eIF2α経路の調節因子

著者らは特許

A61K31/165 - 芳香族環を持つもの,例.コルヒチン,アテノロール,プロガバイド
A61K31/4192 - 1,2,3−トリアゾール
C07C - 非環式化合物または炭素環式化合物(高分子化合物C08;電気分解または電気泳動法による有機化合物の製造C25B3/00,C25B7/00)
C07C211/29 - 炭素骨格がさらにハロゲン原子またはニトロもしくはニトロソ基で置換されているもの
C07C235/14 - 少なくとも1個のカルボン酸アミド基の窒素原子が6員芳香環以外の環の炭素原子に結合しているもの
C07C235/20 - カルボン酸アミド基の窒素原子が水素原子または非環式炭素原子に結合しているもの
C07C235/22 - 少なくとも1個のカルボン酸アミド基の窒素原子が6員芳香環以外の環の炭素原子に結合しているもの
C07C235/24 - 少なくとも1個のカルボン酸アミド基の窒素原子が6員芳香環の炭素原子に結合しているもの
C07C255/54 - シアノ基と,炭素骨格に結合しているエーテル化された水酸基とを含有するもの
C07C257/14 - アミジノ基の炭素原子が非環式炭素原子に結合しているもの
C07C271/24 - 少なくとも1個のカルバマート基の窒素原子が6員芳香環以外の環の炭素原子に結合しているもの
C07C271/52 - ニトロもしくはニトロソ基の一部でない窒素原子で置換された炭化水素基の炭素原子に結合しているもの
C07C317/22 - スルホンまたはスルホキシド基が炭素骨格の6員芳香環の炭素原子に結合しているもの
C07C317/44 - スルホンまたはスルホキシド基とカルボキシル基が同じ炭素骨格に結合しているもの
C07C323/60 - 少なくとも1個のカルボキシル基の炭素原子が窒素原子に結合しているもの
C07D403/12 - 鎖結合として異種原子を含有する鎖により結合しているもの
C07D495/04 - オルソ―縮合系
C07F7/08 - 1個以上のC−Si結合をもつ化合物

の所有者の特許 JP2016517442:

ウォルター,ピーター
シドロスキー,カルメーラ
アコスタ,アルベアル・ディエゴ
アーキン,ミシェル・アール
ウィルソン,クリストファー・ジー
アン,キーン・ホイ
ハーン,ブライアン・アール
ベダンサム,プニサ
レンスロー,アダム・アール
メイズ,マービン
バカス,スサーナ

 

とりわけ、eIF2αリン酸化、統合的ストレス応答(ISR)、及び小胞体ストレス応答(UPR)の翻訳効果の調節、疾患の治療、タンパク質産生の増加、ならびに長期記憶の改善に有用な化合物及び方法が、本明細書に提供される。

 

 

関連出願の相互参照
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/787,633号の利益を主張し、これは、参照によりその全体として、かつあらゆる目的で、本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルとして提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラム一覧への参照
2014年3月14日に作成された、IBM−PC、MS−Windows(登録商標)オペレーティングシステム機形式の3,576バイトの84850−903323_ST25.TXTファイルに書かれた配列表は、参照により本明細書に組み込まれる。
後生動物界では、多様なストレス信号が、翻訳開始因子eIF2αである共通のエフェクターのセリン51における単一のリン酸化事象に集中する。このステップは、哺乳動物細胞において4つのeIF2αキナーゼ:小胞体(ER)における変性タンパク質の蓄積に応答するPERK、アミノ酸飢餓及び紫外線に応答するGCN2、ウイルス感染に応答するPKR、ならびにヘム欠乏に応答するHRIによって実行される。このシグナリング経路の集まりは、それらが、同じ分子事象に集中するため、「統合的ストレス応答」(ISR)と称されている。eIF2αリン酸化は翻訳の減弱をもたらし、結果として、細胞が多様なストレスに対応することを可能にする(1)。
eIF2(α、β、及びγの3つのサブユニットから構成される)は、GTP及び開始因子Met−tRNAに結合して、三元複合体(eIF2−GTP−Met−tRNA)を形成し、これが、mRNAの5’UTRをスキャンする40Sリボソームサブユニットと会合して、開始コドンAUGを選択する。そのα−サブユニットがリン酸化すると、eIF2は、そのGTP交換因子(GEF)であるeIF2Bの競合的阻害因子となる(2)。リン酸化eIF2とeIF2Bとの緊密かつ非産生的な結合は、eIF2複合体とGTPとの結合を妨げ、したがって、三元複合体形成を遮断し、翻訳の開始を低減させる(3)。eIF2BはeIF2よりも少ないため、全eIF2のうちの少しの部分のみのリン酸化が、細胞内でのeIF2B活性に劇的な影響を有する。
逆説的ではあるが、減少されたタンパク質合成の条件下では、それらの5’UTRに上流オープンリーディングフレーム(uORF)を含有する少数のmRNAの群が、翻訳的に上方制御される(4、5)。これらには、哺乳動物ATF4(cAMP要素結合(CREB)転写因子)及びCHOP(アポトーシス促進性転写因子)が含まれる(6〜8)。ATF4は、代謝及び栄養取り込みに関与する多数の遺伝子、ならびに翻訳及び転写の両方の制御下にあるCHOP等の追加の転写因子の発現を制御する(9)。eIF2αのリン酸化は、したがって、重要な制御性分子の優先的な翻訳を導き、細胞ストレス時の細胞のトランスクリプトームにおける多様な変化を指示する。
eIF2αキナーゼのうちの1つであるPERKは、ISRと変性タンパク質応答(UPR)との交差部分に存在し、ERにおけるタンパク質折り畳みの恒常性を維持する(10)。UPRは、「ERストレス」として知られる状態である、タンパク質の折り畳み量とタンパク質折り畳み容量との間の不均衡に起因して、ERルーメンに蓄積する折り畳まれていないかまたは誤った折り畳みのタンパク質によって活性化される。哺乳動物では、UPRは、ER局所化膜貫通センサによって媒介される3つのシグナリング分枝であるPERK、IRE1、及びATF6から構成される。これらのセンサタンパク質は、ERにおける変性タンパク質の蓄積を検出し、ER膜全体に情報を伝達し、拡張的な転写応答の活性化に集中する固有のシグナリング経路を開始し、これが、最終的にER拡大をもたらす(11)。PERK及びIRE1のルーメンストレス感知ドメインは、相同的であり、折り畳まれていないペプチドへの結合を指示することにより類似の手段で活性化される傾向にある(12)。この結合事象は、それらの細胞質キナーゼドメインのオリゴマー化及びトランス自己リン酸化、ならびにPERKについてはその唯一の既知の基質であるeIF2αのリン酸化を導く。このように、PERK活性化は、ERルーメンに転位される新たに合成されたタンパク質の量の早急な低減をもたらす(13)。
ERストレスの際、IRE1によって開始される従来にないmRNAスプライシング反応の結果として産生される転写因子XBP1s、ならびにタンパク質分解及びER膜からの放出によって産生される転写因子ATF6の両方が、ATF4と共同して、膨大なUPR転写応答を誘導する。UPRの転写標的には、ERタンパク質折り畳み機序、ER関連変性機序、及び分泌経路において機能する多数の他の構成要素が含まれる(14)。UPRは、初めはERストレスを軽減し、そうして細胞保護をもたらすが、持続的かつ重度のERストレスは、損傷した細胞を排除するアポトーシスの活性化を導く(15、16)。
UPR及び/または統合的ストレス応答を阻害する小分子治療薬は、単一剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて癌において[1][2][3]、長期記憶の強化のために[5][6]、神経変性及びプリオン関連疾患において[4]、白質疾患(VWM)において[7]、ならびにタンパク質翻訳の増加により利益を得るであろう生化学的用途において、使用され得る。
とりわけ、当該技術分野におけるこれら及び他の問題に対する解決策が、本明細書に開示される。
第1の態様において、統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は式
を有する、方法が提供される。環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
別の態様において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式(I)を有する、方法が提供される。
環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
別の態様において、疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択され、該化合物は、式
を有する、方法が提供される。環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
別の態様において、炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式(I)を有する、方法
が提供される。
環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
別の態様において、患者における長期記憶を改善する方法であって、該患者に、化合物の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、本明細書に記載される化合物である、方法が提供される。
別の態様において、細胞またはインビトロ発現系のタンパク質発現を増加させる方法であって、該細胞またはインビトロ発現系に、化合物の有効量を投与することを含み、該化合物は、本明細書に記載される化合物である、方法が提供される。
別の態様において、式
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、z4、z5、及びz6は、実施形態及び本明細書に上述の治療方法の節を含み、本明細書に記載される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。実施形態において、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。実施形態において、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sである。記号z2及びz4は、それぞれ独立して、0または1である。記号z5及びz6は、それぞれ独立して、0〜5の整数である。
別の態様において、薬学的に許容される賦形剤と、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物が提供される。
PERKシグナリングの阻害剤の高スループットの細胞に基づくスクリーニング;(a)一次スクリーニングに使用されるATF4ルシフェラーゼレポーターの概略表示;uORF1及び2を含有するヒトATF4の5’UTRを、ホタルルシフェラーゼに融合させ、レトロウイルス発現系に挿入した;(b)一次スクリーニングの最適化;ATF4ルシフェラーゼレポーターを安定に発現するHEK293Tを384ウェルプレートに播種し、100nMタプシガルギン(Tg)またはERストレスなしの対照としてDMSOで6時間処置した;ルシフェラーゼ産生を6時間後の終了時点で測定した;Z’を1−(3(σTg+σDMSO)/(μTg−μDMSO))として計算した;(c)一次スクリーニングの結果;ATF4ルシフェラーゼレポーター細胞系を100nMタプシガルギン及びライブラリ化合物(10μM)で6時間処置した;ルシフェラーゼ活性レポーターの阻害を、タプシガルギン処置(0%阻害)及びERストレスなしの対照(100%阻害)に対して正規化した相対発光における低減パーセントとして計算した;化合物は、タプシガルギン処置平均(線)からの3標準偏差(SD)を超えるところに位置した場合に、適合と見なした。 PERKシグナリングの強力な細胞に基づく阻害剤としてのISRIBの特定;(a)ISRIB立体異性体(isosteomer)の構造;(b)ISRIB立体異性体によるHEK293T細胞におけるATF4ルシフェラーゼレポーターの阻害;阻害を、ISRIBのシスまたはトランスいずれかの異性体の濃度に関連してプロットする;細胞を、ERストレスを誘導する2μg/mlのツニカマイシン及び異なる濃度の阻害剤で7時間処置した(N=2);(c)外因性ATF4の産生、PERKリン酸化、及びXBP1s産生に対するISRIBの効果;200nMのISRIBありまたはなしで異なるERストレス誘導剤(2.5μg/mlツニカマイシン(Tm)または100nMタプシガルギン(Tg))で3時間処置したHEK293T細胞におけるPERK、ATF4、及びXBP1sの免疫ブロッティング分析を示す;矢印は、XBP1s特異的帯域を記す;(d)XBP1 mRNAスプライシングに対するISRIBの効果;示される時間、200nMのISRIBの存在下または不在下において2μg/mlのツニカマイシンで処置したU2OS細胞から抽出した全RNAから合成したcDNAにおける、XBP1非スプライシング(XBP1u)及びXBP1スプライシング(XBP1s)のTaqmanアッセイを示す;スプライシングパーセントは、全XBP1 mRNA(XBP1u+XBP1s)に対するXBP1sの比率として計算した。 ISRIBは、細胞をeIF2αリン酸化に耐性にする;(a)ISRIBは、ERストレス時にeIF2αリン酸化を遮断しない;eIF2αリン酸化は、Alpha−Screen Surefire eIF2α p−S51アッセイを使用して測定した;U2OS細胞を96ウェルプレートに播種し、100nMのISRIBの存在下もしくは不在下において、示される時間2μg/mlツニカマイシンもしくは100nMのタプシガルギンで、または120分間ISRIB単独で、処置した(N=4、SD);eIF2αリン酸化のウエスタンブロット分析の裏付けについては図7(a)を参照されたい;(b)ISRIBは、ERストレスの際にeIF2αリン酸化後に観察される全体的な翻訳の減弱を遮断しない;HEK293T細胞を、溶解前の35Sメチオニンでの20分間のパルスの1時間前または3時間前のいずれかで100nMのタプシガルギン及び200nMのISRIBで処置した;等量の溶解物をSDS−PAGEゲル二重天使、溶解物の放射標識メチオニン組み込みの定量化を、Image Jを使用してゲル濃度測定法(N=2、SD)によって行った;(SDS−PAGEについては図7(b)を参照されたい);(c)ERストレスを受ける細胞へのISRIBの添加時の全体的な翻訳の減弱の遮断を示すポリソーム勾配分析;MEFを、200nMのISRIBありまたはなしで2μg/mlのツニカマイシンの存在下または不在下で1時間成長させた;細胞溶解物を10〜50%のスクロース勾配で充填し、150,000×gで2.4時間遠心分離し、254nmでの吸光度を勾配全体にわたって測定した(ポリソームプロファイルの定量化については図7(c)を参照されたい);代表的な実験を示す(N=3);(d)ISRIBで処置した細胞は、eIF2α(S51D)の強制発現によって生じる全体的な翻訳の減弱に耐性である;HEK293Trex細胞に、eIF2αのテトラサイクリン誘導可能ホスホ−類似体(S51D)アレルを形質導入した;トランス遺伝子発現を、200nMのISRIBの存在下または不在下で14時間、25nMのドキシサイクリンの添加によって誘導した;溶解物を収集し、上記(c)に記載のように分析した(ポリソームプロファイルの定量化については図7(d)を参照されたい);代表的な実験を示す(N=2);(e)ISRIBは、CAP依存性開始の阻害によって生じる全体的な翻訳の減弱を逆転させない;野生型MEFを、200nMのISRIBの存在下または不在下において2時間750nMのtorin−1で処置した;溶解物を収集し、上記(c)に記載のように分析した;代表的な実験を示す(N=2);(f)ISRIBは、GCN2またはHRI活性化時にATF4の産生を遮断する;システイン及びメチオニン飢餓させたか、または200nMのISRIBの存在下もしくは不在下においてHRI活性化剤(6μM)で5時間処置したHEK293T細胞におけるPERK、ATF4、及びeIF2αの免疫ブロット分析を示す;ツニカマイシンをATF4及びPERK移動性におけるシフト誘導の陽性対照として使用した;アミノ酸飢餓下において、ウエスタンブロット分析によってISRIBによるATF4産生の部分的な低減は構成的に観察されるが、ATF4ルシフェラーゼレポーターの誘導の完全な遮断は観察されない(図7(e)を参照されたい)。 ISRIBは、ATF4によって制御される転写ネットワークの誘導を損傷させる;(a)CHOP及びGADD34 mRNAのERストレス依存性誘導は、ISRIBで処置した細胞において損なわれる;200nMのISRIBの存在下または不在下において示される時間2μg/mlのツニカマイシンで処置したU2OS細胞から抽出された全RNAのqPCR分析;各試料のmRNAレベルをGAPDH(N=4)に対して正規化した;P値は、対応のない試料の片側スチューデントt検定に由来する;統計学的有意性:CHOP、P=0.0006();GADD34、P=0.0008();(b)ISRIBは、ERストレス中のCHOP産生を遮断する;200nMのISRIBの存在下または不在下において2時間100nMのタプシガルギンで処置したU2OS細胞の免疫蛍光分析を示す;二次Alexa Dye 488高マウス抗体及びローダミン−ファロイジンを使用して、それぞれ、CHOP及びアクチンを視覚化した。 ISRIBは、UPRセンサの活性化を長引かせるERストレスへの適応を損傷させる;(a)ISRIBは、細胞を急性ERストレスに感受性にする;HEK293T細胞を、ツニカマイシン(2μg/mL)、ISRIB(200nM)、またはその両方の組み合わせにの急性投薬に24時間供した;処置細胞を、単一細胞クローン性増殖を可能にする濃度まで等しく希釈し、6ウェルプレートに3倍連続希釈で再播種した;クローンコロニーをCrystal Violet染色によって視覚化した;(b)ISRIBは、ERストレスと相乗してカスパーゼ3/7を活性化する;Hela細胞を96ウェルプレートに播種し、示される時間、25nMのISRIBありまたはなしで5μg/mlのツニカマイシンまたは500nMのタプシガルギンで処置した;カスパーゼ3/7活性化を、Cellplayer(商標)動的カスパーゼ3/7試薬を使用して測定し、細胞を、IncuCyteシステムで画像化した;カスパーゼ3/7活性化を表す緑色の物体/mmを2時間間隔で測定した(活性化されたカスパーゼ3/7を有する細胞%の終了時の定量化については図8(a)を参照されたい);(c)IRE1オリゴマーをISRIBで処置したERストレス細胞上で維持した;共焦点顕微鏡の顕微鏡写真、誘導可能なGFPタグ化IRE1アレルを保持するHEK293Trex細胞を10nMのドキシサイクリンで24時間処置してトランス遺伝子を誘導した後、示される時間、200nMのISRIBの存在下または不在下において5μg/mlのツニカマイシンで処置した;(対応するXBP1 mRNAスプライシングデータについては図8(b)を参照されたい);(d)ATF6切断は、ISRIBで処置したERストレスを受けた細胞において維持された;誘導可能FLAGエピトープタグ化ATF6を保持するHEK293Trex細胞で処理するATF6の免疫ブロット分析;細胞を、50nMのドキシサイクリンで18時間処置してトランス遺伝子を誘導した後、示される時間、200nMのISRIBの存在下または不在下において100nMのタプシガルギンで処置した;全eIF2αを充填対照として使用した。 ISRIBは、齧歯類における空間及び恐怖に関連する学習を強化する;(a)逃避時間は、ISRIBで処置したマウスにおいて、有意に短かった。データ(平均±SEM)を、隠されたプラットフォームバージョンのモーリス水迷路における弱い5日間の訓練セッションにおいて得た(1日1回の訓練);平均逃避時間を、ISRIB(黒四角、N=8)またはビヒクル(白丸N=8)で処置したマウスにおける訓練日数の関数としてプロットした(P<0.05、());マウスに、訓練直後にISRIBを毎日注射した;(b)上記(a)に示される研究での訓練が完了した後、ISRIBで処置したマウス(黒色の棒)は、標的象限に対する有意な選好性を示した(P<0.05、());最後の訓練セッションの24時間後にプローブ試験を行った;P値は、対応のない試料の両側スチューデントt検定に由来する;(c)上記(a)に示される研究での訓練が完了した後、ISRIBで処置したマウス(黒四角)は、ビヒクル処置マウス(灰色の棒)と比較して、プラットフォーム位置を横切った回数が増加した(P<0.05、());P値は、対応のない試料の両側スチューデントt検定に由来する;(d)ISRIBの慢性全身投与(4日間連続で腹腔内)は、長期状況恐怖記憶(右のバー、24時間)を強化するが、短期記憶(左のバー、1時間)には影響を及ぼさない(n=1群当たり8匹、p<0.05、());データは、平均±SEMで表す;(e)音恐怖条件付けは、ISRIBで処置したマウスにおいて強化された;音に応答したすくみを、音の提示後(CS)及び音の提示前(pre−CS)に、訓練3時間後(短期記憶、STM、左のパネル)及び24時間後(長期記憶、LTM、右のパネル)に評価した(ビヒクル処置はN=8であり、ISRIB処置はN=7である);これらの実験について、ビヒクルまたはISRIBを、訓練後にカニューレによって扁桃に直接注入した;ISRIB注入したラットは、24時間ですくみの増加を示す(P<0.05、())。 