セフトロザン抗生物質組成物

 

本開示は、セフトロザンを含む医薬組成物、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物、それらの組成物を調製する方法、ならびにこれらの組成物の関連する方法及び使用を提供する。

 

 

関連出願の相互参照
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/792,092号;2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/793,007号;2013年9月26日に出願された米国仮出願第61/882,936号;及び2013年10月21日に出願された米国仮出願第61/893,436号の優先権を主張する。これらの出願の内容は、それらの全体が参照として本明細書に援用される。
技術分野
本開示は、セフトロザンを含む医薬組成物、タゾバクタム及びセフトロザンを含む医薬組成物、それらの組成物を調製する方法、ならびにその関連する方法及び使用に関する。
セフトロザンはセファロスポリン抗菌剤である。セフトロザンの抗菌活性は、ペニシリン結合タンパク質(PBP)と相互作用して細菌細胞壁の生合成を阻害し、それが細菌複製を停止するように作用することからもたらされると考えられる。セフトロザンは、「CXA−101」、FR264205、(6R,7R)−3−[(5−アミノ−4−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−2−イウム−2−イル)メチル]−7−({(2Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−[(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボキシレート、または(6R,7R)−3−[5−アミノ−4−[3−(2−アミノエチル)ウレイド]−1−メチル−1H−ピラゾール−2−イウム−2−イルメチル]−7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−[(Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ]アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボン酸)とも称される。本明細書において使用される時、「セフトロザン」という用語は、その遊離塩基または塩形状(硫酸塩形状を含む)における、(6R,7R)−3−[(5−アミノ−4−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−2−イウム−2−イル)メチル]−7−({(2Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−[(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボキシレートまたは(6R,7R)−3−[5−アミノ−4−[3−(2−アミノエチル)ウレイド]−1−メチル−1H−ピラゾール−2−イウム−2−イルメチル]−7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−[(Z)−1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ]アセトアミド]−3−セフェム−4−カルボン酸を意味する。特別の指示のない限り、本明細書において使用される時「CXA−101」という用語は、任意の薬学的に許容される形状におけるセフトロザン(例えばその遊離塩基または塩形状におけるセフトロザン(セフトロザン硫酸塩形状を含む))を指すことができる。セフトロザン硫酸塩は、塩化ナトリウム及び他の成分と組み合わせて注射または点滴による投与のために好適な抗生物質組成物を得ることができるセフトロザンの薬学的に許容される塩である。
抗菌医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化された薬学的に許容される塩としてセフトロザンを含むことができる。セフトロザン硫酸塩は式(I)の薬学的に許容されるセフトロザン塩であり、静脈内投与または点滴のために製剤化することができる。

