し、周囲温度に温め、追加の1時間にわたって撹拌した。次いで、結果として生じた混合物を水で反応停止させ、1NのHClでpH2に酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(20〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製により、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン−2−カルボン酸(87%)を得た。
ステップ3:2−カルボキシ−4,4−ジフルオロピペリジニウムトリフルオロアセテートの合成
トリフルオロ酢酸(20当量)及び1−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロピペリジン−2−カルボン酸の溶液を、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、周囲温度のジクロロメタン中で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、2−カルボキシ−4,4−ジフルオロピペリジニウムトリフルオロアセテート(中間体WW)を粘着性の淡橙色の固体(99%超)として得、これをさらなる操作を伴わずに使用した。
ステップ4:化合物I−263の合成
2−カルボキシ−4,4−ジフルオロピペリジニウムトリフルオロアセテート(2.4当量)がアミン反応体であり、100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。2〜7%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−263(26mg、収率56%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、アセトン−d)δ8.88(s、1H)、8.30(d、1H)、7.50(s、1H)、7.31(見かけ上のq、1H)、7.14(見かけ上のt、1H)、7.08(見かけ上のt、1H)、7.01(s、1H)、6.90(見かけ上のt、1H)、5.96(s、2H)、5.70(br.d、1H)、4.69(br.d、1H)、3.68(見かけ上のt、1H)、2.84(m、1H)、2.52(m、1H)、2.23(m、2H)。
化合物I−247
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(26.0mg)、(2S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ペンタン酸(.030g、3当量、及びトリエチルアミン(0.096ml、10当量)の混合物を、手順Bに従って、16時間にわたって85℃で加熱した。反応物を冷却し、溶媒を除去し、結果として生じた粗製物を分取逆相HPLCによって精製して、所望の生成物である化合物I−247を固体(2.4mg、収率7.2%)として得た。
H NMR(500MHz、CDOD)δ8.80(d、1H)、8.32(d、1H)、7.51(s、1H)、7.26〜7.32(m、1H)、7.02〜7.13(m、2H)、6.92〜6.95(m、1H)、6.91(d、1H)、5.99(s、2H)、5.49(s、1H)、3.44(d、3H)、2.03(s、1H)、1.03(t、3H)、0.98(dd、2H)、0.85〜0.92(m、3H)。
化合物I−255
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(36.0mg)、4−イソプロピルピペリジン−4−カルボン酸(3当量)、及びTEA(10当量)の混合物を、一般的手順Bに従って、3時間にわたって90℃で加熱した。反応物を冷却し、溶媒を除去し、所望の生成物である化合物I−255を、白色の固体(22mg収率49%)として得るための結果として生じた粗製物。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm8.49(d、1H)、8.35(d、1H)、7.64(s、1H)、7.48(s、1H)、7.20〜7.25(m、1H)、7.05(s、1H)、7.01〜7.05(m、3H)、6.67(d、1H)、5.98(s、2H)、4.80(d、2H)、3.72〜3.79(m、1H)、3.23(t、2H)、2.35(d、3H)、1.80〜1.92(m、2H)、1.62(td、2H)、1.41(t、1H)、0.97(d、6H)
化合物I−254
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(35.0mg)、4 2−(ピペリジン−4−イル)安息香酸(3当量)、及びTEA(10当量)の混合物を、2時間にわたって90℃で加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、混合物を1NのHClで処理し、結果として生じた粗製物を分取逆相HPLCによって精製して、所望の生成物である化合物I−254を、白色の固体(1mg、収率2%)として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm8.45(d、1H)、8.22(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.51〜7.56(m、1H)、7.39〜7.44(m、2H)、7.32(t、1H)、7.17〜7.24(m、1H)、6.95〜7.09(m、2H)、6.86〜6.93(m、1H)、6.61(s、1H)、5.98(s、2H)、4.90(br.s.,2H)、3.94(br.s.,1H)、3.21(t、2H)、2.03〜2.09(m、2H)、1.80〜1.90(m、2H)
化合物I−256
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(20.0mg)、4−(tert−ペンチル)ピペリジン−4−カルボンキシリル酸(3当量、TFA塩として)、及びTEA(10当量)の混合物を、2時間にわたって90℃で加熱した。反応物を冷却し、有機溶媒を除去し、1NのHClを添加し、結果として生じた沈降物を濾過して、所望の生成物である化合物I−256を、白色の固体(13.4mg、収率47%)として得た。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm:8.45(d、1H)、8.17(d、1H)、7.29(s、1H)、7.15〜7.22(m、1H)、6.99〜7.07(m、1H)、6.96(t、1H)、6.85(t、1H)、6.58(d、1H)、5.97(s、2H)、4.69(d、2H)、3.04(t、2H)、2.25(d、2H)、1.71(td、2H)、1.35〜1.45(m、2H)、0.90〜0.95(m、6H)、0.87(t、3H)
化合物I−258
DCM(1.8ml)中の(S)−2−((5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−3−メチルブタン酸(化合物I−69、.040g、0.088ミリモル)の溶液に、CDI(0.043g、0.264ミリモル)を添加した。60分にわたって45℃で反応物を加熱した。この後、DBU(0.013ml、0.088ミリモル)及びシクロプロパンスルホンアミド(0.053g、0.440ミリモル)を添加した。完了したと見なされるまで、同じ温度で追加の40分にわたって反応を続けた。この時、1NのHClで反応物を反応停止させた。層を分離させ、水性部分をDCMで2回抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(NaSO4)、濾過し、濃縮した。シリカクロマトグラフィ0〜10%のMeOH/DCM勾配を使用して粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−258を、白色の固体(10.8mg、収率80%)として得た。
H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm:9.93(br.s.,1H)、8.46(d、1H)、8.21(d,1H)、7.32(s、1H)、7.21〜7.25(m、1H)、6.99〜7.09(m、2H)、6.91〜6.97(m、1H)、6.61(d、1H)、6.03〜6.08(m、1H)、5.93〜5.99(m、1H)、5.45(d、1H)、4.35(t、1H)、2.77〜2.88(m、1H)、2.52〜2.62(m、1H)、1.12〜1.15(m、6H)、1.05〜1.07(m、2H)、0.88〜0.90(m、2H)。
化合物I−259
ジクロロメタン中の化合物I−88の溶液に、CDI(3当量)を添加した。30分にわたって45℃に反応物を加熱し、その後、DBU(1当量)及びメタンスルホンアミド(5当量)を添加した。反応が完了するまで、追加の40分にわたって反応物を加熱した。この時、1N塩化水素酸溶液で反応物を反応停止させた。層を分離させ、水性部分をジクロロメタン(2×)で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−259(15.8mg、収率44%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm10.14(br.s.,1H)、8.47(d、1H)、8.22(d、1H)、7.33(s、1H)、7.21〜7.26(m、1H)、6.99〜7.08(m、2H)、6.91〜6.96(m、1H)、6.63(d、1H)、5.96〜6.09(m、2H)、5.3(br.s.,1H)4.51〜4.60(m、1H)、3.06〜3.11(m、3H)、1.90〜2.00(m、1H)、1.71〜1.87(m、2H)、1.05(d、3H)、0.96〜0.99(m、3H)。
化合物I−261
ジクロロメタン中の化合物I−103の溶液に、CDI(3当量)を添加した。1.5時間にわたって45℃に反応物を加熱し、その後、DBU(1当量)及びシクロプロパンスルホンアミド(5当量)を添加した。反応が完了するまで、追加の40分にわたって反応物を加熱した。1N塩化水素酸溶液で反応物を反応停止させ、層を分離させ、水性部分をジクロロメタン(2×)で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィを使用して粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−261(40mg、収率80%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm:10.20(br.s.,1H)、8.47(s、1H)、8.22(br.s.,1H)、7.35(s、1H)、7.17〜7.26(m、1H)、6.91〜7.09(m、3H)、6.64(s、1H)、5.92〜6.09(m、2H)、5.39(br.s.,1H)、4.59〜4.70(m、1H)、2.76〜2.89(m、1H)、2.50〜2.65(m、1H)、1.95(dt、1H)、1.69〜1.86(m、2H)、1.04(d、2H)、0.98(d、3H)、0.85〜0.95(m、3H)、0.74〜0.83(m、1H)。
化合物I−264
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(38.8mg)、2,2−ジメチルチオモルホリン1,1−ジオキシド、(3当量)、及びTEA(10当量)の混合物を、一般的手順Bに従って、3時間にわたって90℃で加熱した。反応物を冷却し、1NのHCl及びDCMの1:1混合物中に注ぎ、抽出した(3回)有機物を合わせ、乾燥させ、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィによって精製して、所望の化合物である化合物I−264(40mg、収率77%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、、CDCl)δppm8.48(d、1H)、8.31(d、1H)、7.26(s、1H)、7.22(q、1H)、7.02〜7.07(m、1H)、6.99(t、1H)、6.86〜6.91(m、1H)、6.59(d、1H)、5.97(s、2H)、4.41(br.s.,2H)、4.09(br.s.,2H)、3.26(t、2H)、1.43(s、6H)。
化合物I−270
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(313mg)、(S)−4−メチル−3−(メチルアミノ)ペンタン酸(3当量)、及びTEA(10当量)の混合物を、手順Bに従って、3時間にわたって85℃で加熱した。反応物を冷却し、1NのHCl及びDCMの1:1混合物中に注ぎ、抽出した(3回)有機物を合わせ、乾燥させ、
0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の化合物である化合物I−270(56mg、収率14%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm8.48〜8.53(m、1H)、8.31(br.s.,1H)、7.39(s、1H)、7.20〜7.26(m、1H)、7.13(t、1H)、6.99〜7.05(m、2H)、6.66(br.s.,1H)、5.86〜5.94(m、2H)、3.19(d、3H)、2.85(dd、1H)、2.60〜2.73(m、1H)、1.93〜2.05(m、1H)、1.26(s、1H)、0.93(d、3H)、1.08(d、3H)。
化合物I−271
THF/水の10:1混合物中の、中間体1(313mg)、(1R,5S,6R)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(3当量)、及びTEA(10当量)の混合物を、一般的手順Bに従って、3時間にわたって85℃で加熱した。反応物を冷却し、1NのHCl及びDCMの1:1混合物中に注ぎ、抽出した(3回)有機物を合わせ、乾燥させ、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の化合物である化合物I−271(22mg、収率33%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm:8.49(d、1H)、8.35(d、1H)、7.45(br.s.,1H)、7.23(td、1H)、7.05(d、1H)、7.01(d、2H)、6.63(d、1H)、5.97(s、2H)、4.32(d、2H)、3.95(d、2H)、2.40(br.s.,2H、1.65(t、1H)、0.97(d、1H)。
化合物I−268
表題化合物を2つのステップにおいて調製した。
ステップ1:2−カルボキシ−5,5−ジメチルピペリジニウムトリフルオロアセテートの合成
ステップ1において3,3−ジメチルピペリジン塩酸塩を使用したことを除いて、化合物I−263の調製において説明したように、2−カルボキシ−4,4−ジフルオロピペリジニウムトリフルオロアセテートの合成のための手順に従って、2−カルボキシ−5,5−ジメチルピペリジニウムトリフルオロアセテートを白色の固体として調製した。
ステップ2:化合物I−268の合成
2−カルボキシ−5,5−ジメチルピペリジニウムトリフルオロアセテートがアミン反応体であり、100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。結果として生じた溶液を水中に注ぎ、1N塩化水素酸水溶液でpH3に酸性化させた。結果として生じた沈降物を真空濾過によって収集し、HCl溶液(pH3)及びエーテルで洗浄して、所望の化合物である化合物I−268(38mg、収率62%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ13.0(br.s、1H)、9.10(d、1H)、8.33(d、1H)、7.50(s、1H)、7.33(見かけ上のq、1H)、7.22(m、2H)、7.10(見かけ上のt、1H)、6.85(見かけ上のt、1H)、5.89(s、2H)、5.38(m、1H)、3.99(m、1H)、3.03(m、1H)、2.11(m、1H)、2.01(m、1H)、1.44(br.d、1H)、1.32(td、1H)、0.97(s、3H)、0.95(s、3H)。
化合物I−245
メチル2−(4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテート塩酸塩(3.0当量)、トリエチルアミン(10当量)、及び中間体1の溶液を、一般的手順Bに従って、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、100℃でジオキサン/水(2:1比)中で撹拌した。この溶液を水中に注ぎ、1NのHClでpH3に酸性化させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中20〜65%のアセトニトリル、20分勾配)による精製により、化合物I−245(8.8mg、13%)を白色の固体として得た。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.82(d、1H)、8.31(d、1H)、7.53(s、1H)、7.30(見かけ上のq、1H)、7.09(m、1H)、7.05(見かけ上のt、1H)、7.01(d、1H)、6.97(見かけ上のt、1H)、6.00(s、2H)、3.82(dt、2H)、3.74(td、2H)、3.20(s、2H)、2.65(br.d、2H)、2.06(m、2H)。
化合物I−155
(R)−ピロリジン−2−イルメタノールがアミン反応体であり、THF中の溶液として18分にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。20〜60%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−155(11mg、収率44%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.43(d、1H)、8.14(d、1H)、7.27(s、1H)、7.19(m、1H)、7.01(見かけ上のt、1H)、6.97(見かけ上のt、1H)、6.89(見かけ上のt、1H)、6.57(d、1H)、5.94(s、2H)、5.29(br.s、1H)、4.52(m、1H)、3.88(m、2H)、3.78(m、2H)、2.13(m、1H)、2.07〜1.92(m、2H)、1.79(m、1H)。
化合物I−160
ピペリジン−2−イルメタノールがアミン反応体であり、THF/DMSO(2:1)中の溶液として4日間にわたって55℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。30〜60%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−160(9.6mg、収率70%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.44(d、1H)、8.17(d、1H)、7.26(s、1H)、7.19(m、1H)、7.02(見かけ上のt、1H)、6.97(見かけ上のt、1H)、6.86(見かけ上のt、1H)、6.58(d、1H)、5.97(d、1H)、5.93(d、1H)、4.81(m、1H)、4.25(m、1H)、4.14(m、1H)、3.83(br.s、1H)、3.79(m、1H)、3.28(m、1H)、1.85〜1.65(m、6H)。
化合物I−183
tert−ブチルピラゾリジン−1−カルボキシレート(1.1当量)がアミン反応体であり、THF/DMSO(4:1)中の溶液として5日間にわたって70℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。20%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−183(53mg、収率75%)をもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.44(d、1H)、8.26(d、1H)、7.30(s、1H)、7.18(m、1H)、7.01(見かけ上のt、1H)、6.95(見かけ上のt、1H)、6.84(見かけ上のt、1H)、6.56(d、1H)、5.96(s、2H)、4.40〜3.60(br.m、4H)、2.13(見かけ上の五重項、2H)、1.45(s、9H)。
化合物I−193
トリフルオロ酢酸(20当量)及び化合物I−183の溶液を、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、周囲温度でジクロロメタン中で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム及びジクロロメタン中にこの溶液を慎重に注いだ。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物I−193(35mg、85%)を白色の固体として得た。
H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.43(d、1H)、8.17(d、1H)、7.31(s、1H)、7.18(m、1H)、7.01(見かけ上のt、1H)、6.95(見かけ上のt、1H)、6.82(見かけ上のt、1H)、6.57(d、1H)、5.96(s、2H)、4.58(br.s、1H)、3.87(m、2H)、3.19(見かけ上のt、2H)、2.19(見かけ上の五重項、2H)。
化合物I−213
エチルブロモアセテート(1.0当量)、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミン(1.5当量)、及び化合物I−193の溶液を、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、周囲温度でジメチルホルムアミド中で撹拌した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(50%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、化合物I−213(20mg、59%)を透明な油として得た。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.44(d、1H)、8.21(d、1H)、7.32(s、1H)、7.17(m、1H)、7.01(見かけ上のt、1H)、6.95(見かけ上のt、1H)、6.83(見かけ上のt、1H)、6.57(d、1H)、5.96(s、2H)、4.22(q、2H)、3.98(見かけ上のt、2H)、3.70(s、2H)、3.28(見かけ上のt、2H)、2.25(見かけ上の五重項、2H)、1.28(t、3H)。
化合物I−216
水酸化ナトリウム(水中で3.0N、8.0当量)及び化合物I−213の溶液を、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、周囲温度でメタノール中で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、1NのHClの添加によってpH6〜7に中和した。真空濾過によって粗製生成物を収集し、逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜95%のアセトニトリル、20分勾配)による精製により、化合物I−216(13mg、72%)を灰白色の固体として得た。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ9.09(d、1H)、8.29(d、1H)、7.53(s、1H)、7.33(m、1H)、7.22(m、2H)、7.10(見かけ上のt、1H)、6.84(見かけ上のt、1H)、5.90(s、2H)、3.84(m、2H)、3.57(s、2H)、3.12(m、2H)、2.17(見かけ上の五重項、2H)。
化合物I−222
2−(ピロリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(2.3当量)、トリエチルアミン(10当量)、及び中間体1の溶液を、手順Bに従って、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、100℃でジオキサン/水(2:1比)中で撹拌した。この溶液を水で希釈し、1NのHClの添加によってpH3に中和した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて化合物I−222(63mg、94%)を得た。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ12.3(s、1H)、9.11(d、1H)、8.24(d、1H)、7.48(s、1H)、7.33(m、1H)、7.21(m、1H)、7.11(m、2H)、6.90(m、1H)、5.87(s、2H)、4.62(m、1H)、3.80(m、1H)、3.65(m、1H)、2.82(m、1H)、2.39(m、1H)、2.12〜1.90(m、3H)、1.84(m、1H)。
化合物I−184
中間体1から出発し、一般的手順Bによって化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ(20〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製により、化合物I−184(62mg、81%)を透明な油として得た。
H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.45(d、1H)、8.22(d、1H)、7.27(s、1H)、7.19(m、1H)、7.02(見かけ上のt、1H)、6.97(見かけ上のt、1H)、6.87(見かけ上のt、1H)、6.59(d、1H)、5.97(d、1H)、5.93(d、1H)、4.76(br.m、1H)、4.34〜3.96(br.m、3H)、3.96〜3.74(br.m、2H)、3.50〜3.10(br.m、4H)、1.49(s、9H)。
化合物I−211及び化合物I−212
トリフルオロ酢酸(20当量)及び化合物I−184の溶液を、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、周囲温度でジクロロメタン中で撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム中に慎重に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による精製により、2つの生成物を得た。
透明な油としての化合物I−211(17mg、TFA塩として28%)。H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.79(m、1H)、8.35(m、1H)、7.52(s、1H)、7.28(m、1H)、7.10(m、1H)、7.04(m、1H)、6.90(m、1H)、6.85(m、1H)、5.97(s、2H)、5.08(m、1H)、4.91(m、1H)、4.09(m、1H)、4.01(m、1H)、3.85(見かけ上のt、1H)、3.71(見かけ上のd、1H)、3.52(見かけ上のd、1H)、3.45(m、1H)、3.40(m、1H)。
透明な油としての化合物I−212(19mg、32%)。H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.80(s、1H)、8.34(d、1H)、7.61(d、1H)、7.29(m、1H)、7.10(見かけ上のt、1H)、7.05(見かけ上のt、1H)、6.94(m、1H)、6.91(見かけ上のt、1H)、6.00(s、2H)、5.12〜4.98(m、1H)、4.82(m、1H)、4.59〜4.32(m、1H)、4.17(m、1H)、3.93〜3.58(m、4H)、3.65〜3.33(m、1H)。*で印をつけた選択されたプロトンについて、回転異性体ピークの集合(それぞれ約0.5H)が見られた。
化合物I−150
表題化合物を3つのステップにおいて調製した。
ステップ1:5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オンの合成(この化合物の合成は、公開された特許出願、国際公開第2013/101830号に記載された)。
エタノール中の1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミド、ジエチル2−フルオロマロン酸(1当量)、及びDBU(1当量)の混合物を、24時間にわたって70℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮して油をもたらした。カラムクロマトグラフィ(メタノール中0〜20%のジクロロメタン)によってこの油を精製して、5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン(145mg、収率100%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.81(d、1H)、7.42(s、1H)、7.26〜7.36(m、1H)7.05〜7.18(m、2H)、6.97(t、1H)、6.92(d、1H)、5.97(s、2H)。
ステップ2:3−(3−(4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾールの合成
5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−ヒドロキシピリミジン−4(3H)−オン(1当量)及びPOCl(40当量)の混合物を、24時間にわたって70℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮して白色の固体をもたらした。それを酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3−(3−(4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(61mg、収率38%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm8.40(s、1H)7.37(s、1H)7.10〜7.18(m、1H)6.88〜7.00(m、2H)6.76(t、1H)6.53(d、1H)5.96(s、2H)。
ステップ3:化合物I−150の合成