ISRIBは、細胞をeIF2αリン酸化に耐性にする;(a)ISRIBは、eIF2αリン酸化を阻害しない;2μg/mlのツニカマイシンまたは100nMのタプシガルギンありまたはなしで、200nMのISRIBの存在下または不在下において、3時間処置したHEK293T細胞におけるPERK、ATF4、ホスホ−eIF2α、及び全eIF2αの免疫ブロット分析;(b)ISRIBは、ERストレス時の翻訳の減弱を遮断する;溶解前に35Sメチオニンによる20分間のパルスの前に1時間または3時間のいずれかの間、200nMのISRIBありまたはなしで100nMのタプシガルギンで処置したHEK293T細胞から得られたオートラジオグラム(上)及び総タンパク質(下);等量の溶解物をSDS−PAGEゲルに充填した;(c)ISRIBは、ERストレスによる翻訳の減弱を遮断する;図3(c)のポリソームプロファイルを、モノソーム(80S)ピークに対応する曲線下面積またはポリソーム領域を覆う曲線下面積を計算することによって定量化した後、60Sサブユニットのピークに対応する曲線化面積に対する比率としてプロットした;(d)ISRIBは、eIF2α(S51D)の発現時に翻訳を維持する;図3(d)のポリソームプロファイルを図7(c)に記載のように定量化した;(e)ISRIBは、HRI及びGCN2活性化の際にATF4ルシフェラーゼ翻訳レポーターの誘導を遮断する;ATF4ルシフェラーゼレポーターを保持するHEK293Tを、200nMのISRIBの存在下または不在下において、7時間、2μg/mlのツニカマイシンで処置してERストレスを誘導し、6μMのHRI活性化剤で処置したか、またはシステイン及びメチオニンを欠く培地で成長させた(N=4);相対ルシフェラーゼ単位を、処置なしの対照に対して正規化した;このレポーターを使用して、ISRIBの添加によって完全に遮断される、アミノ酸飢餓によるルシフェラーゼの産生においてより低い倍変化が観察される。 ISRIBは、UPRセンサの活性化を長期化するERストレスへの適応を損傷させる;(a)ISRIBは、ERと相乗してカスパーゼ3/7を誘導する;図5(a)に示されるカスパーゼ3/7活性化を表す緑色の物体数/mmを、2つの異なる終了点で、総細胞数に対して正規化した;総細胞数を定量化するために、Vybrant DyeCycle Green染色溶液(1μM)を、カスパーぜ3/7スキャンの直後にウェルに直接添加し、1時間インキュベートした後、46時間及び72時間の両方で最終画像を取得した;データは、これらの2つの終了点で活性化されたカスパーゼ3/7を有する細胞%として提示される;72時間までに、この実験に使用されたERストレス誘導条件は、非常に有害であるため、ISRIBの添加によって観察される相乗効果を消失させる;46時間の時点で明らかに相乗性が明らかに見られた;(b)XBP1スプライシングは、SIRIBの添加時にERストレスを受ける細胞において維持される;HEK293T細胞を、示される時間の間、200nMのISRIBの存在下または不在下において、ツニカマイシン(2μg/ml)で処置した;RNAを細胞から単離し、逆転写した後、非スプライシング及びスプライシングの両方のバージョンのXBP1 mRNAまたはGAPDHを増幅させるオリゴでPCRした;DNAを2.5%アガロースゲルで電気泳動させた;アスタリスク()は、ハイブリッドPCR産物を指す。 SMDC 750213/ISRIB類似体の概要。 変性タンパク質応答の概要。 統合的ストレス応答の概要。 ATF4翻訳の制御の概要。 PERK細胞に基づくスクリーニングの概要。 PERK分枝の強力な細胞に基づく阻害剤としてのISRIB。 ISRIBは、ERストレスによって誘導される翻訳の減弱を遮断する。 ISRIBは、細胞をeIF2αリン酸化に耐性にする。 ISRIBは、UPRのPERK分枝を遮断する。 ISRIBは、ERストレスに供された細胞の生存率を低下させる。 eIF2αリン酸化による記憶固定の制御。 ISRIBは、空間学習を向上させる。 ISRIBは、ラットにおける音恐怖学習を向上させる。 RMPI 8226細胞をBALB/c scidマウスの皮下に埋め込んだ;腫瘍の平均寸法が95mm3となった26日目に、マウスにビヒクルまたは5mg/kgのISRIBを(毎日)経口投薬した;腫瘍寸法を週2回測定し、平均腫瘍体積を研究日数の関数としてプロットした(エラーバーは平均の標準誤差を示す);投薬26日後、腫瘍寸法における有意差が、ISRIB処置群とビヒクル処置群との間で観察された(ノンパラメトリックt検定マンホイットニーp<0.0001) ISRIBは、ERストレスを受けた(a)RPMI8226細胞及びストレスを受けない(b)RPMI8226細胞の両方において翻訳を強化する;1μMのISRIBありまたはなしで5μg/mlのツニカマイシンの存在下または不在下におけるRPMI細胞のポリソーム勾配分析;細胞溶解物をスクロース勾配で分断した;ISRIBの添加は、80Sピークの低下及びポリソーム集団の増加をもたらす。 ISRIBは、ウサギ網状赤血球インビトロ翻訳アッセイにおいてルシフェラーゼの産生を強化する;ルシフェラーゼmRNAを、異なる濃度のISRIBの存在下または不在下において溶解物に添加した;産生されたルシフェラーゼタンパク質の量を、One−Gloの添加によって定量化し、相対発光単位を非添加対照に対して正規化した。 炎症及び外科手術後の認知機能障害の提案される機序 外科手術後の認知機能障害及び認知機能に対するISRIBの効果を測定するための実験設計;記憶の尺度は、痕跡恐怖条件付け(TFC)を使用した挙動試験であり、これは、感覚情報を使用することによって動物における恒久的記憶を確立することを目標とするものである;連想的学習は、嫌悪非条件刺激(例えば、ショック)と組み合わせた中立的な条件付刺激が提示される;動物によるすくみは、動物が、訓練された状況からの記憶を保持する能力に対応する。別個のコホートの動物を使用して、外科手術の24時間後の炎症状態を評価した。下向きの矢印は、注射点を表す。 痕跡恐怖条件付け:海馬依存性記憶試験;動物モデルにおいて測定された外科手術後の認知機能障害及び認知機能に対するISRIBの効果の測定;外科手術を受けたマウスは、手術後3日目に対照マウスと比較して、すくみの低減を示した;ISRIBの手術前後の投与は、外科手術後の記憶損傷を軽減した。対照動物には、ビヒクル溶液を与えた。 炎症マーカーとしてのIL−6血清レベルに基づく炎症測定値;全身炎症に対するISRIBの効果を測定する;外科手術を受けたマウスは、対照マウスと比較して、外科手術24時間後に、血清IL−6の増加を示した;ISRIBの手術前後の投与は、IL6の増加を無効にした。レベルは、酵素結合免疫吸着キットを使用して測定した。
定義
本明細書に使用される略語は、化学及び生物学の分野内での通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、化学の分野で既知の標準的な化学的価数規則に従って構築される。
置換基群(substituent group)が、左から右に記述されるそれらの従来的な化学式によって指定されるとき、それらは、その構造を右から左に記述することによって得られるであろう化学的に同一な置換基を同等に包含し、例えば、−CHO−は、−OCH−と同等である。
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、非環状の直鎖(すなわち、非分枝)または分枝鎖の炭素鎖(もしくは炭素)、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和であり得、示される数の炭素原子を有する二価及び多価のラジカルを含み得る(すなわち、C−C10は、1〜10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチル、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の相同体及び異性体といった基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、ならびにより高等な相同体及び異性体が挙げられるがこれらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー(−O−)を介して分子の残りに結合したアルキルである。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、−CHCHCHCH−によって例示されるがこれに限定されない、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的に、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有し、これらの基は、本発明においては10個以下の炭素原子を有することが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別途示されない限り、少なくとも1つの炭素原子と、O、N、P、Si、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子とを含む、非環状の安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子(複数可)であるO、N、P、S、及びSiは、ヘテロアルキル基の内部位置またはアルキル基が分子の残りに結合する位置に配置され得る。例としては、−CH−CH−O−CH、−CH−CH−NH−CH、−CH−CH−N(CH)−CH、−CH−S−CH−CH、−CH−CH、−S(O)−CH、−CH−CH−S(O)−CH、−CH=CH−O−CH、−Si(CH、−CH−CH=N−OCH、−CH=CH−N(CH)−CH、−O−CH、−O−CH−CH、及び−CNが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、−CH−NH−OCH及び−CH−O−Si(CHのように、最大2つまたは3つのヘテロ原子が、連続してもよい。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、−CH−CH−S−CH−CH−及び−CH−S−CH−CH−NH−CH−によって例示されるがこれに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。なおもさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向が連結基の式が記述される方向によって暗示されるわけではない。例えば、式−C(O)R’−は、−C(O)R’−及び−R’C(O)−の両方を表す。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書に使用されるとき、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R’’、−OR’、−SR’、及び/または−SOR’等、ヘテロ原子を通じて分子の残りに結合される基を含む。「ヘテロアルキル」が示され、NR’R’’等といった具体的なヘテロアルキル基の表示に続いて、これらの用語は、ヘテロアルキル及び−NR’R’’は、冗長でも相互排他的でもないことが理解される。むしろ、具体的なヘテロアルキルは、明確さを付加するために示される。「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、−NR’R’’等といった具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体または他の用語と組み合わせて、別途示されない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族で環状のものを意味し、ここで、環(1つまたは複数)を形成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全ての炭素の価数に起因して、必ずしも水素に結合する必要はない。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を専有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル等が挙げられるがこれらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、別途示されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ(C−C)アルキル」という用語には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピル等が含まれるがこれらに限定されない。
「アシル」という用語は、別途示されない限り、−C(O)Rを意味し、式中、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別途示されない限り、ポリ不飽和で芳香族の炭化水素置換基を意味し、これは、単環であり得るか、または一緒に融合される(すなわち、融合環アリール)かもしくは共有結合される複数の環(好ましくは1〜3個の環)であり得る。融合環アリールは、一緒に融合される複数の環を指し、ここで、融合環のうちの少なくとも1つは、アリール環である。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、またはS等、少なくとも1つのヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子(複数可)は、任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、融合環ヘテロアリール基(すなわち、融合環のうちの少なくとも1つがヘテロ芳香環である、一緒に融合された複数の環)を含む。5,6融合環ヘテロアリーレンは、一緒に融合された2つの環を指し、ここで、一方の環は5つの環員を有し、他方の環は6つの環員を有し、少なくとも1つの環は、ヘテロアリール環である。同様に、6,6融合環ヘテロアリーレンは、一緒に融合された2つの環を指し、ここで、一方の環は6つの環員を有し、他方の環は6つの環員を有し、少なくとも1つの環は、ヘテロアリール環である。また、6,5融合環ヘテロアリーレンは、一緒に融合された2つの環を指し、ここで、一方の環は6つの環員を有し、他方の環は5つの環員を有し、少なくとも1つの環は、ヘテロアリール環である。ヘテロアリール環は、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残りに結合し得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、及び6−キノリルが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上述の例は、置換または非置換であり得、上述の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、非限定的なヘテロアリーレン例である。
融合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルに融合されたアリールである。融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに融合されたヘテロアリールである。融合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに融合されたヘテロシクロアルキルである。融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに融合されたヘテロシクロアルキルである。融合環ヘテロシクロアルキル−アリール、融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、融合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または融合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であり得るか、本明細書に記載される置換基のうちの1つ以上で置換され得る。
「オキソ」という用語は、本明細書に使用されるとき、炭素原子に二重結合される酸素を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書に使用されるとき、式−S(O)−R’を有する部分を意味し、式中、R’は、上に定義される置換または非置換アルキル基である。R’は、特定の数の炭素を有し得る(例えば、「C−Cアルキルスルホニル」)。
上述の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」のそれぞれは、示されるラジカルの置換及び非置換の両方の形態を含む。各種類のラジカルに好ましい置換基が、以下に提供される。
アルキル及びヘテロアルキルラジカル(しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む)の置換基は、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−COR’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)R’、−S(O)NR’R’’、−NRSOR’、−NR’NR’’R’’’、−ONR’R’’、−NR’C=(O)NR’’NR’’’R’’’’、−CN、−NO、一リン酸塩(またはその誘導体)、二リン酸塩(またはその誘導体)、三リン酸塩(またはその誘導体)から、0〜(2m’+1)の範囲(式中、m’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である)の数で選択される種々の基のうちの1つ以上であり得る。R、R’、R’’、R’’’、及びR’’’’は、それぞれ、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されるアリール)、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、1つを上回るR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、独立して、各R’、R’’、R’’’、及びR’’’’基として選択される(1つを上回るこれらの基が存在する場合)。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、4、5、6、または7員環を形成し得る。例えば、−NR’R’’には、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。置換基についての上記の説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル(例えば、−CF及び−CHCF)ならびにアシル(例えば、−C(O)CH、−C(O)CF、−C(O)CHOCH等)を含むことを意味することを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載された置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、例えば、−OR’、−NR’R’’、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−COR’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’’C(O)R’、−NR−C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R’’)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)R’、−S(O)NR’R’’、−NRSOR’、−NR’NR’’R’’’、−ONR’R’’、−NR’C=(O)NR’’NR’’’R’’’’、−CN、−NO、−R’、−N、−CH(Ph)、フルオロ(C−C)アルコキシ、及びフルオロ(C−C)アルキルから、ゼロから芳香環系上の開放原子価(open valence)の総数までの範囲の数で選択され、ここで、R’、R’’、R’’’、及びR’’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が1つを上回るR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、独立して、それぞれR’、R’’、R’’’、及びR’’’’基として1つを上回るこれらの基が存在する場合に選択される。