米国特許第7,129,232号はセフトロザン及び様々なセフトロザン塩を開示する。例えば、「塩基付加塩または酸付加塩(無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩[例えばナトリウム塩、カリウム塩など]、アルカリ土類金属塩[例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など]、アンモニウム塩;有機塩基との塩、例えば有機アミン塩[例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など];無機酸付加塩[例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩など];有機カルボン酸付加塩またはスルホン酸付加塩[例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など];及び塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩[例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など]等)」により形成することができるセフトロザン塩、中でもセフトロザン硫酸水素塩を開示する。
β−ラクタム系抗生物質化合物(例えばセファロスポリン)(すなわち1つまたは複数のβ−ラクタム部分を保持する抗生物質化合物)を含む抗生物質医薬組成物は、β−ラクタマーゼ阻害剤(BLI)化合物と共に投与することができる。例えば、β−ラクタム系抗生物質化合物(セフトロザンまたは他のセファロスポリン抗生物質化合物等)は、抗生物質療法への菌耐性をもたらし得る細菌性β−ラクタマーゼ酵素の効果を緩和するために、β−ラクタマーゼ阻害化合物(例えばタゾバクタム及びその塩)と共に製剤化することができる、及び/またはそれらと組み合わせて投与することができる。タゾバクタムは注射可能な抗菌製品中でピペラシリンと組み合わせた固定用量における使用のために承認されたBLI化合物であり、取引名ZOSYN(米国)及びTAZOCIN(例えばカナダ及びイギリスにおける)下で入手可能である。タゾバクタムナトリウム(ペニシリン核の誘導体)は、化学名、ナトリウム(2S,3S,5R)−3−メチル−7−オキソ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−4−チア−1アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボキシレート−4,4−ジオキシドを有するペニシラン酸スルホンである。化学式はC1011NaOSであり、分子量は322.3である。タゾバクタムナトリウムの化学構造は、
である。
セフトロザンはCXA−201(注射用のセフトロザン/タゾバクタム)と呼ばれる抗生物質組成物中でタゾバクタムと共に製剤化することができ、これらの組成物の塩形状にかかわらず、活性セフトロザンの量とタゾバクタム酸の量との間で2:1の重量比でセフトロザン及びタゾバクタムを含む(例えば1,000mgの活性セフトロザンは約1,147mgのセフトロザン硫酸塩で含まれ得る)。CXA−201組成物は、注射のためにまたは非経口投与前の再構成のために製剤化された組成物として、1,000mgの活性セフトロザンあたり500mgのタゾバクタム酸を提供する薬学的に許容される形状で、タゾバクタムの量を含む。1つの製品体裁において、CXA−201は、セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムナトリウムを含む単一の容器中で提供することができ、固体CXA−201の容器単位の投薬形状容器を再構成して再構成注射可能製剤を形成することによって投与される。1つの体裁において(例えば特定の尿路感染症及び/または特定の腹腔内感染症の治療のために)、CXA−201の各々の単位投薬形状容器は、固体形状で、1000mgの活性セフトロザン(遊離塩基相当重量、例えば薬学的に許容される塩(セフトロザン硫酸塩等)として提供される)及び500mgのタゾバクタム遊離酸相当量での滅菌タゾバクタムナトリウムを含有することができる。別の体裁において(例えば院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎(HABP/VABP)の治療のために)、CXA−201製品は、2,000mgの活性セフトロザン(例えば相当量のセフトロザン硫酸塩として)及び1,000mgのタゾバクタム酸(例えば相当量のタゾバクタムナトリウムとして)を提供する単位投薬形状容器を含み得る。CXA−201組成物は、様々なグラム陰性菌による感染症(例えば複雑性腹腔内感染症(cIAI)、複雑性尿路感染症(cUTI)または院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎(HABP/VABP)等)に対して強力な抗菌活性を提示する。
米国仮出願第61/792,092号 米国仮出願第61/793,007号 米国仮出願第61/882,936号 米国仮出願第61/893,436号
本明細書において開示されるように、セフトロザンは、最初は、CXA−101医薬組成物及びCXA−201医薬組成物の開発の間に評価された特定の凍結乾燥組成物中で化学的に不安定であることが見出された。例えば、セフトロザンは、70℃での3日の安定性試験の間に両方とも安定剤の非存在下において約51%の残存率を有し、試験の間にセフトロザンのほぼ半分が損失したこと(実施例2、表2、対照サンプル)、及び60℃での7日の安定性試験の間に安定剤の非存在下においてセフトロザン純度が5.88%低下したこと(実施例2、表2a、対照サンプル)を示した。第二に、初期組成物の調製の間に形成された多数の追加のセフトロザン分解産物の形成は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、セフトロザン単独の安定性試験(例えば実施例4の表4中のピークP12、及び実施例8の表15中のRT63ピーク)、ならびにセフトロザン及びタゾバクタムの共凍結乾燥によって形成されたタゾバクタム及びセフトロザンによる組成物の試験(例えば実施例7の表12及び13中のRRT1.22ピーク)の間の追加のピークによって観察された。したがって、固体形状及び液体形状で効果的にセフトロザンを安定化して、セフトロザン及びタゾバクタムを含む適切に安定的な医薬組成物(再構成のための粉末形状及び非経口的送達のための再構成された形状の両方で)を提供する製剤及び製造方法を同定するという、満たされていない必要性が依然として存在する。これらの製剤は、所望されるレベルのセフトロザン及びタゾバクタム有効性に加えて、非経口投与のために治療法上許容される不純物のレベルを有する医薬組成物を提供するという必要性に対処しなくてはならない。
本明細書において提供されるように、セフトロザンは、セフトロザン、ならびに塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含む医薬組成物中で安定化することができる。本明細書において提供される医薬組成物は、安定剤なしでセフトロザンを含む対照サンプルと比較して、これらの安定剤を含むセフトロザン医薬組成物が、改善されたセフトロザン残存率(例えば70℃で3日後にHPLCによって測定した場合に残っているセフトロザンの%)及び/または化学安定性(例えば安定性試験において60℃で7日後にHPLCによって測定されたセフトロザン純度の低下がより低いこと)を実証するという、意外な発見に部分的に基づく。
したがって、好ましい医薬抗生物質組成物は、凍結乾燥された単位投薬形状(例えば容器中の粉末)で、セフトロザン硫酸塩及び安定剤(例えば1,000mgの活性セフトロザンあたり300〜500mgの安定剤)を含むことができる。単位投薬形状は、薬学的に許容される担体(例えば0.9%塩化ナトリウム等張食塩水溶液及び/または注射用水)により溶解し、次いで静脈内に投与することができる。特定のセフトロザン組成物において、安定剤は、塩化ナトリウム、ラクトース、マルトース及びデキストラン40からなる群から選択することができ、ならびに/または塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択することができる。
加えて、本開示は、比較的少ない塩化ナトリウムと共にセフトロザンを含む医薬組成物と比較して、塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムあたり約1000mgの活性セフトロザンを含むセフトロザン医薬組成物が、改善された化学安定性及び純度を実証するという、意外な発見に部分的に基づくセフトロザン医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、約1,000mgのセフトロザン及び塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを含む医薬組成物のHPLC分析において、「RT63不純物」(「式III」とも本明細書において称される)が存在しないという発見に部分的に基づく。比べると、試験された組成物中でセフトロザンと比較して塩化ナトリウムの量を低下させることにより、RT=63分で少なくとも1.5倍多い不純物を生じた(DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって観察された)。ナトリウムのレベルを低下させたセフトロザン製剤は、塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムあたり約1,000mgのセフトロザンを含有するセフトロザン製剤ほど安定的ではなかった。塩化ナトリウムからの安定化に効果的な量のナトリウムあたり約1,000mgの実効セフトロザンを含有するセフトロザン製剤は、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって測定される検出限界(例えば0.03%)より下のRT63不純物のレベルを維持した。
本明細書において提供されるさらなる実施形態において、セフトロザン硫酸塩は、効果的な量の無機塩安定剤、特に1グラムの活性セフトロザンあたり125〜500mg(例えば480〜500mg)の塩化ナトリウムの組込みによって医薬組成物中で安定化される。これは、比較的少ない塩化ナトリウムと共にセフトロザンを含む医薬組成物と比較して、1000mgの活性セフトロザンあたり125〜500mg(例えば480〜500mg)の塩化ナトリウムを含むセフトロザン医薬組成物が、改善されたセフトロザン純度及び化学安定性を実証するという意外な発見に部分的に基づく。例えば、開示された医薬組成物は、セフトロザン純度率の減少ならびに/または実施例5において7日間の安定性研究の間に同定されたHPLCピーク1及び7によって特徴づけられる物質の形成率の減少として、改善された安定性を有する。開示されたセフトロザン医薬組成物は、安定化する量の塩化ナトリウム(例えば1000mgの活性セフトロザンあたり125〜500mg[より特に480〜500mg]の塩化ナトリウムを含む。比較的少ない塩化ナトリウムと共にセフトロザンを含む医薬組成物と比較して、特定の好ましい組成物は改善されたセフトロザン純度(例えば表6)及び化学安定性(例えば表7中のHPLCピーク1の組成物に関して)を実証する。例えば、開示された医薬組成物は、典型的には、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって決定される場合に、60℃で7日間保存した後に約4%未満の合計不純物を含む。あるいは、開示された医薬組成物は、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって決定され、ピーク1がセフトロザンと比較して0.1の保持時間を有する場合に、60℃で7日間保存した後に約2%未満のピーク1によって表わされる不純物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬抗生物質組成物は、単位投薬形状(例えば容器中の粉末)で、セフトロザン硫酸塩及び安定化する量の塩化ナトリウム(例えば125〜500mg、より特に480〜500mgの塩化ナトリウム及び1,000mgの活性セフトロザン)を含むことができる。単位投薬形状は薬学的に許容される担体により溶解され、次いで静脈内に投与することができる。
別の態様において、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含み、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって決定される場合に、セフトロザンの合計純度の減少が、密封した容器中で60℃で7日間医薬組成物を保存した後に約4%を超えない、医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様において、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含み、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって決定され、ピーク1がセフトロザンと比較して約0.1の保持時間を有する場合に、60℃で7日間医薬組成物を保存した後にピーク1によって表わされる不純物の量の増加が約2%を超えない、医薬組成物が本明細書において提供される。
これらの態様の複数の実施形態において、医薬組成物はL−アルギニンまたはクエン酸をさらに含む。他の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、組成物は、125mg〜500mgの塩化ナトリウム、セフトロザン硫酸塩の形状での1,000mgのセフトロザン、L−アルギニン及びクエン酸を含む単位投薬形状であり得る。
これらの態様の他の実施形態において、医薬組成物は凍結乾燥される。別の実施形態において、セフトロザンはセフトロザン硫酸塩である。
別の態様において、125mg〜500mgの塩化ナトリウム及び式(I)の組成物
として存在する1,000mgの活性セフトロザンを含む単位投薬形状の注射可能な医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様において、セフトロザン硫酸塩として存在する1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含み、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって決定される場合に、セフトロザンの合計純度は60℃で3日間医薬組成物を保存した後に少なくとも約94%である、医薬組成物が本明細書において提供される。
出願人は、低下した量及び場合によっては検出不能な量の化合物RRT1.22と共にセフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物、ならびにこれらの組成物を製造する方法をさらに見出した。これは、タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥し、次いで凍結乾燥されたセフトロザンを乾燥タゾバクタム組成物(セフトロザンの非存在下において凍結乾燥されたタゾバクタム組成物等)とブレンドすることによって、RRT1.22の形成を完全に抑制しないにしても低下できるという発見に部分的に基づいている(実施例10及び表23及び24中で報告される結果を参照)。これらの結果に基づいて、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物ならびにセフトロザン及びタゾバクタムを使用して調製された医薬組成物が本明細書において提供される。特に、これらの医薬組成物は、低下した量または場合によっては検出不能な量の化合物RRT1.22
と共にセフトロザン及び/またはタゾバクタムを含むことができる。
一実施形態において、医薬組成物は、重量で0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;またはHPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%または場合によっては検出不能な量のRRT1.22(例えばHPLCによって測定された約0.03%未満の化合物RRT1.22)と共に、セフトロザン及びタゾバクタムを含むことができる。これらの医薬組成物は、(a)タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;(b)前述の純度レベルを備えた該医薬組成物を得るのに適切な条件下でタゾバクタムと凍結乾燥されたセフトロザンを組み合わせる工程とを含むプロセスによって得ることができる。タゾバクタムと凍結乾燥されたセフトロザン組成物の組み合わせには、凍結乾燥または結晶のタゾバクタム材料と凍結乾燥されたセフトロザン組成物をブレンドすることが含まれ得る。
500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンを提供する量で、別々に凍結乾燥されたタゾバクタム及びセフトロザン硫酸塩のブレンドを含み、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(以後「実施例1の方法」と称される)によって、セフトロザンと比較して1.22の保持時間で検出可能な式(III)の化合物を、重量で0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;HPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%;または場合によっては検出不能な量(例えばHPLCで約0.03%未満)でさらに含む、医薬組成物も本明細書において提供される。
重量で約0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;またはHPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%の式(III)の化合物を含むCXA−201組成物は、(a)セフトロザン(例えば式(I)等の薬学的に許容される塩)を含む第1の水溶液を形成する工程と、(b)第1の水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と、(c)活性セフトロザンの量と活性タゾバクタムの量との間で2:1の重量比を提供する量で、凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタム組成物(例えばセフトロザンの非存在下において凍結乾燥されたタゾバクタム酸)とブレンドする工程とを含むプロセスによって得ることができる。
なお別の態様において、本明細書において提供される医薬組成物のいずれか1つの治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。一実施形態において、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、大腸菌(Escherichia coli)、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumanii)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)からなる群から選択される細菌によって引き起こされる。別の実施形態において、細菌感染症は、院内肺炎、複雑性腹腔内感染症及び複雑性尿路感染症からなる群から選択される。
なお別の態様において、本明細書において提供される任意の医薬組成物を、複雑性腹腔内感染症(cIAI)、複雑性尿路感染症(cUTI)または院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎(HABP/VABP)の治療のための医薬品の製造のために使用することができる。
本明細書において提供されるさらに別の態様において、抗生物質医薬組成物は、500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザン及び1,000mgの活性セフトロザンあたりセフトロザンを安定化する量の125mg〜500mgの塩化ナトリウムの固定された用量の組み合わせで、セフトロザン(またはその薬学的に許容される塩)及びタゾバクタム(またはその薬学的に許容される塩)を含む。
本明細書において開示されたさらなる態様において、安定化セフトロザン硫酸塩を含む医薬組成物は、1,000mgの活性セフトロザンを提供する量のセフトロザン硫酸塩と共に125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥された安定化セフトロザン硫酸塩組成物を得ることを含むプロセスによって得られる。
本明細書において提供されるさらに別の態様は、500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む抗菌医薬組成物を開示し、医薬組成物は、
a)第1の水溶液が凍結乾燥の前にセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムの非存在下において第1の水溶液を凍結乾燥して、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;
b)第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムとブレンドして、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して1.22の保持時間で検出可能な式(III)の化合物
を、HPLCで0.13%未満で含む抗菌組成物を得る工程と
を含むプロセスによって得られる。
ブレンドプロセスを使用するセフトロザン(CXA−101と称される)及びタゾバクタムを含むCXA−201組成物の調製のための工程を示すフローチャートであり、セフトロザン及びタゾバクタムは、本明細書において記載されるように、ブレンドの前に別々に凍結乾燥される。 本明細書において記述されるような共凍結乾燥プロセスを使用するセフトロザン(CXA−101と称される)及びタゾバクタムを含むCXA−201組成物の調製のための工程を示すフローチャートである。 セフトロザン(CXA−101)のピーク及び関連する組成物ピークを示す参照HPLCクロマトグラムである。 表6からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−101組成物中のセフトロザンの純度を示し、CXA−101組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。 表7からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−101組成物中の組成物ピーク1のピーク面積を示し、CXA−101組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。 表8からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−101組成物中の0.43のRRTを備えた組成物及び組成物ピーク3の合計ピーク面積を示し、CXA−101組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。 表9からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−101組成物中の組成物ピーク7のピーク面積を示し、CXA−101組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含む。 表17からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−201組成物中のセフトロザンの純度を示し、CXA−201組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。 表18からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−201組成物中の組成物ピーク1のピーク面積を示し、CXA−201組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。 表19からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−201組成物中の0.43のRRTを備えた組成物及び組成物ピーク3の合計ピーク面積を示し、CXA−201組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。 表20からのデータポイントのプロットであり、HPLCによって測定された場合の、60℃で0日目、1日目、3日目及び7日目のCXA−201組成物中の組成物ピーク7のピーク面積を示し、CXA−201組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む。 共充填によるセフトロザン/タゾバクタム組成物のための製造プロセスを示すフローチャートである。 FDAガイダンスに記載の専用生産領域においてブレンドプロセスを使用するセフトロザン(CXA−101と称される)及びタゾバクタムを含むCXA−201組成物の調製のためのプロセスを示すフローチャートである。 FDAのガイダンスに記載の専用生産領域における共充填によってセフトロザン/タゾバクタム組成物を調製するプロセスを示すフローチャートである。 RRT1.22化合物について得られる質量スペクトルを示す。 図14中のスペクトルにおける特定のピークについての化学構造を示す。
