癌を処置するための併用療法

 

本発明は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼDOT1Lの阻害剤と、1つまたは複数の治療剤、特に抗癌剤とを含む組成物、ならびに癌の処置のためにそれを必要とする被検体に投与するための、併用療法の方法に関する。

 

 

関連出願
本出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/785,446号明細書、2013年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/900,939号明細書、2013年12月6日に出願された米国仮特許出願第61/912,872号明細書の優先権および利益を主張する。これらの仮特許出願の各々の内容全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼDOT1Lの阻害剤と、1つまたは複数の他の治療剤、特に抗癌剤とを含む組成物、ならびに癌を処置するための併用療法の方法に関する。
遺伝子発現のエピジェネティックな調節は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、いくつかのヒト疾患において重要な発症要因となっている。
エピジェネティックな調節は、遺伝物質のヌクレオチド配列を変化させることなく、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的には、エピジェネティックな調節は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間の構造変換を制御する、DNAおよびタンパク質(たとえば、ヒストン)の選択的かつ可逆的な修飾(たとえば、メチル化)により媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ(たとえば、DOT1L)などの酵素により制御され得るものであり、これらの多くは、ヒト疾患の原因となり得る特定の遺伝的改変に関連する。
疾患に関連するクロマチン修飾酵素(たとえば、DOT1L)は、増殖障害、代謝障害、および血液障害などの疾患に関与している。したがって、DOT1Lの活性を調節することができる組成物の開発が必要とされている。
一態様では、本発明は、式(I)の化合物:
(式中、
Tは6〜10個の炭素原子のリンカー基であり、1個または複数個の炭素原子はヘテロ原子で任意選択的に置き換えられており、Tは任意選択的に置換されており;
は、C〜C10アリール、または非置換もしくは置換t−ブチル、CF、シクロヘキシル、C〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された5〜10員ヘテロアリールを含み;
AはOまたはCHであり;
GおよびJは各々独立にH、ハロ、C(O)OH、C(O)O−C〜CアルキルまたはORであり、RはH、C〜Cアルキル、C(O)−C〜Cアルキルまたはシリルであり、C(O)O−C〜Cアルキル、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
Xは各々独立にNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
およびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜CアルキニルまたはC〜Cシクロアルキルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はH、ハロまたはRS3であり、RS3はC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS3はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、C〜Cアルコキシル、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;かつ
QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC1〜C6アルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている)
またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式(IV):
(式中、R、R、RおよびRは各々独立に−M−Tであり、Mは、結合、SO、SO、S、CO、CO、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NHまたはN(R)であり、RはC〜Cアルキルであり、かつTはH、ハロまたはRS4であり、RS4はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、RおよびRS4は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
mは、0、1、または2である)
を有する。
一態様では、本発明は、表1〜4に列挙された化合物のいずれか1つまたはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を提供する。
一態様では、本発明は、化合物A2:
またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を提供する。
一態様では、本発明は、化合物D16:
またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は抗癌剤である。1つまたは複数の治療剤は、Ara−C、ダウノルビシン、デシタビン、ビダーザ、ミトキサントロン、JQ1、IBET151、パノビノスタット、ボリノスタット、キザルチニブ、ミドスタウリン、トラニルシプロミン、LSD1阻害物質II、ナビトクラックスおよびそれらのアナログ、誘導体または組合せから選択することができる。好ましくは、治療剤は、Ara−Cもしくはダウノルビシン、またはそれらのアナログもしくは誘導体である。
一態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の任意の組成物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、それを必要とする被検体に、治療有効量の本明細書に記載の組成物を投与することによって、疾患の症状を処置または緩和する方法を提供する。この疾患は癌または前癌性状態である。あるいは、この疾患はヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受けることがある。メチル化状態は、DOT1Lの活性により少なくとも部分的に媒介される。
一態様では、本発明は、それを必要とする被検体に、治療有効用量の式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤を投与することによって癌の症状を処置または緩和する方法であって、式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤が、同時にまたは逐次的に投与される方法を提供する。あるいは、式(I)の化合物は、1つまたは複数の治療剤の投与前に投与される。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物の投与前に投与/送達される。
一態様では、本発明は、それを必要とする被検体に、治療有効用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効用量の本明細書に記載の組成物の投与前に投与することによって、癌の症状を処置または緩和する方法を提供する。
一態様では、本発明は、それを必要とする被検体に、治療有効用量の1つまたは複数の治療剤を、治療有効用量の本明細書に記載の組成物の投与前に投与することによって、癌の症状を処置または緩和する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、1日当たり0.01mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの投薬量でそれを必要とする被験体に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、1日当たり0.01mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は各々、1日当たり0.01mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも36mg/mの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも54mg/mの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも80mg/mの用量で投与される。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。
いくつかの実施形態では、継続投与は、休薬日のない投与を含む。
いくつかの実施形態では、投与は白血病性芽球細胞の成熟または分化をもたらす。たとえば、白血病性芽球細胞の少なくとも20%は成熟または分化する。たとえば、白血病性芽球細胞の少なくとも50%は成熟または分化する。たとえば、白血病性芽球細胞の少なくとも80%は成熟または分化する。
いくつかの実施形態では、投与は、無処置対照レベルの少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下にH3K79メチルマークの低下をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、H3K79メチルマークのリバウントの抑制をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、白血病性芽球細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%に細胞死またはアポトーシスをもたらす。
いくつかの実施形態では、処置方法は、発熱の消散、悪液質の消散または皮膚白血病の消散を含む。
いくつかの実施形態では、処置方法は、正常な造血の回復を含む。
いくつかの実施形態では、被検体は、請求項1の組成物の成分のいずれか1つに対して、単剤として投与された場合に耐性を示す。
いくつかの実施形態では、被検体は、3か月齢〜18歳の小児患者である。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物と癌細胞を接触させることにより、癌細胞増殖を阻害する方法を提供する。
一態様では、本発明は、式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤と癌細胞を接触させることにより、癌細胞増殖を阻害する方法であって、式(I)の化合物および治療剤が同時にまたは逐次的に送達される方法を提供する。あるいは、式(I)の化合物は、治療剤の投与前に投与/送達される。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物の投与前に投与/送達される。
一態様では、本発明は、治療有効用量の本明細書に記載の組成物の投与/接触前に、治療有効用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を癌細胞に接触させることにより、癌細胞増殖を阻害する方法を提供する。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、本明細書に記載の組成物の投与前に投与/送達される。
本発明は、それを必要とする被検体に、治療有効量の式Iの化合物を投与することによって、疾患の症状を処置または緩和する方法であって、治療有効量が治療剤によるその後の処置に対して被検体を感作するのに十分な量である方法をさらに提供する。この方法は、感作された被検体に、治療有効量の治療剤を投与するステップをさらに含むことができる。
本発明は、それを必要とする被検体に、治療有効量の1つまたは複数の治療剤を投与することによって、疾患の症状を処置または緩和する方法であって、治療有効量が、式Iの化合物、または1つもしくは複数の治療剤と式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物によるその後の処置に対して被検体を感作するのに十分な量である方法をさらに提供する。この方法は、感作された被検体に、治療有効量の式Iの化合物、または1つもしくは複数の治療剤と式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物を投与するステップをさらに含むことができる。
ある種の実施形態では、治療剤は、式(I)の化合物の投与後、少なくとも1時間、2時間、3時間またはそれ以上の時間が経過してから投与される。
ある種の実施形態では、治療剤は、式(I)の化合物の投与前、少なくとも1時間、2時間、3時間またはそれ以上の時間に投与される。
ある種の実施形態では、治療剤は、式(I)の化合物の投与後、少なくとも1日、2日、3日またはそれ以上の日数が経過してから投与される。
ある種の実施形態では、治療剤は、式(I)の化合物の投与前、少なくとも1日、2日、3日またはそれ以上の日数に投与される。
たとえば、化合物は式
を有する。
たとえば、化合物は式
を有する。
ある種の実施形態では、感作はヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態により判定される。
ある種の実施形態では、感作はヒストンまたは他のタンパク質のメチル化レベルの低下により判定される。
ある種の実施形態では、感作はH3K79のメチル化の低下により判定される。
ある種の実施形態では、治療剤の治療有効量は、式(I)の化合物の感作効果により減少する。
本明細書に記載の任意の方法では、治療剤は、Ara−Cもしくはダウノルビシン、またはそれらのアナログもしくは誘導体であってもよい。あるいは、治療剤は標準治療薬である。
ある種の実施形態では、治療剤はシタラビンである。
被検体は白血病であってもよい。白血病は染色体再構成を特徴とすることがある。染色体再構成は混合系統白血病遺伝子(MLL)のキメラ融合またはMLLの縦列部分重複(MLL−PTD)である。
被検体は、HOXA9、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよび/またはDOT1Lのレベルが増加していることがある。
本明細書に記載の任意の方法では、化合物は化合物A2または化合物D16とすることができる。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本発明の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
本発明の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
全体的な実験デザインおよびデータ解析を示す図である。 実験デザインのステップを示す図である。図2Aは4日間+3日間(「4+3」)の処理実験デザインを示し、図2Bは7日間の処理実験デザインを示す。 化合物の投薬に関する実験デザインを示す図である。 化合物A2とAra−Cの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図4AはMOLM−13細胞株の4+3処理実験を示し、図4Bは7日間処理実験を示す。 化合物A2とダウノルビシンの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図5AはMOLM−13細胞株の4+3処理実験を示し、図5Bは7日間処理実験を示す。 化合物A2と低メチル化剤の併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図6Aは、MOLM−13細胞株の7日間処理実験における化合物A2とデシタビンの併用を示し、図6Bは化合物A2とビダーザの併用を示す。 MOLM−13細胞株における、化合物A2とトポイソメラーゼ阻害剤ミトキサントロンの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。 MOLM−13細胞株の7日間処理実験における、化合物A2とブロモドメイン阻害剤IBET−151の併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。 化合物A2とAra−Cの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図9AはMV4−11細胞株の4+3処理実験を示し、図9Bは7日間処理実験を示す。 化合物A2とダウノルビシンの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図10AはMV4−11細胞株の4+3処理実験を示し、図10Bは7日間処理実験を示す。 MV4−11細胞株における、化合物A2とビダーザの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。 MV4−11細胞株における、化合物A2とトポイソメラーゼ阻害剤ミトキサントロンの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。 MV4−11細胞株における、化合物A2とHDAC阻害剤パノビノスタットの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。 化合物A2とIBET−151の併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図14AはMV4−11細胞株の4+3処理実験を示し、図14Bは7日間処理実験を示す。 7日間処理実験における、化合物A2とトラニルシプロミンの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図15AはMOLM−13細胞株を示し、図15BはMV4−11細胞株を示す。 化合物A2とBcl−2阻害剤ナビトクラックスの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。図16AはMOLM−13細胞株の7日間処理実験を示し;図16BはMV4−11細胞株の4+3処理実験を示し;図16CはMV4−11細胞株の7日間処理実験を示す。 MV4−11細胞株の7日間処理実験における、化合物A2とFLT阻害剤キザルチニブの併用に対する併用指数(CI)値を示すグラフである。 化合物Aとシタラビンが相乗的に作用して、前処理モデルにおいて、Molm−13細胞株に抗増殖効果を誘導することを示すFa−CIプロットである。図18Aは、化合物A2の10日間継続投薬と共に7日目にシタラビンを追加すると、相乗作用を示す1未満のCI値を有する一連の分割効果(fractional effect)が示されたことを示す。図18Bは、シタラビンの追加前の7日目に化合物A2を除くことにより、持続的な併用有益性が示されることを示す。 本明細書に提示の試験に関する3つの処理モデル(A、BおよびC)を示す図である。 Chou−Talalay法を用いるデータ解析を示す図である。相乗作用の定量化は、薬剤併用に関するChou−Talalay法を用いて行われる。例示的な併用実験をAに示す。併用指数(CI)式は、相加作用(CI=1)、相乗作用(CI<1)および拮抗作用(CI>1)に関する定量的定義を提供する。この式(グラフBに示す)は、一定比の薬剤併用からのFa値を用いてCI値を決定する。得られる(Fa−CI)プロット(グラフCに示すような)には、95%信頼区間で囲まれた得られたCI値が示される。これらのFa−CIプロットはCalcusynソフトウェアを用いて作成される。相乗作用に対する統計的に有意なCI値は、たとえば、信頼区間も1未満となる、1未満のCI値である。グラフDに、このデータ解析を用いて得られた例示的な併用実験結果を示す。 MLL−r白血病細胞株における、化合物A2とAML標準治療薬の併用に関する相乗的および持続的応答を実証するプロットである。図21Aは、MLL再構成白血病細胞株MOLM−13(パネルaおよびb)およびMV4−11(パネルcおよびd)において、化合物A2がAMLについての標準治療(SOC)薬との併用で相乗的な抗増殖活性を示すことを示す。方法セクションAに記載の前処理モデル(化合物A2のウォッシュアウトなし)に従って細胞を処理した。方法セクションBに記載の同時処理モデルに従って細胞を処理した場合にも、AMLのSOC薬との併用で化合物A2の相乗的な抗増殖活性が観察された(データを示さず)。図21Bは、化合物A2とAMLのSOC薬との間の相乗的な抗増殖活性が、SOC薬の追加前に化合物A2をウォッシュアウトした後でも、MOLM−13(パネルaおよびb)ならびにMV4−11(パネルcおよびd)MLL再構成細胞において維持されることを示す。方法セクションAに記載の前処理モデル(化合物A2はウォッシュアウト)に従って細胞を処理した。 化合物Aと標準治療薬Ara−Cの同時処理により、アポトーシス細胞の割合が時間および用量に依存的に増加することを示すプロットである。図22Aは、単剤としての化合物A2が、処理の7日後にアポトーシス細胞の用量依存的な増加を誘導することを示す。図22Bは、化合物A2とAra−Cが相乗的に作用して、MLL再構成MOLM−13細胞のアポトーシスを増強することを示す。化合物処理は、細胞死機序試験のための処理に関し方法セクションに記載するように行った。AおよびBでは、データは、アポトーシスの各段階に仕分けられた細胞のパーセントの平均値を表わす。**14日目には、細胞イベントは少なくなった。緑色の部分は、初期のアポトーシスにある細胞のパーセントを表す(平均値+/−S.D.、n=3)。****P<0.0001(分散分析およびBonferroniの事後検定)化合物A2単独に比較した化合物A2とシタラビンの併用、####P<0.0001(分散分析およびBonferroniの事後検定)Ara−C単独に比較した化合物A2とシタラビンの併用。図22Cは、10日目における、MOLM−13細胞の代表的なアポトーシスドットプロットを示す。DMSO(パネルa)、化合物A2(パネルb)、Ara−C(パネルd)、またはAra−Cと化合物A2の併用(パネルd)で細胞を処理した。図22Dは、アポトーシスの相乗的な増加が、細胞周期のサブG1期にある細胞のパーセントの増加およびアネキシンVに対して陽性に染色される細胞のパーセントの増加により検出されたことを示す。同様の結果は、化合物A2がダウノルビシンと併用された場合にも観察された(データを示さず)。 化合物A2が、MOLM−13細胞において、単剤として、またAra−Cとの併用において、分化マーカーの発現を増加させることを実証するプロットである。図23Aは、化合物A2およびAra−Cが、MLL再構成MOLM−13細胞において、単剤として、また併用において、分化マーカーのCD11bおよびCD14の時間および濃度に依存的なアップレギュレーションを促進することを示す(データを示さず)。図23Bは、対照としてIgGを利用したことを示す。10日目(パネルa、bおよびc)または14日目(パネルd、eおよびf)に細胞を回収して、マーカーを測定した。細胞は、化合物A2(パネルaおよびb)、Ara−C(パネルbおよびe)または併用(パネルcおよびf)で処理した。細胞死機序試験のための方法セクションに記載するように培養物を処理した。 化合物A2が、非MLL構成SKM−1細胞において、標準治療薬の抗増殖作用を増強しないことを示すプロットである。化合物A2は非MLL再構成細胞株SKM−1において単剤活性を示さず、また抗白血病活性の増強は、方法セクションに記載の同時処理モデルに従う標準治療薬と化合物A2の併用処理で観察されなかった。図24Aは化合物A2とAra−Cの併用を示し、図24Bは化合物A2とダウノルビシンの併用を示す。 化合物A2が、MLL再構成細胞株において、DNMT阻害剤アザシチジンとの強力な相乗作用を示すことを示すプロットである。化合物A2とアザシチジンは、MLL再構成白血病の同時処理モデルにおいて、抗増殖作用を相乗的に誘導する。図25AはMOLM−13細胞株を示し、図25BはMV4−11細胞株を示す。図25Cは、アザシチジンの単剤活性が、非再構成SKM−1細胞株において、化合物A2によって増強されなかったことを示す。 本明細書に提示の試験に関する処理スキームである。図26Aは前処理モデルを示す。図26Bは同時処理モデルを示す。図26Cは作用機序試験のための処理モデルを示す。図26Dは添加順序を逆にした前処理モデルを示す。 Ara−Cと化合物A2の併用療法を示すグラフである。細胞をAra−Cで前処理した後、化合物A2と同時処理した場合に相乗作用が観察される。Ara−Cが化合物A2による処理前にウォッシュアウトされた場合にも、併用の有益性が維持される。図27Aは、3日間のAra−C処理に続く7日間の化合物A2とAra−Cの同時処理を示す。図27Bは、3日間のAra−C処理に続く7日間の化合物A2処理を示す(Ara−Cはウォッシュアウト)。 化合物A2が、MLL再構成白血病細胞株において、AML標準治療薬との併用で相乗的および持続的抗増殖作用を誘導することを実証するグラフである。化合物A2で細胞を継続的に処理した。図28Aは、MOLM−13細胞における化合物A2とAra−Cの併用を示す。図28Bは、MoLM−13細胞における化合物A2とダウノルビシンの併用を示す。図28Cは、MV4−11細胞における化合物A2とAra−Cの併用を示す。図28Dは、MV4−11細胞における化合物A2とダウノルビシンの併用を示す。 化合物A2が、MLL再構成白血病細胞株において、AML標準治療薬との併用で相乗的および持続的抗増殖作用を誘導することを示すグラフである。化合物A2はウォッシュアウトした。図29Aは、MOLM−13細胞における化合物A2とAra−Cの併用を示す。図29Bは、MoLM−13細胞における化合物A2とダウノルビシンの併用を示す。図29Cは、MV4−11細胞における化合物A2とAra−Cの併用を示す。図29Dは、MV4−11細胞における化合物A2とダウノルビシンの併用を示す。 MOLM−13細胞株において、細胞を化合物A2による同時処理の前にAra−Cで前処理する場合に、併用有益性が維持され、前処理後にAra−Cを除去しても持続的であることを示すグラフである。図30AはAra−Cと化合物A2の同時処理を示し、図30Bは化合物A2処理の前にAra−Cをウォッシュアウトした場合を示す。 化合物A2(本明細書に記載の実験すべてにおいてEPZ−5676または5676とも呼ばれる)が、非再構成SKM−1細胞において、標準治療薬の抗増殖作用を増強しないことを示すグラフである。図31Aは化合物A2とAra−Cの併用を示し、図31Bは化合物A2とダウノルビシンの併用を示す。 化合物A2が、MOLM−13細胞株において、単剤として、また標準治療薬との併用において、分化マーカーの発現およびアポトーシスを増加させることを示すグラフである。図32Aは、DMSOまたは種々の化合物A2単独投薬量で処理した細胞の生細胞、初期アポトーシス、後期アポトーシスおよび核デブリのパーセント変化を示す。図32Bは、DMSOまたは化合物A2と標準治療薬の異なる併用で処理した細胞の生細胞、初期アポトーシス、後期アポトーシスおよび核デブリのパーセント変化を示す。図32Cは、DMSO(対照)、156nMの化合物A2、63nMのAra−Cまたは化合物A2とAra−Cの併用で処理したMOLM−13細胞についての種々の時点での細胞周期段階の分布を示す。図32Dは、サブG1細胞集団についての動力学プロットである。 図32A〜Dと同じ結果を異なる形式で示すグラフである。図33Aおよび33Bは、化合物A2単独、Ara−C単独または化合物A2とAra−Cの併用で処理した細胞の後期および初期アポトーシスの進行曲線を示す。図33Bの細胞は前処理を受けた。図33Dおよび33Dは、化合物A2単独、Ara−C単独または化合物A2とAra−Cの併用で処理した細胞の細胞周期進行曲線を示す。図33Dの細胞は前処理を受けた。 化合物A2が、MOLM−13細胞株において、単剤として、また標準治療薬との併用において、分化マーカーの発現およびアポトーシスを増加させることを示すパネルである。図34AはマーカーCD11bを示し、図34BはマーカーCD14を示し、図34Cは対照マーカーIgGを示す。各図の小パネルは各々、以下の処理レジメンに対応する:パネルaの細胞は、化合物A2単独で処理し、10日目に回収した。パネルbの細胞は、化合物A2単独で処理し、14日目に回収した。パネルcの細胞は、Ara−C単独で処理し、10日目に回収した。パネルdの細胞は、Ara−C単独で処理し、14日目に回収した。パネルeの細胞は、化合物A2およびAra−Cで処理し、10日目に回収した。パネルfの細胞は、化合物A2およびAra−Cで処理し、14日目に回収した。 化合物A2が、MLL再構成細胞株および他のクロマチン修飾体において、DNMT阻害剤アザシチジンと強力な相乗作用を示すことを示すグラフである。図35AはMOLM−13細胞を示す。図35BはMV4−11細胞を示す。図35CはSKM−1細胞を示す。
本発明は、DOT1Lヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と抗癌剤を併用して腫瘍を処置すると、DOT1Lヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤単独または抗癌剤単独による腫瘍処置によって達成される結果よりも優れた結果を得ることができるという発見に基づいている。
したがって、本発明は、DOT1Lヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物、ならびにその過程がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受け得る疾患、たとえば癌を処置するためのその使用方法を提供する。特には、本発明は、式(I)とAra−Cまたはダウノルビシンとを含む組成物を特徴とする。
本発明はまた、癌、たとえば白血病を治療するための、式(I)の化合物とAra−Cまたはダウノルビシンなど、DOT1Lヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤と1つまたは複数の治療剤とを含む併用療法のための方法を含む。具体的には、本発明の方法は、癌細胞増殖を処置または阻害するために有用である。
本発明は、疾患を処置するための薬物の製造における、本明細書に記載の任意の組成物の使用をさらに提供する。そうした疾患としては、たとえば、癌、前癌性状態、またはヒストンもしくは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受ける疾患が挙げられる。
本明細書に開示された任意の化合物(たとえば、DOT1L阻害剤)は、本発明の組成物または併用療法に使用することができる。
一態様では、本発明の組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む。式(I)の化合物は、同時に、逐次的に、または交互に投与するのに適している1つもしくは複数の治療剤または処置法との併用療法の一部として投与するのに適している。
本発明は、式(I)の化合物:
(式中、
Tは6〜10個の炭素原子のリンカー基であり、1個または複数個の炭素原子はヘテロ原子で任意選択的に置き換えられており、Tは任意選択的に置換されており;
は、C〜C10アリール、または非置換もしくは置換t−ブチル、CF、シクロヘキシル、C〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された5〜10員ヘテロアリールを含み;
AはOまたはCHであり;
GおよびJは各々独立にH、ハロ、C(O)OH、C(O)O−C〜CアルキルまたはORであり、RはH、C〜Cアルキル、C(O)−C〜Cアルキルまたはシリルであり、C(O)O−C〜Cアルキル、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
Xは各々独立にNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
およびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜CアルキニルまたはC〜Cシクロアルキルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はH、ハロまたはRS3であり、RS3はC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS3はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、C〜Cアルコキシル、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;かつ
QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC1〜C6アルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている)
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
たとえば、式(I)において、R
からなる群から選択される。
たとえば、式(I)においてTは−CH−L−L−L−であり、LはRに連結しており、式中、
はN(Y)、S、SOまたはSOであり;
はLがN(Y)であるときCOであるかまたは存在しない、あるいはLはLがS、SOまたはSOであるとき存在せず、YはLが存在しないときH、R、SOまたはCORであり、あるいはYはLがCOであるときHまたはRであり、RはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、ORd’、OCORd’およびN(Rd’からなる群から選択される1つまたは複数の置換基と、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており;Rd’は各々独立にH、C〜Cアルキル、シリル、C〜Cアルキル−C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり;
は−(CR(CR−もしくは−(CR−非置換または置換C〜Cシクロアルキル−(CR−であり、(CRはRに連結しており;
、R、RおよびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;あるいは2つのジェミナルRおよびRまたは2つのジェミナルRおよびRは一緒になってエチレン、プロピレンまたはブチレンであり;
mは0、1または2であり;かつ
nは0、1または2である。
たとえば、式(I)においてR
であり、式中:
、R、RおよびRは各々独立に−M−Tであり、Mは結合、SO、SO、S、CO、CO、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NHまたはN(R)であり、RはC〜Cアルキルであり、TはH、ハロまたはRS4であり、RS4はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、RおよびRS4は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、RはH、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、
DはO、NRまたはCRであり、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、あるいはRおよびRはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C〜C10シクロアルキル環を形成し、かつ
Eは−M−Tであり、Mは結合、またはハロもしくはシアノで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜C14炭素環または4〜14員複素環であり、かつTは、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cハロアルキルスルホニル、C〜Cアルキルカルボニル、C〜Cアルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C12アルキルシクロアルキル、C〜C10アリール、C〜C10アリールオキシル、C〜C14アルキルアリール、C〜C10アミノアリールオキシル、C〜C10アリールチオ、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキルで任意選択的に置換された4〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された5〜6員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、ハロ、C〜Cアルコキシカルボニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、ハロ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的にさらに置換された4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで置換されているC〜Cアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
たとえば、式(I)の化合物は下記式(IIa)または(IIb)の化合物であり:
式中、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS2であり、qは0、1、2、3または4である。
たとえば、化合物は式(IIa)の化合物であり、Rは下記である。