2つ以上の置換基が任意に接合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的に、環状基底構造に結合して見いだされるが、必ずしもそうではない。一実施形態において、環形成置換基は、基底構造の隣接するメンバーに結合する。例えば、2つの環形成置換基は、環状基底構造の隣接するメンバーに結合し、融合環構造を作製する。別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の単一のメンバーに結合する。例えば、2つの環形成置換基は、環状基底構造の単一のメンバーに結合し、スピロ環状構造を作製する。さらに別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の非隣接メンバーに結合する。
アリール及びヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意で、式−T−C(O)−(CRR’)−U−の環を形成し得、ここで、T及びUは、独立して、−NR−、−O−、−CRR’−、または単一の結合であり、qは、0〜3の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意で、式−A−(CH−B−の置換基と置き換えられてもよく、ここで、A及びBは、独立して、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−S(O)NR’−、または単一の結合であり、rは、1〜4の整数である。そのようにして形成された新しい環の単一結合のうちの1つは、任意で、二重結合と置き換えられる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意で、式−(CRR’)−X’−(C’’R’’R’’’)−と置き換えられてもよく、ここで、s及びdは、独立して、0〜3の整数であり、X’は、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、または−S(O)NR’−である。置換基R、R’、R’’、及びR’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書に使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を含むことを意味する。
「置換基群」は、本明細書に使用されるとき、以下の部分から選択される基を意味する:
(A)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、−NHSOCH、−N、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)
(i)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、−NHSOCH、−N、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii)
(a)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、−NHSOCH、−N、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(b)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、−NHSOCH、−N、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換されるアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
から選択される少なくとも1つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
「サイズ限定置換基」または「サイズ限定置換基群」は、本明細書に使用されるとき、「置換基」に関して上述された置換基のすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C−C20アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜20員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C−Cシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C−C10アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリールである。
「低級置換基」または「低級置換基群」は、本明細書に使用されるとき、「置換基群」に関して上述された置換基のうちのすべてから選択される基を意味し、ここで、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C−Cアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜8員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C−Cシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C−C10アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜9員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、本明細書で化合物において記載される各置換される基は、少なくとも1つの置換基群で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態において、本明細書で化合物において記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも1つの置換基群で置換される。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも1つまたはすべては、少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全ては、少なくとも1つの低級置換基群で置換される。
本明細書における化合物の他の実施形態において、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C−C20アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜20員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C−Cシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C−C10アリールである、及び/または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリールである。本明細書における化合物のいくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換C−C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換2〜20員ヘテロアルキレンである、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換C−Cシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換3〜8員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換C−C10アリーレンである、及び/または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換C−Cアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換2〜8員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換C−Cシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換C−C10アリールである、及び/または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換5〜9員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換C−Cアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換2〜8員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換C−Cシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換C−C10アリーレンである、及び/または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換5〜9員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、化合物は、以下の実施例の節に記載される化学種である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物において見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調整される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合、そのような化合物の中性形態を未希釈または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望される塩基と接触させることによって、酸付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能性を有する場合、そのような化合物の中性形態を未希釈または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望される酸と接触させることによって、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素酸(monohydrogenphosphoric)、リン酸二水素酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸一水素酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、またはリン酸等の無機酸に由来するもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トシルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニン酸塩(arginate)等のアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツノン酸(galactunoric acid)等の有機酸もまた、含まれる(例えば、Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Science 66:1−19(1977)を参照されたい)。本発明のある特定の化合物は、化合物の塩基または酸付加塩のいずれかへの変換を可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能性を有する。当該技術分野で既知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。塩は、水性溶媒または対応する遊離塩基形態である他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向にある。他の事例では、調製物は、pH4.5〜5.5の範囲で1mM〜50mMヒスチジン、0.1%〜2%スクロース、2%〜7%マンニトール中の凍結乾燥粉末であり得、これは、使用前に緩衝液と合わされる。
したがって、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容される酸を用いた、塩として存在し得る。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され得る。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来的な手段で単離することによって、再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における可溶性等、ある特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変化され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザーバーに配置されると、ゆっくりと本発明の化合物に変換される。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和ならびに溶媒和形態(水和物形態を含む)で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
本明細書に使用されるとき、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸性または塩基性塩である。許容され塩の例示的な例としては、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸等)の塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等)の塩、第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等)の塩である。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子(光学もしくはキラル中心)または二重結合;絶対立体化学に関して、(R)−もしくは(S)−として、またはアミノ酸に関しては(D)−もしくは(L)−として定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態を有し、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定過ぎて合成及び/または単離できないことが当該技術分野で既知のものは含まない。本発明は、ラセミ形態及び任意で純粋形態にある化合物を含むことを意味する。光学的に活性な(R)−及び(S)−、または(D)−及び(L)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来的な技法を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、かつ別途指定されない限り、その化合物は、E及びZの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
本明細書に使用されるとき、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的配置または構造に関しては異なる、化合物を指す。
「互変異性体」という用語は、本明細書に使用されるとき、平衡状態で存在し、1つの異性体形態から別のものに容易に変換される、2つ以上の構造的異性体のうちの1つを指す。
本発明のある特定の化合物は互変異性体形態で存在し得、本化合物のすべてのそのような互変異性体形態が本発明の範囲内にあることが、当業者には明らかであろう。
別途示されない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に関するR及びS構造を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
別途示されない限り、本明細書に示される構造はまた、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13C−もしくは14C−濃縮炭素による炭素の置き換えを除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上に、非天然の割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム(H)、ヨウ素−125(125I)、または炭素−14(14C)等、放射性同位体で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変異形は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。

」という記号は、分子また化学式の残りへの化学的部分の結合点を示す。
「1つの(a)」または「1つの(an)」という用語は、本明細書に使用されるとき、1つ以上を意味する。さらに、「1つの〜で置換される」という語句は、本明細書に使用されるとき、示される基が、指定された置換基のいずれかまたは全てのうちの1つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基等の基が「非置換C−C20アルキルまたは非置換2〜20員ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は、1つ以上の非置換C−C20アルキル及び/または1つ以上の非置換2〜20員ヘテロアルキルを含有し得る。さらに、ある部分が、R置換基で置換される場合、その基は、「R置換である」と称され得る。ある部分が、R置換である場合、その部分は、少なくとも1つのR置換基で置換され、各R置換基は、任意に異なる。
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基が、ある数の置換基のうちの1つ以上によって置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従い、かつ本質的に不安定でなく、及び/または周囲条件下、例えば、水性、中性、及びいくつかの既知の生理条件下において、不安定である傾向にあるとして当業者に既知であろう化合物を得るように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
「治療する」または「治療」という用語は、症状の軽減、寛解、消失といったあらゆる客観的もしくは主観的パラメータを含む、外傷、疾患、病状、もしくは病態の治療もしくは緩和、またはその外傷、病状、もしくは病態を、患者にとってより耐容性にすること、変性もしくは衰退速度を遅延させること、変性の最終点の衰弱の程度を弱めること、患者の身体的もしくは精神的健康状態を改善することにおける成功のあらゆる徴候を指す。症状の治療または緩和は、身体的試験、神経精神的試験、及び/または精神的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づき得る。例えば、本明細書におけるある特定の方法により、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、炎症性疾患(例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷)、及び/または知的障害症(例えば、eIF2またはeIF2を含むシグナル伝達もしくはシグナリング経路における構成要素の機能損傷に関連する)を治療する。例えば、本明細書におけるある特定の方法は、癌の発生、成長、転移、または進行を減少または低減させることによって癌を治療する;精神的健康状態を改善し、精神機能を向上させ、精神機能の減少を遅延させ、認知症を減少させ、認知症の発症を遅延させ、認知技能を改善し、認知技能の消失を減少させ、記憶を改善し、記憶の低下を減少させるか、または生存を延長させることによって、神経変性を治療する;白質消失疾患の症状を低減させるか、または白質の消失を低減させるか、またはミエリンの消失を低減させるか、またはミエリンの量を増加させるか、または白質の量を増加させることによって、白質消失疾患を治療する;CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調の症状を減少させるか、またはミエリンのレベルを増加させるか、またはミエリンの消失を減少させることによって、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調を治療する;知的障害症の症状を減少させることによって知的障害賞を治療し、癌の症状を減少させることによって癌を治療し、神経変性の症状を治療することによって神経変性を治療し;炎症性疾患(例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷)の症状を治療することによって炎症性疾患(例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷)を治療する。癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2またはeIF2を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連する)、または炎症性疾患(例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷)の症状は、当業者に既知であるか、または当業者によって決定され得る。「治療する」という用語及びその活用形には、外傷、病状、状態、または疾患の予防(例えば、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷に関連する)、または炎症性疾患(例えば、外科手術後の認知機能障害もしくは外傷性脳損傷)の1つ以上の症状の発生の予防が含まれる。