THF中の3−(3−(4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(1当量)、モルホリン[THF中で1M](1当量)、及びヒューニッヒ塩基(1当量)の混合物を、24時間にわたって23℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル中に希釈し、1NのHCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体をもたらした。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によってこの固体を精製して、所望の化合物である化合物I−150(32mg、収率47%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDCl)δppm8.47(d、1H)、7.31〜7.34(m、1H)、7.19〜7.26(m、1H)、7.02〜7.09(m、1H)、6.99(t、1H)、6.84(t、1H)、6.59(d、1H)、6.00(s、2H)、3.89〜3.96(m、4H)、3.81〜3.89(m、4H)。
化合物I−172
この化合物を2つのステップにおいて調製した。
ステップ1:3−(3−(4−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾールの合成。
メタノール中の3−(3−(4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(1当量)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド[メタノール中で0.5M](1当量)を添加した。4時間にわたって23℃で混合物を撹拌した。混合物をHCl(ジオキサン中で4.0M、1当量)で処理した。混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた固体を酢酸エチル中に溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3−(3−(4−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(42mg、収率85%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、CDOD)δppm8.67(d、1H)、7.45(s、1H)、7.16〜7.21(m、1H)、6.97〜7.04(m、1H)、6.94(t、1H)、6.83(d、1H)、6.74(t、1H)、5.88(s、2H)、4.12(s、3H)。
ステップ2:化合物I−172の合成
THF中の3−(3−(4−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(1当量)、トリエチルアミン(2当量)、及びモルホリン(2当量)の混合物を、24時間にわたって100℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて油をもたらした。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)によってこの油を精製して、薄茶色の固体をもたらした。この固体をメタノールですすいで、所望の化合物である化合物I−172(19mg、収率41%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz、DMSO−d)δppm9.08(d、1H)、7.56(s、1H)、7.29〜7.36(m、1H)、7.18〜7.26(m、2H)、7.09(t、1H)、6.72(t、1H)、5.92(s、2H)、4.01(s、3H)、3.72(s、8H)。
化合物I−23
三塩化ホスホリル(75当量)中の、2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4(3H)−オン(この中間体は、公開された特許出願、国際公開第2012/3405 A1号に記載された)の懸濁液を、1時間にわたって70℃に加熱した。三塩化ホスホリルを窒素流下で除去し、結果として生じた粗製中間体をテトラヒドロフラン中に溶解させた。モルホリン(30当量)を添加し、反応がLC/MSにより完了するまで、この溶液を室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタン中にこの溶液を注いだ。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで、結果として生じた固体を濾去して、所望の化合物である化合物I−23(6.5mg、収率69%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.77(m、1H)、8.66(s、1H)、7.57(s、1H)、7.31〜7.26(m、1H)、7.12〜7.02(m、2H)、6.94(m、1H)、6.84(t、1H)、5.99(s、2H)、3.85〜3.81(m、8H)。
化合物I−24
2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(この中間体は、以前の特許出願公開、国際公開第2012/3405 A1号に記載された)を出発ピリミドンとして使用したことを除いて、化合物I−23について記載した手順に従って表題化合物を合成した。最終的な残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで、結果として生じた固体を濾去して、所望の化合物である化合物I−24(42mg、定量的収率)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.74(m、1H)、8.21(d、1H)、7.46(s、1H)、7.27〜7.22(m、1H)、7.10〜6.99(m、2H)、6.89(m、1H)、6.79(t、1H)、6.70(d、1H)、5.95(s、2H)、3.77(brs、8H)。
化合物I−28
5−クロロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(この中間体は、公開された特許出願、国際公開第2012/3405 A1号に記載された)を出発ピリミドンとして使用したことを除いて、化合物I−23について記載した手順に従って表題化合物を合成した。最終的な残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで、結果として生じた固体を濾去して、所望の化合物である化合物I−28(7.5mg、収率32%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.44(m、1H)、8.38(s、1H)、7.30(s、1H)、7.21〜7.15(m、1H)、7.03〜6.98(s、1H)、6.95(t、1H)、6.82(t、1H)、6.57(m、1H)、5.95(s、2H)、3.85〜3.81(m、8H)。
化合物I−29
2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボニトリル(この中間体は、以前の特許出願公開、国際公開第2012/3405 A1号に記載された)を出発ピリミドンとして使用したことを除いて、化合物I−23について記載した手順に従って表題化合物を合成した。最終的な残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで、結果として生じた固体を濾去して、所望の化合物である化合物I−29(18mg、収率84%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.11(m、1H)、8.78(s、1H)、7.71(s、1H)、7.36〜7.31(m、1H)、7.27〜7.20(m、2H)、7.11(t、1H)、6.83(t、1H)、5.93(s、2H)、4.02〜4.00(m、4H)、3.76〜3.74(m、4H)。
化合物I−73
表題化合物を2つのステップにおいて調製した。
ステップ1:2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリミジン−4(3H)−オンの合成
1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシイミドアミド(1当量)、メチル3−(ジメチルアミノ)−2−メトキシアクリレート(3.1当量)、及び1,8−ジアザビシクロウンデス−7−エン(2当量)の溶液を、6時間にわたって100℃で撹拌した。反応溶液をジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウムで希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタン(2×)で抽出した。有機物を飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール勾配)による粗製材料の精製は、2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリミジン−4−オール(49mg、収率35%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.77(d、1H)、7.58(s、1H)、7.38(s、1H)、7.29〜7.24(m、1H)、7.10〜7.02(m、2H)、6.92〜6.85(m、2H)、5.96(s、2H)、3.87(s、3H)。
ステップ2:化合物I−73の合成
2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メトキシピリミジン−4(3H)−オンを出発ピリミドンとして使用したことを除いて、化合物I−23について記載した手順に従って表題化合物を合成した。
最終の残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、次いで、結果として生じた固体を濾去して、所望の化合物である化合物I−73(50mg、収率86%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.08(m、1H)、8.11(s、1H)、7.51(s、1H)、7.35〜7.29(m、1H)、7.24〜7.20(m、2H)、7.10(t、1H)、6.79(t、1H)、5.89(s、2H)、3.88(s、3H)、3.75〜3.71(m、8H)。
化合物I−77
ピペリジン−4−カルボン酸(3当量)、トリエチルアミン(10当量)、及び中間体1の溶液を、一般的手順Bに従って、LC/MSによる出発材料の完全な消費まで、100℃でテトラヒドロフラン及び水(1:1比)中で撹拌した。水性1N塩化水素酸及び酢酸エチルでこの溶液を希釈した。層を分離させ、酢酸エチル及び5:1のジクロロメタン/イソプロピルアルコールで水層を抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のトリエフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による精製により、化合物I−77(11mg、収率44%)を白色の固体として得た。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.79(m、1H)、8.23(d、1H)、7.57(m、1H)、7.31〜7.26(m、1H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.96(m、1H)、6.90(t、1H)、5.99(s、2H)、4.70(d、2H)、3.51〜3.45(m、2H)、2.79〜2.74(m、1H)、2.15〜2.11(m、2H)、1.90〜1.80(m、2H)。
化合物I−78
ピペリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(1:1)中の溶液として1.5時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。1N塩化水素酸溶液及び酢酸エチルでこの溶液を希釈した。層を分離させ、酢酸エチル及び5:1のジクロロメタン/イソプロピルアルコールで水層を抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のトリエフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−78(7mg、収率28%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.81(m、1H)、8.28(d、1H)、7.60(m、1H)、7.33〜7.27(m、1H)、7.13〜7.04(m、2H)、6.97〜6.92(m、2H)、6.01(s、2H)、4.52(d、1H)、4.31〜4.26(m、1H)、4.00(dd、1H)、3.93〜3.84(m、1H)、2.84〜2.78(m、1H)、2.23〜2.12(m、1H)、2.04〜1.88(m、2H)、1.82〜1.73(m、1H)。
化合物I−76
ピロリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(1:1)中の溶液として2.5時間にわたって60℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。1N塩化水素酸溶液及び酢酸エチルでこの溶液を希釈した。層を分離させ、酢酸エチル及び5:1のジクロロメタン/イソプロピルアルコールで水層を抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のトリエフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−76(11mg、収率45%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.83(m、1H)、8.29〜8.27(m、1H)、7.63(s、1H)、7.33〜7.29(m、1H)、7.13〜7.05(m、2H)、6.99〜6.96(m、2H)、6.03(s、2H)、4.23〜4.03(m、5H)、2.34(brs、2H)。
化合物I−92
2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として16時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応が完了したら、3N塩化水素酸溶液を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗製残渣を水中に取り込み、固体を濾過し、水ですすいで、所望の化合物である化合物I−92(12mg、収率47%)を茶色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)3超のジアステレオマーとして存在するδ8.80(m、1H)、8.25〜8.16(m、1H)、7.32〜7.28(m、2H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.97〜6.83(m、2H)、6.00〜5.96(m、2H)、4.51〜4.36(m、1H)、2.99〜2.90(m、1H)、2.25(d、1H)、1.94〜1.57(m、6H)。
化合物I−100
水素化ナトリウム(1.0当量)及びエチル1H−ピロール−2−カルボキシレート(1当量)を、テトラヒドロフラン中に溶解させた。15分にわたって撹拌した後、0.5当量のピロリジンアニオンを、室温でテトラヒドロフラン中の中間体1(1.0当量)の溶液に添加した。5分後、追加の0.5当量のアニオンを添加した。45分にわたって室温で、2時間にわたって45℃で、次いで15時間にわたって65℃で、この溶液を撹拌した。追加の1当量のピロールアニオンを添加し、65℃において1.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンでこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)による精製は、化合物I−100(16mg、収率42%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.71(m、1H)、8.45(m、1H)、7.40(s、1H)、7.33〜7.32(m、1H)、7.22〜7.14(m、2H)、7.04〜6.95(m、2H)、6.84(t、1H)、6.57(m、1H)、6.43〜6.41(m、1H)、6.00(s、2H)、4.23(q、2H)、1.25(t、3H)。
化合物I−104
テトラヒドロフラン、メタノール、及び水(3:1:1比)中の化合物I−100(1当量)の溶液を、水酸化リチウム水和物(1.5当量)で処理した。45分にわたって室温で、そして3時間にわたって45℃で、この溶液を撹拌した。酢酸エチル、水性1N水酸化ナトリウム、及び水でこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層を水性1N塩化水素酸でpH約1に酸性化させた。酸性化させた水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による精製は、化合物I−104(1mg、収率6%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.83(m、1H)、8.77(m、1H)、7.59(s、1H)、7.47(m、1H)、7.31〜7.25(m、1H)、7.16〜7.03(m、3H)、6.94(m、1H)、6.87(t、1H)、6.48〜6.46(m、1H)、6.00(s、2H)。
化合物I−119
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、16時間にわたってTHF/水(10:1)中の溶液として反応物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水中に取り込んだ。固体を濾去し、逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって濾液を精製して、所望の化合物である化合物I−119(20mg、収率48%)を白色の固体としてもたらした。
1H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.80(m、1H)、8.33(d、1H)、7.55(brs、1H)、7.30〜7.27(m、5H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.93(s、1H)、6.89(t、1H)、5.99(s、2H)、5.58(brs、1H)、5.21(d、1H)、5.10(d、1H)、3.42〜3.40(m、2H)。
化合物I−140
1,2,3,4−テトラヒドロキノン−2−カルボン酸、及び10:1比のテトラヒドロフラン:水を溶媒として用いて、一般的手順Bに従って、これを合成した。出発材料の消費後、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた残渣を、逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって精製して、化合物I−140(9mg、収率22%)を橙色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.79(m、1H)、8.35(d、1H)、7.47(s、1H)、7.30〜7.19(m、3H)、7.16〜7.02(m、4H)、6.90〜6.85(m、2H)、5.97(s、2H)、5.04(t、1H)、2.85〜2.81(m、1H)、2.75〜2.69(m、2H)、1.88〜1.80(m、1H)。
化合物I−120
(S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として2時間にわたって80℃に反応物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の消費後、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた残渣をメタノール中に取り込み、固体を濾去し、逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって濾液を精製して、所望の化合物である化合物I−120(27mg、収率65%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.80(m、1H)、8.34(d、1H)、7.67〜7.64(m、1H)、7.55(s、1H)、7.34〜7.26(m、4H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.91(t、1H)、6.87(s、1H)、6.02(s、1H)、5.98(s、2H)、4.45〜3.37(m、1H)、4.13〜4.04(m、1H)、3.26〜3.20(m、1H)、3.05(dt、1H)。
化合物I−121
(R)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として2時間にわたって80℃に反応物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の消費後、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた残渣をメタノール中に取り込み、固体を濾去し、逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって濾液を精製して、所望の化合物である化合物I−121(17mg、収率62%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.80(m、1H)、8.34(d、1H)、7.67〜7.64(m、1H)、7.55(s、1H)、7.34〜7.26(m、4H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.91(t、1H)、6.87(s、1H)、6.02(s、1H)、5.98(s、2H)、4.45〜3.37(m、1H)、4.13〜4.04(m、1H)、3.26〜3.20(m、1H)、3.05(dt、1H)。
化合物I−123
ピペリジン−4−カルボニトリルがアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として2時間にわたって80℃に反応物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の消費後、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濾過し真空中で除去した後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜70%の酢酸エチル)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−123(28mg、収率94%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.75(m、1H)、8.16(d、1H)、7.42(s、1H)、7.29〜7.24(m、1H)、7.11〜7.06(m、1H)、7.02(t、1H)、6.90(m、1H)、6.80(t、1H)、5.95(s、2H)、4.24〜4.18(m、2H)、3.76〜3.70(m、2H)、3.13(tt、1H)、2.08(ddd、2H)、1.96〜1.87(m、2H)。
化合物I−141
2−アミノアセトニトリル(HCl塩として)がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として90℃に反応物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。15時間にわたって撹拌した後、追加の2当量の2−アミノアセトニトリル(HCl塩として)を添加し、もう24時間にわたって溶液を撹拌し、この時点でこの溶液を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、有機層を水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。メタノールを添加し、結果として生じた所望の固形生成物を濾去した。メタノール濾液は溶解した生成物を含有し、逆相HPLC(水中5〜75%のアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸、20分勾配)によって精製されて追加の生成物をもたらし、これを濾過した固体と合わせて、所望の化合物である化合物I−141(11mg、収率35%)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.11(m、1H)、8.43(t、1H)、8.36(d、1H)、7.61(s、1H)、7.36〜7.30(m、1H)、7.25〜7.20(m、2H)、7.11(t、1H)、6.86(t、1H)、5.90(s、2H)、4.55(d、2H)。
化合物I−145
N,N−ジメチルホルムアミド中のアジ化ナトリウム(1当量)、塩化アンモニウム(1当量)、及び化合物I−141(1当量)の懸濁液を、1時間にわたって80℃に、次いで16時間にわたって110℃に加熱した。追加の塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムを添加し、20時間後、この溶液をメタノール及び水で希釈した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による精製は、化合物I−145(6mg、43%)を黄色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.10(m、1H)、8.37(d、1H)、7.59(s、1H)、7.35〜7.30(m、1H)、7.25〜7.20(m、2H)、7.10(t、1H)、6.81(t、1H)、5.90(s、2H)、3.93〜3.91(m、4H)、3.28〜3.26(m、4H)、2.91(brs、2H)。
化合物I−139
ジクロロメタン中の2−メチルプロパン−2−オール(165当量)の0℃の溶液に、サルファーイソシアナチジン酸塩化物(sulfurisocyanatidic chloride)(150当量)を添加した。この溶液を20分にわたって0℃に維持し、次いで、3当量の結果として生じたスルホニル塩化物を、ジクロロメタン中の化合物I−4(1当量)及びトリエチルアミン(3当量)の室温の溶液に添加した。この溶液を30分にわたって室温に維持し、この時点でこの溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル中のヘキサン)による精製は、化合物I−139(8mg、定量的収率)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.76(m、1H)、8.21(d、1H)、7.46(s、1H)、7.29〜7.24(m、1H)、7.12〜7.07(m、1H)、7.02(t、1H)、6.91(m、1H)、6.80(t、1H)、5.96(s、2H)、4.02〜3.99(m、4H)、3.49〜3.47(m、2H)、1.46〜1.43(m、9H)。
化合物I−125
ジクロロメタン中の化合物I−4(1当量)の溶液に、トリエチルアミン(2当量)を、続いてメタンスルホニル塩化物(1.5当量)を添加した。15分にわたって室温で溶液を撹拌し、次いで水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、有機層を水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色の固体としての化合物I−125(8.5mg、定量的収率)になるまで溶媒を真空中で除去した。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.06(m、1H)、8.34(d、1H)、7.56(s、1H)、7.32〜7.27(m、1H)、7.22〜7.17(m、2H)、7.07(t、1H)、6.78(t、1H)、5.87(s、2H)、3.90〜3.88(m、4H)、3.25〜3.22(m、4H)、2.88(s、3H)。
化合物I−146
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、(1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミン(HCl塩として)がアミン反応体であり、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として3時間にわたって90℃に反応物を加熱した。後処理後、有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−146(21mg、収率60%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.81(m、1H)、8.34(d、1H)、7.45(s、1H)、7.32〜7.26(m、1H)、7.12〜7.03(m、2H)、6.94〜6.90(m、2H)、6.00(s、2H)、5.23(s、2H)。
化合物I−147
ジクロロメタン中の化合物I−139(1当量)、及びトリフルオロ酢酸(200当量)の溶液を、2時間にわたって23℃で撹拌し、この時点で溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール中に取り込んだ。固形生成物を濾去した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による濾液の精製、及び以前に濾過した生成物の化合は、所望の化合物である化合物I−147(2.4mg、収率41%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.10(m、1H)、8.37(d、1H)、7.59(s、1H)、7.36〜7.30(m、1H)、7.24〜7.20(m、2H)、7.10(t、1H)、6.88(s、2H)、6.81(t、1H)、5.90(s、2H)、3.91〜3.89(m、4H)、3.11〜3.09(m、4H)。
化合物I−149
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、イソインドリン−1−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として1.5時間にわたって80℃に反応物を加熱した。LC/MSにより完了したら、溶媒を窒素流下で除去し、結果として生じた固体をメタノール及び水(5:1)中に取り込んだ。結果として生じた固体を濾去し、逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって濾液を精製して、所望の化合物である化合物I−149(14.5mg、収率54%)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.13(brs、1H)、8.39(brs、1H)、7.51(brs、2H)、7.45〜7.39(m、2H)、7.36〜7.31(m、1H)、7.27〜7.21(m、1H)、7.14〜7.05(m、2H)、6.96〜6.75(m、2H)、6.03〜5.82(m、3H)、5.23〜5.07(m、2H)。