たとえば、化合物は式(IIb)の化合物であり、Rは下記である。

式(I)の化合物は、下記式(IIIa)または(IIIb)の化合物
(式中、
AはOまたはCHであり;
GおよびJは各々独立にH、ハロ、C(O)OH、C(O)O−C〜CアルキルまたはORであり、RはH、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルであり、C(O)O−C〜Cアルキル、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
XはNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はN(Y)、S、SOまたはSOであり;
はLがN(Y)であるときCOであるかまたは存在しない、あるいはLはLがS、SOまたはSOであるとき存在せず、YはLが存在しないときH、R、SOまたはCORであり、あるいはYはLがCOであるときHまたはRであり、RはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基と、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルもしくは5〜6員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており;
、R、R、R、R、RおよびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、RS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はH、ハロまたはRS3であり、RS3はC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS3はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、C〜Cアルコキシル、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;

であり、式中、R、R、RおよびRは各々独立に−M−Tであり、Mは結合、SO、SO、S、CO、CO、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NHまたはN(R)であり、RはC〜Cアルキルであり、TはH、ハロまたはRS4であり、RS4はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、RおよびRS4は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、RはH、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、DはO、NRまたはCRであり、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、あるいはRおよびRはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C〜C10シクロアルキル環を形成し、Eは−M−Tであり、Mは結合、またはハロもしくはシアノで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜C10シクロアルキル、C〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロシクロアルキルであり、かつTはハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cハロアルキルスルホニル、C〜Cアルキルカルボニル、C〜Cアルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C12アルキルシクロアルキル、C〜C10アリール、C〜C10アリールオキシル、C〜C14アルキルアリール、C〜C10アミノアリールオキシル、C〜C10アリールチオ、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキルで任意選択的に置換された4〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された5〜6員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、ハロ、C〜Cアルコキシカルボニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、ハロ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的にさらに置換された4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで置換されているC〜Cアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
qは0、1、2、3または4であり;
mは0、1または2であり;かつ
nは0、1または2である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルをさらに含む。
たとえば、mおよびnの合計は少なくとも1である。
たとえば、mは1または2であり、nは0である。
たとえば、mは2であり、nは0である
たとえば、AはCHである。
たとえば、AはOである。
たとえば、LはN(Y)である。
たとえば、LはSOまたはSOである。
たとえば、YはRである。
たとえば、RはC〜Cアルキルである。
たとえば、Lは存在しない。
たとえば、GおよびJは各々独立にORである。
たとえば、RはHである。
たとえば、R
である。たとえば、R
である。
たとえば、R、R、RおよびRの少なくとも1つはハロ(たとえばF、ClおよびBr)、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルコキシル(たとえばOCH、OCHCH、O−iPrおよびOCF)、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルスルホニル(たとえばSOCF)、または1つもしくは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキル(たとえばCH、i−プロピル、n−ブチルおよびCF)である。
たとえば、RはH、C〜Cアルキル(たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルおよびn−ヘキシル)である。
たとえば、
は非置換ベンゾイミダゾリルまたは以下の群の1つである。

たとえば、Rは下記である。

たとえば、DはOである。
たとえば、DはNRである。
たとえば、RはHである。
たとえば、DはCRである。
たとえば、RおよびRは各々Hである。
たとえば、Eは−M−Tであり、Mは結合またはC〜Cアルキルリンカーであり、Tはフェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、かつTはハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cアルキルカルボニル、C〜Cアルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C12アルキルシクロアルキル、C〜C10アリール、C〜C10アリールオキシル、C〜C14アルキルアリール、C〜C10アミノアリールオキシル、C〜C10アリールチオ、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された4〜6員ヘテロシクロアルキル、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された5〜6員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、C〜Cアルコキシカルボニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで置換されているC〜Cアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
たとえば、Tはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル(たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルおよびn−ヘキシル)、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10アリール(たとえば、フェニルまたはナフチル)、およびC〜C10アリールオキシル、およびC〜C14アルキルアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
たとえば、Eは下記である。

たとえば、XはNである。
たとえば、XはCRである。
たとえば、XはCHである。
たとえば、QはNHまたはNHRであり、Rは−M−Tであり、Mは結合またはC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキルである。
たとえば、QはHである。
たとえば、R、R、R、R、R、R、RおよびRは各々Hである。
たとえば、Rがハロであり、Jと同一の炭素原子に結合している場合、Jはヒドロキシルではない。
たとえば、Rがハロであり、Gと同一の炭素原子に結合している場合、Gはヒドロキシルではない。
たとえば、Tは、MがSO、SO、S、COまたはOである場合、ハロではない。
たとえば、Tは、ヘテロ原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Tは、N原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Tは、C原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
本発明は、下記式(IVa)、(IVb)、(IVd)または(IVe)の化合物:
(式中、
AはOまたはCHであり;
GおよびJは各々独立にH、ハロ、C(O)OH、C(O)O−C〜CアルキルまたはORであり、RはH、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルであり、C(O)O−C〜Cアルキル、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
XはNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はN(Y)、S、SOまたはSOであり;
はLがN(Y)であるときCOであるかまたは存在しない、あるいはLはLがS、SOまたはSOであるとき存在せず、YはLが存在しないときH、R、SOまたはCORであり、あるいはYはLがCOであるときHまたはRであり、RはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基と、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルもしくは5〜6員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており;
、R、R、R、R、RおよびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、RS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はH、ハロまたはRS3であり、RS3はC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS3はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、C〜Cアルコキシル、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
、R、RおよびRは各々独立に−M−Tであり、Mは結合、SO、SO、S、CO、CO、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NHまたはN(R)であり、RはC〜Cアルキルであり、TはH、ハロまたはRS4であり、RS4はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、RおよびRS4は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
はH、またはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり;
qは0、1、2、3または4であり;
mは0、1または2であり;かつ
nは0、1または2である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
たとえば、mおよびnの合計は少なくとも1である。
たとえば、mは1または2であり、nは0である。
たとえば、mは2であり、nは0である
たとえば、AはCHである。
たとえば、AはOである。
たとえば、LはN(Y)である。
たとえば、LはSOまたはSOである。
たとえば、YはRである。
たとえば、RはC〜Cアルキルである。
たとえば、Lは存在しない。
たとえば、GおよびJは各々独立にORである。
たとえば、RはHである。
たとえば、R、R、RおよびRの少なくとも1つは、ハロ(たとえばF、ClおよびBr)、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルコキシル(たとえばOCH、OCHCH、O−iPrおよびOCF)、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルスルホニル(たとえばSOCF)、または1つもしくは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキル(たとえばCH、i−プロピル、n−ブチルおよびCF)である。
たとえば、RはH、C〜Cアルキル(たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルおよびn−ヘキシル)である。
たとえば、
は非置換ベンゾイミダゾリルまたは以下の群の1つである。

たとえば、XはNである。
たとえば、XはCRである。
たとえば、XはCHである。
たとえば、QはNHまたはNHRであり、Rは−M−Tであり、Mは結合またはC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキルである。
たとえば、QはHである。
たとえば、R、R、R、R、R、R、RおよびRは各々Hである。
たとえば、Rがハロであり、Jと同一の炭素原子に結合している場合、Jはヒドロキシルではない。
たとえば、Rがハロであり、Gと同一の炭素原子に結合している場合、Gはヒドロキシルではない。
たとえば、Tは、MがSO、SO、S、COまたはOである場合、ハロではない。
たとえば、Tは、ヘテロ原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Tは、N原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Tは、C原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
本発明は、下記式(IVc)または(IVf)のDOT1L阻害剤化合物:
(式中、
AはOまたはCHであり;
GおよびJは各々独立にH、ハロ、C(O)OH、C(O)O−C〜CアルキルまたはORであり、RはH、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルであり、C(O)O−C〜Cアルキル、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
XはNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はN(Y)、S、SOまたはSOであり;
はLがN(Y)であるときCOであるかまたは存在しない、あるいはLはLがS、SOまたはSOであるとき存在せず、YはLが存在しないときH、R、SOまたはCORであり、あるいはYはLがCOであるときHまたはRであり、RはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基と、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルもしくは5〜6員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており;
、R、R、R、R、RおよびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、RS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
はH、ハロまたはRS3であり、RS3はC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS3はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、C〜Cアルコキシル、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
DはO、NRまたはCRであり、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、あるいはRおよびRはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C〜C10シクロアルキル環を形成し;
Eは−M−Tであり、Mは結合、またはハロもしくはシアノで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜C10シクロアルキル、C〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロシクロアルキルであり、かつTはハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cハロアルキルスルホニル、C〜Cアルキルカルボニル、C〜Cアルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C12アルキルシクロアルキル、C〜C10アリール、C〜C10アリールオキシル、C〜C14アルキルアリール、C〜C10アミノアリールオキシル、C〜C10アリールチオ、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cハロアルキルで任意選択的に置換された4〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された5〜6員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、ハロ、C〜Cアルコキシカルボニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、ハロ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的にさらに置換された4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで置換されているC〜Cアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
qは0、1、2、3または4であり;
mは0、1または2であり;かつ
nは0、1または2である)
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
たとえば、mおよびnの合計は少なくとも1である。
たとえば、mは1または2であり、nは0である。
たとえば、mは2であり、nは0である
たとえば、AはCHである。
たとえば、AはOである。
たとえば、LはN(Y)である。
たとえば、LはSOまたはSOである。
たとえば、YはRである。
たとえば、RはC〜Cアルキルである。
たとえば、Lは存在しない。
たとえば、GおよびJは各々独立にORである。
たとえば、RはHである。
たとえば、DはOである。
たとえば、DはNRである。
たとえば、RはHである。
たとえば、DはCRである。
たとえば、RおよびRは各々Hである。
たとえば、Eは−M−Tであり、Mは結合またはC〜Cアルキルリンカーであり、Tはフェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、かつTはハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルホニル、C〜Cアルキルカルボニル、C〜Cアルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C12アルキルシクロアルキル、C〜C10アリール、C〜C10アリールオキシル、C〜C14アルキルアリール、C〜C10アミノアリールオキシル、C〜C10アリールチオ、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された4〜6員ヘテロシクロアルキル、C〜Cアルキルで任意選択的に置換された5〜6員ヘテロアリール、およびヒドロキシ、C〜Cアルコキシカルボニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで置換されているC〜Cアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている。
たとえば、Tはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C〜Cアルキル(たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルおよびn−ヘキシル)、C〜Cアルコキシル、C〜Cハロアルキル、C〜Cハロアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、C〜C10アリール(たとえば、フェニルまたはナフチル)、およびC〜C10アリールオキシル、およびC〜C14アルキルアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。
たとえば、Eは下記である。

たとえば、XはNである。
たとえば、XはCRである。
たとえば、XはCHである。
たとえば、QはNHまたはNHRであり、Rは−M−Tであり、Mは結合またはC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキルである。
たとえば、QはHである。
たとえば、R、R、R、R、R、R、RおよびRは各々Hである。
たとえば、Rがハロであり、Jと同一の炭素原子に結合している場合、Jはヒドロキシルではない。
たとえば、Rがハロであり、Gと同一の炭素原子に結合している場合、Gはヒドロキシルではない。
たとえば、Tは、MがSO、SO、S、COまたはOである場合、ハロではない。
たとえば、Tは、ヘテロ原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Tは、N原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
たとえば、Tは、C原子を介してMに結合している4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
本発明はさらに、1つまたは複数の治療剤を含む組成物および下記式(IV)の化合物:
(式中、AはOまたはCHであり;
QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
XはNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
YはH、R、SOまたはCORであり、RはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRはC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキルスルホニル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基と、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルもしくは5〜6員ヘテロアリールでさらに任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールとで任意選択的に置換されており;
およびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、RS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS2は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
、R、RおよびRは各々独立に−M−Tであり、Mは結合、SO、SO、S、CO、CO、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NHまたはN(R)であり、RはC〜Cアルキルであり、TはH、ハロまたはRS4であり、RS4はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、RおよびRS4は各々ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、かつ
mは0、1または2である)
またはそのN−オキシドもしくはその薬学的に許容される塩に関する。
たとえば、AはOである。式(IV)の特定の化合物では、AはOであり、mは2である。
式(IV)の特定の化合物では、XはNである。
たとえば、特定の化合物では、QはNHまたはNHRであり、Rは−M−Tであり、Mは結合またはC〜Cアルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキルである。
たとえば、式(IV)の特定の化合物では、RおよびRは各々Hである。
式(IV)の特定の化合物では、YはRである。たとえば、RはC〜Cシクロアルキルまたはハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルである。たとえば、RはC〜Cアルキルまたはハロで任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキルである。
本発明はまた、式(IV)の化合物に関し、式中、R、R、RおよびRの少なくとも1つがハロ、1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルコキシル;1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルスルホニル;CN、ハロ、C〜Cシクロアルキル、ヒドロキシおよびC〜Cアルコキシルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたC〜Cアルキル;1つまたは複数のC〜CアルキルまたはCNで任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル;またはCN、ハロ、ヒドロキシ、C〜CアルキルおよびC〜Cアルコキシルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された4〜8員ヘテロシクロアルキルである。たとえば、式(IV)の化合物は、F;Cl;Br;CF;OCF;SOCF;CN、ハロ、ヒドロキシ、C〜CアルキルおよびC〜Cアルコキシルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたオキセタニル;C〜Cアルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキル;ならびにハロ、C〜Cシクロアルキル、ヒドロキシおよびC〜Cアルコキシルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルから選択されるR、R、RおよびRの少なくとも1つを有する。
たとえば、本発明は、式(IV)のDOT1L阻害剤化合物に関し、式中、RおよびRの少なくとも1つが、ヒドロキシルで任意選択的に置換されたアルキルである。たとえば、本発明は、RおよびRの少なくとも1つが、ヒドロキシルで置換されたt−ブチルである化合物に関する。
本発明は、本発明はさらに、1つまたは複数の治療剤を含む組成物、およびi)表1〜4から選択される化合物、ii)表1〜4から選択される化合物の塩、iii)表1〜4から選択される化合物のN−オキシド、またはiv)表1〜4から選択される化合物のN−オキシドの塩に関する。たとえば、本発明は、1つまたは複数の治療剤を含む組成物、および化合物A1〜A7、A9−A109およびA111〜A140から選択される化合物に関する。
一実施形態では、組成物は、1つまたは複数の治療剤と、式:
を有する化合物A2(「Cpd A2」または「5676」とも呼ばれる)またはその薬学的に許容される塩とを含む。
一実施形態では、組成物は、1つまたは複数の治療剤と、式::
を有する化合物T(すなわち、「D16」)またはその薬学的に許容される塩とを含む。
本発明に適した他のDOT1L阻害剤化合物は、たとえば、その内容全体を本明細書に援用する国際公開第2012/075381号パンフレット、国際公開第2012/075492号パンフレット、国際公開第2012/082436号パンフレットおよび国際公開第2012/75500号パンフレットに記載されている。
本発明はさらに、治療有効量の本明細書に記載の任意の組成物および薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および本明細書に開示された式のいずれかの化合物ならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および本明細書に開示された式のいずれかの化合物の塩ならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および本明細書に開示された式のいずれかの化合物の水和物ならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および表1〜4から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および表1〜4から選択される化合物の塩ならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および表1〜4から選択される化合物のN−オキシドならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および表1〜4から選択される化合物の塩のN−オキシドならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療有効量の1つまたは複数の治療剤および表1〜4から選択される化合物の水和物ならびに薬学的に許容されるキャリアの医薬組成物に関する。
本明細書に示した式では、可変基は、後で詳細な説明において定義される化学部分のそれぞれの基から選択することができる。
さらに、本発明は、前述の化合物を合成する方法を提供する。合成後、治療有効量の1種または複数種の化合物は、エピジェネティックな酵素の調節に使えるように哺乳動物、特にヒトに投与するため、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化してもよい。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、癌の処置、予防もしくは癌のリスクの低減に、または癌を処置する、予防するもしくは癌のリスクの低減するための薬物の製造に有用である。したがって、本化合物または製剤は、有効量の化合物を哺乳動物に与えるため、たとえば、経口経路、非経口経路、点耳経路、点眼経路、経鼻経路または局所経路により投与してもよい。
代表的な本発明の化合物は、表1〜4に列挙した化合物を含む。


























































本明細書で使用する場合、「アルキル」、「C、C、C、C、CまたはCアルキル」または「C〜Cアルキル」は、C、C、C、C、CまたはC直鎖(線状)飽和脂肪族炭化水素基、およびC、C、CまたはC分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。たとえば、C〜Cアルキルは、Cアルキル基、Cアルキル基、Cアルキル基、Cアルキル基、Cアルキル基およびCアルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルまたはn−ヘキシルなど1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは6個以下の炭素原子(たとえば、直鎖のC〜C、分岐鎖のC〜C)を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは4個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子(たとえば、C〜C10)を有する単環または多環系の飽和もしくは不飽和非芳香族炭化水素をいう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびアダマンチルがあるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1つまたは複数のヘテロ原子(たとえばO、N、SまたはSe)を有する5〜8員の単環式飽和もしくは不飽和非芳香族環系、8〜12員の二環式飽和もしくは不飽和非芳香族環系、または11〜14員の三環式飽和もしくは不飽和非芳香族環系をいう。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルがあるが、これに限定されるものではない。
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分とは、アリールで置換されたアルキル(たとえば、フェニルメチル(ベンジル))である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されたアリール(たとえば、メチルフェニル)である。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、C、C、C、C、CまたはC直鎖(線状)飽和二価脂肪族炭化水素基、およびC、C、CまたはC分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。たとえば、C〜Cアルキルリンカーは、Cアルキルリンカー基、Cアルキルリンカー基、Cアルキルリンカー基、Cアルキルリンカー基、Cアルキルリンカー基およびCアルキルリンカー基を含むことを意図している。アルキルリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル(−CH−)、エチル(−CHCH−)、n−プロピル(−CHCHCH−)、i−プロピル(−CHCHCH−)、n−ブチル(−CHCHCHCH−)、s−ブチル(−CHCHCHCH−)、i−ブチル(−C(CHCH−)、n−ペンチル(−CHCHCHCHCH−)、s−ペンチル(−CHCHCHCHCH−)またはn−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH−)など1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。たとえば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、および分岐アルケニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(たとえば、直鎖に対してC〜C、分岐鎖に対してC〜C)を有する。「C〜C」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「C〜C」という用語は、3〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。たとえば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基(たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(たとえば、直鎖に対してC〜C、分岐鎖に対してC〜C)を有する。「C〜C」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「C〜C」という用語は、3〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
他の任意選択的に置換された部分(たとえば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)は、非置換部分、および1つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。
「アリール」は、少なくとも1つの芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ベンジル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造に1〜4個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子、たとえば1個もしくは1〜2個もしくは1〜3個もしくは1〜4個もしくは1〜5個もしくは1〜6個のヘテロ原子、または、たとえば1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個のヘテロ原子とからなる安定な5員もしくは6員単環式または7員、8員、9員、10員、11員もしくは12員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい(すなわち、N、あるいは、RがHまたは定義された他の置換基であるNR)。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)、式中、p=1または2)。芳香族複素環のS原子およびO原子の総数は、1以下である点に留意されたい。
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、たとえば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、たとえば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
多環式芳香環の場合、すべての環が芳香族(たとえば、キノリン)であってもよいが、環の1つのみが芳香族(たとえば、2,3−ジヒドロインドール)であってもよい。また第2の環は縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
アリールまたはヘテロアリール芳香環は、1つまたは複数の環位置において上記のような置換基、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリール基はさらに、多環式系(たとえば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
本明細書で使用する場合、「炭素環(carbocycle)」または「炭素環(carbocyclic ring)」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。たとえば、C〜C14炭素環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、たとえば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンがある。架橋環は、1個または複数個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、1個または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環(たとえば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用する場合、「複素環」は、少なくとも1つの環ヘテロ原子(たとえば、N、OまたはS)を含む任意の環構造(飽和または部分不飽和)を含む。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランがあるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール5(4H)−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する2つの環原子間に形成される二重結合(たとえば、C=C、C=NまたはN=N)である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
置換基との結合が、環内の2つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
任意の可変基(たとえば、R)が、ある化合物の任意の構成要素または式に2回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、たとえば、ある基が0〜2のR部分で置換されているように示される場合、その基は、最大2つのR部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のRは、Rの定義から独立に選択される。さらに、置換基および/または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−OHまたは−Oを有する基を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等があるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、−COOHまたはそのC〜Cアルキルエステルをいう。
「アシル」は、アシルラジカル(R−C(O)−)またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、1つまたは複数の水素原子が、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、2個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。たとえば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、2個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換NHをいう。「アルキルアミノ」は、−NHの窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノ等が挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−NHの窒素が少なくとも2つの別のアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも1つまたは2つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
窒素を含む本発明の化合物は(すなわち、DOT1L阻害剤)、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤(たとえば、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)および/または過酸化水素)を用いた処理によりN−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのN−オキシド誘導体(N→OまたはN−Oと表記することがある)の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本発明の化合物中の窒素は、N−ヒドロキシ化合物またはN−アルコキシ化合物に変換してもよい。たとえば、N−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、たとえばm−CPBAによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのN−ヒドロキシ(すなわち、N−OH)誘導体およびN−アルコキシ(すなわち、N−OR(式中、Rは置換もしくは非置換C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、3〜14員炭素環または3〜14員複素環である))誘導体との両方を包含する。
本明細書では、化合物の構造式は、場合によっては便宜上、特定の異性体を表しているが、本発明は、すべての異性体、たとえば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体および同種のものを含む。さらに、式で表される化合物の結晶多形が存在してもよい。任意の結晶形、結晶形混合物またはその無水物もしくは水和物が本発明の範囲に含まれる点に注意されたい。さらに、本化合物のインビボでの分解により生成される、いわゆる代謝物も本発明の範囲に含まれる。
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
同一でない4つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。2つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(RまたはS)により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelogに従いランク付けされる。(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413;Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahn et al.,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー(たとえば、1,3−シルコブチル)の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すZおよびEにより、その名称により区別される。
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本発明の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
たとえば、式(I)の化合物は、以下のキラル異性体および幾何異性体の化合物を含む。