「有効量」は、示される目的の達成(例えば、それが投与されるための効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低減、酵素活性の増加、疾患もしくは状態の1つ以上の症状の低減)に十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状(複数可)の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得る。症状(複数可)の「低減」(及びこの語句の文法上の同等物)は、症状(複数可)の重症度もしくは頻度の減少、または症状(複数可)の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与したときに、意図される予防的効果、例えば、外傷、疾患、病状、もしくは病態の発症の防止もしくは遅延、または外傷、疾患、病状、もしくは病態、またはそれらの症状の発症(もしくは再発)の可能性の低減を有するであろう薬物の量である。完全な予防的効果は、必ずしも1回の用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。したがって、予防有効量は、1回以上の投与で投与される。「活性減少量」とは、本明細書に使用されるとき、アンタゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の活性を減少させるのに必要とされるアンタゴニスト(阻害剤)の量を指す。「活性増加量」とは、本明細書に使用されるとき、アゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の活性を増加させるのに必要とされるアゴニスト(活性化剤)の量を指す。「機能破壊量」とは、本明細書に使用されるとき、アンタゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要とされるアンタゴニスト(阻害剤)の量を指す。「機能増加量」とは、本明細書に使用されるとき、アゴニストの不在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を増加させるのに必要とされるアゴニスト(活性化剤)の量を指す。正確な量は、治療の目的に依存することになり、既知の技法を使用して当業者によって確定されるであろう(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1−3,1992)、Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)、Pickar,Dosage Calculations(1999)、及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkinsを参照されたい)。
疾患(例えば、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連する))と関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈における「関連する」または「と関連する」という用語は、疾患(例えば、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連する))が、その物質または物質の活性もしくは機能によって(全体的もしくは部分的に)引き起こされるか、または疾患の症状が、その物質または物質の活性もしくは機能によって(全体的もしくは部分的に)引き起こされることを意味する。例えば、eIF2α活性の増加と関連する疾患または状態の症状は、eIF2α活性の増加(例えば、eIF2αリン酸化もしくはリン酸化したeIF2αの活性もしくはeIF2αの活性の増加、またはeIF2αシグナル伝達またはシグナリング経路の活性の増加)から(全体的としてまたは部分的に)もたらされる症状でありえる。本明細書に使用されるとき、疾患と関連していると記載されるものは、原因物質である場合、疾患の治療の標的となり得る。例えば、増加したeIF2α活性またはeIF2α経路活性(例えば、リン酸化eIF2α活性もしくは経路)と関連する疾患は、eIF2α活性もしくはeIF2α経路またはリン酸化eIF2α活性もしくは経路の活性レベルの減少に有効な薬剤(例えば、本明細書に記載される化合物)で治療され得る。例えば、リン酸化eIF2αと関連する疾患は、リン酸化eIF2αまたはリン酸化eIF2αの下流の構成要素もしくはエフェクターの活性レベルを減少させるのに有効な薬剤(例えば、本明細書に記載される化合物)で治療され得る。例えば、eIF2αと関連する疾患は、eIF2αまたはeIF2αの下流の構成要素もしくはエフェクターの活性レベルを減少させるのに有効な薬剤(例えば、本明細書に記載される化合物)で治療され得る。
「対照」または「対照実験」は、その単純な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、手順、試薬、または実験の変数の省略を除いて並列実験として扱われる実験を指す。幾つかの事例において、対照は、実験の効果を評価する際の比較の標準物として使用される。
「接触させる」は、その単純な通常の意味に従って使用され、少なくとも2つの異なる種(例えば、生体分子を含む化学的化合物、または細胞)が反応、相互作用、または物理的に接触するのに十分に近接になることを可能にする、プロセスを指す。しかしながら、結果として得られる反応生成物は、添加された試薬との間の反応から、または添加された試薬の1つ以上に由来する中間体(反応混合物中に生成され得る)から、直接生成され得ることを理解されたい。「接触させる」は、2つの種を反応、相互作用、または物理的に接触させることを含み得、ここで、2つの種は、本明細書に記載される化合物及びタンパク質または酵素(例えば、eIF2αもしくはリン酸化eIF2αまたはeIF2α経路の構成要素もしくはリン酸化eIF2α経路の構成要素)であり得る。いくつかの実施形態において、接触させることは、本明細書に記載の化合物を、シグナリング経路(例えば、リン酸化eIF2α経路またはeIF2α経路)に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを含む。
本明細書に定義されるように、タンパク質阻害剤(例えば、アンタゴニスト)の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」といった用語は、阻害剤の不在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼすこと(例えば、減少させること)を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路の活性の低減を指す。したがって、阻害には、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を遮断すること、活性を減少、防止、もしくは遅延させること、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性またはタンパク質の量を不活性化、脱感作、または下方制御することが含まれる。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路(例えば、eIF2αもしくはリン酸化eIF2α、またはeIF2α経路もしくはリン酸化eIF2α経路、あるいはeIF2αリン酸化によって活性化される経路)の活性の減少を指す。したがって、阻害は、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を減少させること、活性を減少もしくは低減させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくは疾患において増加したタンパク質の量(例えば、eIF2α活性もしくはタンパク質のレベル、またはeIF2α経路の構成要素のレベルもしくは活性、またはリン酸化eIF2α活性もしくはタンパク質のレベル、またはリン酸化eIF2α経路構成要素レベルもしくは活性であり、ここで、それぞれが、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する)と関連する)を、不活性化、脱感作、もしくは下方制御することを含み得る。阻害は、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を減少させること、活性化を減少または低減させること、あるいはシグナル伝達、または酵素活性、または別のタンパク質のレベルを調節し得るかもしくは細胞生存を増加させ得るタンパク質(例えば、eIF2α、リン酸化eIF2α、eIF2αからの経路において下流にあるタンパク質、リン酸化eIF2αによって活性化される経路において下流にあるタンパク質)の量を、脱活性化、脱感作、または下方制御することを含み得る(例えば、リン酸化eIF2α経路活性の減少は、非疾患対照と比較してリン酸化eIF2α経路活性の増加を有する場合も有さない場合もある細胞における細胞生存を増加させ得るか、またはeIF2α経路活性の減少は、非疾患対照と比較してeIF2α経路活性の増加を有する場合も有さない場合もある細胞における細胞生存を増加させ得る)。
本明細書に定義されるとき、タンパク質活性化剤(例えば、アゴニスト)の相互作用に関する「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」といった用語は、活性化因子(例えば、本明細書に記載の化合物)の不在下におけるタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質(例えば、eIF2α、リン酸化eIF2α、eIF2αを含む経路の構成要素、もしくはリン酸化eIF2αを含む経路の構成要素)の活性または機能に肯定的な影響を及ぼすことを意味する。いくつかの実施形態において、活性化は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路(例えば、eIF2αもしくはリン酸化eIF2α経路)の活性の増加を指す。したがって、活性化には、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を増加させること、活性化を増加もしくは可能にすること、または疾患(例えば、eIF2α活性のレベル、あるいはeIF2αのリン酸化によって減少されるタンパク質もしくは活性、または癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する)と関連するタンパク質のレベル)において減少されるシグナル伝達、もしくは酵素活性、もしくはタンパク質の量を活性化、感作、もしくは上方制御すること、が含まれ得る。活性化は、少なくとも一部分において、部分的に、または完全に、刺激を増加させること、活性化を増加もしくは可能にすること、または別のタンパク質のレベルを調節し得るかもしくは細胞生存を増加させ得る、タンパク質(例えば、eIF2α、eIF2αの下流のタンパク質、eIF2αによって活性化もしくは上方制御されるタンパク質、eIF2αのリン酸化によって活性化もしくは上方制御されるタンパク質)のシグナル伝達、または酵素活性、その量を活性化、感作、または上方制御することを含み得る(例えば、eIF2α活性の増加は、非疾患対照と比較してeIF2α活性の低減を有する場合も有さない場合もある細胞における細胞生存を増加させ得る)。
「調整因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を増加または減少させる組成物を指す。いくつかの実施形態において、eIF2αもしくはeIF2α経路またはeIF2αのリン酸化またはeIF2αのリン酸化によって活性化される経路の調節因子は、eIF2αまたはeIF2α経路と関連する疾患(例えば、eIF2α活性もしくはタンパク質、またはeIF2α経路活性もしくはタンパク質、またはeIF2αリン酸化によって活性化されるeIF2αリン酸化もしくは経路のレベルの増加と関連する疾患、例えば、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する))またはeIF2αもしくはeIF2α経路によって引き起こされはしないが、eIF2αもしくはeIF2α経路活性の調節(例えば、eIF2αもしくはeIF2α経路のレベルもしくは活性のレベルの低減)により利益を得ることができる疾患の1つ以上の症状の重症度を低減させる化合物である。実施形態において、eIF2αまたはeIF2α経路(例えば、リン酸化eIF2αもしくはリン酸化eIF2α経路)の調節剤は、抗癌剤である。実施形態において、eIF2αまたはeIF2α経路(例えば、リン酸化eIF2αもしくはリン酸化eIF2α経路)の調節剤は、神経保護薬である。実施形態において、eIF2αまたはeIF2α経路(例えば、リン酸化eIF2αもしくはリン酸化eIF2α経路)の調節剤は、記憶向上剤である。実施形態において、eIF2αまたはeIF2α経路の調節剤は、長期記憶向上剤である。実施形態において、eIF2αまたはeIF2α経路(例えば、リン酸化eIF2αもしくはリン酸化eIF2α経路)の調節剤は、神経保護剤である。実施形態において、eIF2αまたはeIF2α経路(例えば、リン酸化eIF2αもしくはリン酸化eIF2α経路)の調節剤は、抗炎症剤である。
「患者」または「それを必要とする対象」とは、本明細書に提供される化合物または薬学的組成物の投与によって治療され得る疾患または状態を罹患するか、または罹患しやすい生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、畜牛、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は家畜動物である、いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は畜産動物である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシである。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢者である。いくつかの実施形態において、患者は高齢哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老年患者である。
「疾患」または「状態」は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、疾患は、eIF2α、eIF2αリン酸化、またはeIF2α経路活性、またはeIF2αのリン酸化によって活性化される経路のレベルの増加に関連する(例えば、それによって引き起こされる)疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経変性に関連する(例えば、それによって引き起こされる)疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経細胞死に関連する(例えば、それによって引き起こされる)疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、eIF2α活性、eIF2αリン酸化、eIF2α経路活性、またはリン酸化eIF2α経路活性のレベルの増加に関連する(例えば、それによって引き起こされる)疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌)である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、白質消失疾患である。いくつかの実施形態において、疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。いくつかの実施形態において、疾患は、知的障害症(例えば、eIF2またはeIF2を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連するもの))である。いくつかの実施形態において、疾患は、炎症性疾患(例えば、手術後の認知機能障害または外傷性脳損傷)である。
疾患、障害、または状態の例としては、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路内の構成要素の機能損傷と関連するもの)が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの事例において、「疾患」または「病態」は、癌を指す。いくつかのさらなる事例において、「癌」は、ヒトの癌及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等(固体及びリンパ腫の癌を含む)、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頸部、皮膚、子宮、抗癌、神経膠腫、食道、肝臓の癌(肝細胞癌を含む)、リンパ腫(B急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)を含む)、ならびに/または多発性骨髄腫を指す。幾つかのさらなる事例において、「癌」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。実施形態において、疾患は、不十分な長期記憶である。
本明細書に使用されるとき、「癌」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物において見られる全ての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な癌には、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌(例えば、ER陽性、ER陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、HER2陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌(原発性、転移性))、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌(例えば、幹細胞癌腫)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌腫、腺癌、大細胞肺腺癌、小細胞肺腺癌(カルチノイド、肉腫))、多型膠芽細胞腫、膠芽腫、または黒色腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺、内分泌腺、脳、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、多型膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵性インスリノーマ(malignant pancreatic insulanoma)、悪性カルチノイド、膀胱癌、全悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌膵もしくは外分泌膵の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、肝細胞癌種、乳頭ページェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞の癌、肝星細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