I.セフトロザンの安定化
セフトロザンは、セフトロザン、ならびに塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含む医薬組成物中で安定化することができる。安定剤、及びセフトロザンとの組み合わせのための安定剤の安定化に効果的な量は、例えば他の物質についてのピークと比較したセフトロザンについて得られるピーク面積の比の検出による、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって決定された。
好ましい安定化セフトロザン組成物は、安定剤なしの相当するセフトロザン組成物について測定された残存率より高いセフトロザン残存率を有する。特別の指示のない限り、残存率は、HPLCを使用して安定性試験の前後でサンプル中のセフトロザンの量を検出し、安定性試験の間に持続するセフトロザンのパーセンテージを決定することによって測定される。
実施例2(表2を含む)を参照して、70℃で3日後の安定剤なしの対照サンプル(すなわち100mgのセフトロザン)中のセフトロザンの残存率は51.2%であり、セフトロザンについての安定性試験後のHPLCピーク面積が、安定性試験(すなわち70℃で3日間)の開始時のセフトロザンについてのHPLCピーク面積の約51.2%であったことを意味する。塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトース及びマルトースはすべて、実施例2における対照より高いセフトロザン残存率を示したが、フルクトース、キシリトール、ソルビトール及びグルコースと組み合わせた場合、セフトロザンは対照よりも安定的でなかった(例えば対照よりも低い残存率によって証明されるように)。一実施形態において、安定化セフトロザン組成物は、セフトロザン(例えばセフトロザン硫酸塩)ならびに塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトース及びマルトースからなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含み、安定化に効果的な量は、70℃で3日後に、安定化セフトロザン組成物中のセフトロザンについて少なくとも51.2%の残存率を与える。好ましくは、70℃で3日後の安定化セフトロザン医薬組成物は、医薬組成物中で初期量の少なくとも約70%の安定化セフトロザンを含むことができ(すなわち実施例2中で示されるように約70%以上の残存率)、セフトロザンの%は実施例1に記載の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定される。
実施例2(表2a)を参照して、安定化セフトロザン組成物は、60℃で7日後に約5%未満のセフトロザンの低下によって特徴づけられ、セフトロザンの%低下は実施例1に記載のHPLCによって測定される。セフトロザンならびに塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含む安定化セフトロザン医薬組成物は、60℃で7日後に5%未満のセフトロザンの量を損失し、セフトロザンの%損失は実施例1に記載のHPLCによって測定される。塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖はすべて、60℃で7日の安定性試験後のセフトロザン純度の低下を低下させることを示した(安定性試験前後のセフトロザンに対応する%HPLCピークによって測定されるように)。一実施形態において、安定化セフトロザン組成物は、セフトロザン(例えばセフトロザン硫酸塩)ならびに塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される、安定化に効果的な量の安定剤を含み、安定化に効果的な量は、70℃で3日後に安定化セフトロザン組成物中のセフトロザンについて約5%以下(例えば約4%以下)のセフトロザン純度の低下を与える。
したがって、一態様において、セフトロザンならびに塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含む組成物を凍結乾燥して凍結乾燥された安定化セフトロザン医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって得られる安定化セフトロザンを含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態において、安定剤は、塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される。別の態様において、安定化セフトロザン、ならびに塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトース、マルトース、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含む医薬組成物が本明細書において提供され、70℃で3日後の医薬組成物は、医薬組成物中で初期量の少なくとも約70%の安定化セフトロザンを含む。
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状を含有する容器が本明細書において提供され、医薬組成物は、1,000mgの活性セフトロザン、L−アルギニン、クエン酸、ならびに約300〜500mgの塩化ナトリウム、トレハロース及びショ糖からなる群から選択される安定剤を含み、70℃で3日後の医薬組成物は、医薬組成物中で初期量の少なくとも約70%の活性セフトロザンを含む。
様々なセフトロザン組成物が本明細書において記述される。1つの安定化セフトロザン組成物はセフトロザン(例えばセフトロザン硫酸塩)、L−アルギニン、クエン酸及び安定剤を含む。好ましくは、安定化セフトロザン組成物は、1,000mgの活性セフトロザン、L−アルギニン及び安定化に効果的な量の安定剤を含む。安定化に効果的な量は、本明細書において開示されるようにHPLC及び安定性試験を使用して容易に決定することができる。安定化に効果的な量は、(1)70℃で3日後に少なくとも約51.2%(例えば少なくとも約70%及び少なくとも約80%が含まれる)のHPLCによって測定されたセフトロザンの残存率及び/または(2)60℃で7日後に約5.11%以下のHPLCによって測定されたセフトロザン純度の低下(例えば約5%または4%以下の低下が含まれる)を提供するのに効果的なものであり得る。安定化に効果的な量の実施例には、1,000mgの活性セフトロザンあたり100mg〜500mgの安定剤、より好ましくは1,000mgの活性セフトロザンあたり約300〜500mgの安定剤が含まれる。
セフトロザン安定剤のスクリーニングにおいて、意外にも、好ましい量の塩化ナトリウムが、セフトロザン硫酸塩形状でセフトロザンを含むセフトロザンの安定性を改善できることが見出された。例えば、1つの実験において、公知の安定化する糖(フルクトース、キシリトール、ソルビトール、グルコース及びD−マンニトール等)を含む多くのセフトロザン組成物と比較して、100mgのセフトロザン(約0.15mmol)あたり約100mg(約1.71mmol)の塩化ナトリウムを含むセフトロザン組成物はより安定的であり、同じ量の特定の糖(デキストラン40、ラクトース及びマルトース等)を含む他のセフトロザン組成物と同じくらい安定的であった(実施例2を参照)。興味深いことには、追加の実験から、セフトロザン組成物中でのマルトースの使用が有意な量の追加の化合物をもたらすことが実証された(実施例3を参照)。
意外にも、セフトロザン及び1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物は、セフトロザン及びより少ない塩化ナトリウム(すなわち1000mgのセフトロザンあたり125mg未満の塩化ナトリウム)を含む医薬組成物よりも、時間の経過にわたって及び/または加熱の存在下において、より良好な化学安定性及びより少ない追加の化合物を示すことが観察された(例えば実施例5を参照)。本明細書において記述された特定の実施形態において、セフトロザン及び1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物は、セフトロザン及び1000mgのセフトロザンあたり125mg未満の塩化ナトリウムを含む組成物よりも安定的であることが見出された。
1,000mgの活性セフトロザンあたり50〜481mgの塩化ナトリウムを有するセフトロザン組成物を表5中で記載されるように調製し、実施例5中で記載されるように安定性について試験した。セフトロザンは、他の物質についてのピークと比較したセフトロザンについて得られるピーク面積の比の検出による、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって測定されるように、1,000mgの活性セフトロザンあたり少なくとも125mgの塩化ナトリウムを含有する組成物中でより安定的であった(特別の指示のない限り、本明細書において報告されるHPLC測定は、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用して得られる)。
実施例5の安定性試験の間に、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg、190mg及び481mgの塩化ナトリウムを含有するセフトロザンサンプルは、1,000mgの活性セフトロザンあたり50mgまたは75mgの塩化ナトリウムを含有する製剤について観察されたセフトロザン合計純度の低下よりも、少なくとも約35%少ないHPLCによって測定されたセフトロザン合計純度の減少を示した。したがって、固定された量のセフトロザンと比較して少なくとも125mg以上の塩化ナトリウムを有するセフトロザン組成物は、125mg未満の塩化ナトリウムを有する相当するセフトロザン組成物よりも、約35〜90%より安定的であった(例えば75mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの%減少は、190mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する%減少より約35%大きかった)。加えて、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg、190mg及び481mgの塩化ナトリウムを含有するセフトロザン組成物から得られるサンプルは、50mgまたは75mgの塩化ナトリウムを含有する製剤について観察されたセフトロザンの低下よりも、最大で約90%少ないセフトロザンの減少を示した(例えば50mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの%減少は、481mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する%減少よりも、約90%大きかった)。
固定された量の1,000mgの活性セフトロザンと比較して125mg以上の塩化ナトリウムを有するセフトロザンのナトリウムにより安定化した組成物は、HPLCによって測定された特徴的な保持時間を有するピーク1及び7によって同定される追加の物質も、より低い量で有していた(表1を参照、実施例1のHPLCの方法に従って測定されたセフトロザンと比較してピーク1について約0.1及びピーク7について約1.3の保持時間を示す)。特に、これらの塩化ナトリウム安定化セフトロザン組成物は、125mg未満の塩化ナトリウムを有する相当するセフトロザン組成物よりも、約37〜94%少ないピーク1の材料及び約38〜306%少ないピーク7の材料(対応するHPLCピーク面積によって測定された)によって特徴づけられる(例えば実施例5中で7日目の安定性研究を参照)。表7(図5)中のデータを参照して、ピーク1(実施例1に記載のHPLCによって測定された)の組成物の量は、実施例5の7日目の安定性試験の間にHPLCピークのピーク1の%増加が測定された。
特に、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg、190mg及び481mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルは、1,000mgの活性セフトロザンあたり50mgまたは75mgの塩化ナトリウムを備えた組成物に比較して、1,000mgの活性セフトロザンあたり少なくとも125mgの塩化ナトリウムを含有するこれらの製剤について観察されたピーク1組成物の量の少なくとも37%の低下を示した(例えば75mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのピーク1の%増加は、190mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する%減少よりも、約37%大きかった)。加えて、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg、190mg及び481mgの塩化ナトリウムを含有する組成物は、1,000mgの活性セフトロザンあたり50mgまたは75mgの塩化ナトリウムを備えた組成物に比較して、1,000mgの活性セフトロザンあたり少なくとも125mgの塩化ナトリウムを含有するこれらの製剤について観察されたピーク1組成物の量の最大94%の低下を示した(例えば50mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのピーク1の%増加は、481mgの塩化ナトリウムを含有するサンプルについてのセフトロザンの相当する%減少よりも、約94%大きかった)。
医薬組成物の製剤は、構成する薬物物質の分解を最小限にし、多様な保存条件下で安定的な組成物を生産するように選択することができる。
セフトロザン及び塩化ナトリウムを含む細菌感染症の治療のために有用な医薬組成物が本明細書において提供され、塩化ナトリウムはセフトロザンを安定化するのに十分な量で存在する。セフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む医薬組成物も本明細書において提供され、塩化ナトリウムはセフトロザンを安定化するのに十分な量で存在する。有利には、これらの医薬組成物はより少ない追加の化合物を有し、より化学的に安定的し、したがってより長い期間で保存することができる。
一実施形態において、セフトロザン、及び1000mgのセフトロザンあたり125mgの塩化ナトリウム、例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は70℃で3日後に75%以上である。別の実施形態において、セフトロザン、及び1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は70℃で3日後に75%以上である。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は70℃で3日後に80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、97%以上または99%以上である。
別の実施形態において、セフトロザン、及び1000mgのセフトロザンあたり125mgの塩化ナトリウム、例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に94.8%以上である。別の実施形態において、セフトロザン、及び1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に94.8%以上である。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に95%以上、96%以上、97%以上、98%以上または99%以上である。
さらになお別の実施形態において、セフトロザン、及び1000mgのセフトロザンあたり125mgの塩化ナトリウム、例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に3.1%以下で減少する。別の実施形態において、セフトロザン、及び1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に3.1%以下で減少する。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は、60℃で3日後に3.0%以下、2.5%以下、2.0%以下、1.5%以下または1%以下で減少する。
別の態様において、塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムあたり約1,000mgの活性セフトロザンを含む医薬組成物が本明細書において提供され、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって観察される約63分間の保持時間でのRT63不純物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で0.03%以下であり、医薬組成物は、セフトロザン硫酸塩の形状で1,000mgの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得て、凍結乾燥されたセフトロザン組成物から医薬組成物を製剤化する工程を含むプロセスによって得られる。
一実施形態において、医薬組成物は合計1,000mgの活性セフトロザンを含む。別の態様において、セフトロザン硫酸塩の形状で1,000mgのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程を含むプロセスによって得られる医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、水溶液のpHは5.0〜7.0(例えば6.0〜7.0)であり、水溶液はL−アルギニンをさらに含む。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化され、クエン酸をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、タゾバクタム及びセフトロザン硫酸塩の形状で1,000mgの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを含む容器中で、単位投薬形状である。
別の実施形態において、水溶液はL−アルギニン及びクエン酸をさらに含み;水溶液のpHは凍結乾燥の前に6.0〜7.0であり;医薬組成物は凍結乾燥されたセフトロザン組成物とブレンドしたタゾバクタムをさらに含む。
さらに別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状を含有する容器が本明細書において提供され、医薬組成物は塩化ナトリウムからの189mgのナトリウム及びセフトロザン硫酸塩の形状で1,000mgの活性セフトロザンを含む。
一実施形態において、容器はセフトロザン硫酸塩、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含み、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用するHPLCによって観察された約63分間の保持時間でのRT63不純物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で0.03%以下である。
典型的には、抗生物質組成物は塩化ナトリウムを含有しないか、または少量の塩化ナトリウムだけを含有する。例えば、マキシピーム(Maxipime)(登録商標)(肺炎、発熱性好中球減少症の患者のための経験的治療法、単純性尿路感染症及び複雑性尿路感染症、単純性皮膚・皮膚組織感染症ならびに複雑性腹腔内感染症のために承認される)は、塩酸セフェピム及びL−アルギニンの乾燥混合物であり、混合物は塩化ナトリウムを含有しない。注射用のセファゾリン(Cefazolin)(登録商標)(気道感染症、尿路感染症、皮膚・皮膚組織感染症、胆道感染症、骨・関節感染症、生殖器感染症、敗血症ならびに心内膜炎及び手術時の予防のために承認される)は、追加のナトリウム塩を含有しない凍結乾燥されたセファゾリンナトリウムを含む。さらに、ロセフィン(Rocephin)(登録商標)(下気道感染症、急性細菌性中耳炎、皮膚・皮膚組織感染症、尿路感染症、単純性淋病、骨盤内炎症性疾患、細菌性敗血症、骨・関節感染症、腹腔内感染症、脳膜炎及び外科的予防のために承認される)は、1000mgのセフトリアキソンナトリウムあたり13.5mgの遊離ナトリウム(遊離ナトリウムが塩化ナトリウムの形状であるならば、1000mgのセフトリアキソンナトリウムあたり約34mgの塩化ナトリウムと等しい)だけを含むセフトリアキソンナトリウムを含む。これとは対照的に、本明細書において提供される医薬組成物(組成物はセフトロザン及び塩化ナトリウムを含み、組成物はセフトロザン、タゾバクタム及び塩化ナトリウムを含む)は、高い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム)を有する。
セフトロザン
化合物5−アミノ−4−{[(2−アミノエチル)カルバモイル]アミノ}−2−{[(6R,7R)−7−({(2Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−[(1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]アセチル}アミノ)−2−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−3−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾリウム一硫酸塩(セフトロザン硫酸塩、FR264205、「CXA−101」としても公知)は、セファロスポリン化合物(以下に示す)であり、その合成は米国特許第7,129,232号中で記載され、化合物は、7β−[(Z)−2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド]−3−{3−アミノ−4−[3−(2−アミノエチル)ウレイド]−2−メチル−1−ピラゾリオ}メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートとも命名されている。セフトロザンは以下の化学式及びCAS登録番号689293−68−3を有する。「セフトロザン」は塩(セフトロザン硫酸塩)として提供することができる。