化合物I−158
メタノール中の化合物I−139(1当量)の溶液に、黄色が持続するまで(ジアゾメチル)トリメチルシラン(約15当量)を添加した。溶媒を窒素流下で除去して、単離されていない中間体をもたらした。ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸(200当量)を添加し、2時間にわたって室温で撹拌した後、溶媒を窒素流下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)による精製は、化合物I−158(2.1mg、収率31%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.74(m、1H)、8.19(d、1H)、7.44(s、1H)、7.28〜7.22(m、1H)、7.10〜7.05(m、1H)、7.01(t、1H)、6.90(m、1H)、6.78(t、1H)、5.94(s、2H)、4.01〜3.98(m、4H)、2.66(s、3H)。
化合物I−177
ジクロロメタン中の化合物I−147(1当量)及びピリジン(100当量)の0℃の溶液に、塩化アセチル(5当量)を添加した。5分後、この溶液を室温に温め、1時間にわたってその温度に維持した。追加の塩化アセチル(5当量)を添加し、2.5時間にわたって室温で撹拌した。次いで、飽和水性塩化アンモニウム及びジクロロメタンにこの溶液を注いだ。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による精製は、化合物I−177(7.9mg、収率29%)を黄色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.83(m、1H)、8.36(d、1H)、7.67(s、1H)、7.33〜7.28(m、1H)、7.13〜7.04(m、2H)、6.97〜6.92(m、2H)、6.02(s、2H)、4.22〜4.20(m、4H)、3.60〜3.58(m、4H)、2.03(s、3H)。
化合物I−175
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、4−(メチルスルホニル)ピペリジンがアミン反応体であり、THF中の溶液として1.5時間にわたって80℃に反応物を加熱した。LC/MSにより完了したら、酢酸エチル及び飽和水性塩化アンモニウムでこの溶液を希釈した。層を分離させ、有機層を追加の塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−175(25mg、収率93%)を黄色の固体としてもたらした。
H〜NMR(400MHz、CDCl)δ8.44(m、1H)、8.21(d、1H)、7.26(s、1H)、7.20〜7.15(m、1H)、7.03〜6.96(m、1H)、6.95(t、1H)、6.82(t、1H)、6.57(m、1H)、5.95(s、2H)、4.83(d、2H)、3.18〜3.05(m、3H)、3.07(s、3H)、2.26(d、2H)、1.93(qd、2H)。
化合物I−192
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、N−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミン(HCl塩として)がアミン反応体であり、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として1.5時間にわたって90℃に反応物を加熱した。LC/MSによって完了と判断された後、1N塩化水素酸溶液及び酢酸エチルでこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−192(30mg、83%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、DMSO−d)δ9.11(m、1H)、8.34(d、1H)、7.44(s、1H)、7.35〜7.30(m、1H)、7.23〜7.17(m、2H)、7.10(t、1H)、6.84(t、1H)、5.88(s、2H)、5.21(s、2H)、3.35(m、3H)。
化合物I−201
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、エチル2−((シクロプロピルメチル)アミノ)アセテートがアミン反応体であり、ジオキサン中の溶液として16時間にわたって90℃に反応物を加熱した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜70%の酢酸エチル)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−201(32mg、収率81%)を透明な油としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.43(m、1H)、8.17(d、1H)、7.21(s、1H)、7.19〜7.13(m、1H)、7.01〜6.92(m、2H)、6.81(t、1H)、6.54(m、1H)、5.92(s、2H)、4.37(s、2H)、4.17(q、2H)、3.63(d、2H)、1.21(t、3H)、1.15〜1.09(m、1H)、0.59〜0.54(m、2H)、0.31〜0.26(m、2H)。
化合物I−203
テトラヒドロフラン、エタノール、及び水(比3:1:1)中の化合物I−201(1当量)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(1.5当量)で処理し、4時間にわたって室温で撹拌し、この時点でこの溶液を水及びジクロロメタンで希釈した。層を分離させ、水層をpH約1に酸性化させた。酸性化させた水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物I−203(18.5mg、収率65%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.76(d、1H)、8.15(d、1H)、7.36(s、1H)、7.29〜7.24(m、1H)、7.10〜7.01(m、2H)、6.86〜6.82(m、2H)、5.94(s、2H)、4.47(s、2H)、3.96(d、2H)、1.22〜1.15(m、1H)、0.59〜0.55(m、2H)、0.38〜0.34(m、2H)。
化合物I−204
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、2−(イソプロピルアミノ)酢酸がアミン反応体であり、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として16時間にわたって100℃に反応物を加熱した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−204(8mg、収率33%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.40(brs、1H)、8.11(brs、1H)、7.22(s、1H)、7.20〜7.15(m、1H)、7.20〜6.92(m、2H)、6.83(brs、1H)、6.60(brs、1H)、5.91(brs、2H)、4.75(brs、1H)、4.14(brs、2H)、1.29(d、6H)。
化合物I−205
一般的手順Bに従って表題化合物を調製し、エチル2−(イソブチルアミノ)アセテートがアミン反応体であり、ジオキサン中の溶液として44時間にわたって90℃に反応物を加熱した。LC/MSによって完了と判断された後、水及びジクロロメタンでこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−205(19mg、収率57%)を黄色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDCl)δ8.43(m、1H)、8.16(d、1H)、7.20〜7.14(m、2H)、7.02〜6.98(m、1H)、6.94(t、1H)、6.81(t、1H)、6.54(m、1H)、6.54(m、1H)、5.93(s、2H)、4.26(s、2H)、4.16(q、2H)、3.54(d、2H)、2.09〜2.03(m、1H)、1.19(t、3H)、0.97(d、6H)。
化合物I−209
テトラヒドロフラン、エタノール、及び水(比3:1:1)中の化合物I−205(1当量)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(2当量)で処理し、LC/MSによって判断される出発材料の完全な消費まで、室温で撹拌した。水及びジエチルエーテルでこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層をpH約1に酸性化させた。酸性化させた水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、化合物I−209(13mg、収率86%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz、CDOD)δ8.76(m、1H)、8.15(d、1H)、7.36(s、1H)、7.29〜7.24(m、1H)、7.10〜7.01(m、2H)、6.86〜6.82(m、2H)、5.92(s、2H)、4.38(s、2H)、3.61(d、2H)、2.15〜2.08(m、1H)、1.00(d、6H)。
化合物I−257
表題化合物を4つのステップにおいて調製した。
ステップ1:(S)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸の合成
水中の(S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸、p−トルエンスルホニル塩化物(1.2当量)の懸濁液を、水酸化ナトリウム(1N溶液、3当量)で処理した。18時間にわたって90℃で反応物を撹拌した。結果として生じた混合物を室温に冷却し、1NのHCl溶液でpH6に中和した。塩化ナトリウムを添加して溶液を飽和させ、次いでこれをジクロロメタン/イソ−プロパノール(4:1 v/v)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、(S)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸灰白色の固体(収率35%)を得た。
ステップ2:(S)−2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸の合成
1N水酸化ナトリウム水溶液(4.0当量)中の(S)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸及びヨウ化メチル(3.2当量)の懸濁液を、6時間にわたって100℃で加熱した。結果として生じた混合物を室温に冷却し、1NのHCl溶液でpH6に中和し、ジクロロメタン/イソ−プロパノール(4:1 v/v)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中20〜50%のアセトニトリル/メタノール(7:1)勾配)による精製により、(S)−2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸を黄色の発泡固体(収率39%)として得た。
ステップ3:(S)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(HBr塩として)の合成
(S)−2−(N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸に、HBr(氷酢酸中で33重量%、25当量)を添加した。6時間にわたって85℃で、次いで3日間にわたって60℃で、反応物を撹拌した。追加の量のHBr溶液(3.3当量)を添加し、結果として生じた混合物を6時間にわたって85℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで洗浄した。水相を真空中で濃縮して、粗製の(S)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸二臭化水素酸塩を濃い赤色の油(収率99%超)として得、これをさらなる操作を伴わずに次のステップにおいて使用した。
ステップ4:化合物I−257の合成
(S)−2−(メチルアミノ)−3−(ピリジン−2−イル)プロパン酸(HBr塩として)がアミン反応体であり、1.1当量の中間体1を使用し、100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中20〜75%のアセトニトリル、20分勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−257(123mg、収率73%)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)d8.81(d,1H)、8.49(d,1H)、8.24(d,1H)、8.13(見かけ上のt,1H)、7.88(d,1H)、7.58(見かけ上のt,1H)、7.42(s,1H)、7.29(見かけ上のq,1H)、7.11(m,1H)、7.06(見かけ上のt,1H)、6.90(d,1H)、6.89(m,1H)、6.01(d,1H)、5.97(d,1H)、5.65(br.m,1H)、3.88(dd,1H)、3.67(dd,1H)、3.35(d,3H)。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.81(d,1H)、8.49(d,1H)、8.24(d,1H)、8.13(見かけ上のt,1H)、7.88(d,1H)、7.58(見かけ上のt,1H)、7.42(s,1H)、7.29(見かけ上のq,1H)、7.11(m,1H)、7.06(見かけ上のt,1H)、6.90(d,1H)、6.89(m,1H)、6.01(d,1H)、5.97(d,1H)、5.65(br.m,1H)、3.88(dd,1H)、3.67(dd,1H)、3.35(d,3H)。
化合物I−200
表題化合物を8つのステップにおいて合成した。
ステップ1:エチル3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートの合成
密封されたバイアル内の無水エタノール中のイソオキサゾール−3−カルボヒドラジド(1当量)、エチル2−アミノ−2−チオキソアセテート(1当量)、及び塩化アンモニウム(10当量)の懸濁液を、7日間にわたって110℃で加熱した。粗製混合物を真空中で濃縮した。水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中10〜20%のアセトニトリル/メタノール(7:1)勾配)による精製により、エチル3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートを橙色の固体(収率24%)として得た。
ステップ2:エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート及びエチル1−(2−フルオロベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートの合成
DMF中のエチル3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートに、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%、1.2当量)を添加した。10分後、2−フルオロベンジルブロミド(1.2当量)を添加し、2時間にわたって反応物を撹拌した。水を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(10〜40%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製により、エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート、及びエチル1−(2−フルオロベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレート(収率63%、42:58比)を得た。
ステップ3:1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸及び1−(2−フルオロベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン/メタノール/水(3:1:1比)中の、エチル1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート、及びエチル1−(2−フルオロベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートの溶液に、水酸化リチウム水和物(1.5当量)を添加した。1時間後、水及び1NのHCl溶液(50:8比)を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。注記:生成物は完全に可溶性ではなく、真空濾過によって収集された。ジクロロメタン/イソ−プロパノール(4:1 v/v)で水層を抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、エーテルで粉砕して、追加の生成物をもたらした。合わせた固体(88%、位置異性体の混合物)を、さらなる操作を伴わずに次のステップにおいて使用した。
ステップ4:1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリルの合成
酢酸エチル中の1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸、及び1−(2−フルオロベンジル)−3−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸、2−メチルプロパン−2−アミン(2当量)、ならびにトリエチルアミン(2当量)の懸濁液に、n−プロピルホスホン酸無水物(T3P、50重量%酢酸エチル溶液、3当量)を添加した。結果として生じた黄色の溶液を、2.5時間にわたって65℃で加熱した。溶媒を真空中で除去した。三塩化ホスホリル(18当量)を添加し、結果として生じた混合物を50分にわたって70℃で撹拌した。水及び氷の混合物中に慎重に注ぐことによって反応物を反応停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によってpH7に中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(10〜60%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製により、1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリル(収率39%)を得た。注記:位置異性体のうちの1つを脱炭酸して3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)イソオキサゾールを形成した。その構造帰属は、観察されるnOeと一致している。この副反応は、鹸化ステップ(ステップ3)の間に発生した場合がある。
ステップ5:1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシイミドアミドの合成
メタノール中の1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリルの溶液を、ナトリウムメトキシド(25重量%メタノール溶液、5当量)処理し、1時間にわたって撹拌した。塩化アンモニウム(10当量)を添加した。18時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、半飽和炭酸水素ナトリウム/1N水酸化ナトリウム溶液(10:1比)と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシイミドアミド(収率99%超)を得、これをさらなる精製を伴わずに使用した。
ステップ6:5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシイミドアミドの懸濁液を、ナトリウム(Z)−3−エトキシ−2−フルオロ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(3.0当量)で処理し、1時間にわたって90℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、HCl(1.25Mエタノール溶液)の添加によって反応混合物を中和した。結果として生じた淡黄色の懸濁液を5分にわたって撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタンと水との間で残渣を分配し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中5〜20%のアセトニトリル/メタノール(7:1)勾配)による精製により、5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−ピリミジン−4(3H)−オン(61mg、収率74%)を淡黄色の固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.95(d,1H)、8.09(d,1H)、7.35(見かけ上のq,1H)、7.23(見かけ上のt,1H)、7.17(d,1H)、7.15(m,2H)、6.07(s,2H)。
ステップ7:3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾールの合成
三塩化ホスホリル(77当量)中の5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの懸濁液を、2時間にわたって65℃に加熱した。
氷中に反応混合物を慎重に注ぎ、20分にわたって撹拌した。結果として生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によってpH8に塩基性化させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾールを灰白色の固体(収率99%超)として得た。
ステップ8:化合物I−200の合成
(S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタン酸がアミン反応体であり、中間体1の代わりに3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾールを使用し、100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中20〜50%(アセトニトリル/メタノール=7:1)勾配)によって粗製材料を精製し、不純生成物を得た。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜95%のアセトニトリル、20分勾配)によって試料を再精製して、所望の化合物である化合物I−200(23mg、2つのステップを通じて66%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.56(d,1H)、8.34(d,1H)、7.27(見かけ上のq,1H)、7.21(見かけ上のt,1H)、7.15(d,1H)、7.06(m,2H)、6.09(d,1H)、6.02(d,1H)、4.27(d,1H)、3.07(d,3H)、2.55(m,1H)、1.10(d,3H)、0.95(d,3H)。
化合物I−249
4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、中間体1の代わりに3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾール(この合成は化合物I−200についての手順に記載されている)を使用し、19時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、水で希釈し、水性1NのHClで中和した。結果として生じた固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−249(29mg、収率85%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,1H)、8.22(d,1H)、7.24(m,1H)、7.17(d,1H)、7.07−7.00(m,3H)、6.08(s,2H)、4.41(br.d,2H)、3.38(見かけ上のt,2H)、2.28(br.d,2H)、1.59(m,2H)、1.31(s,3H)。
化合物I−1
ピロリジン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−1(23mg、収率76%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.08(d,1H)、8.20(d,1H)、7.52(s,1H)、7.30〜7.40(m,1H)、7.18〜7.28(m,2H)、7.10(t,1H)、6.82(t,1H)、5.89(s,2H)、3.65〜3.70(m,4H)、1.92(d,4H)。
化合物I−2
ピペリジン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−2(25mg、収率80%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(s,1H)、8.26(d,1H)、7.54(s,1H)、7.32(s,2H)、7.20〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.81(t,1H)、5.90(s,2H)、3.74〜3.80(m,4H)、1.58〜1.62(m,6H)。
化合物I−3
モルホリン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−3(24mg、収率76%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.08(s,1H)、8.33(d,1H)、7.57(s,1H)、7.32(d,2H)、7.20〜7.27(m,2H)、7.10(t,2H)、6.81(t,1H)、5.90(s,2H)、3.79(d,4H)、3.74(d,4H)。
化合物I−4
ピペラジン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−4(20mg、収率64%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(s,1H)、8.33(d,1H)、7.56(s,1H)、7.32(s,1H)、7.20〜7.28(m,2H)、7.10(t,1H)、6.81(t,1H)、5.90(s,2H)、3.78〜3.84(m,4H)、2.90〜3.00(m,3H)。
化合物I−5
N−メチルピペラジン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−5(23mg、収率71%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(s,1H)、8.31(d,1H)、7.56(s,1H)、7.32(s,1H)、7.18〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.80(s,1H)、5.90(s,2H)、3.74〜3.81(m,4H)、3.25〜3.35(s,3H)、2.20〜2.30(m,4H)。
化合物I−6
2−モルホリノエタンアミン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−6(25mg、収率72%)をガムとしてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.17(d,1H)、7.59(s,1H)、7.48(s,1H)、7.28〜7.38(m,1H)、7.17〜7.26(m,2H)、7.10(t,1H)、6.86(t,1H)、5.88(s,2H)、3.56〜3.62(m,4H)、3.48(t,4H)、2.44(m,2H)、2.29〜2.40(m,2H)。
化合物I−7
N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−7(24mg、収率76%)をガムとしてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.17(d,1H)、7.54(s,1H)、7.48(s,1H)、7.29〜7.38(m,1H)、7.18〜7.27(m,2H)、7.11(t,1H)、6.88(t,1H)、5.89(s,2H)、3.57(q,2H)、2.43〜2.49(m,2H)、2.19(s,6H)。
化合物I−9
シクロヘキシルアミン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−9(20mg、収率62%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.14(d,1H)、7.51(d,1H)、7.45(s,1H)、7.33(d,1H)、7.18〜7.28(m,2H)、7.10(t,1H)、6.85(t,1H)、5.88(s,2H)、4.03〜4.08(m,1H)、1.89〜1.92(m,2H)、1.72〜1.76(m,2H)、1.63(d,2H)、1.32〜1.43(m,4H)。
化合物I−8
ジメチルアミン(7当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−8(19mg、収率67%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(s,1H)、8.18(d,1H)、7.52(s,1H)、7.39〜7.45(m,1H)、7.18〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.82〜6.88(m,1H)、5.90(s,2H)、3.24(d,6H)。
化合物I−11
2−メチルピロリジンがアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−11(16mg、収率51%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.21(d,1H)、7.49(s,1H)、7.29〜7.38(m,1H)、7.17〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.84(t 1H)、5.92(s,2H)、4.40〜4.48(m,1H)、3.75〜3.90(m,1H)、3.56〜3.69(m,1H)、2.00〜2.07(m,2H)、1.93(d,1H)、1.65〜1.73(m,1H)、1.23(d,3H)。