「白血病」という用語は、血液形成器官の侵攻性の悪性疾患を広義に指し、これは、一般に、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び成長を特徴とする。白血病は、一般に、(1)疾患の期間及び特徴、すなわち急性または慢性、(2)関与する細胞の種類、すなわち骨髄(骨髄性)、リンパ(リンパ性)、または単球性、ならびに(3)血液中の異常細胞の数の増加または非増加、すなわち、白血性または非白血性(亜白血性)に基づいて臨床的に分類される。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な白血病には、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞性白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞性白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
「肉腫」という用語は、一般に、胚結合組織のような物質でできた腫瘍を指し、これは、一般には原線維または同質の物質に埋め込まれた緊密にぎっしり詰まった細胞から構成される。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫(Abemethy’s sarcoma)、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫(chloroma sarcoma)、絨毛癌種、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味する。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る黒色腫には、例えば、末端性黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫(subungal melanoma)、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じる傾向にある上皮細胞に構成される悪性の新成長物を指す。本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る例示的な癌腫には、例えば、甲状腺髄様癌腫、家族性甲状腺髄様癌腫、細葉細胞癌腫、腺房癌腫、線嚢癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫性癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞癌腫(basal cell caricnoma)、基底細胞癌腫(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌腫、基底扁平細胞癌腫、気管支肺胞上皮癌腫、細気管支癌腫、気管支癌腫、大脳様癌腫、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠質癌腫、面皰癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫(carcinoma en cuirasse)、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌腫、腺管癌腫(duct carcinoma)、腺管癌腫(ductal carcinoma)、緻密癌腫(carcinoma durum)、胎児性癌腫、脳様癌腫、類上皮癌腫(epiermoid carcinoma)、上皮アデノイド癌腫、外向性癌腫、潰瘍癌腫、繊維癌腫(carcinoma fibrosum)、ゼラチン状癌腫(gelatiniforni carcinoma)、膠様癌腫、巨細胞癌腫、巨大細胞癌腫、腺性癌腫、顆粒膜細胞癌腫、毛母癌腫、血液様癌腫、肝細胞癌腫、ヒュルトレ細胞癌腫、硝子様癌腫、副腎様癌腫、幼児胎児性癌腫、上皮内癌腫(carcinoma in situ)、表皮内癌腫、上皮内癌腫(intraepithelial carcinoma)、クロムペッヘル癌腫(Krompecher’s carcinoma)、クルチツキー細胞癌腫(Kulchitzky−cell carcinoma)、大細胞癌腫、レンズ状癌腫(lenticular carcinoma)、レンズ状癌腫(carcinoma lenticulare)、脂肪性癌腫(lipomatous carcinoma)、小葉癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫(carcinoma medullare)、髄様癌腫(medullary carcinoma)、黒色癌腫、軟癌腫(carcinoma molle)、粘液性癌腫(mucinous carcinoma)、粘液性癌腫(carcinoma muciparum)、粘液細胞癌腫(carcinoma mucocellulare)、粘液性類表皮癌腫(mucoepidermoid carcinoma)、粘液癌腫(carcinoma mucosum)、粘液癌腫(mucous carcinoma)、粘液腫状癌腫(carcinoma myxomatodes)、鼻咽頭癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫(carcinoma ossificans)、骨様癌腫、乳頭状癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤癌腫、有棘細胞癌腫、髄質様癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、予備細胞癌腫、肉腫様癌腫(carcinoma sarcomatodes)、シュナイダー癌腫、硬性癌腫、陰嚢癌腫、印環細胞癌腫、単純癌腫、小細胞癌腫、ソラノイド癌腫(solanoid carcinoma)、スフェロイド細胞癌腫(spheroidal cell carcinoma)、紡錘体細胞癌腫、海綿様癌腫、扁平上皮癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ストリング癌腫(string carcinoma)、血管拡張性癌腫(carcinoma telangiectaticum)、血管拡張性癌腫(carcinoma telangiectodes)、移行上皮癌腫、結節癌腫(carcinoma tuberosum)、管状癌腫、結節癌腫(tuberous carcinoma)、または疣状癌腫、絨毛癌腫(carcinoma villosum)が挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または病態を指す。本明細書に記載される化合物、薬学的組成物、または方法で治療され得る神経変性疾患には、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、血管拡張性失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳運動失調症3型)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症(Subacute combined degeneration of spinal cord secondary to Pernicious Anaemia)、統合失調症、脊髄小脳性運動失調症(多様な特徴を伴う多型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、または脊髄癆が挙げられる。
本明細書に使用されるとき、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症(例えば、疾患を罹患していない健常者等の対照と比較して増加したレベルの炎症)を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例としては、手術後の認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症性糖尿業、真性1型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性座瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再潅流傷害、サルコイドーシス、移植片拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患(例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである)と関連するタンパク質には、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−18(IL−18)、TNF−α(腫瘍壊死因子−α)、及びC−反応性タンパク質(CRP)が挙げられる。
「手術後の認知機能障害」という用語は、外科手術後の認知機能(例えば、記憶または実行機能(例えば、作業記憶、論理的思考、作業適応性、処理の速度、もしくは問題解決)の低下を指す。
「シグナリング経路」は、本明細書に使用されるとき、1つの構成要素における変化を1つ以上の他の構成要素に伝達する細胞内及び任意で細胞外の構成要素(例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質)の間の一連の相互作用を指し、これは、変化を追加の構成要素に伝達し得、これが、任意に他のシグナリング経路構成要素へと伝えられる。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」という用語は、患者に対して著しい有害な毒性作用をもたらすことなく、活性剤の対象への投与及びそれによる吸収を助け、本発明の組成物中に含まれ得る、物質を指す。−薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、NaCl、生理食塩水、乳酸加リンガー液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、香味剤、塩溶液(リンガー溶液等)、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、もしくはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤等が挙げられる。そのような調製物は、滅菌され得、所望される場合、本発明の化合物と有害に反応することのない滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤、及び/または芳香物質等と混合され得る。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本発明に有用であることを認識するであろう。
「調製物」という用語は、カプセル封入材料を担体として有し、活性な構成要素が他の担体ありまたはなしで担体に包囲され、したがって、それとの会合状態にある、カプセルを提供する、活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に公的な固体投薬形態として使用され得る。
本明細書に使用されるとき、「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜(例えば、頬内、舌下、口蓋、歯茎、鼻、膣、直腸、または経皮)を含む、任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、少動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が含まれるが、これらに限定されない。「共投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、1つ以上の追加の治療薬(例えば、抗癌剤、化学療法薬、または神経変性疾患のための治療)の投与と同時、その直前、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与され得るか、または共投与され得る。共投与は、個別または組み合わせた(1つ以上の化合物もしくは薬剤)化合物の同時または連続的投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望される場合、他の活性物質(例えば、代謝分解を低減させるための)と組み合わせることができる。本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、及びエアロゾルとして製剤化され、局所経路によって、経皮送達され得る。経口調製物には、患者による接種に公的な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等が挙げられる。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒が挙げられる。液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、持続放出及び/または快適さを提供するための構成要素をさらに含み得る。そのような構成要素には、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化ポリ多糖類、及び微粉化した担体物質が含まれる。これらの構成要素は、米国特許第4,911,920号、同第5,403,841号、同第5,212,162号、及び同第4,861,760号により詳細に記載されている。これらの特許のすべての内容は、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内での遅延放出のためにミクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射によって(Rao,J.Biomater Sci. Polym.Ed.7:623−645,1995を参照されたい、生分解性かつ注射可能なゲル製剤として(例えば、Gao Pharm.Res.12:857−863,1995を参照されたい)、または経口投与のためのミクロスフェアとして(例えば、Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669−674,1997を参照されたい)投与され得る。別の実施形態において、本発明の添え私物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスが行われる、リポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、エンドサイトーシスをもたらす、リポソームに結合した受容体リガンドを利用することによって、送達され得る。リポソームを使用することで、特に、リポソームの表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを保持するか、またはそうでなければ、特定の器官に選択的に指向される場合、インビボでの標的細胞への本発明の組成物の送達に焦点を当てることができる。(例えば、Al−Muhammed,J.Microencapsul.13:293−306,1996、Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698−708,1995、Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576−1587,1989を参照されたい)。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達されてもよい。
本発明によって提供される薬学的組成物には、活性成分(例えば、実施形態または実施例を含み、本明細書に記載される化合物)が治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される、組成物が含まれる。具体的な用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存することになる。疾患を治療するための方法において投与される場合、そのような組成物は、所望される結果、例えば、標的分子(例えば、eIF2α、またはeIF2αシグナル伝達経路の構成要素、またはリン酸化eIF2α経路の構成要素)の活性を調節する、ならびに/あるいは疾患症状(例えば、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路における構成要素の機能損傷と関連する)の症状)の低減、排除、または進行の遅延を達成するのに有効な量の活性成分を含有する。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書に詳述される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度(単回または複数回用量)は、種々の要因、例えば、該哺乳動物が別の疾患を患っているかどうか、ならびにその投与経路、レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食生活;治療される疾患の症状(例えば、癌の症状(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する))の性質及び程度、同時治療の種類、治療されている疾患に由来する合併症、または他の健康関連問題に応じて多様であり得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、出願者らの発明の方法及び化合物と併用して使用してもよい。確立された投薬量(例えば、頻度及び器官)の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載されるいずれの化合物についても、治療有効量は、まず、細胞培養アッセイによって決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法を使用して測定される、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物(複数可)の濃度となる。
当該技術分野で周知のように、ヒトでの使用のための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることがわかった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投薬量は、上述のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方調節することによって、調節され得る。上述の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおける最大の有効性を達成するように用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変動し得る。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、経時的に患者における有益な治療応答を達成するのに十分なものであるはずである。用量の大きさはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定の状況に適切な投薬量の決定は、実務者の技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、より少量の投薬量で開始される。その後、投薬量は、状況下で最適な効果が達成されるまで、少量の増分で増加される。
投薬量及び間隔は、治療されている特定の臨床的適応症に有効な化合物の投与レベルを提供するように、個々に調節され得る。これにより、個体の疾患状態の重症度に応じた治療レジメンを提供する。
本明細書に提供される教示を用いて、実質的な毒性を引き起こさないが、依然として特定の患者が示す臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルといった要因を考慮した、活性化合物の慎重な選択を伴うはずである。