さらに、こうした構造および本発明で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック(atropic)異性体を含む。「アトロピック(atropic)異性体」は、2つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の1種である。アトロピック(atropic)異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック(atropic)異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、2つのアトロピック(atropic)異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」は、2つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の1つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、2つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基(−CHO)が同じ分子のヒドロキシ基(−OH)の1つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式(環状)形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環における(たとえば、核酸塩基、たとえばグアニン、チミンおよびシトシンにおける)アミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ベンゾイミダゾールも互変異性を示し、ベンゾイミダゾールが4位、5位、6位または7位に1つまたは複数の置換基を有する場合、様々な異性体の可能性が生じる。たとえば、2,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールは、互変異性化によりその異性体2,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールと平衡状態で存在し得る。

互変異性の別の例を下記に示す。

本発明の化合物は、様々な互変異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物が互変異性形を有する場合、すべての互異性形が本発明の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体形を除外するものではないことも理解されるべきである。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形」という用語は、化合物(またはその塩または溶媒和物)が様々な結晶のパッキング構造で結晶化することができ、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、X線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度 硬度、結晶形状、光学的特性および電気的特性、安定性ならびに溶解性が異なる。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度および他の要因により、1つの結晶形が多くを占めるようにすることができる。化合物の結晶多形は、様々な条件下、結晶化により調製することができる。
本発明の化合物は、結晶、半結晶、非晶質、アモルファス、メソモルファス等であってもよい。
本明細書に開示された式のいずれかの化合物は、化合物自体のほか、妥当な場合、そのN−オキシド、塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグを含む。塩は、たとえば、アニオンと本化合物または阻害剤(たとえば、置換ヌクレオシド化合物、たとえば置換プリンまたは7−デアザプリン化合物)の正電荷を帯びた基(たとえば、アミノ)との間で形成することができる。好適なアニオンとして、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ビスルフェート、スルファメート、ニトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、グルタメート、グルクロネート、グルタレート、マレート、マレエート、スクシネート、フマレート、タルトレート、トシレート、サリチレート、ラクテート、ナフタレンスルホネート、およびアセテートが挙げられる。同様に、塩は、カチオンと本化合物または阻害剤(たとえば、置換ヌクレオシド化合物、たとえば置換プリンまたは7−デアザプリン化合物)の負電荷を帯びた基(たとえば、カルボキシレート)との間でも形成することができる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびアンモニウムカチオン、たとえばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。本化合物または阻害剤(たとえば、置換ヌクレオシド化合物、たとえば置換プリンまたは7−デアザプリン化合物)は、第四級窒素原子を含む塩をさらに含む。プロドラッグの例として、被検体への投与時に、活性置換ヌクレオシド化合物、たとえば置換プリンまたは7−デアザプリンを与えることができるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
加えて、本発明の化合物、たとえば、化合物の塩は、水和もしくは非水和(無水)形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つの物質分子と1つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をHOとして維持する。半水和物は、2つ以上の物質分子と1つの水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をHOとして維持する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる(異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による1つの官能基の置き換えのように)化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。たとえば、式(I)で表される化合物はすべて、置換プリン化合物または置換7−デアザプリン化合物であり、共通のコアとして式(I)を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。たとえば、Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147−3176,1996を参照されたい。
本発明は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてC−13およびC−14がある。
本発明はまた、本明細書に開示された式のいずれかの化合物の合成方法を提供する。本発明はまた、その内容全体を本明細書に援用する国際公開第2012/075381号パンフレット、国際公開第2012/075492号パンフレット、国際公開第2012/082436号パンフレット、国際公開第2012/75500号パンフレット、および米国仮特許出願第61/682,090号明細書に記載されたスキームおよび実施例に従い、開示された様々な本発明の化合物を合成するための詳細な方法も提供する。
組成物が特定の成分を有する、それを含む(including)またはそれを含む(comprising)ものとして記載される説明において、組成物はさらに、記載された成分から本質的になる、またはそれからなることも意図している。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、それを含む(including)またはそれを含む(comprising)ものとして記載される場合、当該プロセスはさらに、記載されたプロセスステップから本質的になる、またはそれからなる。さらに、ステップの順序またはある行為を行う順序は、本発明が実施可能な状態である限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、2つ以上のステップまたは行為を同時に行ってもよい。
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に対応することができ、したがって様々な置換出発材料を使用することができる。本プロセスは一般に、プロセス全体の終了時または終了時近くで所望の最終化合物を与えるが、場合によっては化合物をさらにその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、当業者に公知のまたは本明細書の教示内容によって当業者に明らかになる標準的な合成方法および手順を利用して、市販されている出発材料、文献で公知の化合物を用いてまたは容易に調製される中間体から、種々の方法で調製することができる。有機分子の調製と、官能基の変換および操作とのための標準的な合成方法および手順は、当該分野に関連した科学文献または標準的な指導書から得ることができる。任意の1つまたは複数の資料に限定するものではないが、古典的な指導書、たとえば、本明細書に援用するSmith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons:New York,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999;R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)は、当業者に公知の、有機合成に関する有用かつ認められた標準指導書である。合成方法に関する以下の記載は、本発明の化合物の調製の一般的な手順の説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。
当業者であれば、本明細書に記載の反応順序および合成スキームにおいて、保護基の導入および除去など特定のステップの順序が変わってもよいことに気付くであろう。
当業者であれば、特定の基が、保護基の使用により反応条件からの保護を必要とし得ること認識するであろう。保護基はさらに、分子内の類似の官能基を区別するために使用してもよい。保護基のリストと、そうした基をどのように導入および除去するかとについては、Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999で確認することができる。
好ましい保護基として、下記があるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分には:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸には:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンには:Cbz、BOC、DMB
ジオールには:Ac(×2)TBS(×2)、あるいは同時に行う場合はアセトニド
チオールには:Ac
ベンゾイミダゾールには:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドには:ジ−アルキルアセタール、たとえばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームでは、複数の立体異性体を得られることがある。特定の立体異性体が記載されていない場合、反応から生成され得るあらゆる可能な立体異性体を意味することが理解されよう。当業者であれば、ある異性体を優先的に得るため反応を最適化できること、または単一の異性体を得るため新しいスキームを考案できることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取HPLC、分取キラルHPLC、または分取SFCなどの技術を用いて異性体を分離することができる。
本明細書を通じて以下の略語を使用し、下記に定義する。
AA 酢酸アンモニウム
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
atm 気圧
Bn ベンジル
BOC tert−ブトキシカルボニル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Cbz ベンジルオキシカルボニル
COMU (1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
d 日
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCE 1,2ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DiBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DAMP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMB 2,4ジメトキシベンジル
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EAまたはEtOAc 酢酸エチル
EDCまたはEDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
ELS 蒸発光散乱
ESI− エレクトロスプレーネガティブモード
ESI+ エレクトロスプレーポジティブモード
EtO ジエチルエーテル
EtNまたはTEA トリエチルアミン
EtOH エタノール
FA ギ酸
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
O 水
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Inj.Vol.注射量
I.V.またはIV 静脈内
KHMDs カリウムヘキサメチルジシラジド
LC/MSまたはLC−MS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LG 脱離基
LiHMs リチウムヘキサメチルジシラジド
M モル
m/z 質量/電荷数比
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOD d−メタノール
MeOH メタノール
MgSO 硫酸マグネシウム
min 分
MS 質量分析法または質量スペクトル
Ms メシル
MsCl メタンスルホニルクロリド
MsO メシレート
MWI マイクロ波照射
NaCO 炭酸ナトリウム
NaHCO 炭酸水素ナトリウム
NaHMDs ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NaOH 水酸化ナトリウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
o/nまたはO/N 一晩
PE 石油エーテル
PG 保護基
PKMT タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ
PMB パラ−メトキシベンジル
PMT タンパク質メチルトランスフェラーゼ
PPAA 1−プロパンホスホン酸環状無水物
ppm 百万分率
prep HPLC 分取高速液体クロマトグラフィー
prep TLC 分取薄層クロマトグラフィー
p−TsOH パラ−トルエンスルホン酸
rtまたはRT 室温
SAH S−アデノシルホモシステイン
SAM S−アデノシルメチオニン
SAR 構造活性相関
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SEMCl (トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SFC 超臨界クロマトグラフィー
SGC シリカゲルクロマトグラフィー
SPR 表面プラズモン共鳴
STAB ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
TfO トリフラート
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts トシル
TsOH トス酸
UV 紫外線
組成物が特定の成分を有する、それを含む(including)またはそれを含む(comprising)ものとして記載される、またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、それを含む(including)またはそれを含む(comprising)ものとして記載される説明において、本発明の組成物はさらに、記載された成分から本質的になる、またはそれからなること、および本発明のプロセスはさらに、記載されたプロセシスステップから本質的になる、またはそれからなることを意図している。さらに、ステップの順序またはある行為を行う順序は、特段の規定がなければ、本発明が実施可能な状態である限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、2つ以上のステップまたは行為を同時に行ってもよい。
本発明の方法に好適な化合物は、生成されたならば、化合物が生物活性を有するかどうかを判定するため、当業者に公知の種々のアッセイを用いて特性評価を行ってもよい。たとえば、分子について、以下に限定されるものではないが、下記に記載のアッセイなど従来のアッセイにより特性評価を行い、分子が予想された活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうかを判定することができる。
さらに、こうしたアッセイを使用した解析を迅速化するため、ハイスループットスクリーニングを使用してもよい。その結果、本明細書に記載の分子について、当該技術分野において公知の技術を用いて活性を迅速にスクリーニングできる可能性がある。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、たとえば、Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker;および米国特許第5,763,263号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、1つまたは複数の異なるアッセイ技術、たとえば以下に限定されるものではないが、本明細書に記載されたものなどを使用してもよい。
化合物の薬剤同様の特性をさらに評価するため、組換えヒト酵素系あるいはヒト肝臓ミクロソームのようなより複雑な系を用いて、チトクロームP450酵素および第2相代謝酵素活性の阻害に関する測定値をさらに測定してもよい。さらに、化合物をこうした代謝酵素活性の基質として同様に評価してもよい。こうした活性は、化合物が薬物相互作用を引き起こす、あるいは有用な抗菌活性を保持するまたは有さない代謝物を生成する可能性を判定するのに有用である。
化合物の経口吸収性の可能性を推定するため、溶解性アッセイおよびCaco−2アッセイをさらに行ってもよい。後者はヒト上皮由来の細胞株であり、多くの場合、1ミクロン膜を備えた24ウェルマイクロタイタープレートのウェル内で増殖するCaco−2細胞単層により薬剤の取り込みおよび通過の測定を可能にする。遊離薬剤濃度を単層の基底膜側で測定して、腸単層を通過できる薬剤の量を評価することができる。単層の完全性およびギャップ結合の密度を確保するには、適切な制御が必要とされる。この同じ系を用いて、P−糖タンパク質を介した排出を推定することもできる。P−糖タンパク質は、細胞の頂端膜に局在し、極性化した単層を形成するポンプである。このポンプは、Caco−2細胞膜を通過する能動的または受動的取り込みを抑制し、その結果、腸上皮層を通る薬剤を減少させることができる。これらの結果は、溶解性の測定結果と共に利用されることが多く、これらの因子はどちらも、哺乳動物の経口バイオアベイラビリティーに寄与することが知られている。伝統的な薬物動態実験による動物、最終的にはヒトの経口バイオアベイラビリティーの測定結果から、絶対経口バイオアベイラビリティーが判定される。
実験結果はさらに、薬剤と同様の特性に寄与する物理化学的パラメーターの予測に資するモデルを構築するのに使用することもできる。こうしたモデルが検証されると、実験方法が削減され、モデルの予測性に対する信頼性が高まる可能性がある。
本発明の組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤を含む。本発明は、同一の製剤または別個の製剤としての式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤の投与を提供するが、製剤の投与は同時に、逐次的にまたは交互に行われる。一実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するのに有用であるとして、当該技術分野で認識されている薬剤であり得る。別の実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するのに有用であるとして、当該技術分野で認識されていない薬剤であり得る。一態様では、他の治療剤は、本発明の組成物に有益な性状を付与する薬剤(たとえば、組成物の粘性に影響を与える薬剤)であり得る。本発明の組成物に対する有益な性状としては、以下に限定されるものではないが、式(I)の化合物と1つまたは複数の治療剤との併用から生じる薬物動態的または薬力学的共同作用が挙げられる。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、抗癌剤または化学療法剤であり得る。たとえば、1つまたは複数の治療剤は、Ara−C、ダウノルビシン、アザシチジン、デシタビン、パノビノスタット、ビダーザ、ミトキサントロン、メトトレキセート、マホスファミド、プレドニゾロン、ビンクリスチン、レナリドミド、ヒドロキシ尿素、Menin−MLL阻害剤MI−2、JQ1、IBET151、パノビノスタット、ボリノスタット、キザルチニブ、ミドスタウリン、トラニルシプロミン、LSD1阻害剤II、ナビトクラックス、ベルケイド、またはそれらの機能的なアナログ、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物から選択することができる。好ましくは、治療剤はAra−Cもしくはダウノルビシンまたそれらの機能的なアナログ、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物である。
いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤(たとえば、ミトキサントロン)、低メチル化剤(たとえば、デシタビンまたはビダーザ)、Menin阻害剤(たとえば、MI−2)、ブロモドメイン阻害剤(たとえば、IBET−151)、HDAC阻害剤(たとえば、パノビノスタット)、Bcl−2阻害剤(たとえば、ナビトクラックス)またはFLT阻害剤(たとえば、キザルチニブ)である。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ブロモドメイン阻害剤(たとえば、IBET−151)またはMenin阻害剤(たとえば、MI−2)である。
以下に示す治療剤は、例示を目的とするものであり、限定を意図するものではない。本発明は、以下のリストから選択される少なくとも1つの治療剤を含む。本発明は、本発明の組成物がその目的とする機能を発揮することができるように、2つ以上の治療剤、たとえば、2つ、3つ、4つまたは5つの治療剤を含むことができる。
一実施形態では、他の治療剤は、抗癌剤である。一実施形態では、抗癌剤はHDAC阻害剤などヒストン修飾に影響を与える化合物である。ある種の実施形態では、抗癌剤は、化学療法剤(2CdA、5−FU、6−メルカプトプリン、6−TG、アブラキサン(商標)、アキュテイン(登録商標)、アクチノマイシンD、アドリアマイシン(登録商標)、アリムタ(登録商標)、全トランス型レチノイン酸、アメトプテリン、Ara−C、アザシタジン(Azacitadine)、BCNU、ブレノキサン(登録商標)、カンプトスター(Camptosar)(登録商標)、CeeNU(登録商標)、クロファラビン、クロラール(商標)、シトキサン(登録商標)、塩酸ダウノルビシン、ダウノキソーム(DaunoXome)(登録商標)、ダコゲン(Dacogen)(登録商標)、DIC、ドキシル(登録商標)、エレンス(Ellence)(登録商標)、エロキサチン(登録商標)、エムシト(Emcyt)(登録商標)、リン酸エトポシド、フルダラ(登録商標)、FUDR(登録商標)、ジェムザール(登録商標)、グリベック(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、ハイカムチン(登録商標)、ハイドレア(登録商標)、イダマイシン(登録商標)、アイフェックス(Ifex)(登録商標)、イキサベピロン、イグゼンプラ(登録商標)、L−アスパラギナーゼ、ロイケラン(登録商標)、リポソームAra−C、L−PAM、リソドレン(Lysodren)、マチュレーン(Matulane)(登録商標)、ミスラシン(mithracin)、マイトマイシンC、ミレラン(登録商標)、ナベルビン(登録商標)、ノイトレキシン(Neutrexin)(登録商標)、ニロチニブ、ニペント(Nipent)(登録商標)、ナイトロジェンマスタード、ノバントロン(登録商標)、オンカスパー(Oncaspar)(登録商標)、パンレチン(登録商標)、パラプラチン(登録商標)、プラチノール(登録商標)、カルムスチンインプラント含有プロリフェプロスパン(prolifeprospan)20、サンドスタチン(登録商標)、タルグレチン(Targretin)(登録商標)、タシグナ(登録商標)、タキソテール(登録商標)、テモダール(登録商標)、TESPA、トリセノックス(登録商標)、バルスター(Valstar)(登録商標)、ベルバン(Velban)(登録商標)、ビダーザ(商標)、硫酸ビンクリスチン、VM26、ゼローダ(登録商標)およびザノサー(登録商標)など);生物製剤(アルファインターフェロン、無菌化ウシ型結核菌、ベキサール(登録商標)、キャンパス(登録商標)、エルガミソール(Ergamisol)(登録商標)、エルロチニブ、ハーセプチン(登録商標)、インターロイキン2、イレッサ(登録商標)、レナリドミド、マイロターグ(登録商標)、オンタック(Ontak)(登録商標)、ペガシス(登録商標)、レブリミド(登録商標)、リツキサン(登録商標)、タルセバ(商標)、サロミド(登録商標)、タイケルブ(登録商標)ベルケイド(登録商標)およびゼバリン(商標)など);コルチコステロイド(リン酸デキサメタゾンナトリウム、デルタソン(DeltaSone)(登録商標)およびデルタコルテフ(Delta−Cortef)(登録商標)など);ホルモン療法(アリミデックス(登録商標)、アロマシン(登録商標)、カソデックス(登録商標)、シタドレン(登録商標)、エリガード(登録商標)、ユーレキシン(Eulexin)(登録商標)、エビスタ(登録商標)、フェソロデックス(登録商標)、フェマーラ(登録商標)、ハロテスチン(登録商標)、メガス(Megace)(登録商標)、ニランドロン(Nilandron)(登録商標)、ノルバデックス(登録商標)、プレナキシス(Plenaxis)(商標)およびゾラデックス(登録商標)など);ならびに放射性医薬品(ヨードトープ(Iodotope)(登録商標)、メタストロン(登録商標)、ホスホコル(Phosphocol)(登録商標)およびサマリウムSM−153など)からなる群から選択される。
別の実施形態では、他の治療剤は、アルキル化剤;抗生物質;代謝拮抗剤;解毒剤;インターフェロン;ポリクローナルまたはモノクローナル抗体;EGFR阻害剤;HER2阻害剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ホルモン;有糸分裂阻害剤;MTOR阻害剤;多標的キナーゼ阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;チロシンキナーゼ阻害剤;VEGF/VEGFR阻害剤;タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒性薬、分子標的または酵素(たとえば、キナーゼまたはタンパク質メチルトランスフェラーゼ)の阻害剤、シチジンアナログ薬、あるいはwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.aspに収載されている任意の化学療法剤、抗新生物剤または抗増殖剤を含む群から選択される化学療法剤(抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる)である。
例示的なアルキル化剤としては、以下に限定されるものではないが、シクロホスファミド(シトキサン;ネオサー(Neosar));クロランブシル(ロイケラン);メルファラン(アルケラン);カルムスチン(BiCNU);ブスルファン(ブスルフェクス);ロムスチン(CeeNU);ダカルバジン(DTIC−Dome);オキサリプラチン(エロキサチン);カルムスチン(ギリアデル);イホスファミド(アイフェックス);メクロレタミン(ムスタルゲン);ブスルファン(ミレラン);カルボプラチン(パラプラチン);シスプラチン(CDDP;プラチノール);テモゾロミド(テモダール);チオテパ(チオプレックス(Thioplex));ベンダムスチン(トレアンダ);またはストレプトゾシン(ザノサー)が挙げられる。
例示的な抗生物質としては、以下に限定されるものではないが、ドキソルビシン(アドリアマイシン);ドキソルビシンリポソーム(ドキシル);ミトキサントロン(ノバントロン);ブレオマイシン(ブレノキサン);ダウノルビシン(セルビジン);ダウノルビシンリポソーム(ダウノキソーム);ダクチノマイシン(コスメゲン);エピルビシン(エレンス);イダルビシン(イダマイシン);プリカマイシン(ミスラシン(Mithracin));マイトマイシン(ムタミシン(Mutamycin));ペントスタチン(ニペント);またはバルルビシン(バルスター)が挙げられる。
例示的な代謝拮抗剤としては、以下に限定されるものではないが、フルオロウラシル(アドルシル);カペシタビン(ゼローダ);ヒドロキシ尿素(ハイドレア);メルカプトプリン(プリネトール);ペメトレキセド(アリムタ);フルダラビン(フルダラ);ネララビン(アラノン(Arranon));クラドリビン(クラドリビンノバプラス(Cladribine Novaplus));クロファラビン(クロラール);シタラビン(サイトサール−U);デシタビン(ダコゲン);シタラビンリポソーム(DepoCyt);ヒドロキシ尿素(ドロキシア(Droxia));プララトレキセート(フォロチン);フロクスウリジン(FUDR);ゲムシタビン(ジェムザール);クラドリビン(ロイスタチン);フルダラビン(オフォルタ(Oforta));メトトレキセート(MTX;リウマトレックス);メトトレキセート(トレキサール(Trexall));チオグアニン(タブロイド);TS−1またはシタラビン(タラビン(Tarabine)PFS)が挙げられる。
例示的な解毒剤としては、以下に限定されるものではないが、アミホスチン(エチオール(Ethyol))またはメスナ(メスネックス(Mesnex))が挙げられる。
例示的なインターフェロンとしては、以下に限定されるものではないが、インターフェロンアルファ−2b(イントロンA)またはインターフェロンアルファ−2a(ロフェロンA)が挙げられる。
例示的ポリクローナルまたはモノクローナル抗体としては、以下に限定されるものではないが、トラスツズマブ(ハーセプチン);オファツムマブ(アーゼラ);ベバシズマブ(アバスチン);リツキシマブ(リツキサン);セツキシマブ(アービタックス);パニツムマブ(ベクティビックス);トシツモマブ/ヨウ素131トシツモマブ(ベキサール);アレムツズマブ(キャンパス);イブリツモマブ(ゼバリン;In−111;Y−90ゼバリン);ゲムツズマブ(マイロターグ);エクリズマブ(ソリリス)またはデノスマブが挙げられる。
例示的なEGFR阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ゲフィチニブ(イレッサ);ラパチニブ(タイケルブ);セツキシマブ(アービタックス);エルロチニブ(タルセバ);パニツムマブ(ベクティビックス);PKI−166;カネルチニブ(CI−1033);マツズマブ(Emd7200)またはEKB−569が挙げられる。
例示的なHER2阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、トラスツズマブ(ハーセプチン);ラパチニブ(タイケルブ)またはAC−480が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ボリノスタット(ゾリンザ)が挙げられる。
例示的なホルモン剤としては、以下に限定されるものではないが、タモキシフェン(ソルタモックス(Soltamox);ノルバデックス);ラロキシフェン(エビスタ);メゲストロール(メガス);リュープロリド(リュープロン;リュープロンデポー剤;エリガード;ビアドュール(Viadur));フルベストラント(フェソロデックス);レトロゾール(フェマーラ);トリプトレリン(トレルスターLA;トレルスターデポー剤);エキセメスタン(アロマシン);ゴセレリン(ゾラデックス);ビカルタミド(カソデックス);アナストロゾール(アリミデックス);フルオキシメステロン(アンドロキシ(Androxy);ハロテスチン);メドロキシプロゲステロン(プロベラ;デポプロベラ);エストラムスチン(エムシト);フルタミド(ユーレキシン);トレミフェン(フェアストン);デガレリクス(ファーマゴン);ニルタミド(ニランドロン(Nilandron));アバレリックス(プレナキシス(Plenaxis));またはテストラクトン(テスラック)が挙げられる。
例示的な有糸分裂阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、パクリタキセル(タキソール;オンキソール(Onxol);アブラキサン);ドセタキセル(タキソテール);ビンクリスチン(オンコビン;ビンカサールPFS);ビンブラスチン(ベルバン);エトポシド(トポサール(Toposar);エトポホス;ベペシド;テニポシド(ブモン(Vumon));イキサベピロン(イグゼンプラ);ノコダゾール;エポチロン;ビノレルビン(ナベルビン);カンプトテシン(CPT);イリノテカン(カンプトサール);トポテカン(ハイカムチン);アムサクリンまたはラメラリンD(LAM−D)が挙げられる。
例示的なMTOR阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、エベロリムス(アフィニトール)またはテニシロリムス(トーリセル);ラパミューン、リダホロリムス;またはAP23573が挙げられる。
例示的な多標的キナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ(スーテント);BIBW2992;E7080;Zd6474;PKC−412;モテサニブ;またはAP24534が挙げられる。
例示的なセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ルボキシスタウリン;エリル/塩酸イースジル(easudil);フラボピリドール;Pkc412;ブリオスタチン;KAI−9803;SF1126;またはPD332991が挙げられる。
例示的なチロシンキナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、エルロチニブ(タルセバ);ゲフィチニブ(イレッサ);イマチニブ(グリベック);ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ(スーテント);トラスツズマブ(ハーセプチン);ベバシズマブ(アバスチン);リツキシマブ(リツキサン);ラパチニブ(タイケルブ);セツキシマブ(アービタックス);パニツムマブ(ベクティビックス);エベロリムス(アフィニトール);アレムツズマブ(キャンパス);ゲムツズマブ(マイロターグ);テニシロリムス(トーリセル);パゾバニブ(ヴォトリエント);ダサチニブ(スプリセル);ニロチニブ(タシグナ);バタラニブ(Ptk787;ZK222584);WHI−P154;WHI−P131;AC−220;またはAMG888が挙げられる。
例示的なVEGF/VEGFR阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ベバシズマブ(アバスチン);ソラフェニブ(ネクサバール);スニチニブ(スーテント);ラニビズマブ;ペガプタニブ;またはバンデチニブ(vandetinib)が挙げられる。
例示的な微小管標的薬としては、以下に限定されるものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが挙げられる。
例示的なトポイソメラーゼ毒性薬としては、以下に限定されるものではないが、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが挙げられる。
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体としては、以下に限定されるものではないが、パクリタキセルおよびドセタキソールが挙げられる。
例示的な一般的化学療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤としては、以下に限定されるものではないが、アルトレタミン(ヘキサレン);イソトレチノイン(アキュテイン;アムネスティーム;クララビス;ソトレット(Sotret));トレチノイン(ベサノイド);アザシチジン(ビダーザ);ボルテゾミブ(ベルケイド)アスパラギナーゼ(エルスパール(Elspar));レバミソール(エルガミソール(Ergamisol));ミトタン(リソドレン);プロカルバジン(マチュレーン);ペガスパルガーゼ(オンカスパー);デニロイキンディフチトクス(オンタック);ポルフィマー(フォトフリン);アルデスロイキン(プロロイキン);レナリドミド(レブリミド);ベキサロテン(タルグレチン);サリドマイド(サロミド);テニシロリムス(トーリセル);三酸化ヒ素(トリセノックス);ベルテポルフィン(ビスダイン);ミモシン(ロイセノール);(1M テガフール−0.4M 5−クロロ−2,4−ジヒドロキシピリミジン−1M カリウムオキソネート、またはロバスタチンが挙げられる。
別の態様では、他の治療剤は、化学療法剤またはG−CSF(顆粒球コロニー刺激因子)などのサイトカインである。
さらに別の態様では、他の治療剤は、以下に限定されるものではないが、CMF(シクロホスファミド、メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル)、CAF(シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび5−フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシンおよびシクロホスファミド)、FEC(5−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド)、ACTまたはATC(アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル)、リツキシマブ、ゼローダ(カペシタビン)、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、TS−1(1:0.4:1のモル比のテガフール、ギメスタットおよびオタスタットカリウム)、カンプトテシン−11(CPT−11、イリノテカンまたはカンプトサール(商標))、CHOP(シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン)、R−CHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン)、あるいはCMFP(シクロホスファミド、メトトレキセート、5−フルオロウラシルおよびプレドニゾン)など標準的な化学併用療法であり得る。
別の態様では、他の治療剤は、受容体型または非受容体型キナーゼなどの酵素の阻害剤であり得る。受容体型および非受容体型キナーゼは、たとえばチロシンキナーゼまたはセリン/スレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼ阻害剤は、小分子、ポリ核酸、ポリペプチドまたは抗体である。
例示的なキナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ベバシズマブ(VEGFを標的にする)、BIBW2992(EGFRおよびErb2を標的にする)、セツキシマブ/アービタックス(Erb1を標的にする)、イマチニブ/グリベック(Bcr−Ablを標的にする)、トラスツズマブ(Erb2を標的にする)、ゲフィチニブ/イレッサ(EGFRを標的にする)、ラニビズマブ(VEGFを標的にする)、ペガプタニブ(VEGFを標的にする)、エルロチニブ/タルセバ(Erb1を標的にする)、ニロチニブ(Bcr−Ablを標的にする)、ラパチニブ(Erb1およびErb2/Her2を標的にする)、GW−572016/ラパチニブジトシレート(HER2/Erb2を標的にする)、パニツムマブ/ベクティビックス(EGFRを標的にする)、バンデチニブ(Vandetinib)(RET/VEGFRを標的にする)、E7080(RETおよびVEGFRを含む複数を標的にする)、ハーセプチン(HER2/Erb2を標的にする)、PKI−166(EGFRを標的にする)、カネルチニブ/CI−1033(EGFRを標的にする)、スニチニブ/SU−11464/スーテント(EGFRおよびFLT3を標的にする)、マツズマブ/Emd7200(EGFRを標的にする)、EKB−569(EGFRを標的にする)、Zd6474(EGFRおよびVEGFRを標的にする)、PKC−412(VEGRおよびFLT3を標的にする)、バタラニブ/Ptk787/ZK222584(VEGRを標的にする)、CEP−701(FLT3を標的にする)、SU5614(FLT3を標的にする)、MLN518(FLT3を標的にする)、XL999(FLT3を標的にする)、VX−322(FLT3を標的にする)、Azd0530(SRCを標的にする)、BMS−354825(SRCを標的にする)、SKI−606(SRCを標的にする)、CP−690(JAKを標的にする)、AG−490(JAKを標的にする)、WHI−P154(JAKを標的にする)、WHI−P131(JAKを標的にする)、ソラフェニブ/ネクサバール(RAFキナーゼ、VEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3、PDGFR−β、KIT、FLT−3およびRETを標的にする)、ダサチニブ/スプリセル(BCR/ABLおよびSrc)、AC−220(Flt3を標的にする)、AC−480(HERタンパク質をすべて標的にする、「panHER」)、モテサニブ二リン酸塩(VEGF1−3、PDGFRおよびc−kitを標的にする)、デノスマブ(RANKLを標的にし、SRCを阻害する)、AMG888(HER3を標的にする)、ならびにAP24534(Flt3を含む複数を標的にする)が挙げられる。
例示的なセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤としては、以下に限定されるものではないが、ラパミューン(mTOR/FRAP1を標的にする)、デフォロリムス(mTORを標的にする)、サーティカン/エベロリムス(mTOR/FRAP1を標的にする)、AP23573(mTOR/FRAP1を標的にする)、エリル/塩酸ファスジル(RHOを標的にする)、フラボピリドール(CDKを標的にする)、セリシクリブ(Seliciclib)/CYC202/ロスコビトリン(Roscovitrine)(CDKを標的にする)、SNS−032/BMS−387032(CDKを標的にする)、ルボキシスタウリン(PKCを標的にする)、Pkc412(PKCを標的にする)、ブリオスタチン(PKCを標的にする)、KAI−9803(PKCを標的にする)、SF1126(PI3Kを標的にする)、VX−680(オローラキナーゼを標的にする)、Azd1152(オローラキナーゼを標的にする)、Arry−142886/AZD−6244(MAP/MEKを標的にする)、SCIO−469(MAP/MEKを標的にする)、GW681323(MAP/MEKを標的にする)、CC−401(JNKを標的にする)、CEP−1347(JNKを標的にする)およびPD332991(CDKを標的にする)が挙げられる。
一実施形態では、本発明の組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の抗癌剤とを含む。抗癌剤としては、たとえば、Ara−C、ダウノルビシン、デシタビン、ビダーザ、ミトキサントロン、JQ1、IBET151、パノビノスタット、ボリノスタット、キザルチニブ、ミドスタウリン、トラニルシプロミン、LSD1阻害剤II、ナビトクラックスまたはそれらの機能的なアナログ、誘導体、プロドラッグおよび代謝産物が挙げられる。
本発明は、疾患または癌の処置を必要とする被検体に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の他の治療剤とを含む組成物を投与する併用療法のための方法を提供する。この併用療法はまた、増殖を阻害するまたは細胞死を誘導するために、癌細胞に対して施すことができる。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを投与する併用療法であって、抗癌剤がAra−C、ダウノルビシン、デシタビン、ビダーザ、ミトキサントロン、JQ1、IBET151、パノビノスタット、ボリノスタット、キザルチニブ、ミドスタウリン、トラニルシプロミン、LSD1阻害剤II、ナビトクラックスである併用療法を含む。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、同時にまたは逐次的に投与される。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む本発明の組成物の投与前に投与される。
一態様では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む本発明の組成物の投与前に投与される。1つまたは複数の治療剤は、単一の組成物または2つ以上の組成物で投与され、たとえば、同時に、逐次的にまたは交互に投与される。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与前に投与され、そのため、1つまたは複数の治療剤は、単一の組成物または2つ以上の組成物で投与され、たとえば、同時に、逐次的にまたは交互に投与される。
一態様では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に投与される。1つまたは複数の治療剤は、単一の組成物でまたは2つ以上の組成物で投与され、たとえば、同時に、逐次的に、もしくは交互に投与される。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、逐次的に投与される。1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与1時間後もしくは複数時間後または1日後もしくは複数日後に投与することができることを認識されたい。あるいは、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与1時間前もしくは複数時間前または1日前もしくは複数日前に投与することができる。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に投与される。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される治療剤と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される治療剤と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、1つまたは複数の治療剤の投与後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に投与される。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間またはそれ以上の時間に投与される。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間またはそれ以上の時間に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間またはそれ以上の時間に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、1つまたは複数の治療剤の投与後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間またはそれ以上の時間に投与される。
1つもしくは複数の治療剤または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つもしくは複数の治療剤とを含む組成物は、被検体に投与された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の被検体におけるレベルが低下した後に、被検体に投与され得ることを認識されたい。したがって、たとえば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が被検体に投与され、そして投与された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩のレベルが初期レベルの90%未満、初期レベルの80%未満、初期レベルの70%未満、初期レベルの60%未満、初期レベルの50%未満、初期レベルの40%未満、初期レベルの30%未満、初期レベルの20%未満または初期レベルの10%未満になった後に1つまたは複数の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、被検体に投与された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与前には被検体にもはや検出することができない。
式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、被検体に投与された1つまたは複数の治療剤の被検体におけるレベルが低下した後に、被検体に投与され得ることを認識されたい。たとえば、1つまたは複数の治療剤が被検体に投与され、そして投与された1つまたは複数の治療剤のレベルが初期レベルの90%未満、初期レベルの80%未満、初期レベルの70%未満、初期レベルの60%未満、初期レベルの50%未満、初期レベルの40%未満、初期レベルの30%未満、初期レベルの20%未満または初期レベルの10%未満になった後に式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が投与される。いくつかの実施形態では、被検体に投与された1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前には被検体にもはや検出することができない。
たとえば、化合物は式
を有する。
たとえば、化合物は式
を有する。
一態様では、本開示は、1つまたは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)の投与に対して、被検体を感作またはプライミングするための方法を提供する。いくつかの実施形態では、被検体は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により、1つまたは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)に対して感作またはプライミングされる。したがって、一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が被検体に投与され、その結果、被検体が感作またはプライミングされ、その後1つもしくは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つもしくは複数の治療剤とを含む組成物が投与される。特定の機序に限定されるものではないが、被検体は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって引き起こされるクロマチン状態の持続的な変化を通して、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により感作されると考えられる。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、ヒストンメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチンメチル化の低下はH3K79のメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に存在する。
一態様では、本開示は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与に対して被検体を感作またはプライミングするための方法を提供する。いくつかの実施形態では、被検体は、1つまたは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)の投与によって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に対する反応について感作またはプライミングされる。したがって、一態様では、1つもしくは複数の治療剤または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つもしくは複数の治療剤とを含む組成物が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に投与され、その結果、被検体が感作またはプライミングされる。結果として、被検体は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に対して感受性が高まる。
いくつかの実施形態では、1つもしくは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つもしくは複数の治療剤とを含む組成物の投与前に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより生物学的作用が得られる。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により生物学的作用が得られた後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数経過するまで投与されない。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、H3K79メチルマークの低下、芽球細胞の成熟もしくは誘導、白血病性芽球細胞のアポトーシス、発熱、悪液質もしくは皮膚白血病の消散および/または正常な造血の回復である。2つ以上の生物学的作用が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩から生じ得ることを認識されたい。いくつかの実施形態では、生物学的作用はH3K79メチルマークの低下である。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、無処置対照レベルに比較して、少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下にH3K79メチルマークを低下させることである。いくつかの実施形態では、H3K79メチルマークは、1つまたは複数の治療剤の追加前に、無処置対照レベルに比較して少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下になっていなければならない。いくつかの実施形態では、生物学的作用は白血病性芽球細胞の成熟または分化である。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤の追加前に、白血病性芽球細胞の少なくとも20%が成熟または分化する、白血病性芽球細胞の少なくとも50%が成熟または分化する、あるいは白血病性芽球細胞の少なくとも80%が成熟または分化する。いくつかの実施形態では、生物学的作用は白血病性芽球細胞のアポトーシスである。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤の投与前に、白血病性芽球細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%が細胞死またはアポトーシスを起こす。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、発熱の消散、悪液質の消散および/または皮膚白血病の消散である。いくつかの実施形態では、発熱、悪液質および/または皮膚白血病が、1つまたは複数の治療剤の投与前に消散される。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、正常な造血の回復である。いくつかの実施形態では、正常な造血が、1つまたは複数の治療剤の投与前に回復される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物の投与前に、1つまたは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)の投与により生物学的作用が得られる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与により生物学的作用が得られた後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数経過するまで投与されない。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、H3K79メチルマークの低下、芽球細胞の成熟もしくは誘導、白血病性芽球細胞のアポトーシス、発熱、悪液質もしくは皮膚白血病の消散および/または正常な造血の回復である。1つまたは複数の治療剤の投与から2つ以上の生物学的作用が生じ得ることを認識されたい。いくつかの実施形態では、生物学的作用はH3K79メチルマークの低下である。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、無処置対照レベルに比較して、少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下にH3K79メチルマークを低下させることである。いくつかの実施形態では、H3K79メチルマークは、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の追加前に、無処置対照レベルに比較して少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下にならなければならない。
いくつかの実施形態では、生物学的作用は白血病性芽球細胞の成熟または分化である。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の追加前に、白血病性芽球細胞の少なくとも20%が成熟または分化したか、白血病性芽球細胞の少なくとも50%が成熟または分化したか、または白血病性芽球細胞の少なくとも80%が成熟または分化した。
いくつかの実施形態では、生物学的作用は白血病性芽球細胞のアポトーシスである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に、白血病性芽球細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%が細胞死またはアポトーシスを起こす。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、発熱の消散、悪液質の消散および/または皮膚白血病の消散である。いくつかの実施形態では、発熱、悪液質および/または皮膚白血病が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に消散される。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、正常な造血の回復である。いくつかの実施形態では、正常な造血が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前に回復される。
いくつかの実施形態では、1つもしくは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つもしくは複数の治療剤とを含む組成物の投与前に、任意の生物学的作用について式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後に被検体が評価される。いくつかの実施形態では、評価された生物学的作用がある所定のレベルまたは活性に到達した場合のみ、1つまたは複数の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、芽球細胞の成熟もしくは誘導、白血病性芽球細胞のアポトーシス、発熱、悪液質もしくは皮膚白血病の消散および/または正常な造血の回復である。いくつかの実施形態では、生物学的作用はクロマチン状態の持続的な変化である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、ヒストンメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチンメチル化の低下はH3K79のメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に存在する。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物の投与前に、任意の生物学的作用について1つまたは複数の治療剤(たとえば、抗癌剤)の投与後に被検体が評価される。いくつかの実施形態では、評価された生物学的作用がある所定のレベルまたは活性に到達した場合のみ、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が投与される。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、芽球細胞の成熟もしくは誘導、白血病性芽球細胞のアポトーシス、発熱、悪液質もしくは皮膚白血病の消散および/または正常な造血の回復である。いくつかの実施形態では、生物学的作用はクロマチン状態の持続的な変化である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、ヒストンメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチンメチル化の低下はH3K79のメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、1つまたは複数の治療剤の投与後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に存在する。
本発明のある種の態様では、式(I)の化合物による感作またはプライミングにより、それに続く治療剤の治療有効量を減少させる必要性が生じる。ある種の実施形態では、感作により、式(I)の化合物と標準治療薬などの治療剤との間に、本明細書に記載するような相乗効果がもたらされる可能性があることを認識されたい。
本発明のある種の態様では、1つまたは複数の治療剤による感作またはプライミングにより、それに続く式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の組成物の投与の治療有効量を減少させる必要性が生じる。ある種の実施形態では、感作により、式(I)の化合物と標準治療薬などの治療剤との間に、本明細書に記載するような相乗効果がもたらされる可能性があることを認識されたい。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、休薬日なしで投与される。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、同時にまたは逐次的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、休薬日なしで投与される。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は継続的に投与されるが、1つまたは複数の治療剤は継続的に投与されない。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与されるが、1つまたは複数の治療剤は、少なくとも7、14、21、28、35、42、47または64日間継続的に投与されない。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、休薬日なしで投与されるが、1つまたは複数の治療剤は休薬日を設けて投与される。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、異なるレジメンで投与することができることを認識されたい。したがって、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、継続的に投与することができるが、1つまたは複数の治療剤は、単回用量または所定回数の複数回用量として投与することができる。1つまたは複数の治療剤の投与レジメンは、ラベル上に指示されるように行ってもよく(たとえば、治療剤が規制薬の場合)、かつ/あるいは1つまたは複数の治療剤の生物学的作用および/または1つもしくは複数の治療剤と式(I)もしくはその薬学的に許容される塩との併用の生物学的作用を最適化するように改変することもできる。
一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および1つまたは複数の治療剤は、逐次的に(最初に化合物または最初に薬剤のいずれかで)投与される。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与前または投与後に、継続投与および/または休薬日なしの投与によってなど、本明細書に記載の方法のいずれかに従って投与され得ることを認識されたい。さらに、上記に記載のように、1つまたは複数の治療剤の投与前に、継続投与および/または休薬日なしの投与によってなど、本明細書に記載の投与レジメンのいずれかによって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により、被検体を感作またはプライミングすることができる。あるいは、被検体は1つまたは複数の治療剤の投与により感作またはプライミングすることができる。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、継続投与および/または休薬日なしの投与で投与され、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与1日後もしくは複数日後または投与1日前もしくは複数日前に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤の投与前に、所望の生物学的作用(たとえば、クロマチン状態の変化、H3K79メチルマークの低下および/または細胞分化)が達成されるまで、継続投与および/または休薬日なしの投与で投与される。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の治療剤は、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と1つもしくは複数の治療剤とを含む組成物の投与前に、所望の生物学的作用(たとえば、クロマチン状態の変化、H3K79メチルマークの低下および/または細胞分化)が達成されるまで、ラベル上に指示されるように投与される。
いくつかの実施形態では、被検体は、任意の生物学的作用について本明細書に記載の一処置レジメンの後に評価される。いくつかの実施形態では、評価された生物学的作用がある所定のレベルまたは活性に到達した場合、さらなる処置は要求されない。いくつかの実施形態では、生物学的作用は、芽球細胞の成熟もしくは誘導、白血病性芽球細胞のアポトーシス、発熱、悪液質もしくは皮膚白血病の消散、正常な造血の回復、および/または完全緩解である。いくつかの実施形態では、生物学的作用はクロマチン状態の持続的な変化である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、ヒストンメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチンメチル化の低下はH3K79のメチル化の低下である。いくつかの実施形態では、クロマチン状態の持続的な変化は、処置後1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日、28日、29日、30日またはそれ以上の日数に存在する。
「併用療法」は、各治療剤が異なる時点で投与される、これらの治療剤の逐次的な投与、ならびにこれらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも2つの同時または実質的に同時の投与を包含することを意図する。同時投与は、たとえば、固定比率の各治療剤を含有する単一カプセル剤または治療剤の各々についての複数の単一カプセル剤を被検体に投与することによって達成することができる。各治療剤の逐次的または実質的に同時の投与は、以下に限定されるものではないが、経口経路、静注経路、筋肉内経路および粘膜組織による直接吸収を含む、任意の適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路によりまたは異なる経路により投与することができる。たとえば、選択された併用の最初の治療剤は静脈内注射により投与することができ、一方他の治療剤は経口投与することができる。あるいは、たとえば、治療剤をすべて経口投与することも、または静脈内注射により投与することもできる。治療剤が投与される順序は厳密には重要ではない。治療剤はまた交互に投与してもよい。
本発明で注目する併用療法は、疾患または癌の処置において相乗効果をもたらし得るものである。「相乗効果」は、治療剤の併用の効力が単独投与されたいずれの薬剤の効果の合計よりも大きい場合として定義される。相乗効果はまた、化合物または他の治療剤のいずれについても単剤として投与することによって達成することができない効果でもあり得る。相乗効果には、以下に限定されるものではないが、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の阻害または被検体の生存期間の延長による癌処置の効果が含まれる。相乗効果にはまた、癌細胞生存率の低下、癌細胞死の誘導および癌細胞増殖の阻害または遅延も含まれ得る。
本明細書に提示するように、式(I)の化合物と1つまたは複数の治療剤との併用投与は、相乗効果をもたらす。本明細書に提示するように、式(I)の化合物と治療剤の併用は、相乗的な抗増殖反応、白血病細胞におけるアポトーシスの相乗的な誘導、および白血病細胞の分化の相乗的な誘導をもたらす。本明細書に提示するように、治療剤の投与前に式(I)の化合物の投与により白血病細胞が感作される場合にも、相乗効果が得られる。
「併用療法」はまた、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法(たとえば、外科手術または放射線処置)とのさらなる併用における、上記の治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療剤の併用と非薬物処置との共同作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置は任意の好適な時期に行うことができる。たとえば、適合する症例では、非薬物処置が治療剤の投与のためにおそらく数日間または数週間も一時的に中断される場合でも依然として有益な効果が達成される。
別の態様では、本発明の組成物は放射線療法と併用して投与することができる。放射線療法はまた、本発明の組成物および複数薬剤療法の一部として本明細書に記載の他の化学療法剤と併用して施すことができる。
本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防する用量で、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合された、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と本明細書に開示された1つまたは複数の他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防する用量で、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合された、表1〜4の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防する用量で、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合された、式:
を有する化合物A2またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の疾患または状態を処置または予防する用量で、薬学的に好適なキャリアまたは賦形剤と混合された、式:
を有する化合物D16またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物はまた、他の治療剤または治療手段と併用して、同時に、逐次的にまたは交互に投与することができる。
本発明の組成物の混合物もまた、単一混合物としてまたは好適な製剤化された医薬組成物で患者に投与することができる。
「医薬組成物」は、被検体への投与に好適な形態で本発明の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、たとえば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分(たとえば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤)の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、材料、組成物、キャリアおよび/または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途のほか、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の1種および2種以上の両方を含む。
本発明の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、たとえば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(たとえば、吸入)、経皮投与(局所)、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分:無菌希釈液、たとえば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌薬、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、たとえばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、たとえばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、たとえば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。pHは、酸または塩基、たとえば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。たとえば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況(たとえば、癌、前癌および同種のもの)および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康;その状態の性質および程度;ならびに投与のために選択した治療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
いずれの化合物でも、治療有効量は、たとえば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療/予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、たとえば、ED50(集団の50%で治療効果のある用量)およびLD50(集団の50%致死用量)により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、LD50/ED50比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤(単数または複数)を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤相互作用(単数または複数)、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性/反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって3〜4日毎、毎週あるいは2週に1回投与してもよい。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、たとえば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および/または助剤を含む、1種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、たとえば、水、エタノール、ポリオール(たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの)およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえばマニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した1つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いて濾過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および/または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物:バインダー、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン;賦形剤、たとえばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、たとえばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチ;滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはSterotes;流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリン;または着香剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、たとえば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、たとえば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、たとえばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む)も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、たとえば米国特許第4,522,811号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
治療用途では、本発明に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択した投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに治療を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約0.01mg/kg/日〜約5000mg/kg/日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約1mg/kg/日〜約1000mg/kg/日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約0.1mg/日〜約50g/日;約0.1mg/日〜約25g/日;約0.1mg/日〜約10g/日;約0.1mg〜約3g/日;または約0.1mg〜約1g/日の範囲であってもよい(投与はkg単位の患者の体重、m単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい)。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。たとえば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、休薬日なしで少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で休薬日なしで継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間休薬日なしで投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤と併用して、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤と併用して、休薬日なしで少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤と併用して、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤と併用して、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤と併用して、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で休薬日なして継続的に投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の治療剤と併用して、少なくとも36mg/m、少なくとも54mg/mまたは少なくとも80mg/mの用量で、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間休薬日なしで投与される。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
本発明の化合物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本発明の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、たとえば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。たとえば、そうした従来の無毒性塩として、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、たとえば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本発明はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、本明細書で定義した同じ塩の溶媒付加体(溶媒和物)または結晶形(多形)が含まれることを理解すべきである。
本発明の化合物はさらに、エステル、たとえば、薬学的に許容されるエステルとして調製してもよい。たとえば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、たとえば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、たとえば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
本発明の化合物はさらに、プロドラッグ、たとえば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製してもよい。「プロドラッグ(pro−drug)」および「プロドラッグ(prodrug)」という用語は、本明細書において同義で使われ、活性親薬剤をインビボで放出する任意の化合物をいう。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい性質(たとえば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造等)を高めるので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本発明は、本特許請求の範囲に記載された化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含む組成物を包含することを意図している。「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグが被検体に投与されたときに、本発明の活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意図している。本発明のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはインビボで親化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基がインビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合した本発明の化合物を含む。
プロドラッグの例として、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル(たとえば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよびベンゾエート誘導体)およびカルバメート(たとえば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基のエステル(たとえば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN−アシル誘導体(たとえば、N−アセチル)N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル、ならびに同種のものがあるが、これに限定されるものではない。Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,p1−92,Elesevier,New York−Oxford(1985)を参照されたい。
化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口投与、経鼻投与、経皮投与、経肺投与、吸入投与、口腔内投与、舌下投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、直腸内投与、胸膜内投与、髄腔内投与および非経口投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
開示した本発明の化合物の製剤および投与のための技術は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本発明を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本発明を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
本明細書に記載の合成スキームでは、簡潔にするため1つの特定の構造で化合物を描いていることがある。こうした特定の構造は、本発明を異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体のいずれかに限定するものと解釈してはならず、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体は、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を排除するものでもない。
本明細書に記載の化合物は、下記の例に記載された活性の調節、たとえば、ヒストンメチル化、細胞増殖および/またはIC50の調節についてアッセイされる。選択したDOT1L阻害剤に関するDOT1L阻害のIC50値を実施例1に記載されているように決定し、下記に記載する。