化合物I−10
ピペリジン−4−オールがアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−10(19mg、収率58%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.08(d,1H)、8.27(d,1H)、7.54(s,1H)、7.21〜7.39(m,3H)、7.10(t,1H)、6.81(t,1H)、5.90(s,2H)、4.78〜4.84(m,1H)、4.18(d,2H)、3.74〜3.79(m,1H)、3.37〜3.47(m,2H)、1.81〜8.89(m,2H)、1.40〜1.54(m,2H)。
化合物I−12
tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1.5当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−12(36mg、収率90%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.04〜9.15(m,1H)、8.18(d,1H)、7.53〜7.65(m,1H)、7.47(s,1H)、7.30〜7.39(m,1H)、7.19〜7.27(m,2H)、7.07〜7.16(m,1H)、6.85(t,1H)、5.83〜5.91(m,2H)、4.25(d,1H)、3.96(d,2H)、2.87〜2.91(m,2H)、1.87(d,2H)、1.44〜1.51(m,2H)、1.41(s,9H)。
化合物I−13
(S)−ピロリジン−2−イルメタノールがアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として10分にわたって40℃に、次いで18時間にわたって23℃で内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−13(18mg、収率55%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.21(d,1H)、7.49(s,1H)、7.28〜7.37(m,1H)、7.18〜7.26(m,2H)、7.10(t,1H)、6.83(t,1H)、5.85〜5.93(m,2H)、4.86(t,1H)、4.32〜4.39(m,1H)、3.74〜3.79(m,1H)、3.62〜3.69(m,1H)、3.52〜3.59(m,1H)、3.44〜3.50(m,1H)、1.98〜2.04(m,2H)、1.91(d,2H)。
化合物I−17
3−メトキシピロリジン(4当量)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−17(12mg、収率61%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.23(d,1H)、7.53(s,1H)、7.29〜7.40(m,1H)、7.18〜7.28(m,2H)、7.10(t,1H)、6.82(t,1H)、5.90(s,2H)、4.03〜4.12(m,1H)、3.70〜3.87(m,3H)、3.66(d,1H)、3.28(s,3H)、1.96〜2.15(m,2H)。
化合物I−18
ピペリジン−3−オール(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−18(14mg、収率72%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)、8.25(d,1H)、7.53(s,1H)、7.28〜7.39(m,1H)、7.17〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.81(t,1H)、5.90(s,2H)、4.97(d,1H)、4.18(d,1H)、3.56〜3.68(m,1H)、3.37〜3.48(m,2H)、3.21(dd,1H)、1.73〜1.96(m,2H)、1.43〜1.58(m,2H)。
化合物I−25
tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−25(25mg、収率66%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.75(d,1H)、8.16(d,1H)、7.58(s,1H)、7.23〜7.38(m,1H)、7.08〜7.17(m,1H)、7.05(t,1H)、6.95(s,1H)、6.84(t,1H)、6.78(d,1H)、5.98(s,2H)、4.40(d,1H)、4.13〜4.24(m,1H)、3.69(br.s.,1H)、3.56(d,1H)、3.35〜3.42(m,1H)、2.00〜2.09(m,1H)、1.91(dd,1H)、1.59〜1.72(m,2H)、1.45(s,9H)。
化合物I−26
tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(4当量)がアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱し、続いて、LC/MS上で出発材料の完全な消費が観察されるまで75℃に加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−26(24mg、収率67%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.10(d,1H)、8.31(d,1H)、8.25(d,1H)、7.48〜7.57(m,1H)、7.29〜7.38(m,1H)、7.15〜7.28(m,2H)、7.11(t,1H)、6.85(t,1H)、5.89(s,2H)、4.76〜4.93(m,1H)、4.15〜4.25(m,2H)、3.91(dd,2H)、1.39(s,9H)。
化合物I−27
tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(4当量)がアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱し、続いて、LC/MS上で出発材料の完全な消費が観察されるまで75℃に加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−27(24mg、収率57%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.78(d,1H)、8.15(d,1H)、7.58(s,1H)、7.25〜7.33(m,1H)、7.08〜7.17(m,1H)、7.05(t,1H)、6.95(s,1H)、6.84(t,1H)、6.78(d,1H)、5.98(s,2H)、4.40(d,1H)、4.18(d,1H)、3.69(m,1H)、3.56(d,1H)、3.39(d,1H)、1.99〜2.08(m,1H)、1.91(dd,1H)、1.57〜1.76(m,2H)、1.45(s,9H)。
化合物I−19
3−メトキシピペリジン(4当量)がアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱し、続いて、LC/MS上で出発材料の完全な消費が観察されるまで75℃に加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を収集し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−19(15mg、収率74%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.06(d,1H)、8.23(d,1H)、7.49(s,1H)、7.25〜7.35(m,1H)、7.13〜7.24(m,2H)、7.07(t,1H)、6.78〜6.87(m,1H)、5.86(s,2H)、3.91(d,1H)、3.62〜3.81(m,3H)、3.34(dd,1H)、3.23(s,3H)、1.83〜1.94(m,1H)、1.72〜1.81(m,1H)、1.56〜1.65(m,1H)、1.44〜1.54(m,1H)。
化合物I−20
ピロリジン−3−オール(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を収集し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−20(10mg、収率53%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.08(d,1H)、8.21(d,1H)、7.52(s,1H)、7.29〜7.37(m,1H)、7.18〜7.28(m,2H)、7.10(t,1H)、6.82(t,1H)、5.90(s,2H)、5.04(d,1H)、4.32〜4.39(m,1H)、3.81(d,1H)、3.69〜3.77(m,1H)、3.60〜3.68(m,1H)、1.96〜2.05(m,1H)、1.88〜1.95(m,1H)。
化合物I−21
tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、濾過し、固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−21(30mg、収率79%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.08(s,1H)、8.25(m,1H)、7.62〜7.66(m,2H)、7.51(s,1H)、7.29〜7.34(m,1H)、7.15〜7.27(m,2H)、7.07〜7.14(m,1H)、6.79〜6.84(m,1H)、5.90(s,2H)、4.35〜4.44(m,2H)、4.01〜4.12(m,2H)、3.84〜3.90(m,1H)、1.39(s,9H)。
化合物I−22
4−メトキシピペリジン(4当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として1時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−22(15mg、収率74%)を固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δppm9.05(d,1H)、8.25(d,1H)、7.51(s,1H)、7.26〜7.31(m,1H)、7.14〜7.25(m,2H)、7.07(t,1H)、6.74〜6.82(m,1H)、5.87(s,2H)、4.06〜4.11(m,2H)、3.42〜3.50(m,2H)、3.25(s,3H)、1.89〜1.95(m,2H)、1.46〜1.51(m,3H)。
化合物I−64
4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(HCl塩として)(5当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに10当量のヒューニッヒ塩基を使用し、THF/DMF(1:1)中の溶液としてマイクロ波で1時間にわたって175℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、5〜90%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−64(4mg、収率20%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.74(s,1H)、8.05(d,1H)、7.19〜7.33(m,2H)、6.97〜7.12(m,2H)、6.79〜6.93(m,2H)、5.92(s,2H)、3.67〜3.81(m,4H)、2.49(d,2H)、1.77〜1.91(m,2H)、1.63(s,3H)。
化合物I−101
4−(tertブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸水和物(4当量)がアミン反応体であり、5当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(9:1)中の溶液として5時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタンの代わりに酢酸エチルを用いて後処理を実行した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−101(12mg、収率26%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm9.10(d,1H)、8.39(d,1H)、7.54(s,1H)、7.28〜7.39(m,1H)、7.15〜7.25(m,2H)、7.11(t,1H)、6.85(t,1H)、5.85〜5.97(m,2H)、5.17(br.s.,1H)、4.45(d,1H)、4.33(br.s.,1H)、3.91〜4.02(m,1H)、3.33〜3.39(m,2H)、3.05〜3.17(m,1H)、1.41(s,9H)。
化合物I−163
4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−カルボン酸(4当量)がアミン反応体であり、3当量のトリエチルアミンを使用し、NMP中の溶液として10分にわたって175℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物をジエチルエーテルで希釈し、結果として生じた沈降物を濾過し、収集した。逆相HPLCによって粗製材料をさらに精製して、所望の化合物である化合物I−163(5mg、収率15%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm9.03(d,1H)、8.82〜8.89(m,1H)、8.58(s,1H)、7.58(s,1H)、7.28〜7.37(m,1H)、7.11〜7.18(m,1H)、7.02〜7.10(m,1H)、6.94(s,1H)、6.83〜6.92(m,1H)、6.01(s,2H)、5.12(d,1H)、5.00(d,1H)、4.55〜4.64(m,1H)、3.43(dd,1H)、3.20(d,1H)。
化合物I−189
4−エチルピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応が不完全だったため、追加のアミン反応体(3当量)、トリエチルアミン(4当量)、及びDMF(THFと等体積)を容器内に導入し、結果として生じた混合物を18時間にわたって85℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−189を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.79(d,1H)、8.20(d,1H)、7.54(s,1H)、7.21〜7.35(m,1H)、7.07〜7.13(m,1H)、7.05(t,1H)、6.95(d,1H)、6.89(t,1H)、5.99(s,2H)、4.65(d,2H)、3.33〜3.43(m,2H)、2.32(d,2H)、1.63〜1.68(m,2H)、1.55〜1.63(m,2H)、0.91(t,3H)。
化合物I−190
3−メチルピペリジン−4−カルボン酸がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として18時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応が不完全だったため、追加のアミン反応体(3当量)、トリエチルアミン(4当量)、及びDMF(THFと等体積)を容器内に導入し、結果として生じた混合物を18時間にわたって85℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−190を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.79(d,1H)、8.22〜8.29(m,1H)、7.59(s,1H)、7.24〜7.34(m,1H)、7.02〜7.15(m,2H)、6.96〜7.00(m,1H)、6.93(t,1H)、6.01(m,2H)、4.76(d,1H)、4.58(d,1H)、3.70(dd,1H)、3.52〜3.58(m,1H)、2.87〜2.94(m,1H)、2.45〜2.54(m,1H)、2.00〜2.11(m,1H)、1.90〜1.99(m,1H)、1.02(d,3H)。
化合物I−235
表題化合物を3つのステップにおいて調製した。
ステップ1:2−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4(3H)−オンの合成
ステップ1で1−(イソオキサゾール−3−イル)エタノンを、そしてステップ2で2,3−ジフルオロベンジルヒドラジンを使用して、一般的手順Aに従って上記の化合物を調製した。
ステップ2:3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾールの合成
三塩化ホスホリル(47当量)中の2−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4(3H)−オンの懸濁液を、2時間にわたって65℃で加熱した。
氷中に反応混合物を慎重に注ぎ、20分にわたって撹拌した。結果として生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によってpH8に塩基性化させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾールを薄黄色の固体として得、これをさらなる操作を伴わずに次のステップにおいて使用した。
ステップ3:化合物I−235の合成
(S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタン酸(3.0当量)、トリエチルアミン(10当量)、及び3−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2,3−ジフルオロベンジル)1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾールの溶液を、一般的手順Bに従って、23時間にわたって100℃でジオキサン/水(2:1比)中で撹拌した。この溶液を水で希釈し、1NのHClの添加によってpH3に中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のアセトニトリル/メタノール(7:1)勾配)による精製により、化合物I−235(38mg、2つのステップを通じて61%)を灰白色の固体として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.46(d,1H)、8.22(d,1H)、7.23(s,1H)、7.04(dd,1H)、6.92(dd 1H)、6.77(見かけ上のt,1H)、6.58(d,1H)、5.99(d,1H)、5.94(d,1H)、4.27(d,1H)、3.24(d,3H)、2.52(m,1H)、1.11(d,3H)、0.94(d,3H)。
化合物I−236
表題化合物を3つのステップにおいて調製した。
ステップ1:5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ステップ1で1−(オキサゾール−2−イル)エタノンを、そしてステップ2で2−フルオロベンジルヒドラジンを使用して、一般的手順Aに従って上記の化合物を調製した。
ステップ2:2−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキサゾールの合成
5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(オキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4(3H)−オンを出発ピリミドンとして使用して、化合物I−235の合成のステップ2に類似したプロセスに従って上記の化合物を調製した。
ステップ3:化合物I−236の合成
(S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタン酸がアミン反応体であり、中間体1の代わりに2−(3−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)オキサゾールを使用し、41時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜20%(アセトニトリル/メタノール=7:1)勾配)によって粗製材料を精製し、所望の化合物である化合物I−236(8.9mg、2つのステップを通じて49%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.25(d,1H)、7.70(s,1H)、7.46(s,1H)、7.24(s,1H)、7.21(m 1H)、7.07〜6.95(m,3H)、6.11(d,1H)、6.04(d,1H)、4.27(d,1H)、3.23(d,3H)、2.52(m,1H)、1.11(d,3H)、0.94(d,3H)。
化合物I−36
ジクロロメタン中に溶解させた化合物I−12の撹拌溶液中に、23℃でそして等体積のトリフルオロ酢酸を添加した。LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させた。層を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄した。有機層をNaSOでさらに乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物である化合物I−36(19.5mg、収率75%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.46(s,1H)、8.15(d,1H)、7.27〜7.30(m,1H)、7.13〜7.23(m,1H)、7.00〜7.09(m,1H)、6.91〜7.00(m,1H)、6.81〜6.90(m,1H)、6.54〜6.62(m,1H)、5.95(s,2H)、5.19(d,1H)、4.26〜4.40(m,1H)、3.23〜3.35(m,2H)、3.03(br.s,1H)、2.92(td,2H)、2.10〜2.20(m,2H)、1.59〜1.77(m,2H)。
化合物I−37
ジクロロメタン中に溶解させた化合物I−25の撹拌溶液中に、23℃でそして等体積のトリフルオロ酢酸を添加した。LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させた。層を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄した。有機層をNaSOでさらに乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物である化合物I−37(14mg、収率79%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.45(d,1H)、8.16(d,1H)、7.30(s,1H)、7.14〜7.23(m,1H)、7.00〜7.07(m,1H)、6.96(td,1H)、6.78〜6.89(m,1H)、6.60(d,1H)、5.96(s,2H)、4.39〜4.51(m,1H)、4.22〜4.36(m,1H)、3.25(ddd,1H)、2.93〜3.08(m,2H)、1.99〜2.11(m,1H)、1.83〜1.92(m,1H)、1.59〜1.72(m,1H)、1.37〜1.50(m,1H)。
化合物I−38
ジクロロメタン中に溶解させた化合物I−26の撹拌溶液中に、23℃でそして等体積のトリフルオロ酢酸を添加した。LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させた。層を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄した。有機層をNaSOでさらに乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物である化合物I−38(11mg、収率55%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.46(d,1H)、8.16〜8.22(m,1H)、7.30(m,1H)、7.17〜7.25(m,2H)、7.00〜7.09(m,1H)、6.91〜6.98(m,1H)、6.85(d,1H)、6.56〜6.68(m,1H)、5.96〜6.03(m,1H)、5.95(s,2H)、4.94〜5.01(m,1H)、4.39(t,2H)、3.99(dd,2H)。
化合物I−39
ジクロロメタン中に溶解させた化合物I−27の撹拌溶液中に、23℃でそして等体積のトリフルオロ酢酸を添加した。LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させた。層を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄した。有機層をNaSOでさらに乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物である化合物I−39(12.2mg、収率69%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ8.45(d,1H)、8.13(d,1H)、7.35(s,1H)、7.14〜7.24(m,1H)、6.99〜7.08(m,1H)、6.92〜6.99(m,1H)、6.79〜6.89(m,1H)、6.64(d,1H)、5.97(s,2H)、5.55(br.s.,1H)、4.34〜4.49(m,1H)、3.29(dd,1H)、2.88〜3.01(m,1H)、2.79〜2.87(m,1H)、2.75(dd,1H)、1.90〜2.02(m,1H)、1.77〜1.88(m,1H)、1.58〜1.76(m,2H)。
化合物I−40
ジクロロメタン中に溶解させた化合物I−21の撹拌溶液中に、23℃でそして等体積のトリフルオロ酢酸を添加した。LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させた。層を分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで有機層を洗浄した。有機層をNaSOでさらに乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物である化合物I−40(22mg、収率90%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δ8.73(d,1H)、8.06(d,1H)、7.37(s,1H)、7.19〜7.30(m,1H)、7.04〜7.11(m,1H)、7.00(t,1H)、6.86(d,1H)、6.77(t,1H)、5.93(s,2H)、4.58(t,2H)、4.13(dd,2H)、3.98〜4.09(m,1H)。
化合物I−133
ジクロロメタン中に溶解させた化合物I−101の撹拌溶液中に、23℃でそして等体積のトリフルオロ酢酸を添加した。LC/MSによって出発材料の完全な消費が観察されるまで、内容物を撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、結果として生じたガムをジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−133(TFA塩として、100mg、収率83%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ9.11(s,1H)、8.87(s,1H)、8.47(d,1H)、7.58(s,1H)、7.29〜7.40(m,1H)、7.17〜7.27(m,2H)、7.11(t,1H)、6.83(t,1H)、5.89(s,2H)、5.44〜5.49(m,1H)、4.59〜4.64(m,1H)、3.79(d,1H)、3.41〜3.46(m,1H)、3.11〜3.18(m,1H)、3.01〜3.12(m,1H)。
化合物I−30
2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(2当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として2日間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、結果として生じた固体を1NのHCl溶液ですすいで、所望の化合物である化合物I−30(57.8mg、収率83%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.86(s,1H)8.36(d,1H)7.71(s,1H)7.31〜7.37(m,1H)7.13(dd,2H)6.99〜7.04(m,2H)6.06(s,2H)4.32(br.s.,2H)4.13(br.s.,2H)3.37(br.s.,2H)2.42(s,2H)1.95(t,4H)。
化合物I−42
2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンオキサレート(2当量)がアミン反応体であり、8当量のトリエチルアミンを使用し、NMP中の溶液として24時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、混合物を水ですすいだ。内容物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜80%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−42(42mg、収率52%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.75(s,1H)8.13(d,1H)7.41(s,1H)7.20〜7.32(m,1H)6.97〜7.14(m,2H)6.90(s,1H)6.81(t,1H)5.95(s,2H)4.52(s,4H)3.80〜3.88(m,4H)1.90〜2.05(m,4H)。
化合物I−43