本明細書に記載される化合物は、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する)を治療するのに有用であることが既知の他の活性剤、あるいは、単独では有効でない可能性があるが、活性剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と、互いに組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、共投与は、1つの活性剤を、第2の活性剤の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、または24時間以内に投与することを含む。共投与は、2つの薬剤を、同時、ほぼ同時(例えば、互いの約1、5、10、15、20、もしくは30分以内)、または任意の順序で連続して投与することを含む。いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の薬学的組成物の調製によって達成され得る。他の実施形態において、活性剤は、別個に製剤化されてもよい。別の実施形態において、活性剤及び/または補助剤は、互いに連結または複合体化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する)、または炎症性疾患(例えば、POCDもしくはTBI)、例えば外科手術の治療と組み合わせることができる。
「eIF2アルファ」または「「eIF2α」という用語は、「真核生物翻訳開始因子2A」を指す。実施形態において、「eIF2アルファ」または「eIF2α」は、ヒトタンパク質を指す。「eIF2アルファ」または「eIF2α」という用語には、タンパク質の野生型及び突然変異形態が含まれる。実施形態において、「eIF2アルファ」または「eIF2α」は、Entrez Gene 83939、OMIM 609234、UniProt Q9BY44、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_114414と関連するタンパク質を指す。実施形態において、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点で既知のタンパク質及び関連する核酸を指す。
「抗癌剤」は、その単純な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調整剤)を指す。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、癌を治療する方法において有用性を有する、本明細書に特定される薬剤である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、FDAまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された、癌を治療するための薬剤である。抗癌剤の例としては、MEK(例えば、MEK1、MEK2、もしくはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI−1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC−0973、ARRY−162、ARRY−300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK−733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン(meiphalan))、エチレンイミン、及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン(lomusitne)、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン))、代謝拮抗薬(例えば、5−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキシド、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)もしくはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン(floxouridine)、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)等)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル等)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、リン酸エトポシド、テニポシド等)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン等)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン(oxaloplatin)、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤(例えばU0126)、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ウォルトマンニン、またはLY294002、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシフォール(gossyphol)、ジーナセンス(genasense)、ポリフェノールE、クロロフシン(chlorofusin)、全てのトランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、全てのトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11−7082、PKC412、PD184352、20−epi−1、25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール(adecypenol);アゾゼレシン;アルデスロイキン;全TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン(ambamustine);アミドックス(amidox);アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側化形態形成タンパク質−1(anti−dorsalizing morphogenetic protein−1);抗アンドロゲン薬、前立腺癌腫;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート(aphidicolin glycinate);アポトーシス遺伝子調節剤;アポトーシス制御剤;アプリン酸;アラ−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;βアレチン;βクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン;ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート(breflate);ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA類似体;クラシンA;シクロペンタンセラキノン(cyclopentanthraquinone);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラビンオクホスファート(Cytarabine ocfosfate);細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシフォスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン(diphenyl spiromustine);ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン(ecomustine);エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン(fluasterone);フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride);ホルフェニメクス;ホルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン(galocitabine);ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン(imidazoacridone);イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4−;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B);イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン(lentinan sulfate);レプトスタチン(leptostatin);レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖類ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7(lissoclinamide 7);ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド(mitonafide);マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多腫瘍抑制因子1に基づく治療薬;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリウム細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;ニトロオキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン(oxaunoycin);パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ペント酸ポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸塩;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキ
シム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレリエ抱合体(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate);rafアンタゴニスト;ラルチトレキシド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine demethylated);レニウムRe186エチドロン酸塩(rhenium Re 186 etidronate);リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド(RII retinamide);ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化由来の阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節剤;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン(sizofuran);ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;管細胞分裂阻害剤;スピチアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポチエン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン;二塩化チタノセン(titanocene bichloride);トプセンチン;トレミフェン;分化全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;非尿生殖洞由来成長阻害性因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療薬;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdin);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アゾゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(ambomycin);酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ジメシル酸ビスナフィド(bisnafide dimesylate);ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン(cirolemycin);クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン(droloxifene citrate);プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート(empromate);エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシタビン(fluorocitabine);ホスキドン(fosquidone);フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イイモホシン(iimofosine);インターロイキンI1(組み換えインターロイキンIIもしくはrlL.sub.2を含む)、α−2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンβ−1a;インターフェロンγ−1b;イプロプラチン(iproplatin);イリノテカン塩酸塩;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;マイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン(metoprine);メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン(mitocarcin);ミトクロミン(mitocromin);ミトギリン;ミトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスペル(mitosper);ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール(nocodazoie);ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシン(peliomycin);ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン(thiamiprine);チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩、(例えば、Taxol(商標)(すなわちパクリタキセル)、Taxotere(商標)、タキサン骨格を有する化合物、エルブロゾール(すなわちR−55104)、ドラスタチン10(すなわちDLS−10及びNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわちCI−980として)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわちNVP−XX−A−296として)、ABT−751(Abbott、すなわちE−7010)、アルトリルチン(Altorhyrtin)(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、セマドチン塩酸塩(すなわちLU−103793及びNSC−D−669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわちデオキシエポチロンAもしくはdEpoA)、エポチロンD(すなわちKOS−862、dEpoB、及びデオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(すなわちBMS−310705)、21−ヒドロキシエポチロンD(すなわちデオキシエポチロンF及びdEpoF)、26−フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわちNSC−654663)、ソブリドチン(すなわちTZT−1027)、LS−4559−P(Pharmacia、すなわちLS−4577)、LS−4578(Pharmacia、すなわちLS−477−P)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、すなわちWS−9885B)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF−223651(BASF、すなわちILX−651及びLU−223651)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/Kyowa Hakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN−5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわちLY−355703)、AC−7739(Ajinomoto、すなわちAVE−8063A及びCS−39.HCl)、AC−7700(Ajinomoto、すなわちAVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、及びRPR−258062A)、ビチレブアミド、チューブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわちNSC−106969)、T−138067(Tularik、すなわちT−67、TL−138067、及びTI−138067)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、すなわちDDE−261及びWHI−261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわちBTO−956及びDIME)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマリド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker H
ughes Institute、すなわちSPIKET−P)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわちMF−569)、ナルコシン(Narcosine)(NSC−5366としても知られる)、ナスカピン(Nascapine)D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわちMF−191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナート、T−138026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(lnanocine)(すなわちNSC−698666)、3−IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tuiarik、すなわちT−900607)、RPR−115781(Aventis)、エロイテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエロイテロビンA、及びZ−エロイテロビン等)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、ジオゾスタチン(Diozostatin)、(−)−フェニラヒスチン(Phenylahistin)(すなわちNSCL−96F037)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリン(Myoseverin)B、D−43411(Zentaris、すなわちD−81862)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(すなわちSPA−110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、リン酸レスベラスタチンナトリウム(Resverastatin phosphate sodium)、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、ならびにSSR−250411(Sanofi))、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリンもしくはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール(diethlystilbestrol)、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド)、免疫刺激剤(例えば、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、α−インターフェロン等)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリケアマイシン複合体、抗CD22モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素複合体等)、放射性免疫療法薬(例えば、111In, 90Y、もしくは131I等に複合体化された抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)を標的とする治療もしくは治療薬(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法薬」または「化学療法剤」は、その単純な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学的組成物または化合物を指す。