癌および神経疾患などの疾患は、タンパク質(たとえば、ヒストン)メチル化のモジュレーター、たとえば、ヒストンメチルトランスフェラーゼまたはヒストンデメチラーゼ酵素活性のモジュレーターの投与により処置することができる。ヒストンメチル化は、癌の特定の遺伝子の異常発現および非神経細胞における神経細胞遺伝子のサイレンシングに関与することが報告されている。本発明の組成物、たとえば、式(I)の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩と本明細書に記載の1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、そうした疾患を処置するために、すなわち、冒された細胞のヒストンメチル化を低減または阻害するために、または対応する正常細胞におけるおよそのメチル化レベルにメチル化を回復させるために使用することができる。
本発明は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により、その過程がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受け得る状態および疾患の症状を処置または緩和するための組成物および方法であって、前記メチル化状態が、DOT1Lの活性により少なくとも部分的に媒介される組成物および方法を提供する。ヒストンのメチル化状態の調節の結果、メチル化により活性化される標的遺伝子および/またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルが影響され得る。この方法は、そうした処置を必要とする被検体に、治療有効量の本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む。
メチル化のモジュレーターは、一般に、細胞増殖の調節のために使用することができる。たとえば、場合によっては、過剰な増殖は、メチル化を低下させる薬剤により低減することができるのに対して、不十分な増殖は、メチル化を増大させる薬剤により刺激することができる。したがって、処置することができる疾患には、良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖(癌)など過剰増殖の疾患が含まれる。
DOT1L介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす障害として、癌、細胞増殖性障害または前癌性状態があり得る。処置することができる例示的な癌として、脳およびCNS癌、腎臓癌、卵巣癌、膵癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌または血液癌が挙げられる。たとえば、血液癌は白血病またはリンパ腫である。好ましくは、癌は白血病である。白血病は急性または慢性白血病であってもよい。いくつかの実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病または急性リンパ球性白血病である。いくつかの実施形態では、処置することができる白血病は、混合系統白血病遺伝子(MLL)のキメラ融合またはMLLの縦列部分重複(MLL−PTD)を含む、染色体11q23上の染色体再構成を特徴とする白血病である。いくつかの実施形態では、処置することができる白血病は、MLLの遺伝的異常の存在を特徴とする白血病である。そうした遺伝的異常として、染色体再構成、たとえばMLL遺伝子の転座、欠失および/または重複が挙げられる。MLLは、MLLのキメラ融合、MLL遺伝子の縦列部分重複(MLL−PTD)または非再構成MLLを有するものと分類または特徴付けられてきた。
本明細書に記載の併用療法により処置することができる障害は、染色体11q23上の遺伝子の転座、欠失および/または重複のために投薬治療を受ける障害であり得る。
一般に、メチル化モジュレーターである化合物は、細胞増殖の調節のために使用することができる。たとえば、場合によっては、過剰な増殖は、メチル化を低下させる薬剤により低減することができるのに対して、不十分な増殖は、メチル化を増大させる薬剤により刺激することができる。したがって、本発明の化合物により処置することができる疾患には、良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖など過剰増殖の疾患が含まれる。
本明細書で使用する場合、「それを必要とする被検体」は、DOT1L介在性のタンパク質メチル化が役割を果たす障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体をいう。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有していてもよい。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、たとえば、任意の哺乳動物、たとえばヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態では、被験体は小児である。いくつかの実施形態では、被検体は18歳よりも若齢である。いくつかの実施形態では、被検体は、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1歳よりも若齢である。いくつかの実施形態では、被検体は3か月齢〜18歳の間である。
本発明の被験体は、癌または前癌性状態と診断されている、それらの症状を有する、またはそれらを発症するリスクのある任意のヒト被験体を含む。
それを必要とする被検体は、DOT1Lに関連する障害を有する被検体であってもよい。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有していてもよい。好ましくは、それを必要とする被検体は癌を有する。それを必要とする被検体はDOT1Lに関連する癌を有してもよい。好ましい態様では、それを必要とする被検体は、脳および中枢神経系(CNS)癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、前立腺癌および血液癌からなる群から選択される1つまたは複数の癌を有する。好ましくは、それを必要とする被検体は、白血病またはリンパ腫である血液癌を有する。例示的な白血病としてMLLがある。本発明の他の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫を含む)、白血病(小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む)、骨髄系新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
それを必要とする被検体は、以前に癌または前癌性状態を有すると診断または確認された被検体であってもよい。それを必要とする被検体はまた、癌または前癌性状態を有する(罹患している)被検体であってもよい。あるいは、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体(すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体)であってもよい。
それを必要とする被検体は、HOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよびDOT1Lからなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の増加した発現(mRNAまたはタンパク質)レベルおよび/または活性レベルに関連する癌を有してもよい。それを必要とする被検体は、HOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよびDOT1Lからなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の下流の少なくとも1つのシグナル伝達要素の少なくとも1つの増加したmRNAレベル、タンパク質レベルおよび/または活性レベルを有していてもよい。こうした下流要素は、当該技術分野において容易に知られ、他の転写因子またはシグナル伝達タンパク質を含めてもよい。本明細書で使用する場合、「活性の増加」という用語は、野生型と比較して遺伝子産物/タンパク質の増加またはその機能の増加をいう。これを踏まえて、mRNAもしくはタンパク質の発現レベルおよび/または活性レベルの増加は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法を用いて検出することができる。
任意選択的にそれを必要とする被検体は、癌または前癌性状態に対して少なくとも1つの治療介入を既に受けたことがある、受けているあるいは受ける予定である。
それを必要とする被検体は、最も新しい療法に対する難治性癌を有していてもよい。「難治性癌」は、処置に反応しない癌を意味する。癌は処置の初期に抵抗性がある場合も、または処置中に抵抗性になる場合もある。難治性癌は抵抗性癌とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は少なくとも1つの従来療法を受けた。
いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、以前の療法の結果として二次癌を有してもよい。「二次癌」は、以前の発癌療法、たとえば化学療法によりあるいはその結果として発生する癌を意味する。いくつかの実施形態では、二次癌は血液癌、たとえば白血病である。
被検体は、DOT1Lヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤または他の任意の治療剤に対して耐性を示すことがある。
本発明はまた、白血病を有する被検体に対する併用療法を選択する方法を特徴とする。この方法は、被検体由来のサンプルにおいてHOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよび/またはDOT1Lのレベルを検出するステップ;および増加したレベルのHOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよび/またはDOT1Lの存在に基づき、白血病を処置するための併用療法を選択するステップを含む。一実施形態では、この療法は、被検体に本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、治療有効量の本発明の組成物を被検体に投与することをさらに含む。一実施形態では、白血病はMLL遺伝子の縦列部分重複(MLL−PTD)nを特徴とする。別の実施形態では、白血病は、HOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよび/またはDOT1Lの過剰発現を特徴とする。
本明細書に記載の方法および使用は、被検体への本発明の組成物(たとえば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物)の投与前および/または投与後に、それを必要とする被検体に由来するサンプルにおいて、HOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよび/またはDOT1LのmRNAレベル、タンパク質レベルおよび/または活性(機能)レベルを検出するステップを含むことができる。試験サンプルにおける増加したレベルのHOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよび/またはDOT1Lの存在は、被検体が本明細書に記載の併用療法に感受性であることを示す。
本発明は、被検体のHOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよびDOT1Lからなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の増加した遺伝子発現(mRNAまたはタンパク質)レベルおよび/または増加した機能または活性レベルの遺伝子スクリーニングにより、被検体の個別化した医療、処置および/または癌の管理を提供する。たとえば、本発明は、併用療法に対する被検体の反応性を判定して、被検体が併用療法に感受性がある場合、被検体に本発明の組成物を投与することにより、それを必要とする被検体の癌の症状または前癌性状態を処置または緩和するための方法を提供する。反応性は、被検体からサンプルを採取し、HOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよびDOT1Lからなる群から選択される少なくとも1つのタンパク質の増加したmRNAもしくはタンパク質レベルおよび/または増加した活性レベルを検出することにより判定され、そうした発現および/または機能の増加の存在から、被検体は本発明の組成物に感受性があることが示される。被検体の反応性が判定されたならば、治療有効量の組成物、たとえば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物を投与することができる。組成物の治療有効量は、当業者が判定することができる。
本明細書で使用する場合、「反応性」という用語は、「反応性のある」、「感受性のある」および「感受性」と同義であり、本発明の組成物を投与されたときに被検体が治療反応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび/もしくは壊死を起こし、かつ/または成長、分裂もしくは増殖の低下を示すことを意味する。この用語はまた、被検体が、本発明の組成物を投与されたときに一般集団と比較して、治療反応を示す、たとえば、被検体の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシスおよび/もしくは壊死を起こし、かつ/または成長、分裂もしくは増殖の低下を示す確率が高くなることまたは高いことを意味する。
「サンプル」は、被検体から得られた任意の生物学的サンプルを意味し、以下に限定されるものではないが、細胞、組織サンプル、体液(粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液および精液があるが、これに限定されるものではない)、腫瘍細胞および腫瘍組織がある。好ましくは、サンプルは、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿および血清から選択される。サンプルは、処置または検査中の被検体から得てもよい。あるいはサンプルは、当該技術分野における通常の業務に従い医師が採取してもよい。
mRNAもしくはタンパク質の発現レベルおよび/または活性レベルの増加は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法を用いて検出することができる。たとえば、活性レベルの増加は、遺伝子産物の生物学的機能、たとえばDOT1Lのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性(すなわち、イムノブロットによるヒストン基質、たとえばH3K79のメチル化);HOXA9、MEIS2またはMEIS1の転写活性(すなわち、RT−PCRによるHOXA9標的遺伝子、MEIS2標的遺伝子またはMEIS1標的遺伝子の発現レベル);またはFLT3のリン酸化活性(すなわち、イムノブロットまたはラジオイムノアッセイによるFLT3標的のリン酸化状態)を測定することにより検出することができる。あるいは、機能獲得変異は、HOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよびDOT1Lからなる群から選択されるタンパク質をコードする核酸配列の任意の変化を検出することにより判定することができる。たとえば、機能獲得変異を有するHOXA9、FLT3、MEIS1、MEIS2、TBP、BCLおよびDOT1Lをコードする核酸配列は、当該技術分野において周知の方法に従い、適切に選択されたDNAおよびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プライマーの供給源を用いて全ゲノムリシーケンシングまたはターゲット領域リシーケンシング(後者はターゲットリシーケンシングとも呼ばれる)により検出することができる。この方法は典型的かつ一般的に、ゲノムDNA精製、目的の領域を増幅するためのPCR増幅、サイクルシーケンシング、シーケンシング反応クリーンアップ、キャピラリー電気泳動および/またはデータ解析の各ステップを必要とする。あるいはまたはさらに、この方法は、マイクロアレイを用いたターゲット領域ゲノムDNAキャプチャーおよび/またはシーケンシングの使用を含んでもよい。適切なPCRプライマーを選択し、リシーケンシングを行うためのキット、試薬および方法は、たとえば、Applied Biosystems、AgilentおよびNimbleGen(Roche Diagnostics GmbH)から市販されている。mRNA発現の検出は、当該技術分野において公知の方法、たとえばノーザンブロット、核酸PCR、および定量RT−PCRにより検出することができる。ポリペプチド発現(すなわち、野生型またはミュータント)の検出は、当該技術分野において任意の好適なイムノアッセイ、たとえばウエスタンブロット解析を用いて行うことができる。
本明細書で使用する場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の制御不能な増殖もしくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖により、癌性であることもあればそうでない場合もある望ましくない状態または疾患が発症し得る状態をいう。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が無秩序である種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害として、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌性状態、in situ腫瘍、被包性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、充実性腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫および急速に分裂する細胞があるが、これに限定されるものではない。「急速に分裂する細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、同じ組織内の隣接するまたは並列する細胞において予想または観察される速度を上回るまたはそれより大きな速度で分裂する任意の細胞と定義される。
細胞増殖性障害は前癌または前癌性状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。好ましくは、本明細書に規定される方法は癌の症状を処置または緩和するために使用される。「癌」という用語は、充実性腫瘍のほか、血液腫瘍および/または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性状態である細胞増殖性障害を発現している細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を用いて、癌細胞または前癌性細胞を同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、組織サンプル(たとえば、生検標本)の組織学的分類またはグレード分類により同定してもよい。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定してもよい。
例示的な非癌性状態または障害として、関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ球増殖状態;先端巨大症;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎状態;敗血症;敗血症性ショック;内毒素性ショック;グラム陰性敗血症;毒素ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵線維症;肝線維症;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候群;発熱(pyresis);再狭窄症;脳マラリア;脳卒中および虚血傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠状動脈症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、滑液包炎;腱炎;腱鞘炎;ヘルニア様、断裂性もしくは脱出性椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;再狭窄症;珪肺症;肺肉腫;骨吸収疾患、たとえば骨粗鬆症;移植片対宿主反応;多発性硬化症;ループス;線維筋痛症;AIDSおよび他のウイルス性疾患、たとえば帯状疱疹、単純ヘルペスIもしくはII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス;ならびに糖尿病があるが、これに限定されるものではない。
例示的な癌として、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌(非メラノーマ性)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer、urinary bladder cancer)、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、Seziary症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌(gastric cancer、stomach cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇および口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、Waldenstramマクログロブリン血症、髄芽腫、メラノーマ、眼内(眼)メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌(oral cancer、oral cavity cancer)、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞 膵癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非メラノーマ性)、皮膚癌(メラノーマ)、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍があるが、これに限定されるものではない。
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞に関係する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害として、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物、マスト細胞新生物、骨髄形成異常、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害として、血液系の細胞の過形成、異形成および化生を挙げることができる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を処置するのに使用してもよい。本発明の血液癌として、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児期リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚由来のリンパ腫)、白血病(小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病およびマスト細胞白血病を含む)、骨髄系新生物およびマスト細胞新生物を挙げることができる。
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関係する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌または前癌性状態、肺の良性増殖または病変、および肺の悪性増殖または病変、および肺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。好ましくは、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。肺癌として、肺の癌のすべての型を挙げることができる。肺癌として、悪性肺新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。肺癌として、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮細胞癌および中皮腫を挙げることができる。肺癌として、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を挙げることができる。肺癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性(たとえば、混合細胞型)を有する肺新生物を挙げることができる。
肺の細胞増殖性障害として、肺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺癌、肺の前癌性状態を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、肺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、アスベストによる過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖性障害として、円柱上皮が重層扁平上皮に置換された状態、および粘膜異形成を挙げることができる。有害な環境化学物質、たとえばタバコの煙およびアスベストを吸入した個体は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い場合がある。個体に肺の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の肺疾患として、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化肺胞炎およびホジキン病を挙げることができる。
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞に関係する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を処置するのに使用してもよい。結腸癌として、結腸の癌のすべての型を挙げることができる。結腸癌として、散発性および遺伝性結腸癌を挙げることができる。結腸癌として、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型的カルチノイド腫瘍、および非定型的カルチノイド腫瘍を挙げることができる。結腸癌として、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮細胞癌を挙げることができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連していてもよい。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされることがある。
結腸の細胞増殖性障害として、結腸細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として、結腸癌、結腸の前癌性状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害として腺腫を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成を特徴としてもよい。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある既往の結腸疾患として、既往の結腸癌を挙げることができる。個体に結腸の細胞増殖性障害の発症を引き起こしやすい可能性がある現在の疾患として、クローン病および潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連していてもよい。個体は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のため、結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが高い可能性がある。
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞に関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。膵臓の細胞増殖性障害として、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌性状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。膵癌は、膵臓の癌のすべての型を含む。膵癌として、導管腺癌、腺扁平上皮癌、多形巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞性癌、細葉細胞癌、分類不能大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫を挙げることができる。膵癌はまた、組織化学的および超徴形態学的多様性(たとえば、混合細胞型)を有する膵臓の新生物を含んでもよい。
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺細胞に関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌性状態、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。前立腺の細胞増殖性障害として、前立腺の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞に関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の前癌または前癌性状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、皮膚の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞に関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。卵巣の細胞増殖性障害として、卵巣の前癌または前癌性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。皮膚の細胞増殖性障害として、卵巣の細胞の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞に関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害として、乳房細胞を侵す細胞増殖性障害のすべての型を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳癌、乳房の前癌または前癌性状態、乳房の良性増殖または病変、および乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および臓器の転移病変を挙げることができる。乳房の細胞増殖性障害として、乳房の過形成、化生および異形成を挙げることができる。
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前癌性状態であってもよい。本発明の組成物は、乳房の前癌性状態を処置するのに使用してもよい。乳房の前癌性状態として、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、乳管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉性新生物、およびステージ0もしくはグレード0の乳房の増殖または病変(たとえば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌または上皮内癌)を挙げることができる。乳房の前癌性状態は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)により承認されたTNM分類スキームに従いステージ判定することができ、原発腫瘍(T)にはステージT0またはTisが割り当てられ;所属リンパ節(N)にはステージN0が割り当てられ;遠隔転移(M)にはステージM0が割り当てられている。
乳房の細胞増殖性障害は乳癌であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。乳癌は、乳房の癌のすべての型を含む。乳癌として、原発性上皮乳癌を挙げることができる。乳癌として、乳房が他の腫瘍、たとえばリンパ腫、肉腫またはメラノーマに罹患している癌を挙げることができる。乳癌として、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫および乳房の原発性リンパ腫を挙げることができる。乳癌として、ステージI、II、IIIA、IIIB、IIICおよびIVの乳癌を挙げることができる。乳房の腺管癌として、浸潤癌、管内成分優位の浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、ならびに面皰型、粘液(膠様)型、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様型、乳頭型、硬性型および管状型からなる群から選択される組織学的型を有する乳房の腺管癌を挙げることができる。乳房の小葉癌として、in situ成分優位の浸潤性小葉癌、浸潤性(invasive)小葉癌、および浸潤性(infiltrating)小葉癌を挙げることができる。乳癌として、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性腺管癌を伴うパジェット病を挙げることができる。乳癌として、組織化学的および超徴形態学的多様性(たとえば、混合細胞型)を有する乳房新生物を挙げることができる。
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、乳癌を処置するのに使用してもよい。処置できる乳癌として、家族性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌として、散発性乳癌を挙げることができる。処置できる乳癌は、男性/雄被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、女性/雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、閉経前の女性/雌被検体に発生しても、あるいは閉経後の女性/雌被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、30歳以上の被検体に発生しても、あるいは30歳未満の被検体に発生してもよい。処置できる乳癌は、50歳以上の被検体または50歳未満の被検体に発生している。処置できる乳癌は、70歳以上の被検体に発生しても、あるいは70歳未満の被検体に発生してもよい。
処置できる乳癌は、BRCA1、BRCA2またはp53の家族性突然変異または自然突然変異を同定するため型別にしてもよい。処置できる乳癌は、HER2/neu遺伝子の増幅を有するもの、HER2/neuを過剰発現するもの、あるいは低レベル、中間レベルまたは高レベルのHER2/neu発現を有するものとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮増殖因子受容体−2、Ki−67、CA15−3、CA 27−29およびc−Metからなる群から選択されるマーカーについて型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ER不明、高ERまたは低ERとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、ER陰性またはER陽性として型別にしてもよい。乳癌のER分類は、任意の再現可能な手段により行ってもよい。乳癌のER分類は、Onkologie 27:175−179(2004)に記載されているように行ってもよい。処置できる乳癌は、PR不明、高PRまたは低PRとして型別にしてもよい。処置できる乳癌は、PR陰性またはPR陽性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型別にしてもよい。処置できる乳癌は、CA 15−3もしくはCA27−29またはその両方の血中レベルの上昇と関連するものとして型別にしてもよい。
処置できる乳癌として、乳房の局所腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節(SLN)生検陰性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、センチネルリンパ節(SLN)生検陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、任意の適用可能な方法により腋窩リンパ節がステージ判定された、1つまたは複数の腋窩リンパ節陽性と関連する乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、リンパ節転移の陰性状態(たとえば、リンパ節転移陰性)またはリンパ節転移の陽性状態(たとえば、リンパ節転移陽性)を有するものとして型別にされた乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌として、体内の他の部位に転移した乳房の腫瘍を挙げることができる。処置できる乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される部位に転移したものとして分類してもよい。処置できる乳癌は、転移性、限局性、局部性、局所局部性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性および手術不能性からなる群から選択される特徴に従い分類してもよい。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、乳房の細胞増殖性障害を処置または予防するのに使用しても、あるいは一般集団と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する被検体の乳癌を処置または予防するのに使用してもよい。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴または個人歴がある女性/雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、BRCA1もしくはBRCA2またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異を有する女性/雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳癌の家族歴、およびBRCA1もしくはBRCA2またはその両方に生殖系列突然変異または自然突然変異がある女性/雌被検体である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、30歳より高齢、40歳より高齢、50歳より高齢、60歳より高齢、70歳より高齢、80歳より高齢、または90歳より高齢の女性/雌である。一般集団と比較して乳癌を発症するリスクが高い被検体は、乳房の非定型的過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、乳管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉性新生物、またはステージ0の乳房の増殖または病変(たとえば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌または上皮内癌)を有する被検体である。
処置できる乳癌は、Scarff−Bloom−Richardson方式に従い組織学的にグレード分けしてもよく、この場合、乳腺腫瘍には1、2または3の有糸分裂数スコア;1、2または3の核異型度スコア;1、2または3の脈管形成スコア;および3〜9のScarff−Bloom−Richardson総スコアが割り当てられる。処置できる乳癌には、グレード1、グレード1〜2、グレード2、グレード2〜3またはグレード3からなる群から選択される、International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancerによる腫瘍グレードが割り当てられていてもよい。
処置できる癌は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)のTNM分類方式に従いステージ判定することができ、この場合、腫瘍(T)にはTX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4cまたはT4dのステージが割り当てられており;所属リンパ節(N)にはNX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3bまたはN3cのステージが割り当てられており;遠隔転移(M)にはMX、M0またはM1のステージが割り当てられ得る。処置できる癌は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)分類に従い、ステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIICまたはステージIVとステージ判定することができる。処置できる癌は、AJCC分類に従い、グレードGX(たとえば、評価できないグレード)、グレード1、グレード2、グレード3またはグレード4のグレードを割り当ててもよい。処置できる癌は、AJCCの病理分類(pN)に従い、pNX、pN0、PN0(I−)、PN0(I+)、PN0(mol−)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3bまたはpN3cのステージに判定することができる。