8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン(2当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として24時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、濃縮して固体を得、これを酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水性1NのHClで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−42(6.4mg、収率17%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.77(s,1H)8.09(d,1H)7.44(s,1H)7.25〜7.33(m,1H)7.11(t,1H)7.05(s,1H)6.93(s,1H)6.82(s,1H)5.98(s,2H)3.92(br.s.,2H)3.71〜3.84(m,6H)2.00(t,2H)1.64〜1.75(m,4H)。
化合物I−32
2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサレート(2当量)がアミン反応体であり、6当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として2日間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、濃縮して固体を得、これを酢酸エチル中に溶解させた。有機層を1NのHCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物である化合物I−32(19mg、収率33%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.83(s,1H)8.24(br.s,1H)7.57(br.s.,1H)7.29〜7.33(m,1H)7.03〜7.16(m,2H)6.91〜7.01(m,2H)5.99〜6.05(m,2H)4.28〜4.61(m,4H)3.99(s,2H)3.88(s,2H)。
化合物I−47
2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナンオキサレート(2当量)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、NMP中の溶液として2時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、濃縮して固体を得、これを酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−47(42.3mg、収率66%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm8.67〜8.76(m,1H)8.12(d,1H)7.40(s,1H)7.19〜7.28(m,1H)7.02〜7.10(m,1H)6.99(t,1H)6.88(d,1H)6.79(t,1H)5.89〜5.95(m,2H)4.38〜4.49(m,4H)4.05〜4.10(m,2H)3.71〜3.79(m,2H)1.92〜1.98(m,2H)1.58〜1.68(m,2H)。
化合物I−44
tert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(2当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンを使用せず、THF中の溶液として2日間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−44(51.6mg、収率67%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.77(s,1H)8.15(d,1H)7.43(s,1H)7.23〜7.33(m,1H)7.11(t,1H)7.05(t,1H)6.92(s,1H)6.83(t,1H)5.97(s,2H)3.79〜4.09(m,4H)3.43〜3.52(m,2H)3.30(s,2H)1.89(t,2H)1.72(br.s.,4H)1.49(s,9H)。
化合物I−45
tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(2当量)がアミン反応体であり、1当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として2日間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−45(48.3mg、収率64%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.75(s,1H)8.04〜8.13(m,1H)7.40(s,1H)7.24〜7.32(m,1H)7.10(t,1H)7.03(t,1H)6.89(s,1H)6.82(t,1H)5.96(s,2H)3.85〜3.98(m,2H)3.69〜3.82(m,2H)3.49(br.s.,2H)3.30〜3.43(m,4H)1.48(d,9H)。
化合物I−61
3,3−ジフルオロアゼチジン(HCl塩として、1当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに2当量のヒューニッヒ塩基を使用し、NMP中の溶液として3時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−61(37mg、収率71%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm8.44(d,1H)8.22(d,1H)7.30(s,1H)7.14〜7.21(m,1H)6.91〜7.04(m,2H)6.81(t,1H)6.54〜6.59(m,1H)5.95(s,2H)4.60〜4.71(m,4H)。
化合物I−62
4,4−ジフルオロピペリジン(HCl塩として、1当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに2当量のヒューニッヒ塩基を使用し、NMP中の溶液として3時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−62(40.4mg、収率71%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm8.43(d,1H)8.22(d,1H)7.24〜7.25(m,1H)7.12〜7.21(m,1H)6.91〜7.04(m,2H)6.82(t,1H)6.56(d,1H)5.94(s,2H)3.94〜4.02(m,4H)2.04〜2.17(m,4H)。
化合物I−63
3,3−ジフルオロ−ピロリジン(HCl塩として、1当量)がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに2当量のヒューニッヒ塩基を使用し、NMP中の溶液として3時間にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−63(41.5mg、収率71%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm8.43(d,1H)8.19(d,1H)7.29(s,1H)7.11〜7.22(m,1H)6.90〜7.04(m,2H)6.78〜6.87(m,1H)6.56(d,1H)5.94(s,2H)3.98〜4.18(m,4H)2.40〜2.54(m,2H)。
化合物I−166
N−ベンジルグリシンエチルエステル(1当量)がアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(10:1)中の溶液として24時間にわたって80℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−166(33mg、47%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm8.42(d,1H)8.23(d,1H)7.28〜7.39(m,5H)7.23(d,1H)7.12〜7.21(m,1H)6.91〜7.05(m,2H)6.83(t,1H)6.53(d,1H)5.94(s,2H)5.00(s,2H)4.20〜4.24(m,2H)4.14〜4.20(m,2H)1.21(t,3H)。
化合物I−167
エチルN−メチルアミノアセテート(HCl塩として、1当量)がアミン反応体であり、2当量のトリエチルアミンを使用し、THF中の溶液として24時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離させ、そのその有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−167(77mg、収率79%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δppm8.46(d,1H)8.22(d,1H)7.28(d,1H)7.15〜7.25(m,1H)6.95〜7.06(m,2H)6.81〜6.89(m,1H)6.58(d,1H)5.95〜6.00(m,2H)4.35(s,2H)4.23(q,2H)3.43(d,3H)1.25(t,3H)。
化合物I−176
THF(385μl)及びMeOH(385μl)中の、化合物I−167(70mg、1当量)及び水酸化ナトリウム[1.0N水溶液](770μl、5当量)の混合物を、24時間にわたって室温で撹拌した。混合物を1NのHCl(5当量)で反応停止させた。形成された白色の沈降物を濾過によって収集し、最小量のエーテルですすぎ、乾燥させて、化合物I−176(52mg、収率79%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm9.11(d,1H)8.34(d,1H)7.54(s,1H)7.30〜7.37(m,1H)7.19〜7.25(m,2H)7.11(t,1H)6.86(t,1H)5.90(s,2H)4.41〜4.45(m,2H)3.32(d,3H)。
化合物I−168
THF(141μl)及びMeOH(141μl)中の、化合物I−167(30mg、1当量)及び水酸化ナトリウム[1.0N水溶液](57μl、1当量)の混合物を、24時間にわたって室温で撹拌した。それを1NのHCl(1当量)で処理した。混合物をジクロロメタン(100ml)中に希釈し、水(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて油をもたらした。カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によってこの油を精製して、化合物I−168(10mg、収率36%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,メタノール−d)δppm8.74(d,1H)8.20(d,1H)7.33〜7.43(m,5H)7.22〜7.32(m,3H)6.99〜7.13(m,3H)6.84(d,2H)5.95(s,2H)5.05(s,2H)。
化合物I−218
DMF(563μl)中の化合物I−176(48mg、1当量)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14mg、1.5当量)、EDC(32mg、1.5当量)、及びDMAP(21mg、1.5当量)の混合物を、2時間にわたって室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)中に希釈し、水(50ml×3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて油をもたらした。カラムクロマトグラフィによってこの油を精製して、化合物I−218(26mg、収率51%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.63〜8.68(m,1H)8.08(d,1H)7.30(s,1H)7.13〜7.20(m,1H)6.96〜7.02(m,1H)6.92(t,1H)6.77(s,1H)6.71(t,1H)5.85(s,2H)4.17(s,2H)3.55(s,3H)3.30〜3.34(m,3H)。
化合物I−223
N−メチル−1−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メタンアミン(HCl塩として、1当量)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン中の溶液として24時間にわたって85℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。そのその有機層を1NのHCl溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−223(16.3mg、収率21%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δppm8.46(d,1H)8.25(d,1H)7.15〜7.22(m,2H)6.96(t,1H)6.84(t,1H)6.61(d,1H)5.95(s,2H)5.03(s,2H)3.52(d,3H)2.38(s,3H)。
化合物I−14
2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−オール(1当量)(この中間体は、以前の特許、国際公開第2012/3405 A1号にあった)(25mg、1当量)を、POCl(457μl、75当量)で処理し、1.5時間にわたって還流において撹拌した。内容物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン(×2)で共沸させた。残渣をTHF(0.7mL)中に再溶解させ、モルホリン(171μl、30当量)で処理した。内容物を40℃に加熱し、反応物を1.5時間にわたって撹拌した。残渣を酢酸エチル及び水の1:1混合物に移した。層を分離させ、水層を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物I−14(30mg、97%)を淡黄色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.47(d,1H)、8.36(d,1H)、8.09〜8.16(m,1H)、7.69(dd,1H)、7.41(d,1H)、7.20(t,1H)、6.66〜6.70(m,1H)、6.45(d,1H)、6.06(s,2H)、3.79〜3.86(m,4H)、3.74(m,4H)。
化合物I−15
メタノール中の化合物I−14(30mg、1当量)の溶液を、パラジウム炭素(7mg、10重量%のパラジウム、0.1当量)で処理し、水素雰囲気下に配置した。23℃で2時間にわたって内容物を撹拌した。セライトで内容物を濾過し、メタノールで溶出させた。内容物を真空中で濃縮し、0〜70%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物I−15(11.5mg、39%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.43(d,1H)、8.36(d,1H)、7.35(d,1H)、6.80(t,1H)、6.59〜6.53(m,1H)、6.49〜6.40(m,2H)、6.11(dd,1H)、5.93〜5.82(m,2H)、3.87〜3.76(m,4H)、3.72(d,4H)。
化合物I−70
トルエン中の化合物I−37の溶液を、イソシアン酸エチル(3当量)で処理し、20分にわたって90℃に加熱した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエンですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−70(7mg、収率36%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ9.09(d,1H)、8.27(d,1H)、7.77(s,1H)、7.30〜7.36(m,1H)、7.14〜7.27(m,2H)、7.07〜7.12(m,1H)、6.83(t,1H)、5.94(d,1H)、5.91(s,2H)、5.76(t,1H)、4.17(d,1H)、3.94(d,1H)、3.69(dt,1H)、3.52(t,1H)、3.22(dd,1H)、3.02(五重項、2H)、1.85(d,1H)、1.71〜1.81(m,1H)、1.43〜1.62(m,2H)、0.97(t,3H)。
化合物I−71
トルエン中の化合物I−40の溶液を、イソシアン酸エチル(3当量)で処理し、20分にわたって90℃に加熱した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエンですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−71(3mg、収率16%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ9.10(d,1H)、8.25(d,1H)、7.49〜7.55(m,1H)7.29〜7.37(m,1H)、7.19〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.81(t,1H)、6.52〜6.61(m,1H)、6.02(t,1H)、5.90(s,2H)、4.51〜4.59(m,1H)、4.47(m,2H)、4.06(d,2H)、2.94〜3.07(m,2H)、0.99(t,3H)。
化合物I−136
ジクロロメタン中の化合物I−133の溶液を、イソシアン酸エチル(1.1当量)及びトリエチルアミン(2当量)で処理し、1時間にわたって23℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル中に再懸濁した。結果として生じた沈降物を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−136(2.9mg、収率28%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ9.09(s,1H)、8.26〜8.39(m,1H)、7.52(s,1H)7.32(m,1H)、7.17〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.78〜6.88(m,1H)、6.63(br.s.,1H)、5.90(m,2H)、4.90〜5.19(m,1H)4.43(d,1H)、4.30(br.s.,1H)、3.91(d,1H)、3.48(d,1H)、3.22(d,1H)、2.99〜3.05(m,3H)、1.01(t,3H)。
化合物I−134
ジクロロメタン中の化合物I−133の溶液を、塩化プロピオニル(1.1当量)及びトリエチルアミン(2当量)で処理し、1時間にわたって23℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル中に再懸濁した。結果として生じた沈降物を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−134(3.5mg、収率35%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δ9.10(s,1H)、8.40(d,1H)、7.49〜7.64(m,1H)、7.28〜7.39(m,1H)、7.15〜7.26(m,2H)、7.11(t,1H)、6.84(br.s.,1H)、5.89(s,2H)、4.79(d,1H)、4.24〜4.45(m,2H)、3.91(d,1H)、3.67(br.s.,1H)、3.58(d,1H)、2.87〜3.00(m,1H)、2.31〜2.40(m,2H)、0.93〜1.04(m,3H)。
化合物I−135
ジクロロメタン中の化合物I−133の溶液を、クロロギ酸メチル(1.1当量)及びトリエチルアミン(2当量)で処理し、1時間にわたって23℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル中に再懸濁した。結果として生じた沈降物を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。固体を収集し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−135(3.5mg、収率37%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δ8.82(s,1H)、8.41(d,1H)、7.58(s,1H)、7.26〜7.35(m,1H)、7.12(t,1H)、7.07(t,1H)、6.88〜6.97(m,2H)、6.01(s,2H)、5.51(br.s.,1H)、4.68(d,1H)、4.58(br.s.,1H)、4.09(d,1H)、3.79〜3.95(m,1H)、3.76(s,3H)、3.52〜3.62(m,1H)、3.35〜3.45(m,1H)。
化合物I−49及び化合物I−50
ジクロロメタン(1mL)中の1−メチルシクロプロパンカルボン酸(141mg、10当量)の溶液を、塩化オキサリル(0.11mL、9当量)で処理し、発泡が観察されなくなるまで内容物を撹拌した。次いで、結果として生じた溶液を、ジクロロメタン(0.35mL)及びピリジン(0.35mL)中の5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4−アミン(1当量、50mg、この中間体は、以前の特許出願公開、国際公開第2012/3405 A1号に記載された)の冷却した(0℃)溶液に5分にわたって少量ずつ添加した。混合物を60℃に加熱し、24時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。層を分離させ、酢酸エチル(×3)及びジクロロメタン(×1)で水層を抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜60%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物I−49(18.5mg、30%)を白色の固体として、透明な油としてのI−50(16.2mg、22%)とともにもたらした。
化合物I−49 H NMR(400MHz,CDCl)δ8.57(d,1H)、8.43(d,1H)、8.01(s,1H)、7.38(s,1H)、7.22〜7.13(m,1H)、7.00(t,1H)、6.98〜6.90(m,1H)、6.78(t,1H)、6.57(d,1H)、5.99(s,2H)、1.48(s,3H)、1.38〜1.32(m,2H)、0.79〜0.73(m,2H)。
化合物I−50 H NMR(400MHz,CDCl)δ8.64(d,1H)、8.47〜8.44(m,1H)、7.28(s,1H)、7.22〜7.15(m,1H)、7.02(d,1H)、6.97(t,1H)、6.93〜6.87(m,1H)、6.55〜6.53(m,1H)、5.95(s,2H)、1.53〜1.48(m,4H)、1.22(s,6H)、0.85〜0.79(m,4H)。
化合物I−51及び化合物I−52
THF(0.7mL)中の5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4−アミン(1当量、以前の特許出願公開、国際公開第2012/3405 A1号におけるこの中間体)(上記参照)(50mg、1当量)の溶液を、0℃に冷却し、LiHMDS(0.16mL、1.1当量、1M溶液)で処理し、20分にわたって撹拌した。次いで、反応物をクロロギ酸メチル(44μL、4当量)で処理した。反応混合物を20分にわたって0℃で撹拌し、次いで1時間にわたって23℃に温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。層を分離させ、酢酸エチル(2回)及びジクロロメタン(3回)で水層を抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物I−51(5.3mg、9%)を灰白色の固体として、白色の固体としての化合物I−52(13.1mg、20%)とともにもたらした。
化合物I−51 H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.56(s,1H)、8.45(s,1H)、7.41(s,1H)、7.38(s,1H)、7.19(m,1H)、7.02(t,1H)、6.95(m,1H)、6.81(m,1H)、6.61(s,1H)、6.00(s,2H)、3.87(s,3H)。
化合物I−52 H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.77(s.,1H)、8.47(s,1H)、7.40(s,1H)、7.21(m,1H)、7.07〜6.93(m,2H)、6.84(m,1H)、6.59(s,1H)、6.02(s,2H)、3.83(s,6H)。
化合物I−144
小さなバイアル内で、化合物I−58(0.022g、0.047ミリモル)をDCM(体積:2.0ml)で希釈し、次いでCDI(28mg、0.173ミリモル)を投入した。次いで、LC/MSによって出発酸の完全な消費が認められるまで、反応混合物を45℃に加熱した。この時、シクロプロパンスルホンアミド(22.86mg、0.189ミリモル)及びDBU(7.11μl、0.047ミリモル)を添加し、反応物を追加の30分にわたって加熱した。この時、1NのHClで反応物を反応停止させ、次いでDCMで希釈した。層を分離させ、水性部分をDCMでもう2回抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ(NaSO4)、濾過し、濃縮した。0〜10%のMeOH/DCM勾配を用いるSiOクロマトグラフィを使用して粗製材料を精製して、所望のアシルスルホンアミドである化合物I−144(16mg、収率54%)をもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ10.62(bs,1H)、8.43(d,1H)、8.23(d,1H)、7.45(s,1H)、7.19(dd,1H)、7.03〜6.95(m,2H)、6.85(t,1H)、6.69(s,1H)、5.96(dd,2H)、4.20〜4.12(m,1H)、2.87〜2.79(m,1H)、2.30〜2.24(m,1H)、2.02〜1.92(m,1H)、1.86〜1.70(m,4H)、1.30〜0.86(m,6H)。
化合物I−157
化合物I−88を出発カルボン酸として使用したことを除いて、化合物I−144について記載したものと同じ手順を使用して表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製は、所望の化合物である化合物I−157(10mg、収率55%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.76(d,1H)、8.18(d,1H)、7.55(s,1H)、7.25(dd,1H)、7.07(t,1H)、7.00(t,1H)、6.92(d,1H)、6.81(t,1H)、5.96(dd,2H)、4.66〜4.62(m,1H)、2.88〜2.83(m,1H)、1.93〜1.83(m,2H)、1.31〜1.27(m,2H)、1.16〜1.10(m,1H)、1.04(d,3H)、0.97(d,3H)、0.92〜0.78(m,2H)。
化合物I−187
化合物I−89を出発カルボン酸として使用したことを除いて、化合物I−144について記載したものと同じ手順を使用して表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製は、所望の化合物である化合物I−187(33mg、収率80%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ11.92(s,1H)、9.09(d,1H)、8.33(d,1H)、7.55(s,1H)、7.29(dd,1H)、7.18(t,1H)、7.12(d,1H)、7.07(t,1H)、6.84(t,1H)、5.87(s,2H)、4.50(d,1H)、3.19(d,3H)、2.95〜2.87(m,1H)、2.42〜2.35(m,1H)、1.05(d,3H)、1.02〜0.94(m,2H)、0.89(d,3H)、0.87〜0.83(m,2H)。
化合物I−272
(S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタン酸がアミン反応体であり、中間体1の代わりに3−(3−(4−クロロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(化合物I−24に関する手順において記載された合成)を使用し、72時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−272(4mg、収率8%)を固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ12.98(bs,1H)、9.07(s,1H)、8.24(bs,2H)、7.48(bs,1H)、7.30(dd,1H)、7.19(t,1H)、7.07(t,1H)、6.84(bs,1H)、6.60(bs,1H)、5.86(s,2H)、5.24(bs,1H)、2.94(bs,3H)、2.30(bs,1H)、1.02(d,3H)、0.77(d,3H)。
化合物I−74
中間体1をTHF中に溶解させ、0℃に冷却した。別個のバイアル内で、1H−ピラゾール(1当量)をTHFで希釈し、次いで水素化ナトリウム(分散油中で60%、1当量)を投入して、ナトリウム塩を生成した。内容物を15分にわたって撹拌させた。この時、中間体1の溶液にナトリウム塩を少量ずつ添加した。LC/MS上で観察されたときに出発材料が消費されたら、水性1NのHClで反応物を反応停止させ、混合物をジクロロメタン(3回)で抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を使用して粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−74(41mg、収率72%)をもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.10(t,1H)、9.03(dd,1H)、8.80〜8.79(m,1H)、8.02〜8.00(m,1H)、7.81(d,1H)、7.34〜7.28(m,1H)、7.24(t,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、7.09(t,1H)、6.88(t,1H)、6.72〜6.70(m,1H)、5.93(s,2H)。
化合物I−273