本明細書において特別の指示のない限り、「1000mgのセフトロザン」または「1gのセフトロザン」という語句は、必要に応じて、遊離塩基形状または任意の適切な塩形状で提供されるセフトロザンの遊離塩基相当重量を含有しているセフトロザンの量を指す。例えば、セフトロザン硫酸塩固体形状で1000mgのセフトロザンを含有する組成物は、1000mgを超える材料を含むだろう(例えば少なくとも硫酸塩カウンターイオンの追加の重量に起因して)。好ましくは、セフトロザンはセフトロザン硫酸塩として存在する。セフトロザン硫酸塩組成物が「1000mgのセフトロザン」を含有するならば、それは、遊離塩基相当形状で1000mgのセフトロザン分子を含むセフトロザン硫酸塩の量を含む。例えば、表29中で示されるように、1147mgのセフトロザン硫酸塩は1000mgのセフトロザン遊離塩基に対応する。
別の実施形態において、「1000mgのセフトロザン」は、United States Food and Drug Administration(FDA)によって生物学的に同等である、すなわち、それについての相対的平均Cmax、AUC(0−t)及びAUC(0−∞)の90%信頼区間が、絶食状態において参照製剤の80.00%〜125.00%内にあると判断されるセフトロザンの量を指す(「Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products−General Considerations.」Center for Drug Evaluation and Research、United States Food and Drug Administration、2003年を参照)。
「活性セフトロザン」は、セフトロザンの塩形状の活性のある部分(すなわちセフトロザンの遊離塩基形状)を指す。

本明細書において使用される時、「1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム」は、セフトロザン遊離塩基相当に対する塩化ナトリウムの比を指す。例えば、「1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム」には、例えば500mgのセフトロザンあたり62.5mg〜500の塩化ナトリウムに加えて、例えば200mgのセフトロザンあたり25〜200mgの塩化ナトリウムなどが含まれる。
別の態様において、本明細書において記載されたセフトロザンを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。
II.タゾバクタムの存在下におけるセフトロザン
セフトロザン、タゾバクタム、及び1グラムのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が、セフトロザン及びタゾバクタムを含むがより少ない塩化ナトリウムの医薬組成物よりも、良好な化学安定性及びより少ない追加の化合物を示すことも観察された(例えば実施例8を参照)。本明細書において記述された特定の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物は、セフトロザン、タゾバクタム及び1グラムのセフトロザンあたり125mg未満の塩化ナトリウムを含む組成物よりも安定的であることが見出された。
CXA−201組成物へ高い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウム)を添加することは、特定の追加の化合物の形成も阻害する。CXA−201組成物への1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムの添加は、特定の追加の化合物の形成も阻害することができる。例えば、1つの実験において、1000mgのセフトロザンあたり125〜481mgの塩化ナトリウムを含むCXA−201組成物では、25℃で3か月後に63分間の保持時間「RT 63’」を有する組成物量の低下が生じた(実施例8A中で示されるHPLC測定を参照)。
したがって、一態様において、セフトロザン、タゾバクタム、及び1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム、例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供される。別の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供される。別の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム、例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に94.9%以上である。別の実施形態において、セフトロザン、タゾバクタム、及び1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物中でセフトロザンの純度は60℃で3日後に94.9%以上である。特定の実施形態において、組成物中でのセフトロザンの純度は60℃で3日後に95%以上、96%以上、97%以上、98%以上または99%以上である。
タゾバクタム
化合物(2S,3S,5R)−3−メチル−7−オキソ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸4,4−ジオキシド(タゾバクタムとしても公知である)は、以下の構造
のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
本明細書において使用される時、タゾバクタムは、遊離酸、ナトリウム塩、アルギニン塩またはその水和物もしくは溶媒和物であり得る。「250〜750mgのタゾバクタム」、「250〜700mgのタゾバクタム」、「300〜700mgのタゾバクタム」、「300〜650mgのタゾバクタム」、「350〜650mgのタゾバクタム」、「350〜600mgのタゾバクタム」、「400〜600mgのタゾバクタム」、「400〜550mgのタゾバクタム」、「450〜550mgのタゾバクタム」または「約500mgのタゾバクタム」という語句は、遊離酸形状または任意の適切な塩形状で提供されるタゾバクタムの遊離酸相当重量を含有するタゾバクタムの量を指す。例えば、タゾバクタムナトリウム固体形状で500mgのタゾバクタムを含有する組成物は、500mgを超える材料を含むだろう(例えば少なくともナトリウムカウンターイオンの追加の重量に起因して)。例えば、表29中で示されるように、537mgのタゾバクタムナトリウムは500mgのタゾバクタム遊離酸に対応する。好ましくは、タゾバクタムはタゾバクタムナトリウムとして存在する。タゾバクタムナトリウム組成物が「500mgのタゾバクタム」を含有するならば、それは、遊離酸相当形状で500mgのタゾバクタム分子を含むタゾバクタムナトリウムの量を含む。
一実施形態において、タゾバクタムはタゾバクタムナトリウム滅菌粉末である。なおさらなる実施形態において、タゾバクタムナトリウム滅菌粉末は、重炭酸ナトリウムによるタゾバクタム酸の中和、続いて凍結乾燥によって生成される。
本明細書において使用される時、「活性タゾバクタム」という用語は、タゾバクタムの塩形状の活性のある部分(すなわちタゾバクタム遊離酸)を指す。
特定の実施形態において、医薬組成物は、1000mgのセフトロザン(無水、遊離塩基相当物)あたり凍結乾燥された粉末形状で500mgのタゾバクタム遊離酸の相当量でタゾバクタムナトリウムをさらに含む。
III.液体医薬組成物または製剤
別の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムを含む液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)が本明細書において提供され、組成物は静脈内投与に好適である。一実施形態において、組成物は1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウムをさらに含む。別の実施形態において、組成物は1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウムをさらに含む。一実施形態において、液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)は、滅菌水及び/または滅菌生理食塩水によるセフトロザン及びタゾバクタムの組成物の再構成、続いて滅菌水及び/または滅菌生理食塩水による希釈によって調製される。一実施形態において、液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)は、滅菌生理食塩水によるセフトロザン及びタゾバクタムの組成物の再構成、続いて滅菌生理食塩水による希釈によって調製される。別の実施形態において、液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)は約300mOsm/kg〜900mOsm/kgの間の浸透圧を有し、350〜900mOsm/kgから350〜800mOsm/kg、400〜500mOsm/kg及び500〜600mOsm/kgの浸透圧を備えた注射可能製剤が含まれる。さらなる実施形態において、1,000mgの活性セフトロザン及び500mgの活性タゾバクタム(その薬学的に許容される塩として)を含む液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)は、約400mOsm/kgと500mOsm/kgの間(例えば446〜478mOsm/kg、440〜480mOsm/kg、420〜490mOsm/kg)である浸透圧を有する。さらなる実施形態において、2,000mgの活性セフトロザン及び1000mgの活性タゾバクタム(その薬学的に許容される塩として)を含む液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)は、約500mOsm/kgと650mOsm/kgの間である浸透圧を有する。なおさらなる実施形態において、液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)は、約600mOsm/kg未満(例えば290〜610mOsm/kg、350〜605mOsm/kg、550〜605mOsm/kg、589〜604mOsm/kg)の浸透圧を有する。別の実施形態において、液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)のセフトロザン及びタゾバクタムは、pH5〜7へ制御される。さらなる実施形態において、液体医薬組成物(例えば静脈内点滴溶液)のセフトロザン及びタゾバクタムは、約pH6へ制御される。
一実施形態において、方法は、生じた溶液が点滴のために好適であるように、凍結乾燥された混合物を水性溶媒中で再構成することをさらに含む。混合物は注射用の食塩水及び/または滅菌水中で再構成することができる。
セフトロザン及び塩化ナトリウムを含む医薬組成物を調製する方法
セフトロザン及び安定化に効果的な量の安定剤を含む医薬組成物は、凍結乾燥によって得ることができる。当業者に公知であるように、凍結乾燥は、1つまたは複数の溶質の冷凍溶液から水が昇華される冷凍乾燥プロセスである。凍結乾燥の具体的な方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、84章、1565ページ、第18版、A.R.Gennaro(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1990年)中で記載される。セフトロザンを含む医薬組成物は、安定化する量の塩化ナトリウムを水溶液中のセフトロザンに対して固定された比で凍結乾燥の前に添加し、次いで溶液を凍結乾燥して塩化ナトリウム及びセフトロザンを含む凍結乾燥された組成物を得ることによって調製することができる
特に、医薬抗生物質組成物は、セフトロザン及び安定化に効果的な量の安定剤を含有する水溶液を凍結乾燥する工程を含むプロセスによって得られる安定化セフトロザン硫酸塩を含むことができ、安定剤の安定化に効果的な量は、凍結乾燥の前に水溶液中で1,000mgの活性セフトロザンあたり約100〜500mg(好ましくは300〜500mg)の安定剤である。治療法上効果的な量のセフトロザン(例えばセフトロザン硫酸塩)及び安定化に効果的な量の安定剤を凍結乾燥できる水溶液中で溶解して、安定化セフトロザン医薬組成物を得ることができる。
方法は、(1)塩化ナトリウム及びセフトロザンまたはその塩を含む溶液を形成し、続いて溶液を凍結乾燥する工程と;(2)他の成分(例えばタゾバクタム等のβ−ラクタマーゼ阻害剤または凍結乾燥されたタゾバクタム等の凍結乾燥されたβ−ラクタマーゼ阻害剤)と凍結乾燥されたセフトロザンを組み合わせて医薬組成物を得る工程とをさらに含むことができる。生じた医薬組成物は、患者へ静脈内投与できる注射可能な医薬組成物を得る再構成のための粉末であり得る。なおさらなる実施形態において、方法は、1000mgの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを水溶液中に添加し、次いで溶液を凍結乾燥して、塩化ナトリウム及びセフトロザン硫酸塩を効果的な比で含む凍結乾燥された材料を得て、実施例2中でHPLCによって検出されるようなRT63不純物を0.03%未満で備えた製品を提供することを含む。
A.ブレンド
他の実施形態において、セフトロザンを含む医薬組成物は、(1)安定化する量の塩化ナトリウムをセフトロザンへ添加し、任意で続いてセフトロザン及び塩化ナトリウムを共凍結乾燥または噴霧乾燥する工程と;(2)他の成分と工程(1)の産物を組み合わせる工程とを含む方法によって得ることができる。例えば、工程(1)の産物は、β−ラクタマーゼ阻害剤(タゾバクタム(CAS#:89786−04−9)、アビバクタム(CAS#1192500−31−4)、スルバクタム(CAS#68373−14−8)及び/またはクラブラン酸塩(CAS#58001−44−8)等)と組み合わせることができる。β−ラクタマーゼ阻害剤は、凍結乾燥されたタゾバクタムまたは結晶タゾバクタム等の結晶性形状または非晶性形状(例えば米国特許第8,476,425号及び第5,763,603号)で含まれて、医薬組成物を得ることができる。
低下したレベルまたは場合によっては検出不能なレベルのRRT1.22の化合物(例えば実施例1に記載のHPLCによって検出可能でないレベルのRRT1.22及び/もしくは重量で0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;または実施例1に記載のHPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%で含むRRT1.22が含まれる)と共にセフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物は、タゾバクタムの非存在下において治療法上効果的な量のセフトロザンを含む第1の組成物を、セフトロザンの非存在下において治療法上効果的な量のタゾバクタムを含む第2の組成物とブレンドしてブレンドされた医薬組成物を形成することによって得ることができる。
理論により束縛されるものではないが、化合物RRT1.22は、セフトロザンとホルミル酢酸(Marunaka et al.(Chem.Pharm.Bull.1988,Vol.36(11),pp.4478−4487)中で例証されるようなタゾバクタムの副産物)との間の反応によって形成することができる。
図1は、ブレンドプロセスを使用するセフトロザン(CXA−101と称される)及びタゾバクタムを含むCXA−201組成物の調製のための工程を示すフローチャートであり、セフトロザン及びタゾバクタムは、本明細書において記載されるように、ブレンドの前に別々に凍結乾燥される。
(第1の)セフトロザン組成物は、セフトロザン硫酸塩及び他の成分(賦形剤、安定剤、pH調整添加剤(例えば緩衝液)及び同種のものが含まれる)を含む第1の水溶液の形成によって、タゾバクタムの非存在下において調製することができる。これらの添加剤の非限定的例には塩化ナトリウム、クエン酸及びL−アルギニンが含まれる。例えば、塩化ナトリウムの使用はより大きな安定性を生じ;L−アルギニンは、水溶液のpHの調整(例えばpH6〜7へ)及びセフトロザンの可溶性の増加に使用され;クエン酸は金属イオンをキレートする能力に起因して産物の退色を防止するために使用される。好ましくは、第1の水溶液は、1,000mgの活性セフトロザンあたり約125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含む。セフトロザンは、少なくとも約1,000mgの活性セフトロザンを含有する式(I)のセフトロザン硫酸塩の量として含まれ得る。次いで(第1の)水溶液を凍結乾燥して第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を形成し、それを、タゾバクタム、例えば凍結乾燥されたタゾバクタム(例えば凍結乾燥されたタゾバクタムナトリウム)または結晶タゾバクタムと組み合わせる。
(第2の)タゾバクタム組成物は、タゾバクタムを含む第2の溶液の形成によってセフトロザンの非存在下において調製することができる。タゾバクタムは、1,000mgの活性セフトロザンあたり約500mgの活性タゾバクタムを提供する量(すなわち活性タゾバクタム対活性セフトロザンが1:2の重量比)で含まれ得る。特別の指示のない限り、タゾバクタムは、遊離酸、ナトリウム塩、アルギニン塩またはその水和物もしくは溶媒和物であり得る。一実施形態において、(第2の)タゾバクタム組成物中のタゾバクタムはタゾバクタム酸であり、第2の組成物は重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムをさらに含む。重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥することで、凍結乾燥されたタゾバクタムナトリウムを形成し、次いでそれを(第1の)凍結乾燥されたセフトロザン組成物とさらにブレンドすることができる。
低下した量または検出不能な量のRRT1.22の化合物を備えた医薬組成物は、RRT1.22の形成を防止する条件下でホルミル酢酸及び/またはタゾバクタムなしにセフトロザンを凍結乾燥することによって得ることができる(例えば実施例9)。RRT1.22の存在はHPLCによって検出することができる(例えば実施例1、6及び7)。凍結乾燥の具体的な方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、84章、1565ページ、第18版、A.R.Gennaro(Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、1990年)中で記載される。式(III)の化合物の形成はセフトロザン及びホルミル酢酸の反応の防止によって回避することができる。一実施形態において、式(III)の化合物は、別々の溶液中でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを別々に凍結乾燥し、次いで凍結乾燥された組成物をブレンドして医薬組成物を形成することによって抑制することができる。
一態様において、重量で約0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;またはHPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%の式(III)の化合物と共にセフトロザン及びタゾバクタムを含む抗生物質医薬組成物は、(a)タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と、(b)例えば結晶タゾバクタムまたは凍結乾燥されたタゾバクタムとブレンドすることによって、前述の純度レベルを達成するのに好適な条件下で凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムを含む組成物とブレンドする工程とを含むプロセスによって得られる。
別の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムならびに重量で約0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;またはHPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%の式(III)の化合物を含む抗生物質医薬組成物は、(a)セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥して凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を得る工程と、(b)凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をセフトロザンを含む組成物(例えば凍結乾燥されたセフトロザン硫酸塩)とブレンドする工程とを含むプロセスによって得られる。
第3の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムならびに重量で約0.15%、0.10%、0.05%もしくは0.03%未満;またはHPLCで0.03〜0.05%、0.03〜0.1%もしくは0.03〜0.15%の式(III)の化合物を含む抗生物質医薬組成物は、(a)セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥して凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を得る工程と、(b)タゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と、(c)凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を凍結乾燥されたセフトロザン組成物とブレンドする工程とを含むプロセスによって得られる。
式(III)、セフトロザン及びタゾバクタムの化合物を含む医薬組成物は製剤化して、非経口投与(皮下、筋肉内及び静脈内投与が含まれる)によって感染症を治療することができる。医薬組成物は、賦形剤、安定剤、pH調整添加剤(例えば緩衝液)及び同種のものをさらに含むことができる。これらの添加剤の非限定的実施例には塩化ナトリウム、クエン酸及びL−アルギニンが含まれる。例えば、塩化ナトリウムの使用はより大きな安定性を生じ;L−アルギニンはpHの調整及びセフトロザンの可溶性の増加に使用され;クエン酸は金属イオンをキレートする能力に起因して産物の退色を防止するために使用される。1つの特定の実施形態において、本明細書において記述された医薬組成物は、静脈注射または点滴による投与のために製剤化される。
他の医薬抗生物質組成物はセフトロザン硫酸塩及び式(III)の化合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は本明細書において0.13%、0.15%、0.30%、0.38%、0.74%または0.97%の式(III)の化合物を含む。医薬抗生物質組成物は単位投薬形状で(例えば容器中で)提供することができる。単位投薬形状は薬学的に許容される担体により溶解され、次いで静脈内に投与することができる。単位投薬形状は、1000mgの活性セフトロザン及び500mgのタゾバクタム(典型的にはセフトロザン硫酸塩として1000mgの活性セフトロザン及びタゾバクタムナトリウム、タゾバクタムアルギニネートまたはタゾバクタム遊離酸として500mgの活性タゾバクタム)を含む。単位投薬形状は一般的には容器中で保存される。
別の態様において、1,000mgのセフトロザン及び500mgのタゾバクタムを含む医薬組成物の単位投薬形状が本明細書において提供され、医薬組成物は複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化され、セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む医薬組成物は、水溶液が水、セフトロザン硫酸塩、水溶液中の1,000mgの活性セフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、凍結乾燥の前の溶液中で6〜7のpHを提供する量のL−アルギニンを含み、水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;凍結乾燥されたセフトロザン組成物を、1,000mgの活性セフトロザンあたり約500mgのタゾバクタム遊離酸の比を提供する量で凍結乾燥されたタゾバクタム組成物とブレンドして単位投薬形状を得る工程とを含むプロセスによって得られる。
本発明の別の実施形態は、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状を含有する容器である。容器は、a)セフトロザン硫酸塩の形状で1000mgの活性セフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを含み、クエン酸及びL−アルギニンをさらに含む水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;b)十分な量の凍結乾燥された組成物を容器の中へ満たして、塩化ナトリウムからの189mgのナトリウム及びセフトロザン硫酸塩の形状で1,000mgの活性セフトロザンを含む単位投薬形状を得る工程と含むプロセスによって得ることができる。一態様において、水溶液のpHは6.0〜7.0である。別の態様において、医薬組成物は、容器中で医薬組成物を再構成すること(例えば注射用水または等張食塩水等の10mLの希釈剤による)、続いて再構成医薬組成物を注射用担体(例えば約100mLの等張食塩水または静脈内投与用の他の薬学的に許容される担体)へ添加することによって非経口投与のために製剤化される。任意で、容器はタゾバクタム(例えばタゾバクタムナトリウム等の凍結乾燥されたタゾバクタム)でも満たされる。なお別の態様において、医薬組成物は、塩化ナトリウムからの189mgのナトリウム、1,000mgの活性セフトロザン、及び1,000mgの活性セフトロザンあたり約500mgのタゾバクタム酸相当を提供する量でのタゾバクタムを含む液体組成物であり、非経口投与のために製剤化され、水溶液のpHは6.0〜7.0である。
容器中の医薬組成物は、注射用薬物製品のためのセフトロザン/タゾバクタム(1000mg/500mg)でもあり得る。それは、再構成及び静脈内点滴を意図した単一の容器中の2つの滅菌済みの活性粉末の組み合わせとして提供される。一実施形態において、薬物製品は、セフトロザン硫酸塩を賦形剤、クエン酸、塩化ナトリウム及びL−アルギニンと共に滅菌済み薬物製品中間体(組成物)粉末へ変換することによって調製される。これは本明細書において記載されるような凍結乾燥によって行うことができる。タゾバクタムナトリウム薬物物質は、賦形剤なしの滅菌済み粉末として提供することができる。タゾバクタムナトリウム薬物物質は、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥されるか、または結晶材料として提供することができる。次いで薬物製品は、2つの粉末(例えば別々に凍結乾燥された2つの薬物粉末)を単一の容器の中へ順次無菌的に満たすことによって調製される。
一実施形態において、注射用のセフトロザン/タゾバクタムの容器は、1147mgのセフトロザン硫酸塩(1000mgのセフトロザン遊離塩基に相当する)に加えて、およそ537mgのタゾバクタムナトリウム滅菌済み薬物物質(500mgのタゾバクタム遊離酸に相当)を含有する、およそ2255mgのセフトロザン滅菌済み組成物粉末を含有する。投与の時に、容器を、10mLの賦形剤、滅菌済み5%デキストロース注射USP、注射用水または0.9%塩化ナトリウム注射USPにより再構成し、次いで容器内容物を、投与のために0.9%塩化ナトリウム注射USPまたは5%デキストロース注射USPの輸液バッグ中でさらに希釈する。構成要素を表29中で示す。
医薬組成物は、セフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンを提供する量で、ならびにDevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して1.22の保持時間で検出可能な式(III)の化合物をHPLCで0.03%〜0.15%で、含むことができる。任意で、医薬組成物は、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウム及びL−アルギニンをさらに含むことができる。組成物中のタゾバクタムはタゾバクタムナトリウムであり得る。
これらの調製の方法の一実施形態において、1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウムが組み合わせられる。これらの調製の方法の別の実施形態において、組み合わせた塩化ナトリウムの量は、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムである。これらの調製の方法の別の実施形態において、組み合わせた塩化ナトリウムの量は、1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムである。
これらの調製の方法の別の実施形態において、方法はタゾバクタムの非存在下においてセフトロザンを凍結乾燥することをさらに含む。さらに別の実施形態において、方法はセフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを凍結乾燥することをさらに含むことができる。
したがって、一態様において、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物は、重量で0.5%、0.4%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%または0.05%未満の化合物RRT1.22を含む。別の態様において、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物が本明細書において提供され、組成物は重量で0.1%未満の化合物RRT1.22を含む。一実施形態において、医薬組成物は重量で0.05%未満の化合物RRT1.22を含む。別の実施形態において、医薬組成物は重量で0.15%未満の化合物RRT1.22を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物はHPLCによって測定されるような検出可能な量の化合物RRT1.22を含まない。
これとは対照的に、組成物が共凍結乾燥を介して形成された(すなわち、個別に凍結乾燥して一緒にブレンドするのとは対照的に、セフトロザン及びタゾバクタムを組み合わせて一緒に共凍結乾燥した)場合、より多量の化合物RRT1.22がセフトロザン及びタゾバクタムの組成物中で見出された(例えば実施例7及び10を参照)。
一態様において、500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む抗菌医薬組成物が本明細書において提供され、医薬組成物は、第1の水溶液が凍結乾燥の前にセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムの非存在下において第1の水溶液を凍結乾燥して、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムとブレンドして、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して1.22の保持時間で検出可能な式(III)の化合物(化合物RRT1.22)をHPLCで0.13%未満で含む、抗菌組成物を得る工程とを含むプロセスによって得られる。
一実施形態において、抗菌組成物は、HPLCによって検出される式(III)の化合物を0.03%未満で含む。別の実施形態において、第1の水溶液は第1の水溶液のpHを凍結乾燥の前に6〜7へ調整するのに効果的な量でL−アルギニンをさらに含んで、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る。
別の実施形態において、抗菌医薬組成物は、セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを含む第2の溶液を凍結乾燥して、第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と;第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程とをさらに含むプロセスによって得られる。
別の実施形態において、第2の溶液中のタゾバクタムはタゾバクタム酸であり、第2の溶液中のタゾバクタム酸を重炭酸ナトリウムの存在下において凍結乾燥して、第2の凍結乾燥されたタゾバクタム溶液を形成する。
別の実施形態において、第1の水溶液は、約5〜7(例えば6〜7)のpHを提供するのに効果的な量でL−アルギニンを含む。別の実施形態において、第1の水溶液は1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含む。
別の実施形態において、第1の水溶液はクエン酸をさらに含む。別の実施形態において、第1の水溶液は、セフトロザン硫酸塩、クエン酸、塩化ナトリウム、L−アルギニン及び水からなる。
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状が本明細書において提供され、医薬組成物は、500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含み、医薬組成物は、第1の水溶液が凍結乾燥の前に6〜7のpHでセフトロザン硫酸塩、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含み、タゾバクタムの非存在下において第1の水溶液を凍結乾燥して、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを含む第2の溶液を凍結乾燥して、第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と;第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程とを含むプロセスによって得られる。
別の実施形態において、単位投薬形状は、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して1.22の保持時間で検出可能な式(III)の化合物をHPLCで合計で0.03%以下で含む。