処置できる癌として、直径が約2センチメートル以下であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約2〜約5センチメートルであると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が約3センチメートル以上であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌として、直径が5センチメートル超であると判定された腫瘍を挙げることができる。処置できる癌は、顕微鏡所見によって高分化、中分化、低分化または未分化として分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により有糸分裂数(たとえば、細胞分裂の量)または核異型度(たとえば、細胞の変化)に関して分類してもよい。処置できる癌は、顕微鏡所見により壊死領域(たとえば、死につつあるまたは変性しつつある細胞領域)を伴うものとして分類してもよい。処置できる癌は、異常核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、あるいは外見が異常な1つまたは複数の染色体を有するものと分類してもよい。処置できる癌は、異数体、三倍体、四倍体または倍数性が変化したものとして分類してもよい。処置できる癌は、染色体転座、または全染色体の欠失もしくは重複、または一部の染色体の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するものとして分類してもよい。
処置できる癌は、DNAサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価してもよい。処置できる癌は、細胞の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%が細胞分裂の合成期(たとえば、細胞分裂のS期)にあるものとして型別にしてもよい。処置できる癌は、S期割合が低いまたはS期割合が高いものとして型別にしてもよい。
本明細書で使用する場合、「正常な細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類できない細胞である。正常な細胞には、望ましくない状態または疾患の発症に至る可能性がある制御不能な増殖もしくは異常な増殖、または制御不能かつ異常な増殖が見られない。好ましくは、正常な細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書で使用する場合、「細胞を接触させること」とは、化合物または他の組成物が細胞と直接接触している、あるいは細胞に所望の生物学的作用を起こすのに十分に接近している状態をいう。
本明細書で使用する場合、「候補化合物」とは、その化合物が細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者または臨床医が求めている所望の生物学的または医学的反応を惹起する可能性が高いかどうかを判定するため、1つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで試験したことがあるあるいは試験する予定の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的反応は、癌の処置であってもよい。生物学的または医学的反応は、細胞増殖性障害の処置または予防であってもよい。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとして、以下に限定されるものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイおよび本明細書に記載のアッセイを挙げることができる。
たとえば、使用することができるインビトロ生物学的アッセイは、(1)ヒストン基質(たとえば、目的のヒストンもしくは修飾ヒストンの単離されたヒストンサンプル、または単離されたオリゴヌクレオソーム基質)を組換えDOT1L酵素(たとえば、アミノ酸1〜416を含む組換えタンパク質)と混合するステップ;(2)この混合物に本発明の候補化合物を加えるステップ;(3)非放射性およびH−標識S−アデノシルメチオニン(SAM)を加えて反応を開始させるステップ;(4)過剰量の非放射性SAMを加えて反応を停止させるステップ;(4)取り込まれなかった遊離のH−SAMを洗い流すステップ;および(5)当該技術分野において公知の任意の方法により(たとえば、PerkinElmer TopCountプレートリーダーにより)H−標識ヒストン基質の量を検出するステップを含む。
たとえば、使用することができるインビトロ細胞生存率アッセイは、(1)濃度を増加させた候補化合物(たとえば、化合物A2、化合物D16)の存在下で細胞(たとえば、EOL−1細胞)を培養するステップ;(2)当該技術分野において公知の方法により(たとえば、Millipore Guava Viacountアッセイを用いて)生細胞数を3〜4日毎に判定するステップ;(3)濃度依存増殖曲線をプロットするステップ;および任意選択的に(4)濃度依存増殖曲線から当該技術分野において公知の方法により(たとえば、GraphPad Prismソフトウェア)を用いてIC50値を算出するステップを含む。
たとえば、使用することができるヒストンメチル化アッセイは、(1)候補化合物(たとえば、化合物A2または化合物D16)の存在下で細胞(たとえば、EOL−1細胞)を培養するステップ;(2)細胞を回収するステップ;(3)当該技術分野において公知の方法(たとえば、硫酸沈殿)を用いてヒストンタンパク質を抽出するステップ;(4)SDS−PAGE電気泳動によりヒストン抽出物を分画し、フィルターに転写するステップ;(5)目的のタンパク質またはメチル化タンパク質に特異的な抗体(たとえば、H3K79me2特異抗体および総ヒストンH3特異抗体)でフィルターをプローブするステップ;および(6)当該技術分野において公知の方法(たとえば、Li−cor Odyssey赤外撮像装置)を用いて抗体のシグナルを検出するステップを含む。
たとえば、使用することができる遺伝子発現アッセイは、(1)候補化合物(たとえば、化合物A2または化合物D16)の存在下または非存在下で細胞(たとえば、EOL−1細胞、Molm13細胞、MV411細胞、LOUCY細胞、SemK2細胞、Reh細胞、HL60細胞、BV173細胞またはJurkat細胞)を培養するステップ;(2)細胞を回収するステップ;(3)当該技術分野において公知の方法(たとえば、Qiagen RNeasyキット)を用いてRNAを抽出するステップ;(4)抽出したRNAからcDNAを合成するステップ(たとえば、Applied Biosystems逆転写酵素キット);(5)たとえば、プライマーおよびプローブ(たとえば、Applied Biosystems社製のHOXA9、FLT3、MEIS1、MESI2、TBP、BCL、DOT1L、およびβ2−ミクログロブリンに関する予め設計された標識プライマーおよびプローブセット)、合成されたサンプルcDNA、およびqPCRマスターミックス試薬(たとえば、Applied Biosystems TaqmanユニバーサルPCRマスターミックス)を用いてqPCR反応を準備するステップ;(6)サンプルをPCR装置(たとえば、Applied Biosystems)にかけるステップ;(7)データの解析および相対遺伝子発現の計算を行うステップを含む。
本明細書で使用する場合、「単独療法」とは、それを必要とする被検体に単一の活性化合物または治療用化合物を投与することをいう。好ましくは、単独療法は、治療有効量の単一の活性化合物の投与を含む。たとえば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体の1つを用いた、癌の処置を必要とする被検体への癌単独療法である。一態様では、単一の活性化合物は本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物である。
本明細書で使用する場合、「処置すること」または「処置する」は、疾患、状態または障害の対処を目的とした患者の管理およびケアをいい、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、あるいは疾患、状態もしくは障害を除去するため本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物はまた、疾患、状態または障害を予防するために使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を減少または除去することをいう。
本明細書で使用する場合、「緩和する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度を低下させるプロセスを記載することを意図している。重要な点として、徴候または症状は、除去することなく緩和することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物を投与すると徴候または症状が除去されるが、しかしながら、除去は必須ではない。効果的な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。たとえば、複数の部位で起こり得る癌などの障害の徴候または症状は、複数の部位の少なくとも1つで癌の重症度が低下すると緩和される。
本明細書で使用する場合、「重症度」という用語は、癌が前癌性または良性状態から悪性状態に変化する可能性を記載することを意図している。あるいは、またはさらに、重症度は、たとえば、TNM方式(International Union Against Cancer(UICC)およびAmerican Joint Committee on Cancer(AJCC)により認められた)により、あるいは他の当該技術分野において承認されている方法により癌の病期を記載することを意図している。癌の病期とは、原発腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍数およびリンパ節転移(癌のリンパ節への広がり)などの因子に基づく癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該技術分野において承認されている方法により腫瘍グレードを記載することを意図している(米国国立癌研究所(National Cancer Institute)、www.cancer.govを参照されたい)。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、そして腫瘍がいかに急速に増殖し広がる傾向があるかという観点から癌細胞を分類するのに使用するシステムである。腫瘍グレードを判定する際は、細胞の構造および増殖パターンなど多くの因子が考慮される。腫瘍グレードの判定に使用される具体的な因子は、各癌型によって異なる。重症度はまた、腫瘍細胞が同じ組織型の正常な細胞にどの程度類似しているかを示す、分化とも呼ばれる組織学的グレードもいう(米国国立癌研究所(National Cancer Institute、www.cancer.govを参照されたい)。さらに、重症度は、腫瘍細胞の核の大きさおよび形状と、分裂している腫瘍細胞の割合とを示す核グレードについてもいう(米国国立癌研究所(National Cancer Institute、www.cancer.govを参照されたい)。
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子をどの程度分泌したか、細胞外マトリックスをどの程度分解したか、どの程度血管新生化したか、隣接した組織への接着をどの程度失ったか、あるいはどの程度転移したかをいう。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した部位の数も示す。最後に、重症度は、様々な型および部位の腫瘍の処置のしにくさを含む。たとえば、手術不能な腫瘍、複数の器官に到達しやすい癌(血液系および免疫系の腫瘍)、および伝統的な処置に最も抵抗性があるものが、最も重度と見なされる。これらの状況において、被検体の平均余命の延長および/または疼痛の低下、癌性細胞の比率の低下または細胞が1つの系に限定されること、ならびに癌の病期/腫瘍グレード/組織学的グレード/核グレードの改善は、癌の徴候または症状の緩和と見なされる。
本明細書で使用する場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、障害または体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。症状は、症状を経験している個体が感じあるいは気付くものであるが、他人は容易に気付くことができない。他人は、非医療専門家と定義される。
本明細書で使用する場合、「徴候」という用語も、体内に適切でないものがあることの兆しと定義される。ただし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により確認することができるものと定義される。
癌は、ほとんどすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患群である。徴候および症状は、癌がどこにあるか、癌の大きさ、および癌が近くの器官または構造にどの程度影響を与えるかによって異なる。癌が広がる(転移する)場合、症状は体の様々な部分で現れることがある。
癌が増殖すると、癌は近くの器官、血管および神経を押し始める。この圧力により癌の徴候および症状の一部が出る。癌が重要な領域、たとえば脳の特定の部分にある場合、最も小さな腫瘍でも初期症状が出ることがある。
一方、癌は往々にして、癌が非常に大きく増殖するまで少しも症状が生じない場所で始まる。膵臓癌は、たとえば、通常身体の外側から触知できるほど大きく増殖しない。膵癌の中には、膵癌が近くの神経周辺に増殖し始めて(これにより背部痛が起こる)初めて症状が出るものがある。膵癌によっては胆管周囲に増殖し、胆汁の流れが遮断され、黄疸と呼ばれる皮膚の黄変が生じるものもある。膵癌はこれらの徴候または症状が出るまでには、通常進行期になっている。
癌はまた、発熱、疲労または体重減少などの症状を引き起こすこともある。これは、癌細胞が身体のエネルギー供給の多くを使い尽くす、あるいは身体の代謝を変化させる物質を放出するためである可能性がある。あるいは癌は、こうした症状を起こすように免疫系を反応させることもある。
場合によっては、癌細胞は、通常癌に起因するとは考えられない症状を引き起こす物質を血流に放出する。たとえば、一部の膵臓癌は、下肢静脈に血栓を生じさせる物質を放出することができる。一部の肺癌は、血中カルシウムレベルに影響を及ぼすホルモン様物質を作り、神経および筋肉を侵して脱力および眩暈を引き起こす。
癌は、種々の癌細胞のサブタイプが存在すると現れる、いくつかの一般的な徴候または症状を示す。癌の人の大部分は、その疾患によりいずれ体重が減少する。10ポンド以上の不明な(意図しない)体重減少は、癌、特に膵臓、胃、食道または肺の癌の最初の徴候である場合がある。
発熱は癌に非常に多いが、進行疾患でより頻繁に見られる。ほぼすべての癌患者は、特に癌またはその処置が免疫系に影響を与え、身体が感染と戦うことが困難になる場合、いずれかの時点で発熱を有する。頻度は低いが、発熱は、白血病またはリンパ腫などのように癌の初期徴候であることもある。
癌が進行すると、疲労が重要な症状である場合がある。ただし、白血病のような癌においては、あるいは一部の結腸癌または胃癌(stomach cancer)のように癌により出血が進行している場合は、疲労が早期に起こることもある。
一部の癌、たとえば骨癌または精巣癌では、疼痛が初期症状であることがある。ただしほとんどの場合、疼痛は進行疾患の症状である。
皮膚の癌(次のセクションを参照)と共に、一部の内臓癌は見て分かる皮膚徴候が出ることがある。こうした変化として、暗色になる皮膚(色素沈着過剰)、黄色に見える皮膚(黄疸)または赤色に見える皮膚(紅斑);そう痒;または多毛症が挙げられる。
あるいは、またはさらに、癌のサブタイプは特定の徴候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は癌を示すことがある。長期の便秘、下痢または便の大きさの変化は、結腸癌の徴候である場合がある。排尿に伴う疼痛、血尿、または膀胱機能の変化(たとえば排尿頻度の増加または減少)は、膀胱または前立腺癌に関係している可能性がある。
皮膚状態の変化または新たな皮膚状態の出現は、癌を示すことがある。皮膚癌は出血し、治癒していないただれのように見えることがある。持続性の口内のただれは、特に喫煙する、タバコを噛む、または頻繁に飲酒する患者において口腔癌である可能性がある。陰茎または膣のただれは、感染症あるいは初期癌の徴候である場合がある。
異常な出血または分泌は、癌を示すことがある。異常な出血は、初期癌あるいは進行癌で起こり得る。血液の混じった痰(sputumまたはphlegm)は、肺癌の徴候である場合がある。血液の混じった便(または暗色もしくは黒色便)は、結腸または直腸癌の徴候である可能性がある。頸部または子宮内膜(子宮の内膜)の癌は、膣出血を引き起こすことがある。血尿は、膀胱または腎臓癌の徴候である場合がある。乳頭からの血性分泌物は、乳癌の徴候である可能性がある。
乳房または身体の他の部分の肥厚またはしこりは、癌の存在を示すことがある。多くの癌は、主に乳房、睾丸、リンパ節(腺)および身体の軟部組織の皮膚上から触知することができる。しこりまたは肥厚は、癌の初期または後期の徴候である場合がある。任意のしこりまたは肥厚は、特にその形成が新しいか、あるいは大きさが大きくなっている場合、癌を示唆することがある。
消化障害または嚥下困難は、癌を示すことがある。消化障害または嚥下困難には一般に他に原因があるものの、これらの症状は、食道、胃または咽頭(pharynxまたはthroat)の癌の徴候である可能性がある。
疣贅または黒子に変化が見られるようになると、癌が示唆される場合がある。色、大きさまたは形状が変化した、あるいはその明確な境界が失われた任意の疣贅、黒子または雀斑は、癌発症の可能性を示す。たとえば、皮膚病変はメラノーマであり得る。
持続性の咳または嗄声は、癌を示唆することがある。治らない咳は、肺癌の徴候である可能性がある。嗄声は、喉頭(larynxまたはvoice box)または甲状腺の癌の徴候であることがある。
上記に列挙した徴候および症状は、癌に高頻度に見られるものであるが、頻度がより低く、本明細書に列挙していない他の症状も多くある。ただし、当該技術分野において承認されている癌の徴候および症状はすべて、本発明に包含されることを意図している。
癌を処置すると、腫瘍の大きさが小さくなることがある。腫瘍の大きさが小さくなることは、「腫瘍退縮」という場合もある。好ましくは、処置後、腫瘍の大きさは、処置前のその大きさと比較して5%以上縮小し;一層好ましくは、腫瘍の大きさは10%以上縮小し;一層好ましくは20%以上縮小し;一層好ましくは30%以上縮小し;一層好ましくは40%以上縮小し;なお一層好ましくは、50%以上縮小し;最も好ましくは、75%超縮小する。腫瘍の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定してもよい。
癌を処置すると、腫瘍容積が縮小することがある。好ましくは、処置後、腫瘍容積は、処置前のその大きさと比較して5%以上縮小し;一層好ましくは、腫瘍容積は10%以上縮小し;一層好ましくは20%以上縮小し;一層好ましくは30%以上縮小し;一層好ましくは40%以上縮小し;なお一層好ましくは50%以上縮小し;最も好ましくは75%超縮小する。腫瘍容積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
癌を処置すると、腫瘍の数が減少する。好ましくは、処置後、腫瘍数は、処置前の数と比較して5%以上減少し;一層好ましくは、腫瘍数は10%以上減少し;一層好ましくは20%以上減少し;一層好ましくは30%以上減少し;一層好ましくは40%以上減少し;なお一層好ましくは50%以上減少し;最も好ましくは75%超減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
癌を処置すると、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病変の数が減少することがある。好ましくは、処置後、転移病変の数は、処置前の数と比較して5%以上減少し;一層好ましくは、転移病変の数は10%以上減少し;一層好ましくは20%以上減少し;一層好ましくは30%以上減少し;一層好ましくは40%以上減少し;なお一層好ましくは50%以上減少し;最も好ましくは75%超減少する。転移病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼または特定の倍率で観察できる転移病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、キャリアを単独投与した集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層好ましくは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、未処置被検体の集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層好ましくは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の平均生存期間が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して延長されることがある。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて;一層好ましくは60日を超えて;一層好ましくは90日を超えて;最も好ましくは120日を超えて延長される。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生存期間の延長は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。集団の平均生存期間の延長はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の平均生存期間を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率がキャリアを単独投与した集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が未処置集団と比較して低下することがある。癌を処置すると、処置した被検体の集団の死亡率が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログもしくは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して低下することがある。好ましくは、死亡率は2%超;一層好ましくは5%超;一層好ましくは10%超;最も好ましくは25%超低下する。処置した被検体の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、たとえば、集団について活性化合物による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。集団の死亡率の低下はまた、たとえば、集団について活性化合物による初回処置の終了後の単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することにより測定してもよい。
癌を処置すると、腫瘍の成長率が低下することがある。好ましくは、処置後、腫瘍の成長率は処置前の数と比較して少なくとも5%低下し;一層好ましくは、腫瘍の成長率は少なくとも10%低下し;一層好ましくは少なくとも20%低下し;一層好ましくは少なくとも30%低下し;一層好ましくは少なくとも40%低下し;一層好ましくは少なくとも50%低下し;なお一層好ましくは少なくとも50%低下し;最も好ましくは少なくとも75%低下する。腫瘍の成長率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の成長率は、単位時間当たり腫瘍直径の変化により測定してもよい。
癌を処置すると、腫瘍の再増殖が抑制されることがある。好ましくは、処置後、腫瘍の再増殖は5%未満であり;一層好ましくは、腫瘍の再増殖は10%未満であり;一層好ましくは20%未満であり;一層好ましくは30%未満であり;一層好ましくは40%未満であり;一層好ましくは50%未満であり;なお一層好ましくは50%未満であり;最も好ましくは75%未満である。腫瘍の再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の再増殖は、たとえば、以前の腫瘍縮小後に、処置後生じた腫瘍の直径の増加を測定することにより測定してもよい。腫瘍の再増殖の抑制は、処置を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞増殖率が低下することがある。好ましくは、処置後、細胞増殖率は少なくとも5%低下し;一層好ましくは少なくとも10%低下し;一層好ましくは少なくとも20%低下し;一層好ましくは少なくとも30%低下し;一層好ましくは少なくとも40%低下し;一層好ましくは少なくとも50%低下し;なお一層好ましくは少なくとも50%低下し;最も好ましくは少なくとも75%低下する。細胞増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖率は、たとえば、組織サンプルにおいて単位時間当たりに分裂している細胞数を測定することにより測定してもよい。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、増殖している細胞の比率が低下することがある。好ましくは、処置後、増殖している細胞の比率は少なくとも5%;一層好ましくは少なくとも10%;一層好ましくは少なくとも20%;一層好ましくは少なくとも30%;一層好ましくは少なくとも40%;一層好ましくは少なくとも50%;なお一層好ましくは少なくとも50%;最も好ましくは少なくとも75%低下する。増殖している細胞の比率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖している細胞の比率は、たとえば組織サンプルにおいて分裂している細胞数を非分裂細胞の数と比較して定量することにより測定される。増殖している細胞の比率は、分裂指数と等価であり得る。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞の増殖部位または領域の大きさが小さくなることがある。好ましくは、処置後、細胞の増殖部位または領域の大きさは、処置前のその大きさと比較して少なくとも5%縮小し;一層好ましくは少なくとも10%縮小し;一層好ましくは少なくとも20%縮小し;一層好ましくは少なくとも30%縮小し;一層好ましくは少なくとも40%縮小し;一層好ましくは少なくとも50%縮小し;なお一層好ましくは少なくとも50%縮小し;最も好ましくは少なくとも75%縮小する。細胞の増殖部位または領域の大きさは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞の増殖部位または領域の大きさは、細胞の増殖部位または領域の直径または幅として測定してもよい。
細胞増殖性障害を処置または予防すると、異常な外観もしくは形態を有する細胞の数または比率が低下することがある。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞数は、処置前のその大きさと比較して少なくとも5%減少し;一層好ましくは少なくとも10%減少し;一層好ましくは少なくとも20%減少し;一層好ましくは少なくとも30%減少し;一層好ましくは少なくとも40%減少し;一層好ましくは少なくとも50%減少し;なお一層好ましくは少なくとも50%減少し;最も好ましくは少なくとも75%減少する。異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、たとえば倒立型培養顕微鏡を用いて顕微鏡観察により測定してもよい。異常な細胞形態は、核異型の形をとることがある。
本明細書で使用する場合、「選択的に」という用語は、ある集団において別の集団より高頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、癌または前癌性細胞に選択的に作用するが、正常な細胞には作用しない。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、ある分子標的(たとえば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を調節するが、別の分子標的(たとえば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)をあまり調節しないように選択的に作用する。本発明はまた、酵素、たとえばタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、あるイベントが集団Bと比較して集団Aで2倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは、集団Bに対して集団Aにおいて選択的に起こる。あるイベントが集団Aで5倍を超える高い頻度で起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。あるイベントが集団Bと比較して集団Aで10倍を超える高い頻度で;一層好ましくは50倍を超える;なお一層好ましくは100倍を超える;最も好ましくは1000倍を超える高い頻度で、集団Aで起こる場合、そのイベントは選択的に起こる。たとえば、細胞死は、正常な細胞と比較して癌細胞で2倍を超える頻度で起こる場合、癌細胞で選択的に起こるといえると考えられる。
本発明の組成物、たとえば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物と1つまたは複数の治療剤とを含む組成物は、分子標的(たとえば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本発明の組成物が、前記化合物が存在しない以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して分子標的の活性を少なくとも2倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。一層好ましくは、本発明の組成物が、前記化合物が存在しないこと以外は同じ条件下の分子標的の活性と比較して分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激または阻害する場合、この組成物は分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現可能な手段により測定することができる。分子標的の活性はインビトロで測定しても、あるいはインビボで測定してもよい。たとえば、分子標的の活性は酵素活性アッセイまたはDNA結合アッセイによりインビトロで測定してもよいし、あるいは、分子標的の活性はレポーター遺伝子の発現をアッセイすることによりインビボで測定してもよい。
本明細書で使用する場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第2のアイソフォームと比較して酵素の第1のアイソフォームの優先的な阻害または刺激(たとえば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較してタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激)を意味する。好ましくは、本発明の組成物は、生物学的作用を得るのに必要な投薬量で最低4倍の差、好ましくは10倍の差、一層好ましくは50倍の差を示す。好ましくは、本発明の組成物は、阻害の範囲にわたりこの差を示し、この差の例としてIC50、すなわち、目的の分子標的の50%阻害が挙げられる。
本発明の組成物を細胞またはそれを必要とする被検体に投与すると、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性が調節(すなわち、刺激または阻害)され得る。本発明の化合物を用いて、以下に限定されるものではないが、タンパク質メチルトラスフェラーゼなどいくつかの細胞内標的を調節することができる。
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントの調節に関わる生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも2つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、そのどちらも細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の1つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
本明細書で使用する場合、「細胞周期チェックポイント制御因子」とは、細胞周期チェックポイントの調節において少なくともある程度機能し得る組成物をいう。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激作用もしくは阻害作用を有しても、あるいはその両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント制御因子はタンパク質でも、あるいはタンパク質でなくてもよい。
癌または細胞増殖性障害を処置すると、細胞死が起こることがあり、好ましくは細胞死により、ある集団で細胞の数が少なくとも10%減少する。一層好ましくは、細胞死は、少なくとも20%の減少;一層好ましくは少なくとも30%の減少;一層好ましくは少なくとも40%の減少;一層好ましくは少なくとも50%の減少;最も好ましくは少なくとも75%の減少を意味する。集団における細胞数は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団における細胞数は、蛍光活性化セルソーター(FACS)、免疫蛍光顕微鏡および光学顕微鏡により測定してもよい。細胞死を測定する方法は、Li et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5):2674−8,2003に示される通りである。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
好ましくは、有効量の本発明の組成物は、正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の組成物の投与により、正常な細胞に10%を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の組成物は正常な細胞に対してあまり細胞毒性を示さない。治療有効量の組成物の投与により、正常な細胞に10%を超えて細胞死が誘導されない場合、治療有効量の組成物は正常な細胞の生存率にあまり影響を与えない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
本発明の組成物と細胞を接触させると、癌細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。それを必要とする被験体に本発明の組成物を投与すると、癌細胞に選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。本発明の組成物と細胞を接触させると、細胞増殖性障害に冒された1つまたは複数の細胞に選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、それを必要とする被験体に本発明の組成物を投与すると、細胞増殖性障害に冒された1つまたは複数の細胞に選択的に細胞死が誘導される。
本発明は、それを必要とする被検体に本発明の組成物を投与することにより癌の症状を処置または緩和する方法であって、この組成物を投与すると、細胞周期のG1および/またはS期の細胞の蓄積、正常な細胞において相当量の細胞死を起こすることのない、癌細胞の細胞死による細胞毒性、動物における治療係数が少なくとも2の抗腫瘍活性、および細胞周期チェックポイントの活性化の1つまたは複数が起こる方法に関する。本明細書で使用する場合、「治療係数」は最大耐量を有効用量で除した値である。
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考図書を参照してもよい。そうした図書として、Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005);Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000);Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.;Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.;Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)が挙げられる。さらにこれらの図書は、本発明の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
本発明の組成物はまた、神経疾患または障害の症状を処置または緩和するために利用してもよい。本発明の化合物を用いて処置してもよい神経疾患または障害として、癲癇、統合失調症、双極性障害または他の心理および/または精神障害、ニューロパチー、骨格筋萎縮、ならびに神経変性疾患、たとえば、神経変性疾患が挙げられる。例示的な神経変性疾患として、アルツハイマー型、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患の別のクラスとして、少なくとも一部がポリ−グルタミンの凝集により引き起こされる疾患が挙げられる。このクラスの疾患として、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症(SBMAまたはケネディ病)歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄小脳失調症1(SCA1)、脊髄小脳失調症2(SCA2)、Machado−Joseph病(MJD;SCA3)、脊髄小脳失調症6(SCA6)、脊髄小脳失調症7(SCA7)および脊髄小脳失調症12(SCA12)が挙げられる。
DOT1により誘発されるエピジェネティックなメチル化が役割を果たす他の任意の疾患も、本明細書に記載の化合物および方法を用いて処置可能または予防可能である。
本発明は、細胞内のDOT1L活性を阻害するための、本明細書に開示された組成物の使用を提供する。本発明のなお別の態様は、細胞内のヒストンH3リジン残基79(H3−K79)のメチル化のレベルを低下させるための、本明細書に開示された組成物の使用に関する。
本明細書に引用する刊行物および特許文書はすべて、そうした刊行物または文書を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適当な従来技術であること認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
実施例1:MLL再構成細胞株におけるDOT1L併用試験
方法
急性骨髄性白血病細胞株のMV4−11(MLL−AF4)およびMOLM−13(MLL−AF9)をそれぞれ、American Type Culture Collection(ATCC;Rockville,MD)およびDeutsche Sammlung von Mikroorganismen and Zellkulturen(DSMZ;Braunschweig,Germany)から入手した。MV4−11細胞は、IMDM(Invitrogen、10%熱不活化ウシ胎児血清(Life Technologies,Grand Island,NY)を添加)中で維持し、MOLM−13細胞は、10%ウシ胎児血清(Life Technologies,Grand Island,NY)を添加したRPMI−1640中で維持した。5%COを含む加湿雰囲気中で培養物を維持した。
細胞増殖に対する2薬剤一緒の併用の抗増殖効果を評価するために、インビトロのMLL再構成細胞株を用いて試験を行った。最初の増殖試験は、各細胞株における所与の化合物のIC50を決定するために行なった。細胞数は、Promega Cell Titer Gloキットおよび所与のウェルにおけるATP量に対応したルミネセンス値を用いるATP定量により測定した。
4+3モデル(濃度を増加させた化合物A2を用いて、細胞を4日間前処理した後、化合物A2と被験物質を用いて3日間同時処理した)または7日間同時処理モデルにおける、細胞増殖に対する化合物の効果を検討するために、化合物A2と併用して化合物を試験した(図1および2)。
結果
化合物について、そのIC50値周辺を含む濃度範囲で化合物を試験することによって、同時処理段階における相乗作用を評価した。この試験では、各化合物単独の効果に加えて、一定比で併用する各薬物を増加する濃度で含むマトリックス形式で96ウェルプレートに化合物を入れた。細胞を播種し、同時処理段階において3または7日間、対数直線期で増殖させた。試験ウェルの作用を受けた割合(fraction affected)(Fa)を計算するために、各プレートに最小阻害(DMSO単独)対照を用いた。DMSO濃度は0.1%v/vに維持した。
薬物併用解析は、Chou−Talalay法(参考文献1)を利用して行った。相乗作用は、BiosoftによるソフトウェアパッケージCalcusynを用いて判定した。併用指数(CI)は、所与の試験システムにおける相乗作用または拮抗作用のレベルを記載するために使用する定量的用語である。1未満の併用指数は相乗作用を示し、1を超えるCIは拮抗作用を示す。さらに、CI値が0.3未満になる場合、強力な相乗作用が達成される。
化合物A2による前処理後、Ara−Cまたはダウノルビシンのいずれかと同時処理すると、MV4−11およびMOLM−13の両細胞株において、相乗作用が示された。
7日間同時処理モデルでは、化合物A2との相乗作用が、MOLM−13(MLL−AF9再構成)細胞株において以下の薬物で示された:Ara−C(図4)、ダウノルビシン(図5)、デシタビン(強力)(図6)、ビダーザ(強力)(図6)、ミトキサントロン(図7)、IBET−151(図8)。MV4−11(MLL−AF4)細胞株においては、化合物A2との相乗作用が以下の薬物で示された:Ara−C(図9)、ダウノルビシン(図10)、ビダーザ(図11)、ミトキサントロン(図12)、IBET−151(図14)。
この目的に対して、LSD1阻害剤トラニルシプロミン(図15)およびBcl−2阻害剤ナビトクラックス(図16)は、MOLM(図15および16)およびMV4−11(図15および16)の両細胞株において化合物A2との相乗作用を示すことが実証された。FLT阻害剤キザルチニブ(図17)も、MV4−11細胞において相乗作用を示した。