2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)酢酸塩酸塩を使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成した。出発材料の完全な消費後、この溶液を、pH約10まで水性1N水酸化ナトリウムで希釈した。ジエチルエーテルを添加し、層を分離させた。pH約2まで水性1N塩化水素酸で水層を酸性化させた。酢酸エチルを添加し、層を再び分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜15%のメタノール)による精製は、化合物I−273(6mg、23%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.73(m,1H)、8.27(d,1H)、7.40(s,1H)、7.27〜7.22(m,1H)、7.09〜6.99(m,2H)、6.87〜6.86(m,1H)、6.80(t,1H)、5.94(s,2H)、4.61〜4.55(m,2H)、4.45(s,2H)。
化合物I−274
3−((メチルアミノ)メチル)安息香酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、ジオキサン中の溶液として2時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中の抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。粗製化合物である化合物I−274(20mg、収率68%)を、さらなる精製を必要としなかった白色の固体として単離させた。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.76(m,1H)、8.29(d,1H)、8.08(s,1H)、7.97(d,1H)、7.65〜7.63(m,1H)、7.54(s,1H)、7.48(t,1H)、7.30〜7.24(m,1H)、7.10〜7.01(m,2H)、6.94〜6.88(m,2H)、5.99(s,2H)、5.16(s,2H)、3.48(d,3H)。
化合物I−275
4−((メチルアミノ)メチル)安息香酸(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中の抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。粗製化合物である化合物I−275(17mg、収率63%)を、さらなる精製を必要としなかった白色の固体として単離させた。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ12.88(br s,1H)、9.05(m,1H)、8.25(d,1H)、7.87(d,2H)、7.48(s,1H)、7.44(d,2H)、7.32〜7.27(m,1H)、7.21〜7.19(m,2H)、7.07(t,1H)、6.83(t,1H)、5.86(s,2H)、4.95(s,2H)、3.24(d,3H)。
化合物I−276
1H−テトラゾール−5−アミン及びジオキサンを溶媒として使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成した。粗製残渣をジクロロメタン中に懸濁し、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)によって濾液を精製して、化合物I−276(0.4mg、収率2%)を白色のフィルムとして提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.75(m,1H)、8.42(d,1H)、7.48(s,1H)、7.29〜7.24(m,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、7.05〜7.01(m,1H)、6.89〜6.83(m,2H)、5.97(s,2H)。
化合物I−277
3−アミノ−3−メチルブタン酸を使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成し、68時間にわたって80Cに内容物を加熱した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)による精製は、化合物I−277(1.3mg、収率5%)を白色のフィルムとして提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.74(m,1H)、8.02(d,1H)、7.34(d,1H)、7.27〜7.22(m,1H)、7.09〜7.00(m,2H)、6.89〜6.83(m,2H)、5.93(s,2H)、3.03(s,2H)、1.66(s,6H)。
化合物I−278
5−(アミノメチル)ピリジン−2(1H)−オンを使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成し、40時間にわたって90℃で内容物を撹拌した。1N水性塩化水素酸及び酢酸エチルで粗製反応混合物を希釈した。層を分離させ、水層を真空下で濃縮した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中20〜50%のアセトニトリル、20分勾配)による精製は、化合物I−278(13mg、収率35%)を褐色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.82(s,1H)、8.28(d,1H)、7.73〜7.64(m,3H)、7.32〜7.26(m,1H)、7.11〜7.03(m,2H)、6.99〜6.95(m,2H)、6.54(d,1H)、6.01(s,2H)、4.73(s,2H)。
化合物I−279
溶媒としてのジオキサンとともに2−((メチルアミノ)メチル)安息香酸のトリフルオロ酢酸塩を使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成し、2日間にわたって90℃で内容物を加熱した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による粗製反応混合物の精製は、化合物I−279(15mg、収率37%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ13.17(br s,1H)、9.10(m,1H)、8.25(d,1H)、7.94(d,1H)、7.56〜7.52(m,1H)、7.44(s,1H)、7.41〜7.29(m,3H)、7.24〜7.19(m,2H)、7.12〜7.08(m,1H)、6.85〜6.81(m,1H)、5.89(s,2H)、5.24(s,2H)、3.30(s,3H)。
化合物I−280
抽出溶媒としての酢酸エチルとともに4−(アミノメチル)安息香酸を使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による粗製反応混合物の精製は、化合物I−280(3.4mg、収率9%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.81(s,1H)、8.26(d,1H)、8.02(d,2H)、7.58(d,2H)、7.53(s,1H)、7.33〜7.27(m,1H)、7.13〜7.04(m,2H)、6.95〜6.91(m,2H)、6.01(s,2H)、5.01(s,2H)。
化合物I−281
6−メチルピペリジン−2−カルボン酸を使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)による粗製反応混合物の精製は、化合物I−281(3.4mg、収率9%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.75(d,1H)、8.15(d,1H)、7.40(s,1H)、7.29〜7.23(m,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、7.02(td,1H)、6.88(d,1H)、6.82〜6.78(m,1H)、5.95(s,2H)、5.46(br s,1H)、2.46〜2.43(m,1H)、1.91〜1.72(m,4H)、1.63〜1.60(m,2H)、1.35(d,3H)。
化合物I−282及びI−283
(1R,4S)−4−メチルピペリジン−2−カルボン酸及び(1S,4S)−4−メチルピペリジン−2−カルボン酸の混合物を使用して、一般的手順Bに従ってこれらを合成した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)による粗製反応混合物の精製は、化合物I−282(15mg、収率39%)を白色の固体として提供した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル)による混合留分の再精製は、化合物I−283(4mg、収率10%)を提供した。
化合物I−282:H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.74(m,1H)、8.22(d,1H)、7.41(s,1H)、7.26〜7.21(m,1H)、7.08〜7.04(m,1H)、7.01〜6.98(m,1H)、6.84(m,1H)、6.81〜6.78(m,1H)、5.93(s,2H)、4.44(dd,1H)、4.04〜3.98(m,1H)、3.65〜3.60(m,1H)、2.19(dt,1H)、1.93〜1.70(m,3H)、1.46〜1.38(m,1H)、1.04(d,3H)。
化合物I−283:H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.77(d,1H)、8.28(d,1H)、7.52(s,1H)、7.29〜7.23(m,1H)、7.10〜7.00(m,2H)、6.92(d,1H)、6.88〜6.85(m,1H)、5.97(s,2H)、5.68(br s,1H)、4.74(br s,1H)、3.41(br s,1H)、2.44〜2.39(m,1H)、1.87〜1.82(m,1H)、1.74〜1.65(m,1H)、1.58〜1.50(m,1H)、1.38〜1.28(dq,1H)、1.00(d,3H)。
化合物I−237
(R)−N,2−ジメチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパン−1−アミン(2当量)を使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜75%のアセトニトリル)による粗製反応混合物の精製は、化合物I−237(4mg、収率23%)を透明な油として提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.80(m,1H)、8.31(d,1H)、7.53(s,1H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.09〜7.01(m,3H)、6.96(m,1H)、6.05(d,1H)、5.98(d,1H)、5.76(br s,1H)、3.35(d,3H)、2.86〜2.80(m,1H)、1.07(d,3H)、0.90(d,3H)。
化合物I−284
(R)−2−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパン−1−アミンを使用して、一般的手順Bに従ってこの化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)による粗製反応混合物の精製は、化合物I−284(16mg、収率37%)を白色の固体として提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.75(m,1H)、8.12(d,1H)、7.27〜7.21(m,2H)、7.06〜7.03(m,1H)、7.01〜6.98(m,1H)、6.88(d,1H)、6.82〜6.78(m,1H)、5.96(d,1H)、5.91(d,1H)、5.50(d,1H)、2.61〜2.52(m,1H)、1.14(d,3H)、0.93(d,3H)。
化合物I−285
0℃のジクロロメタン中の化合物I−147(以前に記載、1当量)及びピリジン(50当量)の溶液に、30秒間にわたって塩化シクロプロパンカルボニル(1.2当量)を添加した。この溶液を直ちに室温に温め、追加の2.5時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム及びジクロロメタンで希釈した後、層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)による精製は、化合物I−285(11mg、収率34%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.73(m,1H)、8.18(d,1H)、7.43(s,1H)、7.27〜7.22(m,1H)、7.09〜7.04(m,1H)、7.00(t,1H)、6.90(m,1H)、6.77(t,1H)、5.95(s,2H)、3.98〜3.95(m,4H)、3.46〜3.44(m,4H)、1.65〜1.59(m,1H)、0.92〜0.84(m,4H)。
化合物I−229
2−(ピペリジン−3−イル)酢酸がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに6当量のヒューニッヒ塩基を使用し、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、結果として生じた粗製材料を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−229(8.1mg、収率32%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.84(m,1H)、8.28(m,1H)、7.73(m,1H)、7.32(m,1H)、7.12(m,2H)、6.98(m,2H)、6.04(s,2H)、4.96(m,1H)、4.67(m,1H)、3.54(m,1H)、3.27(m,1H)、2.42(m,2H)、2.25(m,1H)、2.00(m,2H)、1.79(m,1H)、1.54(m,1H)。
化合物I−230及び化合物I−231
2−(ピペリジン−4−イル)酢酸及びメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテートの混合物がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに6当量のヒューニッヒ塩基を使用し、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、結果として生じた粗製材料を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−230(6.5mg、収率25%)を固体として、そして化合物I−231(16.2mg、収率61%)を固体としてもたらした。
化合物I−230についてのH NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.83(m,1H)、8.26(m,1H)、7.63(m,1H)、7.30(m,1H)、7.10(m,2H)、6.97(m,2H)、6.03(s,2H)、4.98(m,2H)、3.40(m,1H)、2.35(m,2H)、2.25(m,1H)、2.04(m,2H)、1.50(m,2H)。
化合物I−231についてのH NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.84(m,1H)、8.30(m,1H)、7.66(m,1H)、7.28〜7.37(m,1H)、7.05〜7.17(m,2H)、7.00(d,2H)、6.04(s,2H)、4.93〜5.02(m,2H)、3.70(s,3H)、3.35〜3.45(m,2H)、2.358(d,2H)、2.22〜2.34(m,1H)、1.99〜2.08(m,2H)、1.50(br.s.,2H)。
化合物I−232
2−アミノ−4−メトキシブタン酸がアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに6当量のヒューニッヒ塩基を使用し、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって120℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、結果として生じた粗製材料を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−232(10mg、収率40%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.80(m,1H)、8.32(m,1H)、7.55(s,1H)、7.29(m,1H)、7.08(m,2H)、6.96(m,2H)、6.01(s,2H)、5.11(m,1H)、3.61(m,2H)、3.35(s,3H)、2.43(m,1H)、2.21(m,1H)。
化合物I−234
3−(ピペリジン−4−イル)プロパン酸がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。溶媒を窒素流下で除去し、結果として生じた粗製材料を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−234(13mg、収率49%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.81〜8.86(m,1H)、8.25〜8.31(m,1H)、7.61〜7.67(m,1H)、7.29〜7.36(m,1H)、7.05〜7.16(m,2H)、6.95〜7.02(m,2H)、6.04(s,2H)、4.93〜5.02(m,2H)、3.37(s,2H)、2.36〜2.45(m,2H)、1.96〜2.06(m,2H)、1.76〜1.88(m,1H)、1.61〜1.70(m,2H)、1.35〜1.48(m,2H)。
化合物I−286
4−(アミノメチル)フェノールがアミン反応体(1.1当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(10:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。40分にわたって1〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−286(17.7mg、収率48%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.45(d,1H)、8.16(d,1H)、7.34(s,1H)、7.16〜7.24(m,3H)、6.99〜7.04(m,1H)、6.94〜6.99(m,1H)、6.85〜6.90(m,1H)、6.79〜6.83(m,2H)、6.58(d,1H)、5.97(s,2H)、5.67(br.s,1H)、5.28〜5.30(m,1H)、4.72(d,2H)。
化合物I−287
(4−(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミンがアミン反応体(1当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(10:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。40分にわたって1〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−287(23.3mg、収率56%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.47(d,1H)、8.22(m,1H)、7.90〜7.96(m,2H)、7.64〜7.68(m,2H)、7.20〜7.25(m,2H)、6.98〜7.08(m,2H)、6.88〜6.93(m,1H)、6.57(d,1H)、5.98(s,2H)、5.52〜5.63(br.d,1H)、4.93〜4.97(m,2H)、3.06(s,3H)。
化合物I−288
2−(アミノメチル)フェノールがアミン反応体(1.1当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(10:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。40分にわたって1〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−288(4.5mg、収率12%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):9.52(s,1H)、8.49(d,1H)、8.15(d,1H)、7.42(s,1H)、7.21〜7.27(m,3H)、7.02〜7.11(m,3H)、6.89〜6.95(m,2H)、6.64(d,1H)、6.03(s,2H)、5.80〜5.85(m,1H)、4.75(d,2H)。
化合物I−289
2−(4−メチルピペリジン−4−イル)酢酸(HCl塩として、1.15当量)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒としてジクロロメタン/イソプロパノールミックス(5:1)を使用した。40分にわたって1〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−289(37.4mg、収率70%)を泡沫状の白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.45(s,1H)、8.12(d,1H)、7.30(s,1H)、7.16〜7.22(m,1H)、7.00〜7.06(m,1H)、6.94〜6.98(m,1H)、6.82〜6.88(m,1H)、6.59(d,1H)、5.97(s,2H)、3.83〜3.96(m,2H)、3.59(s,2H)、2.42〜2.49(m,2H)、1.76〜1.86(m,4H)、1.15(s,3H)。
化合物I−290
4−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボン酸(TFA塩として、1.2当量)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒としてジクロロメタン/イソプロパノールミックス(5:1)を使用した。40分にわたって1〜5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−290(44.6mg、収率76%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.47(s,1H)、8.17(d,1H)、7.31(s,1H)、7.16〜7.24(m,1H)、7.01〜7.08(m,1H)、6.95〜7.00(m,1H)、6.83〜6.88(m,1H)、6.60(d,1H)、5.99(s,2H)、4.58〜4.65(m,2H)、3.07〜3.18(m,2H)、2.24〜2.32(m,2H)、1.77〜1.86(m,4H)、1.45〜1.70(m,3H)、1.13〜1.26(m,3H)、1.03〜1.13(m,3H)。
化合物I−291
メチル2−フェニルピペリジン−2−カルボキシレートがアミン反応体であり、トリエチルアミンの代わりに4当量の炭酸水素ナトリウムを使用し、48時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。40分にわたってジクロロメタン中1〜5%のメタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって第1の選別精製を達成して、純度80%を有する生成物を得た。30分にわたって水中5〜95%のアセトニトリル勾配を使用する逆相HPLCによるを使用してさらなる精製を達成して、分析的に純粋な所望の化合物である化合物I−291(2mg、収率3%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.41(s,1H)、8.35(br.s,1H)、7.24〜7.27(m,2H)、7.09〜7.18(m,3H)、7.02〜7.09(m,1H)、6.90〜7.00(m,2H)、6.79〜6.87(m,1H)、6.67〜6.74(m,1H)、6.44〜6.51(m,1H)、5.86(d,1H)、5.74(d,1H)、3.72〜3.85(m,1H)、3.36〜3.51(m,1H)、2.47〜2.56(m,1H)、1.70〜1.99(m,5H)。
化合物I−292
4−アミノ−2−フェニルブタン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、12時間にわたって95℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。40分にわたってジクロロメタン中1〜5%のメタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−292(37.9mg、収率50%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.47(d,1H)、8.13(d,1H)、7.29〜7.36(m,6H)、7.15〜7.23(m,1H)、6.99〜7.04(m,1H)、6.92〜6.97(m,1H)、6.86〜6.91(m,1H)、6.60(d,1H)、6.01(d,1H)、5.94(d,1H)、5.21〜5.28(m,1H)、3.85〜3.94(m,1H)、3.62〜3.80(m,2H)、2.51〜2.61(m,1H)、2.11〜2.19(m,1H)。
化合物I−293
4−メトキシピペリジン−4−カルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体(2当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、12時間にわたってジオキサン/水(3:1)中の溶液として105℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。40分にわたってジクロロメタン中1〜5%のメタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−293(52.7mg、収率56%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.47(s,1H)、8.22(d,1H)、7.31(s,1H)、7.16〜7.25(m,1H)、7.01〜7.09(m,1H)、6.95〜7.01(m,1H)、6.84〜6.89(m,1H)、6.60(d,1H)、5.98(s,2H)、4.33〜4.41(m,2H)、3.53〜3.62(m,2H)、3.41(s,3H)、2.05〜2.20(m,4H)。
化合物I−294
2−(ピペリジン−4−イル)プロパン酸がアミン反応体(2当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として12時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒としてジクロロメタン/イソプロパノールミックス(5:1)を使用した。40分にわたってジクロロメタン中1〜5%のメタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−294(42.8mg、収率68%)を灰白色の固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDCl)δ(ppm):8.47(s,1H)、8.20(d,1H)、7.31(s,1H)、7.17〜7.23(m,1H)、7.00〜7.07(m,1H)、6.94〜7.02(m,1H)、6.81〜6.89(m,1H)、6.60(d,1H)、5.98(s,2H)、4.70〜4.84(m,2H)、3.01〜3.06(t,2H)、2.39〜2.44(m,1H)、1.93〜2.01(m,1H)、1.82〜1.93(m,2H)、1.37〜1.54(m,2H)、1.24(d,3H)。
化合物I−295
4−フェニルピペリジン−2−カルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体(2当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、64時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。40分にわたってジクロロメタン中1〜5%のメタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−295(12.0mg、収率18%)を、相対的シス配置を有するラセミ混合物(灰白色の固体)としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δ(ppm):8.76(s,1H)、8.21(d,1H)、7.45(s,1H)、7.25〜7.36(m,5H)、7.19〜7.25(m,1H)、7.08〜7.14(m,1H)、7.02〜7.07(m,1H)、6.91(d,1H)、6.80〜6.86(m,1H)、5.97(s,2H)、5.62〜5.77(m,1H)、2.77〜2.89(m,1H)、2.55〜2.62(m,1H)、2.03〜2.12(m,1H)、1.96〜2.02(m,1H)、1.83〜1.96(m,1H)、1.25〜1.35(m,1H)、0.84〜0.98(m,1H)。
化合物I−296
4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体(2当量)であり、4当量のトリエチルアミンを使用し、ジキソアン/水(3:1)中の溶液として17時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。抽出溶媒として酢酸エチルを使用した。40分にわたってジクロロメタン中1〜5%のメタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−296(41.1mg、収率66%)を白色の固体としてもたらした。
H NMR(400MHz,CDCl)δ(ppm):8.43(s,1H)、8.12(d,1H)、7.34(d,2H)、7.28(s,1H)、7.12〜7.16(m,1H)、6.94〜7.02(m,1H)、6.88〜6.93(m,1H)、6.86(d,2H)、6.75〜6.80(m,1H)、6.56(d,1H)、5.94(s,2H)、4.44〜4.52(m,2H)、3.78(s,3H)、3.36〜3.41(m,2H)、2.63〜2.72(m,2H)、1.96〜2.08(m,2H)。
化合物I−298