さらに、本明細書に記載される化合物は、免疫刺激剤(例えば、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、α−インターフェロン等)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリケアマイシン複合体、抗CD22モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素複合体等)、ならびに放射免疫療法薬(例えば、111In、90Y、または131I等と複合体化された抗CD20モノクローナル抗体)を含むがこれらに限定されない、従来的な免疫療法剤と共投与されてもよい。
さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、任意で腫瘍抗原を対象とする抗体に複合体化された、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、及び212Bi等の放射性核種と共投与されてもよい。
治療の方法
第1の態様において、統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は式
を有する、方法が提供される。環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、癌である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、神経変性疾患である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、白質消失疾患である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。実施形態において、統合的ストレス応答関連疾患は、知的障害症である
別の態様において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式(I)を有する、方法が提供される。
環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
実施形態において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患は、癌である。実施形態において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患は、神経変性疾患である。実施形態において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患は、白質消失疾患である。実施形態において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。実施形態において、eIF2αのリン酸化と関連する疾患は、知的障害症である。
別の態様において、疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択され、該化合物は、式
を有する、方法が提供される。環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
実施形態において、疾患は、癌である。実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。実施形態において、疾患は、白質消失疾患である。実施形態において、疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。実施形態において、疾患は、知的障害症である
別の態様において、炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式(I)を有する、方法が提供される。
環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
実施形態において、炎症性疾患は、神経性炎症である。実施形態において、炎症性疾患は、手術後の認知機能障害である。実施形態において、炎症性疾患は、外傷性脳損傷である。
本明細書で以下に記載される実施形態は、本明細書に記載される治療方法のうちの任意のものに適用することができる。
実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルケニレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルケニレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換アリーレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−C10アリーレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換フェニレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換ナフチレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−C10アリーレンである。実施形態において、環Aは、非置換フェニレンである。実施形態において、環Aは、非置換ナフチレンである。環Aが非置換である場合、それは、対象の式(例えば、式I、Ia等)に明示的に示される結合に加えて、さらなる置換基を含まないことが理解される。
は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換または非置換メチレンであり得る。Lは、結合であり得る。Lは、非置換アルキレンであり得る。Lは、非置換メチレンであり得る。Lは、非置換エチレンであり得る。Lは、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る。
は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換もしくは非置換メチレンであり得る。Lは、結合であり得る。Lは、非置換アルキレンであり得る。Lは、非置換メチレンであり得る。Lは、非置換エチレンであり得る。Lは、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る。実施形態において、L及びLは、結合であり得る。実施形態において、L及びLは、独立して、非置換アルキレンであり得る。実施形態において、L及びLは、非置換メチレンであり得る。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、−CHCCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜8員ヘテロアルキルである。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、−CHCCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜8員ヘテロアルキルである。
実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−CH、−OH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−NO、−C(O)CH、−C(O)Ph、−CH(CH、−CCSi(CH、または−CCHである。実施形態において、Rは、−Fである。実施形態において、Rは、−Clである。実施形態において、Rは、−Brである。実施形態において、Rは、−Iである。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、−OCHである。実施形態において、Rは、−OCHPhである。実施形態において、Rは、−CHである。実施形態において、Rは、−OHである。実施形態において、Rは、−CFである。実施形態において、Rは、−CClである。実施形態において、Rは、−CNである。実施形態において、Rは、−S(O)CHである。実施形態において、Rは、−NOである。実施形態において、Rは、−C(O)CHである。実施形態において、Rは、−C(O)Phである。実施形態において、Rは、−CH(CHである。実施形態において、Rは、−CCSi(CHである。実施形態において、Rは、−C(NN)CFである。実施形態において、Rは、−C(NH−NH)CFである。実施形態において、Rは、−CCHである。実施形態において、Rは、−CHCCHである。実施形態において、Rは、−SHである。実施形態において、Rは、−SOClである。実施形態において、Rは、−SOHである。実施形態において、Rは、−SOHである。実施形態において、Rは、−SONHである。実施形態において、Rは、−NHNHである。実施形態において、Rは、−ONHである。実施形態において、Rは、−NHC=(O)NHNHである。実施形態において、Rは、−NHC=(O)NHである。実施形態において、Rは、−NHSOHである。実施形態において、Rは、−NHC=(O)Hである。実施形態において、Rは、−NHC(O)OHである。実施形態において、Rは、−NHOHである。実施形態において、Rは、−OCHである。実施形態において、Rは、−OCFである。実施形態において、Rは、−OCHFである。実施形態において、Rは、−Nである。実施形態において、Rは、
である。
実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−CH、−OH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−NO、−C(O)CH、−C(O)Ph、−CH(CH、−CCSi(CH、または−CCHである。実施形態において、Rは、−Fである。実施形態において、Rは、−Clである。実施形態において、Rは、−Brである。実施形態において、Rは、−Iである。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、−OCHである。実施形態において、Rは、−OCHPhである。実施形態において、Rは、−CHである。実施形態において、Rは、−OHである。実施形態において、Rは、−CFである。実施形態において、Rは、−CClである。実施形態において、Rは、−CNである。実施形態において、Rは、−S(O)CHである。実施形態において、Rは、−NOである。実施形態において、Rは、−C(O)CHである。実施形態において、Rは、−C(O)Phである。実施形態において、Rは、−CH(CHである。実施形態において、Rは、−CCSi(CHである。実施形態において、Rは、−C(NN)CFである。実施形態において、Rは、−C(NH−NH)CFである。実施形態において、Rは、−CCHである。実施形態において、Rは、−CHCCHである。実施形態において、Rは、−SHである。実施形態において、Rは、−SOClである。実施形態において、Rは、−SOHである。実施形態において、Rは、−SOHである。実施形態において、Rは、−SONHである。実施形態において、Rは、−NHNHである。実施形態において、Rは、−ONHである。実施形態において、Rは、−NHC=(O)NHNHである。実施形態において、Rは、−NHC=(O)NHである。実施形態において、Rは、−NHSOHである。実施形態において、Rは、−NHC=(O)Hである。実施形態において、Rは、−NHC(O)OHである。実施形態において、Rは、−NHOHである。実施形態において、Rは、−OCHである。実施形態において、Rは、−OCFである。実施形態において、Rは、−OCHFである。実施形態において、Rは、−Nである。実施形態において、Rは、
である。
実施形態において、Rは、独立して、水素である。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換メチルである。
実施形態において、Rは、=NRである。実施形態において、Rは、=NHである。実施形態において、Rは、=Oである。実施形態において、Rは、=Sである。実施形態において、Rは、=NRである。実施形態において、Rは、=NHである。実施形態において、Rは、=Oである。実施形態において、Rは、=Sである。実施形態において、R及びRは、=NHである。実施形態において、R及びRは、=Oである。実施形態において、R及びRは、=Sである。実施形態において、R及びRは、=NRである。
実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、Lは、置換または非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Lは、L2A−L2B−L2C及びL2Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合し、これは、Rで置換される。L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−である。L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。L2Cは、結合、−O−、または−NH−である。実施形態において、L2Aは、結合である。実施形態において、L2Aは、−O−である。実施形態において、L2Aは、−S−である。実施形態において、L2Aは、−NH−である。実施形態において、L2Aは、−S(O)−である。実施形態において、L2Aは、−S(O)−である。実施形態において、L2Bは、結合である。実施形態において、L2Bは、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換アルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換アルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、−CFで置換されたアルキレンである。実施形態において、L2Cは、結合である。実施形態において、L2Cは、−O−である。実施形態において、L2Cは、−NH−である。実施形態において、L2Aは、結合であり、L2Bは、非置換メチレンであり、L2Cは、−O−である。
実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、Lは、置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Lは、L4A−L4B−L4C及びL4Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、これは、Rで置換され得る。L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−である。L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。L4Cは、結合、−O−、または−NH−である。実施形態において、L4Aは、結合である。実施形態において、L4Aは、−O−である。実施形態において、L4Aは、−S−である。実施形態において、L4Aは、−NH−である。実施形態において、L4Aは、−S(O)−である。実施形態において、L4Aは、−S(O)−である。実施形態において、L4Bは、結合である。実施形態において、L4Bは、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換アルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換アルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、−CFで置換されたアルキレンである。実施形態において、L4Cは、結合である。実施形態において、L4Cは、−O−である。実施形態において、L4Cは、−NH−である。実施形態において、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンである、L4Cは−O−である。
実施形態において、記号z2は、0である。実施形態において、記号z2は、1である。実施形態において、記号z4は、0である。実施形態において、記号z4は、1である。実施形態において、記号z2及びz4は、0である。実施形態において、記号z2及びz4は、1である。実施形態において、記号z5は、0である。実施形態において、記号z5は、1である。実施形態において、記号z5は、2である。実施形態において、記号z5は、3である。実施形態において、記号z5は、4である。実施形態において、記号z5は、5である。実施形態において、記号z6は、0である。実施形態において、記号z6は、1である。実施形態において、記号z6は、2である。実施形態において、記号z6は、3である。実施形態において、記号z6は、4である。実施形態において、記号z6は、5である。
実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。実施形態において、Lは、−CHO−である。実施形態において、Lは、−OCH−である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CHCH−である。実施形態において、Lは、−CHCHO−である。実施形態において、Lは、−OCH2CH2−である。実施形態において、Lは、−CHS−である。実施形態において、Lは、−SCH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHNH−である。実施形態において、Lは、−NHCH−である。実施形態において、Lは、−CH(CH)O−である。実施形態において、Lは、−OCH(CH)−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。実施形態において、Lは、−CH2O−である。実施形態において、Lは、−OCH−である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CHCH−である。実施形態において、Lは、−CHCHO−である。実施形態において、Lは、−OCHCH−である。実施形態において、Lは、−CHS−である。実施形態において、Lは、−SCH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHNH−である。実施形態において、Lは、−NHCH−である。実施形態において、Lは、−CH(CH)O−である。実施形態において、Lは、−OCH(CH)−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。
実施形態において、化合物は、式
を有する。環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)の化合物に関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、式