実施例2:DOT1L阻害剤化合物A2は、MLL再構成白血病細胞において、標準治療薬またはDNA低メチル化剤との併用で相乗的な抗増殖活性を示す
急性白血病に対する現行の標準治療薬および他のクロマチン修飾薬との併用における化合物A2の活性を、3種のヒト急性白血病細胞株;Molm−13(MLL−AF9を発現する急性骨髄性白血病(AML))、MV4−11(MLL−AF4を発現する急性混合性白血病細胞株)およびSKM−1(非MLL再構成AML)における細胞増殖アッセイで評価した。統計的に意味のある結果が得られるように、複数のレプリケートポイントを有する2つの薬剤の完全な用量設定マトリックスの抗増殖活性の試験に適した高密度併用プラットフォームを確立した。このプラットフォームを用いて、第2の薬剤をアッセイの開始時に化合物A2と一緒に加える同時処理モデル、または第2の薬剤の添加前に、細胞を化合物A2の存在下で数日間インキュベートする前処理モデルで試験した化合物A2の抗増殖作用を評価した。薬物併用解析は、Chou−Talalay法[Chou TC Pharmacological Reviews 2006]を用いて行なった。Fa−CIプロットとして知られる併用指数(CI)対分割効果(Fa)の値を示すグラフを作成し、相乗作用を評価した。薬物相乗作用は1未満のCI値によって、拮抗作用はCI>1によって、相加作用はCI=1によって統計的に定義される。
この結果から、化合物A2は、Molm−13およびMV4−11のMLL再構成細胞株において、AML標準治療薬シタラビンおよびダウノルビシンと相乗的に作用することが示された。さらに、標準治療薬の追加前に化合物A2をウォッシュアウトした場合でも、持続的な併用有益性が観察され(図18)、これから化合物A2が、MLL再構成細胞において化学療法剤の効果を増強するクロマチン状態の持続的な変化を確立することが示唆される。化合物A2と他のクロマチン修飾薬の併用はまた、DNA低メチル化剤との相乗作用を含めて、一貫した併用有益性を示した。
要約すると、これらの結果から、化合物A2は、MLL再構成細胞において、単剤として高度に効果的であると共に、AML標準治療薬およびDNA低メチル化剤を含む他の抗癌剤と相乗的であることが示される。
実施例3:実施例DOT1L阻害剤化合物A2は、MLL再構成白血病細胞において、標準治療薬またはDNA低メチル化剤との併用で相乗的な抗増殖活性を示す
化合物A2は、MLL再構成を有する急性白血病に対する有望な療法として現在臨床試験中である、ヒストンメチルトランスフェラーゼDOT1Lの小分子阻害剤である。遺伝子ノックアウトおよび小分子阻害剤試験から、DOT1Lが、モデル系においてMLL融合タンパク質介在性の白血病誘発に必要であることが実証された。前臨床試験では、化合物A2は、インビトロにおいて、MLL遺伝子転座のない急性白血病株を除外した、MLL転座を有する急性白血病株の細胞致死を促進し、またMLL再構成白血病のラット異種移植モデルにおいて持続的な腫瘍退縮をもたらした[Daigle et al.Blood 2013]。有望な将来の臨床的シナリオを支援するために、急性白血病の現行の標準治療薬および他のクロマチン修飾薬と併用した化合物A2の活性を、3種のヒト急性白血病細胞株;Molm−13(MLL−AF9発現する急性骨髄性白血病(AML))、MV4−11(MLL−AF4発現する急性混合性白血病細胞株)およびSKM−1(非MLL再構成AML)について細胞増殖アッセイで評価した。本発明者らは、統計的に意味のある結果が得られるように、複数のレプリケートポイントを有する2つの薬剤の完全な用量設定マトリックスの抗増殖活性の試験に適した高密度併用プラットフォームを確立した。このプラットフォームを用いて、第2の薬剤をアッセイの開始時に化合物A2と一緒に加える同時処理モデル、または第2の薬剤の添加前に、細胞を化合物A2の存在下で数日間インキュベートする前処理モデルで試験した化合物A2の抗増殖作用を評価した。薬物併用解析は、Chou−Talalay法[Chou TC Pharmacological Reviews 2006]を用いて行なった。Fa−CIプロットとして知られる併用指数(CI)対分割効果(Fa)の値を示すグラフを作成し、相乗作用を評価した。薬物相乗作用は1未満のCI値によって、拮抗作用はCI>1によって、相加作用はCI=1によって統計的に定義される。
これらの結果から、化合物A2は、Molm−13およびMV4−11のMLL再構成細胞株において、AML標準治療薬シタラビンまたはダウノルビシンと相乗的に作用することが示された。しかしながら、再構成SKM−1細胞株では、化合物A2は単独で効果を示さず、シタラビンまたはダウノルビシンと相乗的に作用しなかった。
さらに、標準治療薬の追加前に化合物A2をウォッシュアウトした場合でも、持続的な併用有益性が観察され、これから化合物A2が、MLL再構成細胞において化学療法剤の効果を増強するクロマチン状態の持続的な変化を確立することが示唆される。
他のクロマチン修飾薬と併用した化合物A2の評価からも、DNA低メチル化剤との相乗作用を含めて、一貫した併用有益性が明らかになった。
要約すると、本明細書に提示する結果から、化合物A2は、MLL再構成細胞において、単剤として高度に効果的であると共に、AML標準治療薬およびDNA低メチル化剤を含む他の抗癌剤と相乗的であることが示される。
方法:
A)96ウェル形式での前処理モデル:
ヒト白血病細胞株を、7濃度の化合物A2またはDMSOにより、4日間(MV4−11細胞)または7日間(MOLM−13細胞)フラスコ中で前処理した。次いで、細胞をカウントし、化合物A2と共にまたは化合物A2なしで(化合物A2ウォッシュアウト)、濃度を増加させた第2の薬剤の存在下、96ウェルプレートに一定の細胞密度でさらに3日間再播種した。HP−D300デジタルディスペンサー(Tecan)を用いて、組合せマトリックスに化合物を分注した。各化合物単独のIC50の上下を含む複数濃度の化合物A2および標準治療薬で細胞を処理した。細胞生存率を、CellTiter−Glo(登録商標)(Promega)を用いて、ATP含量により測定した。
B)96ウェル形式での同時処理モデル:
ヒト白血病細胞株を、7濃度の化合物A2および9濃度の目的化合物のマトリックスで7日間処理した。生存率をCellTiter−Glo(登録商標)(Promega)を用いて決定した。
C)細胞死機序試験のための前処理モデル:
MOLM−13細胞を、7濃度の化合物A2またはDMSOビヒクル対照で7日間、フラスコ中で前処理した。次いで、細胞をカウントし、相乗的な細胞致死活性を与えることが以前に実証されている濃度の化合物A2およびAra−Cの存在下、一定の細胞密度で再播種し、さらに3または7日間インキュベートした。Guava EasyCyte HT(商標)フローサイトメーターを用いて、DNA含量、アネキシンV染色ならびにCD14マーカーおよびCD11bマーカーの細胞表面発現を10および14日目に測定した。