4−アミノピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体(2当量)であり、THF/DMF/トリエチルアミン(1:1:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の完全な消費後、反応物を0℃に冷却し、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液を添加し、アミノエステルへの完全な変換まで、3日間にわたって23℃で撹拌した。内容物を1N NaOH溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン中20〜100%の酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−298(22mg、収率63%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm9.08(d,1H)、8.28(d,1H)、7.54(s,1H)、7.29〜7.39(m,1H)、7.18〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.83(t,1H)、5.90(s,2H)、4.02〜4.09(m,2H)、3.66〜3.74(m,2H)、3.63〜3.65(m,3H)、1.99〜2.04(m,2H)、1.91〜1.98(m2H)、1.62(d,2H)。
化合物I−299
4−アミノピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体(5当量)であり、8当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(5:1)中の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の完全な消費後、反応物を冷却し、濾過した。結果として生じた固体を収集し、逆相HPLCによって精製して、所望の化合物である化合物I−299(2mg、収率7%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.80(d,1H)、8.31(d,1H)、7.54(s,1H)、7.23〜7.35(m,1H)、7.08〜7.15(m,1H)、7.05(t,1H)、6.92(d,1H)、6.81〜6.90(m,1H)、5.99(s,2H)、4.45(dt,2H)、3.96〜4.13(m,2H)、2.44(dt,2H)、2.02(ddd,2H)。
化合物I−300
4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体(5当量)であり、8当量のトリエチルアミンを使用し、18時間にわたってTHF/水(5:1)中の溶液として90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の完全な消費後、反応物を冷却し、濾過した。濾過されたものを収集し、真空中で濃縮した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−300(22mg、収率81%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,メタノール−d)δppm8.83(d,1H)、8.22〜8.35(m,1H)、7.58〜7.70(m,1H)、7.25〜7.37(m,1H)、7.04〜7.18(m,2H)、6.90〜7.02(m,2H)、6.03(s,2H)、4.76(d,2H)、3.69〜3.82(m,2H)、2.16〜2.33(m,2H)、1.94(d,2H)。
化合物I−301
(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボン酸がアミン反応体(5当量)であり、8当量のトリエチルアミンを使用し、THF/水(5:1)中の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。出発材料の完全な消費後、反応物を真空中で濃縮した。逆相HPLCによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−301(20mg、収率67%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,CDOD)δppm8.80(d,1H)、8.34(d,1H)、7.35〜7.42(m,1H)、7.24〜7.34(m,1H)、7.10(dd,1H)、7.01〜7.07(m,1H)、6.91(td,2H)、5.98(s,2H)、5.44〜5.69(m,2H)4.76〜4.87(m,3H)。
化合物I−302
(S)−2−アミノ−3−エトキシプロパン酸がアミン反応体(4当量)であり、6当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理後、粗製材料を酢酸エチル中に懸濁し、沈降が発生するまでヘキサンで希釈した。沈降物を濾過し、収集して、所望の化合物である化合物I−302(9mg、収率24%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm9.08(s,1H)、8.20(d,1H)、7.47(s,1H)、7.27〜7.40(m,2H)、7.17〜7.26(m,2H)、7.10(t,1H)、6.84(t,1H)、5.81〜5.98(m,2H)、4.59(br.s.,1H)、3.83〜3.90(m,1H)、3.75〜3.83(m,1H)、3.45〜3.54(m,1H)、3.37〜3.44(m,1H)、0.92〜1.08(m,3H)。
化合物I−303
2−アミノ−3−メトキシプロパン酸がアミン反応体(4当量)であり、6当量のトリエチルアミンを使用し、ジオキサン/水(3:1)中の溶液として18時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理後、粗製材料を酢酸エチル中に懸濁し、沈降が発生するまでヘキサンで希釈した。沈降物を濾過し、収集して、所望の化合物である化合物I−303(8mg、収率22%)を固体としてもたらした。
H NMR(500MHz,DMSO−d)δppm9.09(d,1H)8.22(d,1H)、7.47(s,1H)、7.28〜7.39(m,1H)、7.17〜7.27(m,2H)、7.10(t,1H)、6.85(t,1H)、6.63(br.s.,1H)、5.81〜5.94(m,2H)、4.54〜4.88(m,1H)、3.72〜3.87(m,2H)、3.57(s,2H)、3.25(s,3H)。
化合物I−304
1−((メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、6時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、化合物I−235について記載した手順のステップ3に従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中1〜4%のメタノール勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−304(67mg、収率72%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.77(d,1H)、8.10(d,1H)、7.39(s,1H)、7.16(見かけ上のq、1H)、7.03(見かけ上のq,1H)、6.92(d,1H)、6.68(見かけ上のt,1H)、5.98(s,2H)、4.15(s,2H)、3.37(d,3H)、1.28(m,2H)、1.07(m,2H)。
化合物I−305
(2R,3S)−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸(酢酸塩として)がアミン反応体であり、21時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、化合物I−235について記載した手順のステップ3に従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中2〜4%のメタノール勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−305(24mg、収率46%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.77(d,1H)、8.21(d,1H)、7.47(s,1H)、7.15(見かけ上のq,1H)、7.02(見かけ上のq,1H)、6.89(d,1H)、6.66(見かけ上のt,1H)、5.98(s,2H)、5.04(d,1H)、4.37(br.d,1H)、3.70(見かけ上のt,1H)、2.10(m,1H)、1.90(br.d,1H)、1.80〜1.69(m,2H)、1.52(見かけ上のq,1H)、1.21(d,3H)。
化合物I−306
4−イソプロピルピペリジン−4−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として3時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。内容物を23℃に冷却し、有機溶媒を真空中で除去した。固体を1NのHCl溶液で処理し、結果として生じた沈降物を濾過し、真空中で乾燥させて、所望の化合物である化合物I−306(42mg、収率86%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.49(d,1H)、8.35(d,1H)、7.64(s,1H)、7.25〜7.20(m,1H)、7.05〜7.01(m,3H)、6.67(d,1H)、5.98(s,2H)、4.80(d,2H)、3.79〜3.72(m,1H)、3.23(t,1H)、2.35(d,2H)、1.92〜1.80(m,1H)、1.62(td,1H)、1.41(t,1H)、0.97(d,6H)。
化合物I−307
3−(メチルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−307(74mg、収率53%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.53(d,1H)、8.45(d,1H)、7.49(s,1H)、7.26〜7.21(m,2H)、7.09〜7.01(m,2H)、6.67(d,1H)、5.93(s,2H)、3.36(d,3H)、2.68(s,6H)。
化合物I−308
2−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として3時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−308(32mg、収率17%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.46(d,1H)、8.21(d,1H)、7.27(s,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、7.04(t,1H)、6.98(t,1H)、6.87(t,1H)、6.59(d,1H)、5.98(s,2H)、4.62(br.s.,1H)、3.01(br.s.,1H)、2.20〜2.11(m,1H)、2.08〜1.98(m,2H)、1.83〜1.72(m,2H)、1.57〜1.49(m,1H)、1.04(br.s.,1H)。
化合物I−309
(1R,3S)−3−(Boc−アミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として3時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、中間体をもたらした。この中間体を直ちにTHF中に溶解させ、0℃に冷却した。内容物を、水素化ナトリウム(鉱物油中で60%、2当量)で、続いてヨウ化メチル(10当量)で処理した。反応物を3日間にわたって23℃に温めた。内容物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜15%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−309(0.9mg、収率1%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.45(s,1H)、8.13(d,1H)、7.32(s,1H)、7.23〜7.15(m,1H)、7.03(t,1H)、6.97(t,1H)、6.86(t,1H)、6.60(s,1H)、5.97(s,2H)、4.75(d,1H)、3.74(s,3H)、3.08〜2.94(m,1H)、2.42〜2.30(m,1H)、2.17〜1.84(m,5H)。
化合物I−310
(2S,3S)−2−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、3日間にわたってTHF/水(10:1)中の溶液として90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜50%(0.1%のTFAを含むアセトニトリル:メタノール=9:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−310(4.9mg、収率2%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.46(d,1H)、8.22(d,1H)、7.31(s,1H)、7.24〜7.18(m,1H)、7.13〜7.01(m,1H)、6.98(t,1H)、6.87(t,1H)、6.59(d,1H)、5.97(s,2H)、5.38(br.s.,1H)、4.42(d,1H)、3.22(t,1H)、2.99〜2.87(m,1H)、2.05〜1.96(m,2H)、1.93〜1.84(m,2H)、1.32(d,3H)。
化合物I−311
(2R,3R)−2−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、THF/水(10:1)中の溶液として18時間にわたって90℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−311(17.2mg、収率12%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ12.51(br.s.,1H)、9.09(d,1H)、8.31(d,1H)、7.50(s,1H)、7.36〜7.29(m,1H)、7.25〜7.18(m,2H)、7.10(t,1H)、6.84(t,1H)、5.89(s,2H)、5.09(br.s.,1H)、4.37(br.s.,1H)、3.10(t,1H)、2.74(br.s.,1H)、1.84〜1.72(m,3H)、1.50(br.s.,1H)、1.19(d,3H)。
化合物I−312
3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボン酸(HCl塩として)がアミン反応体であり、18時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−312(44mg、収率70%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ12.65(br.s.,1H)、9.08(d,1H)、8.26(d,1H)、7.53(s,1H)、7.35〜7.30(m,1H)、7.26(d,1H)、7.25〜7.20(m,1H)、7.10(td,1H)、6.83〜6.79(m,1H)、5.91(s,2H)、4.09〜3.98(m,3H)、3.81(br.s.,1H)、2.22〜2.17(m,1H)、1.51(dd,1H)、0.97(t,1H)。
化合物I−313
(S)−3−アミノプロパン−1,2−ジオールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−313(39mg、収率85%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.74(d,1H)、8.07(d,1H)、7.42(s,1H)、7.29〜7.22(m,1H)、7.11〜7.05(m,1H)、7.02(td,1H)、6.88(d,1H)、6.81(td,1H)、5.95(s,2H)、3.88(五重項、1H)、3.81〜3.74(m,1H)、3.69〜3.62(m,1H)、3.59(s,1H)、3.58(s,1H)。
化合物I−314
シス−4−メチルピロリジン−3−カルボン酸がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−314(50mg、収率72%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.74(d,1H)、8.09(d,1H)、7.41(s,1H)、7.29〜7.23(m,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、7.02(t,1H)、6.91(d,1H)、6.81(t,1H)、5.95(s,2H)、4.22〜4.13(m,2H)、3.98〜3.92(m,1H)、3.41(t,1H)、2.84〜2.77(m,1H)、2.58(d,1H)、1.24(d,3H)。
化合物I−315
セリノールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−315(49mg、収率84%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.75(t,1H)、8.08(dd,1H)、7.46(d,1H)、7.30〜7.23(m,1H)、7.09(dd,1H)、7.03(t,1H)、6.91〜6.88(m,1H)、6.80(t,1H)、5.96(s,2H)、4.54(五重項、1H)、3.75〜3.82(m,4H)。
化合物I−316
(R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオール(2当量)がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−316(36mg、収率78%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.73(d,1H)、8.06(d,1H)、7.41(s,1H)、7.27〜7.22(m,1H)、7.10〜7.04(m,1H)、7.01(t,1H)、6.86(d,1H)、6.83〜6.78(m,1H)、5.94(s,2H)、3.88(五重項、1H)、3.80〜3.74(m,1H)、3.68〜3.62(m,1H)、3.58(d,2H)。
化合物I−317
4−(アミノメチル)−2,6−ジフルオロフェノールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜30%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−317(38mg、収率30%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.77〜8.74(m,1H)、8.08(d,1H)、7.37(s,1H)、7.26(dd,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、7.06〜7.01(m,3H)、6.88(d,1H)、6.84(t,1H)、5.96(s,2H)、4.69(s,2H)。
化合物I−318
シス−ピペリジン−2,4−ジイルジメタノールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及び水の1:1ミックス中に反応物を注ぎ、ジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理した。0〜70%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−318(39mg、収率25%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.75(d,1H)、8.12(d,1H)、7.40(s,1H)、7.29〜7.23(m,1H)、7.11〜7.05(m,1H)、7.04〜6.99(m,1H)、6.90(d,1H)、6.82(td,1H)、5.99〜5.91(m,2H)、4.52〜4.45(m,1H)、4.35〜4.26(m,1H)、3.86〜3.76(m,2H)、3.58〜3.42(m,3H)、2.09〜1.99(m,2H)、1.85〜1.75(m,1H)、1.65〜1.55(m,1H)、1.45〜1.36(m,1H)。
化合物I−319
3−フェニルピペリジン−2−カルボン酸(AcOH塩として)がアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中の水層を塩化ナトリウムで処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。5〜75%のアセトニトリル/水勾配を用いる逆相HPLCによって粗製材料の一部を精製して、所望の化合物である化合物I−319(30mg、収率9%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.37(d,1H)、8.27(d,1H)、7.34〜7.28(m,4H)、7.26〜7.22(m,1H)、7.20(s,1H)、7.15(ddd,1H)、6.99〜6.88(m,3H)、6.45(d,1H)、5.91〜5.82(m,2H)、5.18(d,1H)、4.31(d,1H)、3.59(td,1H)、3.26〜3.17(m,1H)、2.49(qd,1H)、2.06〜1.99(m,1H)、1.98〜1.81(m,2H)。
化合物I−320
(S)−3−(メチルアミノ)プロパン−1,2−ジオールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及び水の1:1ミックス中に反応物を注ぎ、ジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−320(81mg、収率84%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.75(d,1H)、8.10(d,1H)、7.42(s,1H)、7.29〜7.23(m,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、7.02(t,1H)、6.88(d,1H)、6.85〜6.80(m,1H)、5.95(s,2H)、4.03〜3.94(m,2H)、3.73〜3.66(m,1H)、3.58(d,2H)、3.42(d,3H)。
化合物I−321
(R)−3−(メチルアミノ)プロパン−1,2−ジオールがアミン反応体であり、2日間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及び水の1:1ミックス中に反応物を注ぎ、ジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−321(88mg、収率77%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDOD)δ8.74(d,1H)、8.09(d,1H)、7.41(s,1H)、7.28〜7.22(m,1H)、7.10〜7.05(m,1H)、7.04〜6.99(m,1H)、6.87(d,1H)、6.82(td,1H)、5.94(s,2H)、4.02〜3.93(m,2H)、3.72〜3.66(m,1H)、3.58(d,2H)、3.41(d,3H)。
化合物I−322
(S)−3−((シクロプロピルメチル)アミノ)プロパン−1,2−ジオールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及び水の1:1ミックス中に反応物を注ぎ、ジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−322(39mg、収率62%)を白色の発泡体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.45(d,1H)、8.12(d,1H)、7.29(s,1H)、7.24〜7.19(m,1H)、7.05〜6.97(m,3H)、6.57(d,1H)、5.99〜5.94(m,1H)、5.91〜5.86(m,1H)、4.14(dd,1H)、4.02(br.s.,1H)、3.93(br.s.,1H)、3.86(br.s.,1H)、3.68〜3.57(m,4H)、3.43(ddd,1H)、1.15〜1.06(m,1H)、0.65〜0.53(m,2H)、0.38〜0.32(m,1H)、0.32〜0.26(m,1H)。
化合物I−323
(S)−3−(イソプロピルアミノ)プロパン−1,2−ジオールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及び水の1:1ミックス中に反応物を注ぎ、ジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理した。0〜50%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−323(12mg、収率20%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.45(d,1H)、8.13(d,1H)、7.30(s,1H)、7.25〜7.19(m,1H)、7.06〜6.98(m,3H)、6.58(d,1H)、6.00〜5.94(d,1H)、5.91〜5.85(d,1H)、4.95(br.s.,1H)、4.67〜4.58(m,1H)、3.82〜3.74(m,2H)、3.70〜3.60(m,2H)、3.59〜3.49(m,2H)、1.32(d,3H)、1.29(d,3H)。
化合物I−324
2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱し、後処理中のジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜10%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−324(5mg、収率9%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.48(d,1H)、8.36(s,1H)、8.26(d,1H)、7.25〜7.20(m,2H)、7.14(t,1H)、7.05〜6.99(m,2H)、6.59(d,1H)、5.94(s,2H)、5.59(br.s.,1H)、4.12(d,2H)。
化合物I−325
1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールがアミン反応体であり、20時間にわたって100℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン及び水の1:1ミックス中に反応物を注ぎ、ジクロロメタンを用いる抽出の前に、塩化ナトリウムで水層を処理した。0〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−325(43mg、収率93%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ8.43(d,1H)、8.14(d,1H)、7.27(s,1H)、7.21〜7.15(m,1H)、7.04〜6.98(m,1H)、6.95(t,1H)、6.84(t,1H)、6.59(d,1H)、5.95(s,2H)、5.62(br.s.,1H)、3.70(s,1H)、3.63(d,2H)、1.31(s,6H)。
化合物I−326
THF中の(S)−トリフルオロ乳酸(1.5当量)及び1,1’−カルボジイミダゾール(1.5当量)の混合物を、2時間にわたって70℃に加熱した。2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−
ピリミジン−4−アミン(国際公開第2012/3405 A1号に記載の中間体)(1当量)を反応混合物に添加し、3日間にわたって70℃で内容物を撹拌した。内容物を23℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1NのHCl溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−326(3mg、収率4%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(500MHz,CDCl)δ9.61(br.s.,1H)、8.76(d,1H)、8.49(d,1H)、8.16(d,1H)、7.47(s,1H)、7.25〜7.21(m,1H)、7.11〜7.03(m,1H)、7.00(t,1H)、6.83(t,1H)、6.63(d,1H)、6.36(br.s.,1H)、6.06〜5.95(m,2H)、4.69(d,1H)。
化合物I−329及び化合物I−330
10〜90%のイソプロパノール/ヘキサン勾配を使用して、Chiracel−ODH 20mm×250mmセミ分取カラムを用いるキラル分離によって化合物I−161を分離させた。最初に溶出したピークの収集及び真空中での濃縮により、化合物I−329を白色の固体として得た。第2に溶出したピークの収集及び真空中での濃縮により、化合物−330を白色の固体として得た。
化合物I−329についてのH−NMR(500MHz,CDCl)δ8.38(d,1H)、8.16(d,1H)、7.21(s,1H)、7.20〜7.15(m,1H)、7.04〜6.99(m,1H)、6.97〜6.93(m,1H)、6.89〜6.84(m,1H)、6.48(d,1H)、6.06〜6.00(m,1H)、5.93〜5.88(m,1H)、4.76(d,1H)、4.15(d,1H)、3.54〜3.43(m,1H)、2.09〜1.98(m,1H)、1.91〜1.82(m,1H)、1.81〜1.64(m,3H)、1.17(d,3H)。
化合物I−330についてのH−NMR(500MHz,CDOD)δ8.78〜8.74(d,1H)、8.21(d,1H)、7.45(s,1H)、7.30〜7.23(m,1H)、7.11〜7.06(m,1H)、7.03(t,1H)、6.86(d,1H)、6.83(t,1H)、5.95(s,2H)、5.04(d,1H)、4.37(d,1H)、3.69(td,1H)、2.16〜2.07(m,1H)、1.93〜1.86(m,1H)、1.82〜1.70(m,2H)、1.52(qd,1H)、1.21(d,3H)。
化合物I−331及び化合物I−332
DCM中の化合物I−329及び1,1’−カルボジイミダゾール(1当量)の混合物を、LC/MS上で観察されたときにすべての出発材料が消費されるまで、45℃に加熱した。シクロプロパンスルホンアミド(4当量)及びDBU(2当量)を反応混合物に添加し、追加の30分にわたって45℃で内容物を撹拌した。内容物を23℃に冷却し、1NのHCl溶液で反応停止させ、層を分離させた。水層をジクロロメタン(×2)で抽出し、有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜20%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、化合物I−331(40mg、収率13%)を白色の固体として、そして化合物I−332(3mg、収率1%)を白色の固体としてもたらした。