別の実施形態において、単位投薬形状は、合計1,000mgの活性セフトロザン及び合計500mgの活性タゾバクタムを含む。
別の実施形態において、単位投薬形状は、DevelosilカラムODS−UG−5;5μm;250×4.6mm、1.0mL/分の流速で過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)/CHCNの90:10(v/v)の移動相及び45℃のオーブン温度を使用する高速液体クロマトグラフィーによって、セフトロザンと比較して1.22の保持時間で検出可能な式(III)の化合物をHPLCで合計で0.03%以下で含む。

別の態様において、式(III)の化合物
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
さらに別の態様において、式(III)の化合物
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物はセフトロザン硫酸塩をさらに含む。別の実施形態において、医薬組成物はタゾバクタムをさらに含む。
別の実施形態において、式(III)の化合物は、セフトロザン及びホルミル酢酸を反応させて式(III)の化合物を得る工程を含むプロセスによって得られる。別の実施形態において、式(III)の化合物は、セフトロザン及びタゾバクタム酸を反応させて式(III)の化合物を得る工程を含むプロセスによって得られる。
別の実施形態において、式(III)の化合物は、セフトロザン及びタゾバクタム酸を含む水溶液を形成する工程と;水溶液を凍結乾燥して式(III)の化合物を含む凍結乾燥された組成物を得る工程とを含むプロセスによって得られる。別の実施形態において、水溶液は、活性セフトロザンの量とタゾバクタム酸の量との間で2:1の重量比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタム酸を含む。別の実施形態において、水溶液は、塩化ナトリウム、セフトロザン硫酸塩、タゾバクタム酸及びL−アルギニンを含む。
別の実施形態において、水溶液は約5.0〜7.0(例えば6.0〜7.0)のpHを有する。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、式(III)の化合物は、凍結乾燥された組成物で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行って式(III)の化合物を単離する工程をさらに含むプロセスによって得られる。
別の実施形態において、医薬組成物は約0.13〜0.97%の式(III)の化合物を含む。別の実施形態において、医薬組成物は最大約0.15%の式(III)の化合物を含む。別の態様において、式(III)の化合物
を含む医薬組成物が本明細書において提供され、式(III)の化合物は、水溶液中の500mgのタゾバクタム酸あたり1,000mgの活性セフトロザンを提供する量でタゾバクタム酸及びセフトロザン硫酸塩を含む水溶液を形成する工程と;工程(a)の水溶液を凍結乾燥して、式(III)の化合物を含む凍結乾燥された組成物を得る工程と;非経口的送達のための医薬組成物として凍結乾燥された組成物を製剤化する工程とを含むプロセスによって得られる。
一実施形態において、水溶液のpHは5.0〜7.0(例えば6.0〜7.0)である。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物が本明細書において提供され、医薬組成物は、タゾバクタム、及び500mgのタゾバクタム酸あたり1,000mgの活性セフトロザンの量を含有するセフトロザン硫酸塩を含む水溶液を凍結乾燥することによって得られる凍結乾燥された組成物中で式(III)の化合物を含む。
B.共凍結乾燥
一態様において、セフトロザン及び塩化ナトリウムを含む組成物を調製する方法が本明細書において提供され、塩化ナトリウムをセフトロザンと組み合わせることを含み、そこで1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウムが組み合わせられ、続いて塩化ナトリウムとセフトロザン混合物を凍結乾燥する。このプロセスは本明細書において「共凍結乾燥」と称される。別の態様において、塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンを含む組成物を調製する方法が本明細書において提供され、塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンを組み合わせることを含み、そこで1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウムが組み合わせられ、続いて塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンの混合物を凍結乾燥する。
塩化ナトリウム、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物を調製する方法も本明細書において提供され、塩化ナトリウム、タゾバクタム及びセフトロザンを組み合わせ、続いて塩化ナトリウム、セフトロザン及びタゾバクタムの混合物を噴霧乾燥することを含む。
図2は、本明細書において記述されるような共凍結乾燥プロセスを使用するセフトロザン(CXA−101と称される)及びタゾバクタムを含むCXA−201組成物の調製のための工程を示すフローチャートである。
別の態様において、1,000mgの活性セフトロザンを提供する量のセフトロザン硫酸塩と共に125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥された安定化セフトロザン硫酸塩組成物を得ることを含むプロセスによって得られる安定化セフトロザン硫酸塩を含む医薬組成物が、本明細書において得られる。
一実施形態において、安定化セフトロザンは、塩化ナトリウム及びセフトロザン硫酸塩をL−アルギニンと共に凍結乾燥することによって得られる。別の実施形態において、安定化セフトロザンは、約5.0〜7.0(例えば6.0〜7.0)のpHを有する水溶液を凍結乾燥することによって得られる。
別の実施形態において、安定化セフトロザンは、塩化ナトリウム及びセフトロザン硫酸塩をL−アルギニン、クエン酸と共に凍結乾燥することによって得られる。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、組成物は、125mg〜500mgの塩化ナトリウム、セフトロザン硫酸塩の形状での1,000mgのセフトロザン及びL−アルギニンを含む容器中の単位投薬形状である。別の実施形態において、医薬組成物は非経口投与のために製剤化される。別の実施形態において、水溶液のpHは6.0〜7.0である。
別の態様において、1,000mgの活性セフトロザンを提供するセフトロザン硫酸塩の量と共に125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含む水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥された安定化セフトロザン硫酸塩組成物を得る工程と;凍結乾燥された安定化セフトロザン組成物を容器の中へ満たす工程とを含むプロセスによって得られる安定化セフトロザン硫酸塩の医薬組成物を含む容器が本明細書において提供される。
IV.交差汚染の防止のための製造
最近のFDAの製造ガイダンス(2013年4月に出版された)は、感作性の非ペニシリンβ−ラクタム化合物の製造に専用の製造設備は、任意のクラスの感作性のβ−ラクタムが製造される設備中の領域から「完全かつ包括的に分離されるべきである」と述べている。U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration、Center for Drug Evaluation and Research、Non−Penicillin Beta−Lactam Drugs:A CGMP Framework for Preventing Cross−Contamination(2013年4月)(「FDAガイダンス」)を参照されたい。FDAはペニシリンのための生産設備の分離も適正製造規範であると判断する。FDAのガイダンスから、非ペニシリンβ−ラクタム化合物(例えばセファロスポリン)及びβ−ラクタム環を備えたBLI化合物(例えばタゾバクタム)を含む抗生物質化合物を製造する専用設備の使用を必要とすることが理解できる。したがって、米国における販売のためのセファロスポリン及びβ−ラクタム含有BLI(タゾバクタム等)の両方を含有する製品を製造する設備は、同じBLI化合物と他のセファロスポリンの追加の組み合わせ以外で、β−ラクタム環を含有する他の製品の製造に続いて使用することができない(例えば、他の非ペニシリンβ−ラクタム化合物(他のセファロスポリン抗生物質が含まれる)は、設備中で続いて製造することができない)。
β−ラクタム系抗生物質(ペニシリンクラス及び非ペニシリンクラスが含まれる)
は、β−ラクタム環として公知の3つの炭素と1つの窒素の環状アミン構造を含む基本的な化学構造を共有する。β−ラクタム環と結び付いた側鎖はペプチド結合によってコア構造へ付加された可変基であり;側鎖可変性は抗菌活性に寄与する。この公開の日付の時点で、FDAはヒト使用のための薬物中の活性原料として34を超えるβ−ラクタム化合物を承認している(例えばオレンジブックとして一般的に公知のFDA’s Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluationsを参照)。β−ラクタム系抗生物質には、以下の5クラス、ペニシリン系(例えばアンピシリン、オキサシリン);セファロスポリン系(例えばセフレキシン、セファクロール);ペネム系(例えばイミペネム、メロペネム);カルバセフェム系(例えばロラカルベフ);及びモノバクタム系(例えばアズトレオナム)が含まれる(Yao,JDC,and RC Moellering,Jr.、Manual of Clinical Microbiology中のAntibacterial agents、第9版、PR Murray et al.編、Washington D.C.、ASM Press、2007年)。
FDAガイダンス下で、セファロスポリン(例えばセフトロザン)及びペニシリン核(例えばタゾバクタム)の両方を含有する米国における販売のための製品を取り扱う製造設備は、他のいかなるクラスのβ−ラクタム製品(他のすべてのペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバセフェム及びモノバクタムが含まれる)の製造にも他の完成した医薬品もしくは医薬品活性原料の製造においても、続いて使用することができない。FDAガイダンスは、米国における販売のためのセファロスポリン(非ペニシリン)β−ラクタム化合物(例えばセフトロザン等)は、他のいかなるクラスのβ−ラクタム化合物(例えばペニシリンクラスの化合物)を取り扱う製造領域からも「完全かつ包括的に分離されなければならない」と述べている。
セフトロザン及びタゾバクタムを含有する製品は、非ペニシリンβ−ラクタム系のセファロスポリン(セフトロザン)及びβ−ラクタム部分を備えたβ−ラクタマーゼ阻害剤(タゾバクタム)の両方を含む。FDAガイダンス下で、これらの2つの化合物は、「完全かつ包括的に分離され」なければならない。したがって、FDAのガイダンスに従う米国における販売のためのセフトロザン及びタゾバクタムを含む抗生物質組成物に加えて、生じた組成物の純度、安定性及び安全性に影響せずにFDAのガイダンスに従って製造される抗生物質組成物を製造する方法についての必要性がある。
2つ以上のβラクタム化合物を含有する医薬組成物をFDAのガイダンスに従って製造または調製する方法に加えて、FDAのガイダンスに従って製造された医薬組成物が本明細書において提供される。具体的には、非ペニシリンβ−ラクタム薬物の交差汚染の回避のためにFDAのガイダンスによって推奨される基準に準拠する特定の製造方法が本明細書において提供される。
一態様において、感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された抗菌医薬組成物が本明細書において提供され、医薬組成物は、治療法上効果的な量のセフトロザン硫酸塩及び500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でのタゾバクタムを含み、医薬組成物は、
a.第1の水溶液がセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムの非存在下において第1の水溶液を凍結乾燥して、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;
b.凍結乾燥されたセフトロザン組成物を、セフトロザンの非存在下において調製及び提供されるタゾバクタムを含むタゾバクタム組成物とブレンドする工程と;
を含むプロセスであって、
他の非セファロスポリンβ−ラクタム化合物の非存在下において完了するプロセス
によって得られる。
別の態様において、複雑性腹腔内感染症または複雑性尿路感染症の治療のための非経口投与のために製剤化された医薬組成物の単位投薬形状が本明細書において提供され、医薬組成物は、500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含み、医薬組成物は、
a.第1の水溶液がセフトロザン硫酸塩、1,000mgの活性セフトロザンあたり125mg〜500mgの塩化ナトリウムを含み、タゾバクタムの非存在下において第1の水溶液を凍結乾燥して、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;
b.セフトロザンの非存在下においてタゾバクタムを含む第2の溶液を凍結乾燥して、第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と;
c.第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程と
を含むプロセスであって、
他の非セファロスポリンβ−ラクタム化合物の非存在下において完了するプロセス
によって得られる。
V.治療の方法
セフトロザン/タゾバクタムを含む医薬組成物は、複雑性尿路感染症(cUTI)及び複雑性腹腔内感染症(cIAI)の治療のための静脈内(IV)製剤として開発されている。
セフトロザン/タゾバクタムは、タゾバクタム(ベータ(β)−ラクタマーゼ阻害剤(BLI))と組み合わせたセフトロザン(強力な抗緑膿菌性セファロスポリン活性を備えたセファロスポリン)を含む抗菌組成物である。セファロスポリンクラスの他のメンバーのように、セフトロザンは、必須のペニシリン結合タンパク質(PBP)を阻害し、細胞壁合成の阻害及び後続する細胞死を生じるによってその殺菌作用を発揮すると考えられる。セフトロザンは、緑膿菌(カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン及びアミノグリコシドへ耐性のある株が含まれる)及び他の一般グラム陰性病原体(大部分の基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ(ESBL)産生腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の菌が含まれる)に対する活性を有する。タゾバクタムは、染色体媒介性及びプラスミド媒介性の細菌性のクラスA及びCのβ−ラクタマーゼを阻害する。タゾバクタムはこれらの酵素を共有結合することによってセフトロザンを加水分解から保護すると考えられ、大部分のESBL産生大腸菌、肺炎桿菌、及びAmpCを過剰発現するいくつかの腸内細菌科菌を含む他の腸内細菌科菌が含まれるように適用範囲を広くする。タゾバクタムはβ−ラクタマーゼ(例えば細菌性β−ラクタマーゼ)の活性を阻害または減少させ、β−ラクタム化合物(例えば抗生物質)と組み合わせることができ、それによってβ−ラクタム化合物のスペクトルを広げ、β−ラクタマーゼを産生する生物に対するβ−ラクタム化合物の有効性を増加させる。化合物または組成物が生物を死滅もしくは弱体化するか、または生物の複製を阻害もしくは予防するならば、化合物または組成物は生物に対する有効性を所有する。
CXA−201製品(注射用のセフトロザン/タゾバクタム)は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌(シトロバクター・フロインディ(Citerobacter freundii)、大腸菌、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)及び緑膿菌等)の感受性のある単離株によって引き起こされる複雑性腹腔内感染症(cIAI)の治療のための規制当局による審査を受けている。混合性好気性菌−嫌気性菌感染症のリスクのある患者において、抗嫌気性薬剤との併用療法も使用することができる。
CXA−201製品(注射用のセフトロザン/タゾバクタム)は、複雑性尿路感染症(cUTI)(以下のグラム陰性菌(エンテロバクター属の種、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス及び緑膿菌)の感受性のある単離株によって引き起こされる腎盂腎炎が含まれる)の治療のための規制当局による審査を受けている。一実施形態において、CXA−201製品(例えば以下の表29の単位投薬容器)を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体中で再構成される(例えば全体積で約90〜150mL(好ましくは約110mL)の注射用0.9%塩化ナトリウム水溶液、または10〜20mLの初期体積の注射用水もしくは注射用0.9%塩化ナトリウム水溶液中で、続いてこの溶液を100mL体積の注射用0.9%塩化ナトリウム水溶液の中へ希釈する)。もたらされた医薬組成物は、複雑性腹腔内感染症の治療のために(例えば1時間の点滴時間を使用して)それを必要とする患者へ、1日あたり3回(例えば8時間ごとに1回)、推奨される治療の継続期間(例えば4〜10日)の間で点滴することができる。
cUTI及びcIAIのための注射用のセフトロザン/タゾバクタムの好ましい投薬量は1.5gであり、18歳以上の年齢の患者において1時間にわたる静脈内(IV)点滴によって8時間ごとに投与される。治療法の継続時間は、感染の重症度及び部位ならびに患者の臨床的及び細菌学的な進行によって指導されるべきである。一実施形態において、CXA−201製品(例えば以下の表29の単位投薬容器)を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体中で再構成される(例えば全体積で約90〜150mL(好ましくは約110mL)の注射用0.9%塩化ナトリウム水溶液、または10〜20mLの初期体積の注射用水もしくは注射用0.9%塩化ナトリウム水溶液中で、続いてこの溶液を100mL体積の注射用0.9%塩化ナトリウム水溶液の中へ希釈する)。もたらされた医薬組成物は、複雑性尿路感染症(cUTI)(腎盂腎炎が含まれる)の治療のために(例えば1時間の点滴時間を使用して)それを必要とする患者へ、1日あたり3回(例えば8時間ごとに1回)、推奨される治療の継続期間(例えば7日)の間で点滴することができる。
セフトロザン/タゾバクタムは、一般グラム陰性菌(腸内細菌科菌及び緑膿菌が含まれる);選択されたグラム陽性菌(連鎖球菌が含まれる);大多数の病因性腸内桿菌及び選択された嫌気性グラム陽性菌種に対する強力な抗菌活性を提示し、したがってセフトロザン/タゾバクタムを、胃腸感染症、尿路感染症及び市中感染症に加えて、院内呼吸器感染症に関与する病原体について可能性のある実践的な選択にする。一般に、セフトロザンのグラム陽性及びグラム陰性のスペクトルはセフタジジムに類似するが、その抗緑膿菌性活性は、すべての現在利用可能なβ−ラクタム(セファロスポリン及びカルバペネムが含まれる)の中でも最も強力なものである。最も重要なことには、セフトロザンは、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン及びアミノグリコシドへの耐性のある緑膿菌の株(大多数の多重薬物耐性の単離株が含まれる)に対して活性があることが示された。実際、微生物の90%の増殖を阻止(MIC90)するのに要求される最小阻止濃度(MIC)は、緑膿菌について(MIC90≦2μg/mL)はすべての全身投与される抗緑膿菌性抗生物質の中で最低である。
インビトロの試験から、セフトロザン/タゾバクタムがグラム陰性細菌に対する活性について幅広いスペクトルを有することが実証されている。セフトロザン及びセフトロザン/タゾバクタムのインビトロの活性は広範囲のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して評価された。タゾバクタムが、アシネトバクター属の種及び腸内細菌科の一般種(シトロバクター属(Citrobacter)の種、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス及び霊菌(Serratia marcescens)が含まれる)に対するセフトロザンの活性を増強することが観察された。これらのサーベイランスデータから、これらの腸内細菌科の種の88%〜100%が<8μg/mLで阻止されることが実証される。
一態様において、本明細書において記述された方法に従って調製された医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。別の態様において、タゾバクタム及びセフトロザンの治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。上述の方法の特定の実施形態において、細菌感染症は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生微生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、細菌感染症は抗生物質耐性微生物によって引き起こされる。なお別の態様において、本発明は、タゾバクタム及びセフトロザンの両方を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法である。上述の方法の特定の実施形態において、細菌感染症は基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生微生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、細菌感染症は抗生物質耐性微生物によって引き起こされる。
別の態様において、タゾバクタム、セフトロザン及び重量で0.1%未満の化合物RRT1.22を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を哺乳類へ投与することを含む、該哺乳類における細菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供される。治療方法の別の実施形態において、医薬組成物は、タゾバクタム、セフトロザン及び重量で0.05%未満の化合物RRT1.22を含む。
治療方法の特定の実施形態において、医薬組成物は、1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム、例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり200〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり300〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり400〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり450〜500mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり460〜500mgの塩化ナトリウム、または1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウムをさらに含む。治療方法の1つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウムをさらに含む。
治療方法の他の実施形態において、医薬組成物は、1000mgのセフトロザンあたり250〜750mgのタゾバクタム、例えば1000mgのセフトロザンあたり250〜700mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり300〜700mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり300〜650mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり350〜650mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり350〜600mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり400〜600mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり400〜550mgのタゾバクタム、1000mgのセフトロザンあたり450〜550mgのタゾバクタム、または1000mgのセフトロザンあたり約500mgのタゾバクタムを含む。
本発明の方法によって治療できる細菌感染症の非限定的例は、通性好気性グラム陽性菌(例えば黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ビリダンス連鎖球菌群(Viridans group streptococci))、通性好気性グラム陰性菌(例えばアシネトバクター・バウマニ、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、緑膿菌、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koseri)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モーガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、尋常変形菌(Proteus vulgaris)、霊菌、プロビデンシア・スチュアルティ(Providencia stuartii)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、チフス菌(Salmonella enterica))、嫌気性グラム陽性菌(ウェルシュ菌(Clostridium perfringens))、及び嫌気性グラム陰性菌(例えばバクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis群(例えばB.フラジリス、B.オヴァタス(ovatus)、B.シータイオタオミクロン(thetaiotaomicron)及びB.ヴァルゲーテス(vulgates))、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、プレボテラ・メラニノジェニカ(Prevotella melaninogenica)によって引き起こされる感染症を含む。
本明細書において記述された方法の特定の実施形態において、β−ラクタマーゼ産生微生物からもたらされる細菌感染症が治療または制御される。β−ラクタマーゼ産生微生物の非限定的例には、
(1)腸内細菌科の種:大腸菌、クレブシエラ属の種(肺炎桿菌及びK.オキシトカが含まれる)、プロテウス・ミラビリス、尋常変形菌、エンテロバクター属の種、セラチア属(Serratia)の種、シトロバクター属の種、シュードモナス属(Pseudomonas)の種、アシネトバクター属の種及びバクテロイデス属の種からなる群から選択されるESBL(基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ)産生微生物;
(2)当業者に公知のCSBL(従来スペクトルのβ−ラクタマーゼ)産生微生物;及び
(3)誘導可能なAmpC型β−ラクタマーゼ(シトロバクター属の種、セラチア属の種、モーガネラ・モーガニイ、尋常変形菌及びエンテロバクター・クロアカエ等)
が含まれる。
本明細書において記述された方法の特定の実施形態において、細菌感染症は、以下の病態のうちの1つまたは複数に関連する。
大腸菌またはバクテロイデス・フラジリス群の以下のメンバー(B.フラジリス、B.オヴァタス、B.シータイオタオミクロンまたはB.ヴァルゲーテス)のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる盲腸炎(破裂または膿瘍が合併する)及び腹膜炎;
黄色ブドウ球菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる単純性皮膚・皮膚組織感染症及び複雑性皮膚・皮膚組織感染症(蜂巣炎、皮膚膿瘍、及び虚血性/糖尿病足感染症が含まれる);
大腸菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる分娩後子宮内膜炎または骨盤内炎症性疾患;
インフルエンザ菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる市中肺炎(中等度の重症度のみ);
黄色ブドウ球菌のピペラシリン耐性のあるβ−ラクタマーゼ産生株によって、及びアシネトバクター・バウマニ、インフルエンザ菌、肺炎桿菌及び緑膿菌によって引き起こされる院内肺炎(中等度から重度)。院内肺炎は、院内感染肺炎/人工呼吸器関連肺炎(HABP/VABP)としても公知である;
複雑性腹腔内感染症(cIAI);
複雑性尿路感染症(cUTI);
急性腎盂腎炎;
及び全身性炎症反応症候群(SIRS)。
細菌感染症の治療のための医薬品の調製のためにセフトロザンと組み合わせた、タゾバクタムならびにその水和物及び溶媒和物の使用も本明細書において提供される。細菌感染症はグラム陰性微生物またはグラム陽性微生物からもたらされ得る。
本明細書において提供される組成物は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされた感染症の治療において使用することができる。
治療方法の一実施形態において、細菌感染症はグラム陰性菌感染症である。一実施形態において、グラム陰性菌感染は複雑性尿路感染症(cUTI)及び複雑性腹腔内感染症(cIAI)である。別の実施形態において、グラム陰性菌感染症は緑膿菌、大腸菌及び/または肺炎桿菌によって引き起こされる。
さらなる実施形態において、哺乳類におけるグラム陰性菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、セフトロザン、1000mgのセフトロザンあたり約500mgのタゾバクタム遊離酸、1000mgのセフトロザンあたり約476mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり約587mgのL−アルギニン及び1000mgのセフトロザンあたり約21mgの無水クエン酸を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、グラム陰性菌感染症は、複雑性尿路感染症(cUTI)及び複雑性腹腔内感染症(cIAI)からなる群から選択される。別の実施形態において、グラム陰性菌感染症は院内肺炎である。
他の特異的な実施形態において、哺乳類におけるグラム陰性菌感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、セフトロザン、1000mgのセフトロザンあたり約500mgのタゾバクタム遊離酸相当、1000mgのセフトロザンあたり約487mgの塩化ナトリウム、1000mgのセフトロザンあたり約600mgのL−アルギニン及び1000mgのセフトロザンあたり約21mgの無水クエン酸を含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、グラム陰性菌感染症は、複雑性尿路感染症(cUTI)及び複雑性腹腔内感染症(cIAI)からなる群から選択される。別の実施形態において、グラム陰性菌感染症は院内肺炎である。
一実施形態において、哺乳類における感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、感染は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、セフトロザン(およそ1000mgのセフトロザンの遊離塩基形状に対応する)と;タゾバクタム(およそ500mgのタゾバクタム酸形状に対応する)と;400〜500mgの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は500〜650mgのL−アルギニン及び15〜30mgの無水クエン酸をさらに含む。
別の実施形態において、哺乳類における尿路感染症、腹腔内感染症または院内肺炎の治療のための方法が本明細書において提供され、セフトロザン(およそ1000mgのセフトロザンの遊離塩基形状に対応する)と;タゾバクタム(およそ500mgのタゾバクタム酸形状に対応する)と;400〜500mgの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は487mgの塩化ナトリウムを含む。一実施形態において、医薬組成物は500〜650mgのL−アルギニン及び15〜30mgの無水クエン酸をさらに含む。
一実施形態において、哺乳類における感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、感染は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、およそ1147mgのセフトロザン硫酸塩と;およそ537mgのタゾバクタムナトリウムと;400〜500mgの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は500〜650mgのL−アルギニン及び15〜30mgの無水クエン酸をさらに含む。
別の実施形態において、哺乳類における尿路感染症、腹腔内感染症または院内肺炎の治療のための方法が本明細書において提供され、およそ1147mgのセフトロザン硫酸塩と;およそ537mgのタゾバクタムナトリウムと;400〜500mgの塩化ナトリウムとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は487mgの塩化ナトリウムを含む。一実施形態において、医薬組成物は500〜650mgのL−アルギニン及び15〜30mgの無水クエン酸をさらに含む。
一実施形態において、哺乳類における感染症の治療のための方法が本明細書において提供され、感染は、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌によって引き起こされ、およそ1147mgのセフトロザン硫酸塩と;およそ537mgのタゾバクタムナトリウムと;およそ487mgの塩化ナトリウムと;およそ600mgのL−アルギニンとを含む医薬組成物の治療法上効果的な量を該哺乳類へ投与することを含む。一実施形態において、医薬組成物は15〜30mgの無水クエン酸をさらに含む。
本明細書において使用される時、「治療すること」、「治療する」または「治療」は、疾患、病態または障害に対抗する目的のための患者の管理及びケアを記述し、疾患、病態または障害の症状もしくは合併症を緩和するか、または疾患、病態もしくは障害を消失させる本発明の医薬組成物の投与を含む。「治療する」という用語には、インビトロの細胞または動物モデルの治療も含まれ得る。
本発明の化合物の「治療法上効果的な量」によって、障害(例えば細菌感染症)の治療に十分な量の化合物が意味される。任意の特定の患者または生物(例えば哺乳類)の治療のために必要とされる具体的な治療法上効果的な量は、多様な因子(治療されている障害及び障害の重症度;用いられる具体的な化合物または組成物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食餌;用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路及び排泄率;治療の継続時間;用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;ならびに医学分野において周知の同種の因子が含まれる)に依存するだろう(例えば、Goodman and Gilman’s「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第10版、A.Gilman, J.Hardman and L.Limbird編、McGraw−Hill Press、155−173、2001年を参照、その全体は参照として本明細書に援用される)。与えられた状況についての治療法上効果的な量はルーチンの実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技能及び判定内である。
本明細書において使用される時、「1000mgのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウム」は、活性セフトロザンに対する塩化ナトリウムからのナトリウムの比を指す。例えば、「1000mgのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの189mgのナトリウム」には、例えば500mgのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの94.5mgのナトリウムに加えて、例えば250mgのセフトロザンあたり塩化ナトリウムからの47.25mgのナトリウムが含まれる。加えて、「セフトロザン硫酸塩として1,000mgのセフトロザン」は、1,000mgのセフトロザンの提供に効果的なセフトロザン硫酸塩の量を指す。「塩化ナトリウムからの189mgのナトリウム」は、189mgのナトリウムの提供に効果的な塩化ナトリウム(例えば480mg)の量を指す。セフトロザン硫酸塩、クロライド及び塩化ナトリウムを含有する医薬組成物中の1グラムのセフトロザン活性あたりの塩化ナトリウムからのナトリウムの量は、セフトロザン、セフトロザン硫酸塩、塩化ナトリウム及びナトリウムの関連する分子量を使用して計算することができる。例えば、約1,147mgのセフトロザン硫酸塩及び塩化ナトリウムからの189mgのナトリウムを含む組成物は、1,000mgの活性セフトロザンあたり480mgの塩化ナトリウムを含有する。
特別の指示のない限り、本明細書において使用される時、HPLC検出に関して「関連物質」という用語は、実施例1に記載のHPLCによって分離及び検出されるセフトロザン以外の、すべてのセフトロザン関連のプロセス不純物及び分解産物を指す。特別の指示のない限り、本明細書において使用される時、「%関連物質」という用語は、セフトロザン以外の、すべてのセフトロザン関連のプロセス不純物及び分解産物に起因する、実施例1によって得られる合計のHPLCピーク面積の%を指す。
実施例1:セフトロザンを含む組成物のHPLC分析。
医薬組成物中のセフトロザンの純度を下記に述べる分析的HPLC方法を使用して測定した。
本明細書において記述されたHPLC方法論を用いて実施例5及び8中で提供されるデータを捕捉した。
分析的HPLCの方法
A.操作条件
カラム Develosil ODS−UG−5;5μm、250×4.6mm(Nomura Chemical、日本)
移動相 過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(PH2.5)/CHCN90:10(v/v)
流速 1.0mL/分
波長 254nm
注射体積 10μL
オーブン温度 45℃
稼動時間 85分間
勾配プロファイル:

B.移動相の調製。
過塩素酸ナトリウム緩衝溶液は、1000.0mLの水中で14.05gの過塩素酸ナトリウム一水和物を溶解し、続いて希釈した過塩素酸(20倍)によりpHを2.5へ調整することによって作製された。
次いで過塩素酸ナトリウム緩衝溶液(pH2.5)及びアセトニトリルを比90:10(v/v)で混合することによって移動相を作製した。
酢酸ナトリウム緩衝溶液pH5.5(希釈液)は、1000.0mLの水中で1.36gの酢酸ナトリウム三水和物を溶解し、続いて希釈した酢酸(10倍)によりpHを5.5へ調整することによって作製された。
C.サンプル調製。
サンプル溶液:正確に計量された20.0mgのサンプルを20.0mLの水中で溶解する(HPLCシステムへの注入直前に調製する)。
システム適応溶液(1%):1.0mLのサンプル溶液(より多くのサンプルが存在するならば第1のサンプル)を採取し、100.0mL容量フラスコの中へ移行し、体積まで水により希釈し、混合する。
D.HPLC解析手順
1.ブランク(水)を注入する
2.システム適応溶液を注入し、テーリングファクター及びCXA−101ピークについての理論段数をチェックする:
・テーリングファクターは1.5を超えてはならない
・理論段数は10000未満ではあってはならない
3.サンプル溶液を注入する
4.システム適応溶液を注入し、テーリングファクター及びCXA−101ピークについての理論段数をチェックする:
・テーリングファクターは1.5を超えてはならない
・理論段数は10000未満ではあってはならない
5.図3中で報告される参照クロマトグラムに基づいて、または、あるいは以下の表1中でリストされるRRT値に基づいて、サンプルクロマトグラム中で関連物質のピークを同定する。

E.計算
I.各々の関連物質についての面積パーセントによって表現されたものとして量を報告する。
式中、
=サンプル中の関連物質iの量(面積%)
=サンプルクロマトグラム中の関連物質iのピーク面積
=サンプルクロマトグラム中のCXA−101のピークの面積
+ΣA=サンプルクロマトグラム中の合計ピーク面積

任意の規定されていない化合物、CXA−101以外のクロマトグラム中の各々のピーク、1〜11のピーク、及びブランククロマトグラム中に存在するすべてのピークを判断して、最大のものを報告する。
II.以下の式によって表現されたものとして合計組成物含有量を報告する。
式中、
=サンプル中の合計組成物含有量(面積%)
=サンプルクロマトグラム中のCXA−101のピークの面積
ΣA=サンプルクロマトグラム中の組成物の合計ピーク面積
図3は、セフトロザン(CXA−101)のピーク及び関連する組成物ピークを示す参照HPLCクロマトグラムである。
実施例2:安定剤のスクリーニング
塩化ナトリウム、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デキストラン40、ラクトース、グルコース、マルトース及びDマンニトールが含まれる、9つの安定剤をスクリーニングした。70℃で3日後の100mgのセフトロザン及び100mgの安定剤のうちの1つを含む組成物中のセフトロザンの純度を、100mgのセフトロザンを含むが安定剤を含まない組成物に比較した。
表2中で示されるように、塩化ナトリウム、デキストラン40、ラクトースまたはマルトースを含むセフトロザン組成物は、他の安定剤を含む他のセフトロザン組成物または安定剤なしよりも安定的であることが実証された。塩化ナトリウム及びマルトースをさらなる調査のために選択した。

ポリビニルピロリドン(PVP)に加えて他の非還元糖(ショ糖及びトレハロース等)の安定効果も、セフトロザン製剤において評価した。
5つのサンプルを調製し、その成分を表2a中で以下に示す。各々のサンプルは、1000mgの活性セフトロザン、40mgのクエン酸一水和物(36mgの無水クエン酸に相当)及び同じ量のL−アルギニンを含有した。4つのサンプル中の安定剤は、それぞれ480mgの塩化ナトリウム、300mgのトレハロース、300mgのショ糖及び300mgのPVPである。1つのサンプルは安定剤を含有しない対照であった。サンプルは凍結乾燥された形状であり、60℃で7日間貯蔵した。サンプルの純度は、0日目、1日目、3日目及び7日目にHPLCによってモニターした。

表2a中で示されるように、塩化ナトリウムを含有するサンプルは最も良好な安定性を示した。塩化ナトリウムを含有するサンプル中のセフトロザンの純度は7日にわたって最も少ない純度低下であった。この実験は、塩化ナトリウムが他の試薬よりも意外にも良好な安定効果を提供するという発見をさらに支持する。
実施例3:塩化ナトリウムもしくはマルトースを含むかまたは安定剤なしのセフトロザン組成物の安定性研究
3つのセフトロザン組成物を調製し、その成分を表3中で示す。これらの組成物を3日及び6日の間70℃でストレスをかけた安定性研究に加えた。組成物中のセフトロザンの純度を実施例1中で記載されるHPLC方法を使用して分析した。

結果は、最も有意な組成物ピークのみ(P1、P7及びP12)を示す表4中で示される。マルトースを含む組成物(CEF/マルトース)は有意に多量の組成物P12ピークを含有することが見出され、それは以下の式
を有するものとして同定された。
加えて、マルトースの存在は凍結乾燥後に著しく凝集した粉末を生産し、それはセフトロザン組成物の製造に対してネガティブな影響の可能性を有する。
これとは対照的に、塩化ナトリウムを含むセフトロザン組成物(CEF/塩化ナトリウム)は、マルトースを含むセフトロザン組成物または安定剤を含まないセフトロザン組成物よりもはるかに安定的であった。したがって、塩化ナトリウムは、セフトロザン組成物のために予想外に良好な安定剤であった。

実施例4a:注射のための単一製品の製造手順
4a.1.CXA−101の凍結乾燥された製品の化合物溶液の調製
1)調合槽の中へ30kgの注射用水を計量する;
2)調合槽の中へ100gのクエン酸(無水)及び150gの重炭酸ナトリウムを添加し、混合によりそれらを溶解する;
3)5,000gの有効性のCXA−101薬物物質を計量し、混合によりそれを懸濁する(二酸化炭素の生成に注意されたい)。
4)1,100gの重炭酸ナトリウムを徐々に添加し、混合によりCXA−101を溶解する(再度、二酸化炭素の生成に注意されたい)。
5)1,146gの塩化ナトリウム及び10,000gのマルトースを添加し、混合により溶解する。
6)溶液のpHが変化しなくなるまで、窒素により溶液中に溶解した二酸化炭素をパージする。
7)5%重炭酸ナトリウム溶液により溶液のpHを6.0±0.1へ調整する。
8)合計重量を注射用水により56,850g(D20=1.137)へ調整する。
9)調合溶液のpHが範囲6.0±0.1内であることを確認する。
4a.2.前濾過及び滅菌濾過
10)縦並びに接続された0.2umポリフッ化ビニリデン膜フィルター(Durapore(登録商標)、Millipore)及び0.1urnポリフッ化ビニリデン膜フィルター(Durapore(登録商標)、Millipore)からなる滅菌済みフィルターセットにより、調合溶液を濾過する。濾過前後の各々のフィルターの完全性を確認する。生物負荷量をチェックするためにおよそ100mLの濾液を採取する。
11)縦並びに接続された0.2umポリフッ化ビニリデン膜フィルター及び0.1urnポリフッ化ビニリデン膜フィルターからなる滅菌済みフィルターセットを介して前濾過した調合溶液を濾過し、最終的な濾液を無菌室の中へ導入する。濾過前後の各々のフィルターの完全性を確認する。
4a.3.容器、栓及びフリップオフキャップの加工
12)十分な量の28mL容器を注射用水により洗浄し、洗浄した容器を乾熱滅菌装置によって滅菌する。次いで無菌室中に設置されたグレードAの領域の中へ滅菌した容器を移す。
13)十分な量の栓を注射用水により洗浄する。洗浄した栓を蒸気滅菌装置によって滅菌及び乾燥する。次いで無菌室中にあるグレードAの領域の中へ滅菌した栓を移す。
14)十分な量のフリップオフキャップを蒸気滅菌装置によって滅菌する。次いで無菌室中にあるグレードAまたはBの領域の中へ滅菌したフリップオフキャップを移す。
4a.4.充填及び部分的な栓
15)濾過した調合溶液の充填重量を11.37g(10mLの調合溶液に対応する)へ調整して、次いで充填操作を開始する。充填された重量を十分な頻度でチェックし、目標範囲(11.37g±1%、11.26〜11.43g)であることを確認する。制御範囲(11.37g±2%、11.14〜11.59g)からの乖離が起こる場合、充填重量を再び調整する。
16)容器が充填された直後に、滅菌された栓により容器に部分的に栓をする。充填し部分的に栓をした容器を、凍結乾燥装置のシェルフ上に無菌的にロードする。
4a.5.クリンピングへの凍結乾燥、目視検査、ラベル付け及びパッケージング
17)充填し部分的に栓をした容器のすべてが凍結乾燥装置の中へロードされた後に、図4中で示される凍結乾燥プログラムを開始する。ロードした容器を−40℃で凍結して、すべての容器が凍結するまで保存する。プログラムを一次乾燥工程へ進める(シェルフ温度;−20℃、チャンバー圧力;100〜150mTorr)。一次乾燥時間は製品温度のモニターによって決定すべきである。一次乾燥工程の完了後に二次乾燥工程(シェルフ温度;30℃、チャンバー圧力;10mTorr以下)へプログラムを進める。すべての容器が完全に乾燥された後に、滅菌された窒素によりチャンバー圧力を大気圧へ戻す。次いで容器に完全に栓をする。
実施例4:バルク(トレー)凍結乾燥されたセフトロザンの製造手順
CXA−101医薬組成物の製造において4つのメイン工程(溶解、滅菌濾過、バルク凍結乾燥、及びSterbags(登録商標)の中へのパッケージング)がある。これらの4つのメイン工程は合計20のマイナー工程からなる。製造プロセスのフローチャートを以下に述べる。
I.溶解
1.所定量の注射用水(例えば81kgの注射用水)を溶解反応器の中へチャージする。
2.所定量のクエン酸(例えば活性セフトロザンあたり20.7mgの無水クエン酸)を添加する。
3.溶液を5℃〜10℃へ冷却する。
4.所定量のCXA−101薬物物質(例えば1000mgの活性セフトロザンに参照される)を溶液へ添加する。
5.所定量のL−アルギニン(例えば1000mgの活性セフトロザンあたり587mgのL−アルギニン)を溶液へ徐々に添加する。
6.完全な溶解についてのチェックを行う。溶液のpHが6.5〜7.0の目標範囲であることを検証する。
7.所定量の塩化ナトリウム(例えば1000mgの活性セフトロザンあたり476mgの塩化ナトリウム)を溶液へ添加する。
8.完全な溶解についてのチェックを行う。溶液のpHが6.0〜7.0の目標範囲であることを検証する。pHがこの範囲外ならば、L−アルギニンまたはクエン酸のいずれかにより調整する。
9.注射用水を添加して正味重量を13.1gにし、溶液をよく混合する。
10.サンプルを最終的なpHの試験のために採取する。
II.滅菌濾過
11.溶液をCriofarma凍結乾燥装置上のシェルフの上へ、フィルター(孔サイズ0.45μm)続いてさらに2つのフィルター(孔サイズ0.22μm)を介して通過させる。
12.ラインを注射用水により洗浄する。
13.工程12からの洗浄溶液を滅菌濾過を介して通過させる。
III.バルク凍結乾燥
14.洗浄溶液を凍結乾燥装置上の分離したシェルフの上へロードする(そして後に廃棄する)。
15.溶液を乾燥するまで凍結乾燥する。
16.製品シェルフを20℃±5℃へ冷却する。
IV.Sterbags(登録商標)の中へのパッケージング
17.凍結乾燥された医薬組成物を粉砕する。
18.粉砕粉末をふるいにかける。
19.ふるいにかけた粉末を30分間ブレンドする。
20.次いで粉末をSterbags(登録商標)の中へ排出する。
実施例5:CXA−101組成物における塩化ナトリウムの安定効果
A.変動量の塩化ナトリウムによるCXA−101医薬組成物中のセフトロザンの純度の改善
安定性研究を30℃及び60℃で実行し、HPLCによって分析した。CXA−101組成物中の塩化ナトリウム含有量を表5中で記載する。HPLCデータを表6〜9中で要約する。データを図4〜7中でもプロットして、NaClに関しての、純度の傾向、ならびにCXA−101組成物中の組成物ピーク1、0.43のRRTを備えた組成物と組成物ピーク3、及び組成物ピーク7の量を示す。