化合物A2との併用有益性は、非再構成SKM−1細胞株を除外した、MLL再構成白血病細胞株Molm−13およびMV4−11で試験したすべての薬物について達成されている。要約すると、この試験から以下のことが実証される:
(1)化合物A2は、AML SOC薬のAra−Cおよびダウノルビシンと相乗的に作用して、MLL再構成白血病細胞に選択的である強力な抗増殖反応を誘導する;
(2)相乗作用は、化合物A2がAra−Cおよびダウノルビシンの追加前にウォッシュアウトされる場合でも、観察される;
(3)初期の試験から、アポトーシスおよび分化の同時誘導がMLL再構成白血病細胞株MOLM−13においてSOC薬について観察された併用有益性の基礎となることが示唆される;また
(4)MLL再構成白血病細胞株における相乗的な抗増殖活性は、化合物A2が、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤アザシチジンおよびデシタビンならびにブロモドメイン阻害剤i−BETを含むいくつかのクロマチン修飾剤と併用される場合にも観察される。
まとめると、これらの試験から、化合物A2が、現行のAML SOC薬の細胞毒性効果を劇的に増強する、MLL再構成細胞におけるクロマチンおよび/または遺伝子発現状態の変化を確立することが示唆される。
実施例4:Ara−Cおよび化合物A2の相乗的な活性
図26Dに示すように、96ウェル形式において添加順序を逆にした前処理モデルを以下のとおりに実施する。
MOLM−13細胞を、9濃度のAra−CまたはDMSOで3日間前処理した。次いで、細胞をカウントし、Ara−Cと共にまたはAra−Cなしで(Ara−Cウォッシュアウト)、濃度を増加させた化合物A2の存在下、96ウェルプレートに一定の細胞密度でさらに7日間再播種した。
HP−D300デジタルディスペンサー(Tecan)を用いて、組合せマトリックスに化合物A2およびAra−Cを分注した。各化合物単独のIC50の上下を含む複数濃度の化合物A2およびAra−Cで細胞を処理した。細胞生存率を、CellTiter−Glo(登録商標)(Promega)を用いて、ATP含量により測定した。
結果:
細胞をAra−Cで前処理した後、化合物A2と同時処理した場合に相乗作用が観察される。Ara−Cが化合物A2による処理前にウォッシュアウトされる場合にも、併用有益性が維持される。
実施例5:化合物A2は、AML標準治療薬との併用で相乗的および持続的抗増殖効果を誘導する
材料および方法
細胞株
急性骨髄性白血病細胞株MV4−11(MLL−AF4)(CRL−9591)は、American Type Culture Collection(ATCC)、Manassas,VAから入手し、MOLM−13(MLL−AF9)細胞(ACC554)およびSKM−1(ACC547)細胞は、Leibniz Institute DSMZ−German Collection of Microorganisms and Cell Cultures,Braunschweig,Germanyから入手した。MV4−11細胞は、10%ウシ胎児血清を添加したIMDM中で維持した。MOLM−13およびSKM−1細胞は、10%ウシ胎児血清を添加したRoswell Park Memorial Institute培地(RPMI)中で維持した。これらの細胞は、加湿した5%CO雰囲気中、フラスコまたはプレートで培養した。
増殖アッセイおよび相乗作用の計算
細胞増殖に対する2薬剤一緒の併用の癌細胞致死効果を評価するために、MOLM−13、MV4−11およびSKM−1細胞株を用いてインビトロで増殖試験を行った。最初の増殖試験は、各細胞株における所与の化合物のIC50値を決定するために行なった。細胞数は、Promega Cell Titer Gloキットおよび所与のウェルにおけるATP量に対応したルミネセンス値を用いるATP定量により測定した。
これらの試験は、細胞致死に対する化合物の組合せ効果と薬剤の1つをウォッシュアウトすることによる効果の持続性の両方を評価するために行った。濃度を増加させた化合物A2を用いて、細胞を4日間前処理した後、化合物A2と被験物質を用いて3日間同時処理する4+3モデル、または7日間同時処理モデルにおける、細胞増殖に対する化合物の効果を検討するために、化合物A2と併用して化合物を試験した。
加えて、化合物添加の順序効果を、3+7モデルにおいて、シタラビンで前処理した細胞の10日間増殖の測定により試験した。この実験は、濃度を増加させたAra−Cで3日間、MOLM−13細胞を最初に前処理することにより行った。次いで、Ara−Cをウォッシュアウトし、細胞数を規準化して、化合物A2単独またはマトリックス形式でのAra−Cと化合物A2の同時処理のいずれかを行った。次いで、3日目に細胞を規準化した後、Ara−Cをウォッシュアウトするまたは化合物AとAra−Cによる細胞の同時処理を7日間行った。
同時処理段階における相乗作用について評価する化合物を、そのIC50値周辺を含む濃度範囲で試験した。この試験では、各化合物単独の効果に加えて、一定比で併用する各薬物を増加する濃度で含むマトリックス形式で96ウェルプレートに化合物を入れた。細胞を播種し、同時処理段階において3または7日間、対数直線期で増殖させた。試験ウェルの作用を受けた割合(fraction affected)(Fa)を計算するために、各プレートに最大および最小阻害(DMSO単独)対照を用いた。DMSO濃度は0.1%v/vに維持した。薬物併用解析は、Chou−Talalay法を利用して行った。相乗作用は、BiosoftによるソフトウェアパッケージCalcusynを用いて判定した。併用指数(CI)は、所与の試験システムにおける相乗作用または拮抗作用のレベルを記載するために使用する用語である。1未満の併用指数は相乗作用を示し、1を超えるCIは拮抗作用を示す。
細胞死機序試験の解析のための細胞処理
0日目に、MOLM−13細胞を3,000細胞/mLで播種する。7日目および10日目に、MOLM−13細胞をカウントし、50,000細胞/mLで再播種する。MOLM−13細胞を、種々の濃度の化合物で単剤として、またはAraCもしくはダウノルビシンと併用して処理した。1〜7日目は、化合物A2のみで細胞を処理した。7日目に細胞を再播種し、以下に記載のように、化合物A2を単独またはAra−Cもしくはダウノルビシンと併用して再投与した。10日目に、それらをさらに再投与した。14日目に、実験を終了した。7、10および14日目に、CD14およびCD11bの解析のために細胞を採取した。
細胞周期およびアネキシンVのフローサイトメトリー解析
各細胞周期にある細胞の割合を評価するために、フローサイトメトリー解析を行った。アポトーシスによる細胞死の検出および細胞周期についてFACS解析を行った。化合物A2により単独でまたは併用で細胞を処理した。細胞周期とアポトーシスの同時解析を可能にするために、化合物A2により単独でまたは併用で細胞を処理した。
7、10および14日目に細胞を回収し、細胞周期とアネキシンV染色の同時解析を可能にするように分割した。Guava Nexin Assay(Millipore 4500−0450)を用いてアポトーシスを判定し、製造業者の推奨に従って細胞を調製した。Guava EasyCyte Plus System(Millipore)を用いてサンプルを解析した。細胞周期解析のための細胞を、4℃で5分間、200×gの遠心分離によりペレット化し、氷冷PBSで2回洗浄した後、70%氷冷エタノールで固定した。すべてのサンプルを実験の終了時に一緒に解析した。固定後、細胞をPBSで洗浄し、Guava細胞周期試薬(Millipore 4500−0220)で30分間染色した。Guava EasyCyte Plus System(Millipore)を用いてサンプルを解析した。
フローサイトメトリーによるCD11bおよびCD14発現の解析
分化の程度を解析するために、MOLM−13細胞を0.1%DMSOもしくは以前に記載した濃度の化合物A2、Ara−C、ダウノルビシンの存在下、または併用してインキュベートした。7、10および14日目に、細胞を解析のために回収した。細胞をPBS中で2回洗浄した後、4%ホルムアルデヒド中、37℃で10分間固定することにより調製した。固定後、細胞を洗浄し、室温で10分間、ブロッキングバッファーでブロックした。次いで抗CD14抗体、抗CD11b抗体または抗IgG抗体の存在下、回転させながら、室温で1時間、細胞をインキュベートした。細胞を洗浄し、PBSに再懸濁し、GuavaCyte Plus System上のExpressProソフトウェアを用いて、5,000イベントを解析した。
ハイコンテントスクリーニングによるCD11bおよびカスパーゼ切断の解析
分化またはアポトーシス細胞死のマーカーについて細胞集団をさらに解析するために、MOLM−13細胞を、5、7、8、9、10、11、12および14日目にイメージング用に回収した。細胞を被験物質とインキュベートし、各時点で細胞を回収し、PBSで1回洗浄し、0.5%BSA+PBSブロッキングバッファーに再懸濁した。1:12.5の稀釈のCD11b抗体を、暗所にて37℃で15分間、回転させながら細胞とインキュベートした。培地Aを加え、細胞をさらに15分間インキュベートした。PBS+0.1%NaN+5%FBSで1回洗浄した後、細胞をFixおよびPermキットからの培地Bに再懸濁した。1:100,000稀釈のDAPIおよび1:50稀釈の第2の抗体(カスパーゼ−3またはH2A.X)を加え、暗所にて室温で20分間、細胞をインキュベートした。最後のインキュベーション後、PBS+0.1%NaN+5%FBSで1回細胞を洗浄し、150μLのPBSに再懸濁し、約30〜60分間プレート上で沈降させた後、イメージングを行った。
薬物併用解析は、Chou−Talalay法を用いて行った。Fa−CIプロットとして知られる併用指数(CI)対分割効果(Fa)の値を示すグラフを作成し、相乗作用を評価した。薬物相乗作用は1未満のCI値によって、拮抗作用はCI>1によって、相加作用はCI=1によって統計的に定義される。
結果
化合物A2は、AML標準治療薬との併用で相乗的および持続的抗増殖効果を誘導する
化合物A2は、MLL再構成白血病細胞株MOLM−13およびMV4−11において、AMLの2種の標準治療(SOC)薬シタラビンおよびダウノルビシンとの併用で相乗的な抗増殖活性を示す(図28)。上記に記載の前処理モデルに従って細胞を処理した(すなわち、化合物A2のウォッシュアウトなし)。同時処理モデルに従って細胞を処理した場合にも、AML SOC薬との併用で化合物A2の相乗的な抗増殖活性が観察された。興味深いことには、この相乗的な抗増殖活性は、化合物A2がSOC薬の追加前に除去(すなわち、ウォッシュアウト)された場合でも、MOLM−13およびMV4−11のMLL再構成細胞において維持された(図29)。これらのデータは、DOT1L阻害剤が細胞環境から除去された場合でも、これらの細胞を化学療法剤に対して一層急性的に感受性にさせる、化合物A2による、これらの細胞のエピジェネティックな状態の持続的なリプログラミングを意味するという点で注目すべきである。この結果は、DOT1L基質部位のH3K79でのヒストンメチル化に対する化合物A2の効果のカイネティクスと一致している(Daigle et al,2013)。以前の試験において、本発明者らは、化合物A2による4日間処理がH3K79me2の細胞レベルを80%超枯渇させるのに十分であることを示した。次いで、これらの細胞からウォッシュアウトにより化合物A2が除去された場合、H3K79メチル化の回復はウォッシュアウト後3日間観察されなかった。この3日間の潜在期間後、H3K79me2のレベルは、その後の4日間にわたって前処理レベルに徐々に戻った。したがって、化合物A2によるMLL再構成細胞の処理により、化学療法誘導の細胞致死に対してこれらの細胞を感作する、H3K79メチル化の持続的な阻害がもたらされる。これらの結果は、化合物A2と化学療法の併用に関する高度に柔軟な投薬スケジュールの可能性を提供する。
化合物A2と化学療法剤の相乗効果は、試験した両方のMLL再構成細胞(MV4−11およびMOLM−13)において極めて類似していた。明瞭さと簡潔さのために、以下では、MOLM−13細胞のみについて代表的なデータを提示する。すべての場合に、同様の結果が、MV4−11細胞株でも観察された。
相乗的な細胞致死をもたらす可能性のある投薬スケジュールの柔軟性をさらに試験するために、MOLM−13細胞を化学療法剤シタラビンにより3日間前処理し、この薬物をウォッシュアウトし、次いで、さらに7日間、化合物A2により細胞を処理した。図30に示すように、この逐次的な処理スケジュールにより、両方の薬物を細胞に同時に投与した場合に観察されたものと基本的に同レベルの相乗的な細胞致死がもたらされた。
単剤活性とシタラビンおよびダウノルビシンとの強力な相乗作用の両方が、MLL再構成細胞株MV4−11およびMOLM−13において、化合物A2について観察されたが、非MLL再構成白血病細胞株SKM−1では、化合物A2の効果は観察されなかった。化合物A2は、この後者の細胞株では単剤活性を示さず、またこの細胞株ではいずれの化学療法剤の抗増殖活性にも影響を与えなかった(データを示さず)。SKM−1細胞における化合物A2の活性の欠如は、この薬物の提案された作用機序と完全に一致している。以前の試験において、本発明者らは、化合物A2が、一連のAML細胞株にわたって−H3K79メチル化の濃度依存的阻害により証明されるように−細胞内DOT1L活性を阻害するが、この酵素阻害は、11q23染色体転座を有する白血病細胞に対してのみ抗増殖効果に変換されることを実証した。
化合物A2は、単剤として、またAML標準治療薬との併用において、分化マーカーの発現およびアポトーシスを増加させる
化合物A2は、単剤として、MOLM−13細胞の7日間処理後にアポトーシス細胞(アネキシンV染色により測定される)の濃度依存的な増加を誘導する。図32Aに示すように、生細胞の総数は、古典的なラングミュア等温線に従って化合物Aの濃度と共に減少し、中央値(EC50)として364±18nMが得られるが、この傾向は、アポトーシス細胞(初期および後期アポトーシスの合計)の含量の増加に正確に反映される。アポトーシス誘導のカイネティクスは、DMSO(対照として)、156nMの化合物A2、63nMのシタラビン(Ara−C)または化合物A2とAra−C(単剤処理と同じ濃度)の併用で処理する、MOLM−13細胞に対する14日間処理にわたって定時ポイントで測定した。Ara−Cは単独で、14日間の処理期間にわたってアポトーシス細胞集団の中程度の増加を誘導したが、化合物A2は、同じ時間経過中にアポトーシスのさらに一層激しい誘導をもたらした。この2つの薬物の併用により、MOLM−13細胞においてアポトーシスが増強された(図32B)。アポトーシス細胞含量はまた、細胞周期のサブG1期にある細胞のパーセントを測定することにより評価した。図32Cに、DMSO(対照)、156nMの化合物A2、63nMのAra−Cまたは化合物A2とAra−Cの併用で処理したMOLM−13細胞についての種々の時点での細胞周期段階の分布を示す。サブG1細胞集団に対するデータはまた、図32Dにカイネティックプロットとして図示する。このプロットから、Ara−C処理単独では、14日間の処理期間にわたって、MOLM−13細胞のサブG1集団は最小限の影響しか受けなかったが、化合物A2による処理では、サブG1集団の中程度の時間依存的増加が得られることが明らかになる。化合物A2とAra−Cを併用すると、10および14日目に、サブG1細胞集団の顕著な増加が、サブG1集団の増殖速度の増加も伴って得られる。同様の結果は、化合物A2をダウノルビシンと併用した場合にも観察された。
アポトーシス細胞死を促進することに加えて、化合物A2およびAra−Cは、MLL再構成MOLM−13細胞において、単剤として、また併用において、分化マーカーのCD11bおよびCD14(図34)の時間および濃度に依存的なアップレギュレーションを促進する。同じ効果は、ダウノルビシンに関し、単剤として、また化合物A2との併用において観察された。
化合物A2は、MLL再構成細胞株においてDNMT阻害剤と強力な相乗作用を示す
化合物A2は、ヒト臨床試験で試験される最初のタンパク質メチルトランスフェラーゼ(PMT)阻害剤である。PMT標的クラスは、ヒストンH3およびH4上のリジン残基の部位特異的メチル化によりクロマチンリモデリングおよび遺伝子転写プログラミングをもたらす。DOT1Lの場合、酵素は、単一ヒストン部位H3K79のメチル化を唯一触媒する。遺伝子転写のエピジェネティックな調節は、ヒストンメチル化、ヒストンアセチル化、他の共有結合ヒストン修飾およびDNAメチルトランスフェラーゼによる染色体DNAのCpGアイランドでの直接メチル化を含む、クロマチン成分の別個の共有結合修飾の組合せ効果から生じるという証拠がかなりある。次に、それらの薬理学に影響を与える他の化合物と組み合わせて、PMT阻害剤の化合物A2を併用することの影響を、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、ヒストンデメチラーゼ(HDM)、アセチルリジンリーダードメイン(ブロモドメイン)およびDNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)などの他のクロマチン修飾酵素の阻害によって試験した。これらの併用の結果を表7に要約し、MV4−11細胞の文脈において、いくつかのHDAC阻害剤との拮抗作用から相乗作用までの一連の効果を示す。これらの他のクロマチン修飾酵素阻害剤の中で、化合物A2と併用した場合、DNMT阻害剤デシタビンおよびアザシチジンが、MLL再構成細胞において相乗的な抗増殖活性を示した。これに対して、また化合物A2の作用機序と一致して、非MLL再構成白血病細胞株SKM−1で試験した場合に、この化合物は、いずれのDNMT阻害剤の抗増殖性の活性にも影響を及ぼさなかった(表7)。図35に、MV4−11およびMOLM−13細胞株におけるアザシチジンと化合物A2との併用の強力な相乗効果に関する代表的なデータを示す。同様の相乗作用はまた、化合物A2を別のDNMT阻害剤デシタビンと併用した場合にも、これらの細胞株で観察された(表7)。