化合物I−331についての1H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ12.09(s,1H)、9.14(d,1H)、8.38(d,1H)、7.25〜7.18(m,1H)、7.37〜7.29(m,1H)、7.55(s,1H)、7.12〜7.06(m,2H)、6.87〜6.80(m,1H)、5.94〜5.84(m,2H)、4.73(d,1H)、4.23(br.s.,1H)、3.66〜3.54(m,1H)、2.94〜2.85(m,1H)、2.38(d,1H)、1.89〜1.81(m,1H)、1.68〜1.51(m,3H)、1.15(d,3H)、0.97〜0.92(m,2H)、0.89〜0.84(m,2H)。
化合物I−332についてのH−NMR(400MHz,DMSO−d)δ11.97(s,1H)、9.14(d,1H)、8.41(d,1H)、7.65(s,1H)、7.37〜7.28(m,1H)、7.26〜7.17(m,1H)、7.14〜7.05(m,2H)、6.88〜6.79(m,1H)、5.97〜5.86(m,2H)、4.70(d,1H)、4.13(d,1H)、3.83〜3.72(m,1H)、2.97〜2.87(m,1H)、2.10(d,1H)、1.85(d,1H)、1.74〜1.60(m,2H)、1.53〜1.39(m,1H)、1.16(d,3H)、1.05〜0.93(m,3H)、0.87〜0.78(m,1H)。
化合物I−333
3−(3−(4−クロロピリミジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール(この合成は化合物I−24に関する手順に記載されている)(1当量)、(2R,3S)−3−メチルピペリジン−2−カルボン酸((1S)−(+)−カンファースルホン酸塩として、1当量)、及びトリエチルアミン(1当量)の混合物を、ジオキサン/水(2:1)中の溶液として48時間にわたって110℃に加熱した。内容物を23℃に冷却し、ジクロロメタン及び1NのHCl溶液の1:1混合物間で分配した。層を分離させ、水層をジクロロメタン(×2)で抽出し、有機部分を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜20%(アセトニトリル:メタノール = 7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−333(10mg、収率4%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ12.64(br.s.,1H)、9.10(d,1H)、8.30(d,1H)、7.55(br.s.,1H)、7.38〜7.29(m,1H)、7.27〜7.16(m,2H)、7.15〜7.06(m,1H)、6.83(d,2H)、5.90(s,2H)、3.21(s,1H)、1.94(br.s.,1H)、1.89〜1.80(m,1H)、1.69〜1.35(m,5H)、1.13(d,3H)。
化合物I−334
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオールがアミン反応体であり、20時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜20%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−334(185mg、収率72%)を灰白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.10(d,1H)、8.24(d,1H)、7.46(s,1H)、7.36〜7.29(m,1H)、7.25〜7.18(m,2H)、7.10(td,1H)、6.91〜6.84(m,1H)、6.36(s,1H)、5.86(s,2H)、4.95(br.s.,3H)、3.76〜3.72(m,6H)。
化合物I−335
(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパンアミドがアミン反応体であり、20時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜20%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−335(170mg、収率37%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.14(d,1H)、8.56(br.s.,1H)、8.41(d,1H)、7.70(s,2H)、7.37〜7.31(m,1H)、7.29〜7.19(m,3H)、7.14〜7.08(m,1H)、6.86(t,1H)、5.94(s,2H)、4.87〜4.80(m,1H)、3.89〜3.78(m,2H)、3.06(qd,1H)。
化合物I−336
DMF中の化合物I−112(1当量)の溶液を、ヒューニッヒ塩基(3当量)及びHATU(1当量)で連続的に処理した。5分にわたって撹拌した後、セリノール(1.5当量)を添加し、20時間にわたって23℃で反応物を撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン及び1NのHCl溶液の1:1混合物間で分配した。層を分離させ、水層をジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。0〜20%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−336(22mg、収率26%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.14(d,1H)、8.96(br.s.,1H)、8.45(d,1H)、8.17(d,1H)、7.85(s,1H)、7.38〜7.29(m,1H)、7.28〜7.18(m,2H)、7.14〜7.07(m,1H)、6.86(t,1H)、5.96(s,2H)、4.94〜4.86(m,1H)、3.86〜3.78(m,2H)、3.74〜3.65(m,1H)、3.64〜3.53(m,1H)、3.53〜3.46(m,1H)、3.45〜3.40(m,2H)、3.40〜3.34(m,2H)、3.16〜3.04(m,1H)。
化合物I−337
3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(5当量)がアミン反応体であり、20時間にわたって110℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。0〜20%(アセトニトリル:メタノール=7:1)/ジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−337(70mg、収率53%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.76(d,1H)、8.10(d,1H)、7.38(s,1H)、7.30〜7.23(m,1H)、7.08(dd,1H)、7.05〜7.00(m,1H)、6.88〜6.82(m,2H)、5.95(s,2H)、4.40〜4.30(m,1H)、3.99(dd,1H)、3.70(dd,1H)。
化合物I−339
表題化合物を2つのステップにおいて調製した。
ステップ1:メチル2−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレートの合成
メチル1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従ってこの中間体を調製した。
後処理は、所望のメチルエステルであるメチル2−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート(化合物I−338、55mg、収率97%)を橙色の油としてもたらし、これをさらなる精製を伴わずに次に進めた。
ステップ2:化合物I−339の合成
テトラヒドロフラン、水、及びメタノール(3:1:1比)中の、メチル2−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−カルボキシレート及び水酸化リチウム水和物(1.5当量)の溶液を、21時間にわたって23℃で撹拌した。追加の塩基(1.5当量)を添加し、この溶液を24時間にわたって撹拌した。水、1N水酸化ナトリウム、及びジクロロメタン(10:1:10比)中にこの溶液を注いだ。層を分離させ、水層をpH1に酸性化させた。水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の化合物である化合物I−339(9mg、2つのステップを通じて収率17%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ13.14(s,1H)、9.12(d,1H)、8.32(d,1H)、7.79〜7.77(m,1H)、7.48(s,1H)、7.43〜7.41(d,1H)、7.34〜7.30(m,2H)、7.24〜7.20(m,2H)、7.11(dt,1H)、6.85(dt,1H)、5.89(s,2H)、5.34(d,2H)、4.07(t,2H)、3.04(t,2H)。
化合物I−341
表題化合物を3つのステップにおいて調製した。
ステップ1:シス−1−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−カルボキサミド(化合物I−340)の合成
テトラヒドロフラン中の0℃の化合物I−161及びトリエチルアミン(1当量)の溶液に、クロロギ酸エチル(1.05当量)を5分にわたって滴下添加した。反応混合物を45分にわたって0℃に維持し、次いで水酸化アンモニウム(7当量)を添加した。この溶液を直ちに23℃に温め、追加の15 時間にわたって撹拌した。酢酸エチル及び飽和水性塩化アンモニウムで反応混合物を希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル中20〜100%のヘキサン勾配)による精製は、シス−1−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−カルボキサミド(化合物I−340、270mg、収率54%)を黄色の発泡体として提供した。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm8.46(d,1H)、8.17(d,1H)、7.23(s,1H)、7.22〜7.17(m,1H)、7.12〜6.91(m,3H)、6.59(d,1H)、6.06〜5.76(m,2H)、5.34(br.s.,1H)、4.76(d,1H)、4.18(d,1H)、3.32(ddd,1H)、2.64〜2.50(m,1H)、2.08〜1.79(m,2H)、1.65〜1.50(m,1H)、1.49〜1.37(m,1H)、1.15(d,1H)、1.05(d,3H)。
ステップ2:シス−1−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−カルボニトリルの合成
ピリジン中のシス−1−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−カルボキサミドの0℃の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(2当量)を5分にわたって滴下添加した。0℃で45分にわたって撹拌した後、この溶液を室温に温め、次いで、ジクロロメタン及び飽和水性塩化アンモニウム中に直ちに注いだ。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル中10〜75%のヘキサン勾配)による精製は、シス−1−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−カルボニトリル(215mg、収率83%)を白色の発泡体としてもたらした。
H NMR(400MHz,CDCl)δppm8.44(d,1H)、8.31(d,1H)、7.30(s,1H)、7.22〜7.11(m,1H)、7.06〜6.91(m,2H)、6.82(t,1H)、6.59(d,1H)、5.95(s,2H)、5.40(s,1H)、4.35(d,1H)、3.32(td,1H)、2.48〜2.35(m,1H)、2.20〜1.84(m,2H)、1.61〜1.76(m,2H)、1.17(d,3H)。
ステップ3:化合物I−341の合成
N,N−ジメチルホルムアミド中のシス−1−(5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(イソオキサゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3−メチルピペリジン−2−カルボニトリル、塩酸アンモニア(5当量)、及びアジ化ナトリウム(5当量)の懸濁液を、60時間にわたって90℃に加熱した。酢酸エチル及び1N塩化水素酸水溶液でこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製固体をジクロロメタン中に懸濁し、濾過して、副生成物で汚染された生成物をもたらした。濾液を真空中で濃縮し、結果として生じた固体をジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して、所望の化合物である化合物I−341(135mg、収率57%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.51(d,1H)、8.15(d,1H)、7.29(s,1H)、7.25〜7.20(m,2H)、7.04〜6.99(m,2H)、6.63(d,1H)、6.09(d,1H)、6.00(d,1H)、5.18(d,1H)、3.98(dd,1H)、3.31(dt,1H)、2.81〜2.75(m,1H)、2.54〜2.46(m,1H)、2.13〜2.02(m,1H)、1.80〜1.75(m,1H)、1.60−1.51(m,1H)、1.11(d,3H)。
化合物I−342
1−((メチルアミノ)メチル)シクロブタンカルボン酸(TFA塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理は、所望の化合物である化合物I−342(64mg、定量的収率)を黄色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.81(d,1H)、8.29(d,1H)、7.56(m,1H)、7.32〜7.26(m,1H)、7.11〜7.02(m,2H)、6.96〜6.92(m,2H)、5.98(s,2H)、4.37(s,2H)、3.48(d,3H)、2.51〜2.44(m,2H)、2.25〜2.16(m,2H)、2.09〜1.93(m,2H)。
化合物I−343
塩化ホスホリル(20当量)中の5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−オール(国際公開第2013/101830 A1号に以前に記載された中間体)の懸濁液を、2時間にわたって60℃に加熱した。塩化ホスホリルを窒素流下で除去し、結果として生じた残渣をジオキサン及び水(2:1比)中に溶解させた。1−((メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸塩酸塩(3当量)、及びトリエチルアミン(10当量)の添加後、4時間にわたって90℃に溶液を加熱した。ジクロロメタン及び1N塩化水素酸溶液でこの溶液を希釈した。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール勾配)による精製は、所望の化合物である化合物I−343(17mg、収率52%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ12.34(s,1H)、8.23(d,1H)、7.98(d,1H)、7.92(d,1H)、7.35(s,1H)、7.34〜7.29(m,1H)、7.23〜7.18(m,1H)、7.10(dt,1H)、6.93(dt,1H)、6.02(s,2H)、4.00(s,2H)、3.24(d,3H)、1.15〜1.12(m,2H)、1.03〜1.01(m,2H)。
化合物I−344
ジクロロメタン中の化合物I−248の溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を添加した。結果として生じた混合物を45分にわたって40℃で撹拌した。この溶液を23℃に冷却し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(2当量)を、続いてシクロプロパンスルホンアミド(3当量)を添加した。16時間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン及び1N塩化水素酸溶液中にこの溶液を注いだ。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中のメタノール)による最初の精製は、不純生成物をもたらした。不純な残渣をジエチルエーテル中に取り込み、溶液が濁るまでヘキサンを添加した。20分にわたって撹拌した後、固体を濾去して、所望の化合物である化合物I−344(29mg、収率48%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDCl)δ8.44(d,1H)、8.09(d,1H)、7.23〜7.17(m,2H)、7.03〜6.97(m,3H)、6.51(d,1H)、5.95(s,2H)、3.96(dd,1H)、3.69〜3.63(m,1H)、3.32(d,3H)、2.90〜2.81(m,2H)、2.03〜1.96(m,1H)、1.18〜1.14(m,2H)、1.03(dd,6H)、0.92〜0.90(m,2H)。
化合物I−345
塩化ホスホリル(50当量)中の5−フルオロ−2−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(チアゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−オール(国際公開第2013/101830 A1号に以前に記載された中間体)の懸濁液を、2時間にわたって60℃に加熱した。塩化ホスホリルを窒素流下で除去し、結果として生じた残渣をジオキサン及び水(2:1)中に懸濁し、1−((メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸塩酸塩(3当量)で、続いてトリエチルアミン(10当量)で処理した。結果として生じた溶液を、7.5日間にわたって90℃に加熱した。ジクロロメタン及び1N塩化水素酸溶液中に反応混合物を注いだ。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール勾配)による精製は、化合物I−345(2.8mg、収率11%)を白色のフィルムとして提供した。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ9.03(d,1H)、8.07(d,1H)、7.89(d,1H)、7.24〜7.19(m,2H)、7.04〜6.96(m,2H)、6.81(t,1H)、5.94(s,2H)、4.13(s,2H)、3.34(d,3H)、1.28〜1.25(m,2H)、1.08〜1.05(m,2H)。
化合物I−346
3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理後、粗製固体をジエチルエーテル中に懸濁し、濾過して、所望の化合物である化合物I−346(57mg、収率84%)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.84(d,1H)、8.41(d,1H)、7.63(s,1H)、7.33〜7.28(m,1H)、7.13〜7.04(m,2H)、6.98〜6.95(m,2H)、6.03(s,2H)、5.19(s,2H)、4.42(t,2H)、3.09(t,2H)。
化合物I−347
ラセミsyn−ピペリジン−3,4,5−トリオールがアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。LC/MSによって反応が完了したら、溶媒を真空中で除去した。メタノールを添加し、結果として生じた懸濁液を濾過して、所望の化合物である化合物I−347(20mg、収率11%)を固体としてもたらした。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d)δ9.09(d,1H)、8.28(d,1H)、7.52(s,1H)、7.35〜7.29(m,1H)、7.24〜7.21(m,2H)、7.09(t,1H)、6.80(t,1H)、5.90(s,2H)、4.92(d,2H)、4.80(d,1H)、4.15〜4.11(m,2H)、3.83〜3.80(m,1H)、3.58〜3.53(m,2H)、3.27〜3.21(m,2H)。
化合物I−348
1,3−ジアミノプロパン−2−オールがアミン反応体であり、45分にわたって40℃に内容物を加熱したことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。LC/MSによって反応が完了したら、ジオキサンを真空中で除去し、十分なメタノールを添加して粗製混合物を可溶化した。逆相HPLC(0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水中5〜75%のアセトニトリル、20分勾配)による精製は、所望の化合物である化合物I−348(58mg、収率80%)をピンク色の発泡体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.82(d,1H)、8.27(d,1H)、7.62(s,1H)、7.32〜7.27(m,1H)、7.12〜7.03(m,2H)、6.95〜6.91(m,2H)、6.02(d,1H)、5.97(d,1H)、4.21〜4.15(m,1H)、3.85〜3.77(m,2H)、3.22〜3.18(dd,1H)、2.96(dd,1H)。
化合物I−349
0℃のジクロロメタン中の化合物I−340及びトリエチルアミン(5当量)の溶液に、メタンスルホニル塩化物(1当量)を滴下添加した。45分にわたって撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物を23℃に温めた。ジクロロメタンを添加し、層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜50%のアセトニトリル)による精製は、所望の化合物である化合物I−349(6mg、収率25%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.78(d,1H)、8.24(d,1H)、7.70(s,1H)、7.31〜7.25(m,1H)、7.11〜7.02(m,3H)、6.92〜6.88(m,1H)、6.04(s,2H)、4.10〜4.01(m,2H)、3.61〜3.56(m,1H)、3.18〜3.17(m,2H)、2.95(s,3H)。
化合物I−350
ラセミシス−ピペリジン−3,4−ジオール(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。逆相HPLC(0.1%のTFAを含む水中5〜50%のアセトニトリル、20分勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−350(1.7mg、収率3%)を透明なフィルムとしてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.81(m,1H)、8.28(d,1H)、7.64(s,1H)、7.32〜7.26(m,1H)、7.12〜7.03(m,2H)、6.97〜6.93(m,2H)、6.01(s,2H)、4.52(br s,2H)、4.38(dd,1H)、3.97〜3.90(m,2H)、3.77〜3.72(m,1H)、2.02〜1.97(m,1H)、1.90〜1.86(m,1H)。
化合物I−351
tert−ブチル3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレートがアミン反応体であり、ジオキサン中の溶液として反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。後処理中の溶媒として酢酸エチルを使用した。シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜5%のメタノール勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−351(144mg、定量的収率)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.76(d,1H)、8.11(d,1H)、7.44(s,1H)、7.30〜7.25(m,1H)、7.12〜7.01(m,2H)、6.92(d,1H)、6.81(t,1H)、5.97(s,2H)、4.09(d,2H)、3.93(br s,2H)、3.78(d,2H)、1.40(s,9H)。
化合物I−352
3−(アミノメチル)オキセタン−3−オールがアミン反応体であり、ジオキサン中の溶液として反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。90℃で1.5時間にわたって撹拌した後、追加の2当量のオキセタンを添加し、3時間にわたって90℃で反応混合物を撹拌した。次いで、酢酸エチル及び1N塩化水素酸水溶液中に反応溶液を注いだ。層を分離させ、5:1のジクロロメタン/イソプロピルアルコールで水層を抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。逆相HPLC(水中5〜75%のアセトニトリル、0.1%のTFA、15分勾配)による精製は、化合物I−352(25mg、収率53%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.83(d,1H)、8.29(d,1H)、7.65(s,1H)、7.32〜7.28(m,1H)、7.13〜7.05(m,2H)、6.99〜6.94(m,2H)、6.02(s,2H)、4.05(d,1H)、3.98(d,1H)、3.78〜3.63(m,4H)。
化合物I−353
ジクロロメタン中の23℃の化合物I−351の溶液に、トリフルオロ酢酸(30当量)を一度に添加した。30分にわたって撹拌した後、この溶液を真空中で濃縮し、結果として生じた残渣をジエチルエーテル中に取り込んだ。固体を濾過して、所望の化合物である化合物I−353(160mg、定量的収率)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.83(m,1H)、8.29〜8.25(m,1H)、7.60〜7.57(m,1H)、7.33〜7.28(m,1H)、7.14〜7.04(m,2H)、6.93〜6.89(m,2H)、6.00(s,2H)、4.31(d,2H)、4.05(m,2H)、3.97(d,2H)。
化合物I−354
N−(1−(アミノメチル)シクロプロピル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜50%の酢酸エチル勾配)によって粗製材料を精製して、所望の化合物である化合物I−354(15mg、収率25%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.75(d,1H)、8.08(d,1H)、7.50(s,1H)、7.28〜7.24(m,1H)、7.10〜7.07(m,1H)、7.04〜7.01(m,1H)、6.83〜6.80(m,2H)、5.96(s,2H)、3.85(s,2H)、1.06〜1.04(m,2H)、0.99〜0.96(m,2H)。
化合物I−355
2−(アミノメチル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジオールがアミン反応体であり、ジオキサン中の溶液として反応を行ったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。酢酸エチル及び1N塩化水素酸溶液を用いる後処理後、シリカゲルクロマトグラフィ(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール勾配)による精製は、所望の化合物である化合物I−355(17mg、収率36%)を白色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.75(d,1H)、8.15(d,1H)、7.39(s,1H)、7.28〜7.23(m,1H)、7.09〜7.01(m,2H)、6.88〜6.85(m,2H)、5.96(d,1H)、5.93(d,1H)、4.02(d,1H)、3.90(d,1H)、3.75(d,1H)、3.62(d,1H)。
化合物I−356
(S)−3−アミノピロリジン−2−オン(HCl塩として)がアミン反応体であったことを除いて、一般的手順Bに従って表題化合物を調製した。粗製残渣を3:1のジエチルエーテル及びジクロロメタン中に懸濁した。結果として生じた固体を濾過して、所望の化合物である化合物I−356(10mg、収率22%)を褐色の固体としてもたらした。
H−NMR(400MHz,CDOD)δ8.83(s,1H)、8.34(m,1H)、7.63〜7.62(m,1H)、7.33〜7.29(m,1H)、7.13〜7.05(m,2H)、6.98〜6.96(m,2H)、6.03(s,2H)、5.36〜5.32(m,1H)、3.56〜3.49(m,2H)、2.66〜2.61(m,1H)、2.38〜2.30(m,1H)。
化合物I−357
表題化合物を5つのステップにおいて調製した。
ステップ1:tert−ブチル3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシレートの合成
テトラヒドロフラン中のtert−ブチル3−ホルミルアゼチジン−1−カルボキシレート(1当量)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.4当量)の0℃の溶液に、10分かけてフッ化テトラブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.1当量)を添加した。この溶液を23℃に直ちに温め、19時間にわたって撹拌した。1N塩化水素酸溶液及びジエチルエーテル中に反応混合物を注いだ。層を分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機物を飽和水性塩化ナトリウム