結論:安定性試験から、高い塩化ナトリウム含有量はCXA−101組成物の安定性を促進することが実証される。
3日目のHPLC測定を使用してCXA−101組成物の安定性を分析した。
高い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム)を含むCXA−101組成物は、低い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125mg未満の塩化ナトリウム)を含むCXA−101組成物よりも化学的に安定的であることが見出された。表6から、60℃での加熱の3日目までに、サンプルA1(最も高い塩濃度を有する)が最も安定的であり、すなわちすべてのサンプルのうちで最も低いΔt0−t3を有することが示される。3日目までに、最低塩濃度を備えたサンプル(A5)は最も高いΔt0−t3を有し、最大の分解を示す。全体として、A5はA1よりもよりも141%多く分解された。さらに、表6から、60℃での加熱の3日目までに、サンプルA3(本発明の範囲内で125mgのより低い塩濃度を含有する)は、A4(75.0mgの塩を含有する組成物)よりもまだ有意に安定的であることが示される。A3は3.1のΔt0−t3を有する一方で、A4は3.9のΔt0−t3を有し、A4がA3よりも26%分解されたことを意味する。
B.変動量の塩化ナトリウムによるCXA−101医薬組成物の長期安定性研究
もう1つの安定性研究を5℃及び25℃で実行した。CXA−101組成物中の塩化ナトリウム含有量を表9a中で記載する。各々の組成物中のクエン酸及びL−アルギニンの量は同じであった。これらのサンプルは凍結乾燥された形状であり、長期(24〜36か月)のリアルタイム安定性プログラムに配置された。
組成物ピーク1が傾向または規格から外れる第1のピークであるので、組成物ピーク1は製剤破壊について「診断的である」と判断される(1.5%)。したがって、これらのCXA−101組成物の安定性も、組成物ピーク1で示されるような製剤破壊までの貯蔵の長さによって測定された。表9a中のデータは4か月後に収集されたデータから推定された。明らかに、組成物中の組成物ピーク1の量に基づいて、1グラムの活性セフトロザンあたり約480mgの塩化ナトリウムを備えた組成物は、1グラムの活性セフトロザンあたり125mgまたは62.5mgの塩化ナトリウムを含有する組成物よりも有意に安定的であった(すなわちセフトロザン組成物の安定性:480mg>>125mg>62.5mg)。

実施例6:タゾバクタム及びCXA−101/セフトロザンを含むCXA−201組成物の共凍結乾燥による製造プロセス
タゾバクタム及びセフトロザンを含むCXA−201組成物の共凍結乾燥による製造プロセスを、図2中で示す。非滅菌のバルクタゾバクタム及びバルクセフトロザンを混合し、続いて溶解及び滅菌濾過を行った。次いで濾液をトレー凍結乾燥してCXA−201組成物を得る。最終的な薬物製品としてCXA−201組成物を容器に充填することができる。共凍結乾燥によって調製されたCXA−201組成物の成分を表10中で示す。
1.ナトリウム含有量は凍結乾燥後に薬物製品中でおよそ78mg/gタゾバクタムである。
2.水は凍結乾燥プロセスの間に除去され、重量でわずか4%に制御される。
実施例7:共凍結乾燥されたコンボ薬物製品(すなわちCXA−201組成物)の評価
A.共凍結乾燥されたコンボ薬物製品(すなわちCXA−201組成物)の調製
共凍結乾燥されたCXA−201組成物の成分を表11中で示す。この組成物は実施例6中で上述されるように調製した。

B.ストレス安定性試験
共凍結乾燥によって調製されたこのCXA−201組成物の安定性研究を、25℃及び40℃で実行した。組成物はHPLCを使用して分析した。以下の表12及び13は、0時間、1か月(T1)及び3か月(T2)後のHPLC測定の要約である。

C.結論:
RRT=1.22を有する新しい化合物は、共凍結乾燥されたCXA−201組成物中で観察された。理論に束縛されることは意図しないが、化合物RRT1.22は、セフトロザンとホルミル酢酸(Marunaka et al.(Chem.Pharm.Bull.1988,Vol.36(11),pp.4478−4487)中で例証されるようなタゾバクタムの副産物)との間の反応によって形成され得る化合物として同定された。25℃及び40℃での安定性データから、時間の経過にわたって化合物RRT 1.22の継続的な形成が確認された。
実施例7a:式(III)の化合物の同定
共凍結乾燥されたコンボ薬物製品を実施例6中で上述したように調製した。共凍結乾燥されたコンボ薬物製品の製剤組成物を表11(実施例7)中で示す。このサンプルを、1か月(T1)及び3か月(T2)、25℃/相対湿度=60%及び40℃/相対湿度=75%で維持した。サンプルは実施例1中で記載されるようにHPLC方法を使用して分析した。HPLCによるサンプルの分析についてのデータを、表23(25℃での共凍結コンボ薬物製品の安定性データ)及び表24(40℃での共凍結コンボ薬物製品の安定性データ)中で実施例10中で示す。式(III)の化合物の存在はHPLCによって測定されるように約1.22の保持時間を有するとして同定された(実施例2を参照)。RRT=1.22は共凍結乾燥された薬物製品中で観察された。式(III)の化合物は、セフトロザンとホルミル酢酸(タゾバクタムの分解産物)との間で反応によって形成されると考えられる。セフトロザン及びタゾバクタムを含む組成物中の式(III)の化合物の量は、25℃及び40℃で経時的に増加し得る。
RRT1.22ピークから得られた材料をLC/MSによって分析し、図14中で示されるスペクトルが提供される。図15(以下の)は図14中で示されるピークについて対応する構造である。
RRT1.22不純物を含有するセフトロザン及びタゾバクタム酸共調合溶液から調製された試験サンプルを、LC/MS実験で使用した。液体クロマトグラフィー分離を、Zorbax SB C8、3.5μm、3.0mm×150mmカラム上で行い、移動相Aとして0.1%ヘプタフルオロ酪酸pH3.2及び移動相Bとしてアセトニトリル中の0.1%ヘプタフルオロ酪酸を含有する20mMギ酸アンモニウムによる勾配溶出を使用する。勾配は3%(初期)から開始し、20分間で15%の移動相Bへ進む(RRT1.22は約10.7分間で溶出する)。質量検出はポジティブモード下でエレクトロスプレーイオン化技法を使用して行った。カラム排出物もフォトダイオードアレイ検出器を使用して、254nmでモニターした。MS/MSのフラグメント化は、35Vで設定した衝突エネルギーにより、衝突気体として窒素を使用して、m/z737.3陽イオンで行った。
実施例8:CXA−201組成物中の塩化ナトリウムの安定化効果
A.CXA−201組成物中のRT=63分の組成物の低下
安定性研究を25℃で実行し、HPLCによって分析した。CXA−201組成物はセフトロザン及びタゾバクタムを含み、高量、中間量または低量の塩化ナトリウム(それぞれ1000mgのセフトロザンあたり480、125または62.5mgのNaCl)をさらに含む。組成物の比較を表14中でリストする。組成物RT63’(HPLC法によって測定される)の量を、表15中で要約する。

結論:3か月のタイムポイントで、塩を低下させた製剤は、十分な塩の製剤ほど安定的でないことが観察され;傾向から、HPLCによって測定されるように、塩の低下が少なくとも1.5倍多いRT=63分の組成物を引き起こすことが示される。1000mgのセフトロザンあたり480mgのNaClを含む組成物は、25℃で3か月後に最も少ない量の組成物RT63’を有していた。1000mgのセフトロザンあたり125mgのNaClを含む組成物中の組成物RT63’の量は、1000mgのセフトロザンあたり480mgのNaClを含む組成物中の組成物63’の量より1.5倍以上多かった。1000mgのセフトロザンあたり62.5mgのNaClを含む組成物中の組成物RT63’の量は、1000mgのセフトロザンあたり480mgのNaClを含む組成物中の組成物RT63’の量より2倍以上多かった。したがって、高い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム)を含むCXA−201組成物は、低い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125mg未満の塩化ナトリウム)を含む組成物よりも化学的に安定的であった。
B.変動量の塩化ナトリウムによるCXA−201医薬組成物中のセフトロザンの純度の改善
安定性研究を30℃及び60℃で実行し、HPLCによって分析した。CXA−201組成物中の塩化ナトリウム含有量を表16中で記載する。60℃でのHPLCデータを表17〜20中で要約する。データを図8〜11中でもプロットし、NaClに関してCXA−201組成物における純度の傾向ならびに組成物ピーク1、0.43のRRTを備えた組成物と組成物ピーク3及び組成物ピーク7の量を示す。

結論:安定性データから、高い塩化ナトリウム含有量はCXA−201組成物の安定性を促進することが示される。
CXA−101組成物に類似して、高い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125〜1000mgの塩化ナトリウム)を含むCXA−201組成物は、低い量の塩化ナトリウム(例えば1000mgのセフトロザンあたり125mg未満の塩化ナトリウム)を含むCXA−201組成物よりも化学的に安定的であることが見出された。表17から、60℃での加熱の3日目までに、最も高い塩濃度を含有するサンプルB1が最も安定的であり、すなわちすべてのサンプルのうちで最低のΔt0−t3を有することが示される。3日目までに、最低塩濃度を備えたサンプル(B4)は最も高いΔt0−t3を有し、最大の分解を示す。全体として、B4はB1よりもよりも15%多く分解された。
実施例9:CXA−201組成物(タゾバクタム及びセフトロザンを含む)のブレンディングによる製造プロセス
A.バルク凍結乾燥されたセフトロザン及びバルク凍結乾燥されたタゾバクタムの滅菌乾燥ブレンディング
混和しさらに上下にベッドを動かすことによって材料を撹拌する低エネルギードラムブレンダーを使用する。ブレンディングの代表的なプロセスを以下に記述し、図1中でも示す。23.4kgのCXA−101バルク製品及び5.4kgのタゾバクタムバルク製品をブレンダーにチャージした。CXA−101及びタゾバクタムの両方を個別にあらかじめ凍結乾燥した。材料を180分間ブレンドした。CXA−101及びタゾバクタムの両方についての含有量アッセイのインプロセス試験を行って、3箇所から採取されたブレンド材料のサンプルを使用して均質性を査定した。各々のCXA−101及びタゾバクタム含有量アッセイについての相対標準偏差(RSD)は2%を超えず、CXA−101/タゾバクタムの比についてのRSDは2%を超えなかった(表21を参照)。

B.Sterbags(登録商標)の中へのパッケージング
次いでブレンドされた粉末をSterbags(登録商標)の中へ排出する。
C.完成したCXA−201薬物製品
充填及び仕上げのプロセスを最終的な薬物製品(1000mg/500mgの比でCXA−101及びタゾバクタムを含む医薬組成物)のために利用する。ガラス製の容器を注射用水により洗浄し、クラス100の脱パイロジェン処理トンネル中で320℃の温度で脱パイロジェン化する。前洗浄及び前シリコン処理した栓を、121℃で40分間オートクレーブ滅菌する。バルク薬物製品を3つのバッグからなるSterbag(登録商標)システム中にパッケージングする。外側バッグをクラス10,000クリーンルーム中で消毒剤により洗浄する。バッグシステムをパススルーUVボックス中に配置し、そこでそれに20分間UV照射(>20μW/cm)を行って外側バッグの表面を滅菌する。外側バッグを除去しUVボックス中に残す。中央のバッグをクラスA層流空気流(LAF)フード中に配置する。滅菌済みの中央のバッグをLAF下で除去する。次いで滅菌済みのボトル形の内側バッグを滅菌ステンレス鋼キャリアー中に配置し、充填機へ装着する。
滅菌済みバルクCXA−101/タゾバクタム薬物製品を、30mLのタイプI透明ガラス容器の中へ窒素ブランケット下で充填する。滅菌済み薬物製品をLAF下で充填機の中へ重力送りする。容器の充填重量を充填操作の全体にわたって定期的にチェックして充填ラインの適切な操作を保証する。充填する操作及び栓をする操作をクラス100のLAF条件下で行う。キャッピング及び容器の洗浄をクラス10,000クリーンルーム中で行う。
実施例10:ブレンド組み合わせ薬物製品の評価
A.ブレンド組み合わせ薬物製品(CXA−201組成物)の調製
ブレンド薬物製品は、実施例9中で上述されるように、小さいブレンダーを使用してラボスケールで調製した。ブレンド組成物の成分を表22中で示す。

B.ストレスをかけた安定性試験
ブレンディングプロセスによって調製されたこのCXA−201組成物の安定性研究を、25℃及び40℃で実行した。組成物を実施例1中で記載されるHPLC方法を使用して分析した。以下の表23及び24は、0時間、1か月(T1)及び3か月(T2)後のHPLC測定の要約である。

C.結論
25℃及び40℃の両方でのデータから、ブレンディングプロセスは化合物RRT=1.22の形成を完全に阻害することが示された。
実施例11:アルカリ化剤の選択
静脈内投与のための組成物はヒト血液のpHに類似するように製剤化して血管合併症を低下させるべきである。推奨されるpHは5〜9の間である(理想pHは可能な限り7.4に近い)。静脈内に投与される組成物のpHがこの推奨されるpH範囲から逸脱すると、合併症(静脈炎または静脈の炎症等)の発症を生じ得る。Marc Stranz、A Review of pH and Osmolarity、6 Int’l J.of Pharm.Compounding 216、218(2002年5月/6月)。残念なことに、静脈内投与のために好適なpHで安定的な薬物点滴は少ない。分子構造に依存して、薬物は特定のpH範囲(例えばpH<6)で最も安定的であるかまたは最も良好な可溶性を有し、このpH範囲からの乖離は薬物分解の増加をもたらし得る。したがって静脈内投与のための組成物における安全なpHの限界と至適の薬物安定性との間でバランスを見出すことは難しい。Marc Stranz、The Implications of Osmolality,Osmolarity and pH in Infusion Therapy、INS Annual Conference(2005年5月)。
生理的なpHに近い製剤を目標とした。これは、溶液中のセフトロザン(2%)の固有のpH1.92に起因してアルカリ化剤を必要とする。アルカリ化剤の初期研究には、水酸化ナトリウム、L−アルギニン、トリス、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが含まれていた。100mgのセフトロザン硫酸塩、22.9mgの塩化ナトリウム、200mgのマルトース及び2mgの無水クエン酸を含有するサンプルを調製し、〜pH4に調整した。サンプルを凍結乾燥し、粉末を70℃で3日間、60℃で3、6及び9日間ならびに40℃で1か月間貯蔵した。次いで保存されたサンプルをセフトロザン含有量について分析した。結果を表25中で以下に報告する。

セフトロザン回収は、水酸化ナトリウム、L−アルギニンまたは重炭酸ナトリウムの存在下において一貫して90%を超えていた。水酸化ナトリウムは強塩基として良好に動作したが、スケールアップの間に活性物質の塩基加水分解をより容易に促進し、凍結乾燥の間の乾燥が他のアルカリ化剤よりも困難であった。その結果水酸化ナトリウムはさらなる製剤開発には考慮されなかった。したがってL−アルギニンを製剤のためのアルカリ化剤として選択した。
アルカリ化剤としてのL−アルギニンの適応性を保証するために、重炭酸ナトリウムに対してL−アルギニンを比較する研究を行った。この研究において、溶液は、L−アルギニンまたは重炭酸ナトリウムのいずれかによりおよそpH6へ調整した塩化ナトリウム及びクエン酸の存在下においてセフトロザンを含有するように調製された。次いで溶液を凍結乾燥し、サンプルを加速された貯蔵及び一般的な貯蔵のために分配した。1か月後の様々な条件についての全追加化合物及びpHの要約を、表26中で提示する。

表中で参照されるように、重炭酸塩で調整したサンプルは、関連物質のより高い増加及びより安定的でないpHプロファイルを示した。したがって、製剤中のアルカリ化剤としてL−アルギニンを維持すると判断された。
実施例12:CXA−201組成物の成分
セフトロザン組成物のためのバッチ配合(クエン酸、塩化ナトリウム及びL−アルギニン等の賦形剤とのセフトロザン物質の調合に続く、滅菌凍結乾燥)の例は、表27中で以下に見出される。