本発明は、その精神または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をすべてその範囲内に包含することを意図している。



  1. 式(I)の化合物:
    (式中、
    Tは6〜10個の炭素原子のリンカー基であり、1個または複数個の炭素原子はヘテロ原子で任意選択的に置き換えられており、Tは任意選択的に置換されており;
    は、C〜C10アリール、または非置換もしくは置換t−ブチル、CF、シクロヘキシル、C〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換された5〜10員ヘテロアリールを含み;
    AはOまたはCHであり;
    GおよびJは各々独立にH、ハロ、C(O)OH、C(O)O−C〜CアルキルまたはORであり、RはH、C〜Cアルキル、C(O)−C〜Cアルキルまたはシリルであり、C(O)O−C〜Cアルキル、C〜CアルキルまたはC(O)−C〜Cアルキルはハロ、シアノヒドロキシル、カルボキシル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
    Xは各々独立にNまたはCRであり、RはH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS1であり、RS1はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、かつRS1はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
    およびRは各々独立にH、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノまたはRS2であり、RS2はアミノ、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜CアルキニルまたはC〜Cシクロアルキルであり、かつRS2は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;
    はH、ハロまたはRS3であり、RS3はC〜Cアルキル、C〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルであり、かつRS3はハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノアミノ、C〜Cアルコキシル、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜CアルキルアミノおよびC〜Cシクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており;かつ
    QはH、NH、NHR、NR、R、=O、OHまたはORであり、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは−M−Tであり、Mは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはC〜Cアルコキシルで任意選択的に置換されているC1〜C6アルキルリンカーであり、TはC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、あるいは、RおよびRはそれらが結合しているN原子と一緒になって、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、C(O)OH、C(O)O−C〜Cアルキル、OC(O)−C〜Cアルキル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールで任意選択的に置換された、N原子に加えて0または1個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、R、RおよびTは各々C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている)
    またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物。

  2. 前記化合物が式(IV):
    (式中、R、R、RおよびRは各々独立に−M−Tであり、Mは、結合、SO、SO、S、CO、CO、O、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、NHまたはN(R)であり、RはC〜Cアルキルであり、かつTはH、ハロまたはRS4であり、RS4はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、O−C〜Cアルキルリンカー、C〜Cアルキルリンカー、RおよびRS4は各々、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシル、アミノ、モノC〜Cアルキルアミノ、ジC〜Cアルキルアミノ、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されており、
    mは、0、1、または2である)
    を有する請求項1に記載の組成物。

  3. 表1〜4に列挙された化合物のいずれか1つまたはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物。

  4. 化合物A2またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物。

  5. 化合物D16またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の治療剤とを含む組成物。

  6. 前記1つまたは複数の治療剤が抗癌剤である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。

  7. 前記1つまたは複数の治療剤が、Ara−C、ダウノルビシン、デシタビン、ビダーザ、ミトキサントロン、JQ1、IBET151、パノビノスタット、ボリノスタット、キザルチニブ、ミドスタウリン、トラニルシプロミン、LSD1阻害物質II、ナビトクラックスおよびそれらのアナログ、誘導体または組合せから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。

  8. 前記治療剤が、Ara−C、ダウノルビシン、ビダーザまたはそれらのアナログもしくは誘導体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。

  9. 治療有効量の請求項1〜8のいずれか一項の組成物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。

  10. 疾患の症状を処置または緩和するための方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量の請求項1に記載の組成物を投与することを含む方法。

  11. 前記疾患が癌または前癌性状態である、請求項10に記載の方法。

  12. 前記疾患がヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態の調節により影響を受けることがある、請求項10に記載の方法。

  13. 前記メチル化状態が、DOT1Lの活性により少なくとも部分的に媒介される、請求項12に記載の方法。

  14. 癌の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効用量の式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤を投与することを含み、前記式(I)の化合物および前記1つまたは複数の治療剤が、同時にまたは逐次的に投与される方法。

  15. 式(I)の化合物が、前記1つまたは複数の治療剤の投与前に投与される、請求項14に記載の方法。

  16. 癌の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効用量の請求項1に記載の組成物の投与前に投与することを含む方法。

  17. 請求項1に記載の組成物が、1日当たり0.01mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの投薬量でそれを必要とする被験体に投与される、請求項10または16に記載の方法。

  18. 前記式(I)の化合物が、1日当たり0.01mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの投薬量で投与される、請求項14または16に記載の方法。

  19. 前記1つまたは複数の治療剤が各々、1日当たり0.01mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの投薬量で投与される、請求項14または16に記載の方法。

  20. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも36mg/mの用量で投与される、請求項14または16に記載の方法。

  21. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも54mg/mの用量で投与される、請求項14または16に記載の方法。

  22. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも80mg/mの用量で投与される、請求項14または16に記載の方法。

  23. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される、請求項14、16または18〜22のいずれか一項に記載の方法。

  24. 継続投与が休薬日のない投与を含む、請求項23に記載の方法。

  25. 前記投与が白血病性芽球細胞の成熟または分化をもたらす、請求項10〜24のいずれか一項に記載の方法。

  26. 白血病性芽球細胞の少なくとも20%が成熟または分化する、請求項25に記載の方法。

  27. 白血病性芽球細胞の少なくとも50%が成熟または分化する、請求項25に記載の方法。

  28. 白血病性芽球細胞の少なくとも80%が成熟または分化する、請求項25に記載の方法。

  29. 投与が、無処置対照レベルの少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下にH3K79メチルマークの低下をもたらす、請求項10〜28のいずれか一項に記載の方法。

  30. 投与が、H3K79メチルマークのリバウントの抑制をもたらす、請求項10〜29のいずれか一項に記載の方法。

  31. 投与が、白血病性芽球細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%に細胞死またはアポトーシスをもたらす、請求項10〜30のいずれか一項に記載の方法。

  32. 前記処置方法が、発熱の消散、悪液質の消散または皮膚白血病の消散を含む、請求項10〜31のいずれか一項に記載の方法。

  33. 前記処置方法が、正常な造血の回復を含む、請求項10〜32のいずれか一項に記載の方法。

  34. 前記被検体が、請求項1に記載の組成物の成分のいずれか1つに対して、単剤として投与された場合に耐性を示す、請求項10〜33のいずれか一項に記載の方法。

  35. 前記被検体が、3か月齢〜18歳の小児患者である、請求項10〜34のいずれか一項に記載の方法。

  36. 癌細胞増殖を阻害する方法であって、請求項1に記載の組成物と癌細胞を接触させることを含む方法。

  37. 癌細胞増殖を阻害する方法であって、式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤と癌細胞を接触させることを含み、前記式(I)の化合物および前記治療剤が同時にまたは逐次的に送達される方法。

  38. 式(I)の化合物が、前記治療剤の投与前に投与される、請求項37に記載の方法。

  39. 癌細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効用量の請求項1に記載の組成物の投与前に、治療有効用量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。

  40. 前記治療剤が、Ara−C、ダウノルビシン、ビダーザまたはそれらのアナログもしくは誘導体である、請求項10〜39のいずれか一項に記載の方法。

  41. 前記被検体が白血病である、請求項10〜40のいずれか一項に記載の方法。

  42. 前記白血病が染色体再構成を特徴とする、請求項41に記載の方法。

  43. 前記染色体再構成が、混合系統白血病遺伝子(MLL)のキメラ融合またはMLLの縦列部分重複(MLL−PTD)である、請求項42に記載の方法。

  44. 前記被検体が、増加したレベルのHOXA9、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)、MEIS1および/またはDOT1Lを有する、請求項10〜43のいずれか一項に記載の方法。

  45. 前記化合物が化合物A2である、請求項10〜44のいずれか一項に記載の方法。

  46. 前記化合物が化合物D16である、請求項10〜44のいずれか一項に記載の方法。

  47. 疾患の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含み、前記治療有効量が治療剤によるその後の処置に対して被検体を感作するのに十分な量である方法。

  48. 前記感作された被検体に治療有効量の治療剤を投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。

  49. 前記治療剤が、Ara−C、ダウノルビシン、ビダーザまたはそれらのアナログもしくは誘導体である、請求項47または48に記載の方法。

  50. 前記被検体が白血病である、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。

  51. 前記白血病が染色体再構成を特徴とする、請求項50に記載の方法。

  52. 前記染色体再構成が、混合系統白血病遺伝子(MLL)のキメラ融合またはMLLの縦列部分重複(MLL−PTD)である、請求項51に記載の方法。

  53. 前記被検体が、増加したレベルのHOXA9、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)、MEIS1および/またはDOT1Lを有する、請求項47〜52のいずれか一項に記載の方法。

  54. 前記式(I)の化合物が化合物A2である、請求項47〜53のいずれか一項に記載の方法。

  55. 前記式(I)の化合物が化合物D16である、請求項47〜53のいずれか一項に記載の方法。

  56. 前記治療剤が標準治療薬である、請求項47〜55のいずれか一項に記載の方法。

  57. 前記治療剤が、前記式(I)の化合物の投与後、少なくとも1時間、2時間、3時間またはそれ以上の時間が経過してから投与される、請求項47〜56のいずれか一項に記載の方法。

  58. 前記治療剤は、前記式(I)の化合物の投与後、少なくとも1日、2日、3日またはそれ以上の日数が経過してから投与される、請求項47〜57のいずれか一項に記載の方法。

  59. 前記感作が、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態により判定される、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。

  60. 前記感作が、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化レベルの低下により判定される、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。

  61. 前記感作が、H3K79のメチル化の低下により判定される、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。

  62. 前記治療剤の治療有効量が、式(I)の化合物の感作効果により減少する、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。

  63. 癌の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効用量の式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤を投与することを含み、前記1つまたは複数の治療剤が、前記式(I)の化合物の投与前に投与される方法。

  64. 癌の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効用量の請求項1に記載の組成物の投与前に治療有効用量の1つまたは複数の治療剤を投与することを含む方法。

  65. 癌細胞増殖を阻害する方法であって、式(I)の化合物および1つまたは複数の治療剤と癌細胞を接触させることを含み、前記1つまたは複数の治療剤が前記式(I)の化合物の投与前に投与される方法。

  66. 癌細胞増殖を阻害する方法であって、治療有効用量の請求項1に記載の組成物の投与前に、治療有効用量の1つまたは複数の治療剤を投与することを含む方法。

  67. 疾患の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする被検体に治療有効量の1つまたは複数の治療剤を投与することを含み、前記治療有効量が式Iの化合物または請求項1に記載の組成物によるその後の処置に対して被検体を感作するのに十分な量である方法。

  68. 前記治療剤がAra−Cである、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  69. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも36mg/mの用量で投与される、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  70. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも54mg/mの用量で投与される、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  71. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも80mg/mの用量で投与される、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  72. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも7、14、21、28、35、42、47、56または64日間継続的に投与される、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  73. 継続投与が休薬日のない投与を含む、請求項72に記載の方法。

  74. 前記投与が、白血病性芽球細胞の成熟または分化をもたらす、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  75. 白血病性芽球細胞の少なくとも20%が成熟または分化する、請求項74に記載の方法。

  76. 白血病性芽球細胞の少なくとも50%が成熟または分化する、請求項74に記載の方法。

  77. 白血病性芽球細胞の少なくとも80%が成熟または分化する、請求項74に記載の方法。

  78. 投与が、無処置対照レベルの少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%またはそれ以下にH3K79メチルマークの低下をもたらす、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  79. 投与が、H3K79メチルマークのリバウントの抑制をもたらす、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  80. 投与が、白血病性芽球細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%に細胞死またはアポトーシスをもたらす、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  81. 前記処置方法が、発熱の消散、悪液質の消散または皮膚白血病の消散を含む、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  82. 前記処置方法が、正常な造血の回復を含む、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  83. 前記被検体が、請求項1に記載の組成物の成分のいずれか1つに対して、単剤として投与された場合に耐性を示す、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  84. 前記被検体が、3か月齢〜18歳の小児患者である、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  85. 前記式(I)の化合物が化合物A2である、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

  86. 前記式(I)の化合物が化合物D16である、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。

 

 

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把持部(30)は、スカート部(15)の外面(18)の一部にのみオーバーモールドされており、把持領域は、頂壁(5)より距離を置いて配置された上端(32)と、上端(32)からスカート部(15)の自由端(16)に向けて離れて配置された下端(31)とによって、中心軸(A)に沿って、その境界が画されている。
本願はヌクレオチド類似体、ヌクレオチド類似体の合成方法、および1種類以上のヌクレオチド類似体を用いるHCV感染症などの疾患および/または健康状態の治療方法を開示する。
S−アデノシル−L−メチオニンまたはその薬学的に許容される塩の安定なインドール−3−プロピオン酸塩、ならびにインドール−3−プロピオン酸塩を含む医薬組成物、インドール−3−プロピオン酸塩の使用方法およびそれを作製するプロセスが開示されている。SAMeまたはその薬学的に許容される塩のIPA塩は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるDNAおよびRNAのメチル化のレベルならびに血液および他の組織または体液中のSAMeのレベルを上昇させる際にも、DNA低メチル化、RNA低メチル化、タンパク質低メチル化、SAMeの低い血液および組織レベルに関連する多種多様な状態を処置または予防する際にも有用である。
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