セフトロザン/タゾバクタム薬物製品のためのバッチ配合の例を表28中で以下に提示する。

再構成のための投薬の単位組成物を表29中で記載する。

実施例12a:FDAのガイダンスに従った交差汚染を防止するシステムの開発及び実装
最近出版された(2013年4月)Food and Drug Administration Guidance for Industry Non−Penicillin Beta−Lactam Drugs:A CGMP Framework for Preventing Cross−Contaminationは、非ペニシリンβ−ラクタム薬物を製造する設備のための交差汚染の防止に対する指示を提供する。FDAのガイダンスに準拠する設備の中への滅菌済みセフトロザン薬物製品中間体及びタゾバクタムナトリウムの両方の導入に起因する交差汚染を防止するシステムの開発及び実装のための工程が本明細書において提供される。
FDAのガイダンスに準拠する隔離工程には以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
−他のすべての薬物製品を他の施設へ移動させること
−セフトロザン/タゾバクタム製品充填ライン及び動物用セファピリン製品充填ラインを分離すること
−分離したHVACシステムを生成すること
−分離した倉庫領域を確立すること
−分離した材料、廃棄物及び人員の流れを形式化すること
−セフトロザン/タゾバクタム薬物製品のために使用されるラインへの更衣及び入口についての仮設設備を構築すること
−新しい壁を構築し、既存の壁を修飾し補強すること
−アラーム及びガスケットを既存の非常出口に装備して、両方のラインをビルのすべてのフロアを通して完全に分離すること
−設備の両方のラインのためのロッカールーム、洗面所及び休憩室の永続的な分離を生成すること
−設備の各々の部分のための専用の保守職員及び業務職員(設備の各々の部分についての異なるユニフォーム色を含む)
−設備の各々の部分のための専用の装置及びツール
−非常事態復旧計画

実施例13:注射用セフトロザン/タゾバクタム(1000mg/500mg)の物理化学的及び生物学的特性
静脈内使用が意図される製品として、複数の特性が生理的適合性のために重要である。これらには微粒子物、無菌性、エンドトキシン限界、pH及び浸透圧が含まれる。微粒子物及び無菌性は製造の時点で制御される。セフトロザン、タゾバクタムナトリウム及びセフトロザン/タゾバクタムの容器中薬物製品を包括する全体の製造プロセスを通して、薬物製品は無菌的に加工される。
セフトロザン/タゾバクタム薬物製品をおよそpH6へ制御して生理的快適性を提供する一方で、薬物物質のための適切な安定性をなお保証する。セフトロザン薬物製品中間体は調合の間にpH6.5±0.5へ制御され、発売時にpH5〜7へ制御される。タゾバクタムナトリウムは発売時にpH5〜7へ制御される。
生理食塩水による再構成及び同様に生理食塩水中での点滴のための希釈に続くセフトロザン/タゾバクタム(10mg/mLのセフトロザン;5mg/mLのタゾバクタム)は、わずかに高張性であり、およそ500mOsm/kgの浸透圧である。しかしながら、薬物製品は、既に等張の溶液(生理食塩水等)により一般的には調製及び希釈されるので、わずかに高張性静脈内点滴溶液は珍しくない。末梢静脈内投与としての一般的に認められている最大の上限はおよそ900mOsm/kgであるが、600〜900mOsm/kgの混和物は典型的には中心静脈を介して投与される。したがって、この範囲の制限内にあるためには、点滴製品は600mOsm/kg未満である。
実施例14:CXA−201組成物の浸透圧の決定
CXA−101及びタゾバクタムナトリウムサンプル(#1〜#3)を以下の通り再構成した。
サンプル#1:計量された0.103gのタゾバクタムナトリウム及び0.462gのCXA−101を、4mLの注射用水及び6mLのUSP生理食塩水の中で溶解した。
サンプル#2:計量された0.103gのタゾバクタムナトリウム及び0.462gのCXA−101を注射用水の4mL中で溶解し、10mLのUSP生理食塩水を添加した。
サンプル#3:計量された0.103gのタゾバクタムナトリウムを1mLの注射用水中で溶解し、0.462gのCXA−101を1mLの注射用水中で溶解し、次いで一緒に混合し、10mLのUSP生理食塩水を添加した。
タゾバクタムナトリウム(有効性:97.5%)
CXA−101(有効性:43.3%)
注射用水
USP生理食塩水
次いでCXA−101及びタゾバクタムナトリウムサンプル(#1〜#3)の浸透圧は、凝固点降下浸透圧計(Advanced Instruments, Inc.から利用可能)を使用して決定された。

表29の単位投薬形状組成物を10mLの滅菌済み注射用水またはUSP生理食塩水により再構成し、次いで100mLの5%デキストロース注射(D5W)または0.9%塩化ナトリウム(NS)バッグの中へ添加し、もたらされたバッグ溶液の浸透圧を以下の表30a中で示すように決定した。

表30aにおいて、以下の製品再構成シナリオの浸透圧のためのデータは表29からの組成物を使用して決定された。
・5%デキストロース注射USP、100mLバッグ(Baxter)
・0.9%塩化ナトリウム注射USP、100mLバッグ(Baxter)
・sWFI−D5W:滅菌済み注射用水により再構成し、次いで5%デキストロース注射バッグの中へ添加する
・NS−D5W:USP生理食塩水により再構成し、次いで5%デキストロース注射バッグの中へ添加する
・sWFI−NS:滅菌済み注射用水により再構成し、次いで0.9%塩化ナトリウム注射バッグの中へ添加する
・NS−NS:USP生理食塩水により再構成し、次いで0.9%塩化ナトリウム注射バッグの中へ添加する
実施例15:セフトロザン薬物製品中間体における賦形剤
例示的なセフトロザン組成物における賦形剤は、薬物製品の中のセフトロザン薬物物質の安定性及び加工可能性を保証するように選択された。具体的な賦形剤、それらの量及び機能を表31中で提供する。すべての賦形剤は公定書収載であり、滅菌済み医薬投薬形状に典型的であり、製剤中での使用の前に追加の処理を必要としない。賦形剤は、非活性原料データベース(IID)中で記載されるように、他のFDA承認製品において確立された範囲内のレベルで使用される。

実施例16:CXA−201組成物(タゾバクタム及びセフトロザンを含む)の共充填による製造プロセス
セフトロザン/タゾバクタムの完成した薬物製品は、滅菌済み単一容器の中へともに凍結乾燥された活性原料セフトロザン薬物製品中間体(組成物)及びタゾバクタムナトリウムの滅菌済み粉末充填である。滅菌済みタゾバクタムナトリウムの凍結乾燥された形状は賦形剤を含有しない。セフトロザン硫酸塩薬物物質を、最初にクエン酸、塩化ナトリウム及びL−アルギニンによる製剤によって滅菌済み薬物製品中間体(組成物)へと転換し、続いて凍結乾燥を行う。
完全な製造プロセスには、無菌凍結乾燥プロセス及び無菌粉末充填プロセスの典型的な単位操作が含まれる。図12の製造のフローチャート中で提示されるように、全過程は2つのステージで略述することができる。第1のステージは、滅菌済みセフトロザン組成物を製造することである。第2のステージは、最終的な薬物製品のための容器の中へ滅菌済み薬物粉末を充填することである。主なプロセス工程は以下の通りである。
滅菌済みセフトロザン組成物の調製は、
−凍結乾燥のためのバルク溶液の調合と;
−バルク溶液の滅菌濾過と;
−バルク溶液のバルク粉末への凍結乾燥と;
−滅菌済みバルク粉末の磨砕及びふるいと;
−Sterbags(登録商標)中での滅菌済みバルク粉末の無菌パッケージングと
を含む。
滅菌済みバルク粉末の充填は、
−セフトロザン及びタゾバクタム滅菌済み粉末の施設での受取と;
−容器の中への両方の滅菌済み粉末の連続した無菌充填と;
−窒素による容器上部隙間のブランケッティングと;
−容器の栓及び圧着と;
−二次パッケージングの前の容器の検査
含む。



  1. 500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でセフトロザン硫酸塩及びタゾバクタムを含む抗菌医薬組成物であって、
    a)第1の水溶液が凍結乾燥の前にセフトロザン硫酸塩を含み、タゾバクタムなしで前記第1の水溶液を凍結乾燥して、第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物を得る工程と;
    b)前記第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物をタゾバクタムとブレンドして抗菌組成物を得る工程と
    を含むプロセスによって得られる、前記抗菌医薬組成物。

  2. 前記凍結乾燥されたセフトロザン組成物が、式(III)の化合物
    を重量で0.1%未満で含む、請求項1に記載の抗菌組成物。

  3. 前記抗菌医薬組成物が、
    a)セフトロザンなしでタゾバクタムを含む第2の溶液を凍結乾燥して、第2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物を形成する工程と;
    b)前記第1の凍結乾燥されたセフトロザン組成物及び第前記2の凍結乾燥されたタゾバクタム組成物をブレンドして抗菌組成物を得る工程と
    をさらに含むプロセスによって得られる、請求項1または2に記載の抗菌組成物。

  4. 前記第2の溶液中のタゾバクタムがタゾバクタム酸であり、前記第2の溶液中の前記タゾバクタム酸を重炭酸ナトリウムの存在下において凍結乾燥して、前記第2の凍結乾燥されたタゾバクタム溶液が形成される、請求項3に記載の抗菌組成物。

  5. 前記第1の水溶液が約6〜7のpHを提供するのに効果的な量でL−アルギニンを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗菌組成物。

  6. 前記第1の水溶液がクエン酸を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗菌組成物。

  7. 1,000mgの活性セフトロザン及び500mgのタゾバクタム酸を含有する医薬組成物を含む請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗菌組成物を含む、単位投薬形状容器。

  8. 腹腔内感染症または尿路感染症の治療のための、請求項7に記載の単位投薬形状。

  9. 前記単位投薬形状容器がセフトロザン及びタゾバクタムを封入するバイアルまたはバッグである、請求項7または8に記載の単位投薬形状。

  10. 2,000mgの活性セフトロザン及び100mgのタゾバクタム酸を含有する医薬組成物を含む請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗菌組成物を含む、単位投薬形状容器。

  11. 500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でセフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物であって、
    a.タゾバクタムなしでセフトロザンを含む溶液を形成する工程と;
    b.工程(a)におけるセフトロザンを含む前記溶液から固体セフトロザン組成物を得る工程と;
    c.前記固体セフトロザン組成物を固体タゾバクタム組成物と組み合わせて医薬組成物を形成する工程と
    を含むプロセスによって得られる、医薬組成物。

  12. 前記セフトロザン組成物がセフトロザン硫酸塩を含む、請求項11に記載の組成物。

  13. 前記タゾバクタム組成物がタゾバクタムナトリウムを含む、請求項11〜12のいずれか一項に記載の組成物。

  14. 前記固体セフトロザン組成物が、タゾバクタムの非存在下において工程(a)からの前記溶液を凍結乾燥することを含むプロセスによって得られる、請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物。

  15. セフトロザンを含む前記溶液が約6〜7のpHで凍結乾燥される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の組成物。

  16. 500mgの活性タゾバクタムあたり1,000mgの活性セフトロザンの比でタゾバクタムと組み合わせた凍結乾燥されたセフトロザンを含み、前記セフトロザンが前記タゾバクタムとの組み合わせの前にタゾバクタムの非存在下において凍結乾燥される、抗菌医薬組成物。

  17. 前記タゾバクタムがタゾバクタムナトリウムである、請求項16に記載の組成物。

  18. 前記セフトロザンがセフトロザン硫酸塩を含む、請求項16〜17のいずれか一項に記載の組成物。

  19. 前記凍結乾燥されたセフトロザンが前記凍結乾燥されたタゾバクタムとブレンドされる、請求項16〜18のいずれか一項に記載の組成物。

  20. 前記凍結乾燥されたセフトロザンがタゾバクタムを含有しない、請求項16〜19のいずれか一項に記載の組成物。

  21. 前記凍結乾燥されたセフトロザンがセフトロザン安定剤をさらに含む、請求項16〜20のいずれか一項に記載の組成物。

  22. 前記凍結乾燥されたセフトロザンが約6〜7のpHでセフトロザン硫酸塩を含む溶液の凍結乾燥によって得られる、請求項16〜21のいずれか一項に記載の組成物。

  23. 前記タゾバクタムがタゾバクタムナトリウムであり、前記凍結乾燥されたセフトロザンがセフトロザン硫酸塩であり、前記凍結乾燥されたセフトロザンがセフトロザン安定剤をさらに含み、タゾバクタムを含有しない、請求項16〜22のいずれか一項に記載の組成物。

  24. 前記セフトロザン及び前記タゾバクタムが、1000mgの活性セフトロザン及び500mgの活性タゾバクタムを含有する固体単位投薬形状として容器中で組み合わせられる、請求項16〜23のいずれか一項に記載の組成物。

  25. 前記活性セフトロザン及び前記活性タゾバクタムを含有する液体としての単一単位投薬形状として、静脈内投与の前に第1の容器からのセフトロザンを第2の容器からのタゾバクタムと組み合わせることによって得られる、液体医薬組成物としての請求項16〜23のいずれか一項に記載の組成物。

 

 

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類似の特許
複数の粒子を含む固形経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性剤と、内部接着促進剤とを含むコアを含み、該コアが、(i)制御放出材料を含むマトリックス内に分散されているか、または(ii)制御放出材料でコーティングされている、固形経口剤形が、ある特定の実施形態において開示される。本剤形は、耐アルコール性材料を含んでもよい。
【選択図】図2
ビタミンD化合物の制御放出のための安定化製剤が開示される。本製剤は、25−ヒドロキシビタミンD2及び25−ヒドロキシビタミンD3の一方または両方及びセルロース化合物を含む。本安定化製剤は、貯蔵条件への曝露後に安定した溶解プロファイルを呈し、非安定化製剤と比較して改良された薬物動態パラメータを実証する。
【選択図】図1A
本発明は、眼血管新生を治療するための下記の式:


の化合物を含む局所製剤に関する。化合物Iは、液剤もしくは懸濁剤中に、前記液剤もしくは懸濁剤が網膜および/または脈絡膜中のVEGFを阻害するために後眼部で前記化合物を送達するように約0.005%から約5.0%(w/v)で存在する。
本明細書に記載するように、治療薬の制御された及び持続的な投与、例えば1つ以上の微小球の投与によるタンパク質は不快な眼症状のような状態の治療を改善することができる。微小球は、微小球製剤の範囲内でタンパク質の凝集体の数を減らし、望ましい放出プロファイルを達成し、及びタンパク質の安定性を増加させながら、タンパク質の徐放性を提供するように製剤化されることができる。
【選択図】図1
ボロン酸含有ポリマーにカップリングしたポリオール含有ポリマーを含むナノ粒子が本明細書中で記載され、このナノ粒子は、ボロン酸含有ポリマーがこのナノ粒子の外部の環境に提示されるように構成される。記載のナノ粒子の標的化バージョンもまた、関連の組成物、方法およびシステムと共に記載される。
【選択図】図16
本発明は、グリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の水溶性を向上させるためのその使用、前記グリコーゲン系ポリマーの親油性化合物との複合体および親油性化合物を投与するためのその使用、ならびに前記複合体を含む医薬品、栄養補助食品、および化粧品組成物に関する。
(i)脂肪族一価アシル基、または(ii)式−C(O)−R−COOAの基であり、式中、Rが二価の脂肪族炭化水素基もしくは芳香族炭化水素基であり、Aが水素もしくはカチオンである、基、または(iii)脂肪族一価アシル基及び式−C(O)−R−COOAの基の組み合わせを含み、a)20℃の0.43重量%水性NaOH中のエステル化セルロースエーテルの2.0重量%溶液として測定される、1.2〜1.8mPa・sの粘度、またはb)20℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの10重量%溶液として測定される、最大5mPa・sの粘度、またはc)粘度a)及びb)の組み合わせを有するエステル化セルロースエーテルは、薬物を含む固体分散体を調製するのに有用である。
【選択図】なし
本発明は、タダラフィル遊離塩基を含む経口投与フィルム製剤及びその製造方法に関し、分散安定化剤としてポリエチレングリコール系高分子及び/またはビニルピロリドン系高分子を添加することで、当業界で公知のその他の分散安定化剤を使用したときに生じ得る特有の香または味を誘発せず、少量でタダラフィル遊離塩基のフィルム内分散安定度を極大化でき、タダラフィル遊離塩基粒子が再凝集する可能性が極めて低いフィルムを提供できるだけでなく、製造工程中の気泡発生も著しく減少させることができる。
【選択図】なし
本発明は、プロポリスおよびシクロデキストリンを含有する抗胃腸癌組成物を包含する医薬組成物を提供する。かかる組成物を使用した方法、特に胃腸癌の治療または予防、および胃腸癌の治療に対する再感作において、かかる組成物を使用する方法を提供する。
医薬組成物 // JP2016516062
本発明は、カチオンポリペプチドならびにPEG−カルボン酸、10以上の炭素原子を有する脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体に関する。本発明はまた、本発明のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物にも関する。イオン性複合体のカチオンポリペプチドは、薬理活性を有し、複合体は、投与後に、カチオンポリペプチド単独と比較して、複合体のカチオンポリペプチドに対して、より望ましい薬物動態学的プロファイルを提供することができる。そのため、本発明はまた、イオン性複合体およびイオン性複合体のカチオンポリペプチドに応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体を含む医薬組成物の使用にも関する。
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