を有する。L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、z4、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)に記載される通りである。R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号b及びdは、独立して、0または1である。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、−CCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、−CCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、R及びRは、水素である。
実施形態において、記号bは、0である。実施形態において、記号bは、1である。実施形態において、記号dは、0である。実施形態において、記号dは、1である。実施形態において、記号b及びdは、0である。実施形態において、記号b及びdは、1である。実施形態において、記号bは0であり、dは1である。実施形態において、記号bは1であり、dは0である。
実施形態において、化合物は、式
を有する。L、L、R、R、R、R、R、R、R、R、R、b、d、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)、(Ia)、及び(III)の化合物に関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、式
を有する。L、L、R、R、R、R、R、R、R、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)、(Ia)、(III)、及び(IIIa)の化合物に関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、式
を有する。R5.1及びR5.2は、実施形態を含めて、Rに関して独立して記載される通りである。R6.1及びR6.2は、実施形態を含めて、Rに関して独立して記載される通りである。実施形態において、R5.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R5.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R5.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cヘテロアルキルである。実施形態において、R6.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R5.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R5.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHである。実施形態において、R6.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHである。実施形態において、R5.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである。実施形態において、R6.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである。
実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、ISRIBである。実施形態において、化合物は、トランス−ISRIBである。実施形態において、化合物は、シス−ISRIBである。実施形態において、化合物は、トランス及びシス−ISRIBの混合物である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。
実施形態において、化合物は、シス−ISRIB及びトランス−ISRIBの混合物である。
疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択される。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、神経変性疾患である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、白質消失疾患である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、知的障害症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、eIF2αのリン酸化と関連する。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、eIF2αシグナリング経路と関連する。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、分泌細胞種の癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、膵臓癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、乳癌である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、リンパ腫である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、白血病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、造血細胞癌である。
疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、アルツハイマー病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、クロイツフェルト・ヤコブ病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、前頭側頭型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、ハンチントン病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、HIV関連認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、クールー病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、レビー小体型認知症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、多発性硬化症である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、パーキンソン病である。疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、プリオン病である。
疾患を治療する方法の実施形態において、疾患は、炎症性疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、手術後の認知機能障害である。実施形態において、炎症性疾患は、外傷性脳損傷である。実施形態において、炎症性疾患は、関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は、乾癬性関節炎実施形態において、炎症性疾患は、若年性特発性関節炎である。実施形態において、炎症性疾患は、多発性硬化症である。実施形態において、炎症性疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)である。実施形態において、炎症性疾患は、重症筋無力症である。実施形態において、炎症性疾患は、若年発症生糖尿病である。実施形態において、炎症性疾患は、1型真性糖尿病である。実施形態において、炎症性疾患は、ギラン・バレー症候群である。実施形態において、炎症性疾患は、橋本脳炎である。実施形態において、炎症性疾患は、橋本甲状腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は、強直性脊椎炎である。実施形態において、炎症性疾患は、乾癬である。実施形態において、炎症性疾患は、シェーグレン症候群である。実施形態において、炎症性疾患は、脈管炎である。実施形態において、炎症性疾患は、糸球体腎炎である。実施形態において、炎症性疾患は、自己免疫性甲状腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は、ベーチェット病である。実施形態において、炎症性疾患は、クローン病である。実施形態において、炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎である。実施形態において、炎症性疾患は、水疱性類天疱瘡である。実施形態において、炎症性疾患は、サルコイドーシスである。実施形態において、炎症性疾患は、魚鱗癬である。実施形態において、炎症性疾患は、グレーブス眼症である。実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、アジソン病である。実施形態において、炎症性疾患は、白斑である。実施形態において、炎症性疾患は、喘息である。実施形態において、炎症性疾患は、アレルギー性喘息である。実施形態において、炎症性疾患は、尋常性座瘡である。実施形態において、炎症性疾患は、セリアック病である。実施形態において、炎症性疾患は、慢性前立腺炎である。実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、骨盤内炎症性疾患である。実施形態において、炎症性疾患は、再潅流傷害である。実施形態において、炎症性疾患は、サルコイドーシスである。実施形態において、炎症性疾患は、移植片拒絶である。実施形態において、炎症性疾患は、間質性膀胱炎である。実施形態において、炎症性疾患は、アテローム性動脈硬化症である。実施形態において、炎症性疾患は、アトピー性皮膚炎である。
実施形態において、治療の方法は、予防の方法である。例えば、外科手術後の認知機能障害を治療する方法は、外科手術前に本明細書に記載される化合物を投与することによって、外科手術後の認知機能障害もしくは外科手術後の認知機能障害の症状を予防すること、または外科手術後の認知機能障害の症状の重症度を低減させることを含み得る。
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、第2の薬剤(例えば、治療剤)と共投与される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される第2の薬剤(例えば、治療剤)と共投与される。本方法の実施形態において、第2の薬剤は、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する)、または炎症性疾患(例えば、POCDもしくはTBI)を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、抗癌剤である。実施形態において、第2の薬剤は、化学療法薬である。実施形態において、第2の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、白質消失疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、知的障害症を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、eIF2αリン酸化を低減させるための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、eIF2αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、抗炎症剤である。
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図(複数可)に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表2に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、以下の化合物の節に記載される化合物である。
統合的ストレス応答(ISR)は、翻訳開始因子eIF2αのリン酸化に集中し、細胞における全体的な翻訳の低減をもたらす、細胞のストレス応答経路の集合である。哺乳動物細胞は、この開始因子を同じ残基(セリン51)でリン酸化させる4つのeIF2αキナーゼを有する;PERKは小胞体(ER)内の変性タンパク質の蓄積によって活性化され、GCN2は、アミノ酸飢餓によって活性化され、PKRはウイルス感染によって活性化され、HRIはヘム欠乏によって活性化される。これらのキナーゼの活性化は、バルクタンパク質の合成を減少させるが、それは、uORFを含有する特定のmRNAの発現の増加にも至る。これらのmRNAの2つの例は、転写因子ATF4及びアポトーシス促進遺伝子CHOPである。ストレス及びそれと同時にタンパク質の低減が起こると、eIF2αのリン酸化は、細胞状況ならびにストレスの期間及び重症度に応じて、細胞保護効果及び細胞毒性効果の両方を有することが示されている。統合的ストレス応答関連疾患は、統合的ストレス応答における活性の増加(例えば、疾患を有さない対照等の対照と比較して、eIF2αキナーゼによるeIF2αのリン酸化の増加)を特徴とする疾患である。eIF2αのリン酸化と関連する疾患は、疾患を有さない対照等の対照と比較して、eIF2αのリン酸化の増加を特徴とする疾患である。
PERKの活性化は、ERストレス及び低酸素条件により生じ、その活性化及び翻訳に対する影響は、腫瘍細胞にとって細胞保護的であることが示されている[47]。腫瘍微小環境における低酸素への適応は、生存及び転移能にとって極めて重要である。PERKはまた、酸化によるDNA損傷及び殺滅を制限することによって、癌増殖を促進することが示されている[48、49]。さらに、新たに特定されたPERK阻害剤は、ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている[50]。本明細書に記載される化合物(例えば、ISRIB)は、ERストレスを受ける細胞の生存率を低下させる。したがって、PERKの薬理学的かつ急性の阻害は、細胞の適合性の低減をもたらす。腫瘍成長の際、ストレスによるeIF2αリン酸化の細胞保護効果を遮断させる本明細書に記載される化合物(例えば、ISRIB)は、強力な抗増殖剤であることを証明し得る。
ある特定のストレス条件下では、複数のeIF2αキナーゼが同時に活性化され得ることが既知である。例えば、腫瘍成長中には、栄養の欠如及び低酸素条件が、いずれもGCN2及びPERKを活性化することが既知である。PERKのように、GCN2及びそれらの共通の標的であるATF4は、細胞保護の役割を果たすことが提示されている[51]。両方のキナーゼによるシグナリングを遮断することによって、本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)は、癌細胞を、腫瘍の成長中に遭遇する低栄養及び酸素レベルの影響から保護するISRの能力を回避させ得る。
長期のERストレスは、アポトーシス促進性分子であるCHOPの蓄積をもたらす。プリオンマウスモデルにおいて、eIF2αのホスファターゼの過剰発現は、プリオン感染マウスの生存を向上させたが、持続的なeIF2αリン酸化は生存を低下させた[52]。プリオン病の際のタンパク質翻訳速度の回復は、シナプス欠損及びニューロン欠失から救出することが示された。本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)は、細胞を、eIF2αリン酸化に対して非感受性にし、したがって、タンパク質翻訳を持続させる。本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)は、長期のeIF2αリン酸化の有害な作用を遮断することによってプリオン病における神経細胞死の強力な阻害剤であることを証明し得る。神経変性疾患(例えば、アルツハイマー(AD)及びパーキンソン(PD)におけるタンパク質の誤った折り畳み及びUPRに対する活性化の有病率を考慮すると、PERK−eIF2α枝の操作により、これらの障害の範囲全体にわたってシナプス不全及び神経細胞死を防止することができる。
上昇したeIF2αリン酸化と関連する組織特異的病状の別の例は、致命的脳障害、白質消失疾患(VWM)、またはCNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調(CACH)である。この疾患は、翻訳におけるeIF2の機能に必要なGTP交換因子であるeIF2Bにおける突然変異と関連付けられている[53]。eIF2αリン酸化は、eIF2Bの活性を阻害し、その交換活性を低減させるこの交換因子における突然変異は、eIF2αリン酸化の効果を悪化させる。CACH突然変異の重大な関係は、特に、それがミエリン産生乏突起膠細胞に関連するため、UPR過活性化の危険性に向けられる。本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)等、eIF2αリン酸化を通じてシグナリングを遮断する小分子は、VWMにおけるその過活性化の有害な作用を低減させ得る。
記憶を改善する方法
別の態様において、患者における長期記憶を改善する方法であって、該患者に化合物の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物(例えば、本明細書の別の方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲における使用に関して記載される化合物を含む、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIVの化合物、またはその任意の実施形態)である、方法が提供される。実施形態において、患者は、ヒトである。実施形態において、患者は、非ヒト哺乳動物である。実施形態において、患者は、家畜動物である。実施形態において、患者は、イヌである。実施形態において、患者は、トリである。実施形態において、患者は、ウマである。実施形態において、患者は、ウシである。実施形態において、患者は、霊長類である。
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、第2の薬剤(例えば、治療剤)と共投与される。本方法の実施形態において、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される第2の薬剤(例えば、治療剤)と共投与される。実施形態において、第2の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図(複数可)に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表2に記載される化合物である。
長期記憶(LTM)の誘導は、eIF2αリン酸化の低下によって促進され、その増加によって損傷されることが示されている。データは、生理学的条件下において、eIF2αリン酸化の減少が、記憶形成に必要とされる長期シナプス変化に極めて重要なステップを構成するという考えを強く示唆し、ATF4は、これらのプロセスの重要な制御因子であることが示されている[54][55][56]。異なるeIF2αキナーゼの学習への寄与が何であるか、またはそれぞれが脳の異なる部分において異なる役割を果たすかどうかについてはわかっていない。脳内のeIF2αのリン酸化に関与するeIF2αキナーゼ(複数可)に関わらず、本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)は、翻訳の減弱及びATF4産生を遮断し、記憶に対するこのリン酸化自称の効果を遮断するのに理想的な分子となっている。本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)での薬理学的治療が、空間記憶を増加させ、聴覚及び文脈上の両方の恐怖条件付けを向上させることを示した。
本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)等、翻訳の制御因子は、アルツハイマー病等の記憶喪失と関連するヒト障害、ならびにニューロン内でUPRを活性化し、したがって、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びプリオン病等、記憶固定に対して負の影響を有し得る、他の神経学的障害において、記憶を改善する治療剤として機能し得る。加えて、複雑な統合性を破壊するeIF2γにおける突然変異は、知的障害(知的障害症またはID)を、ヒトにおける翻訳開始の損傷に関連していた[57]。したがって、eIF2機能損傷を有する、ID及びVWMの2つの疾患は、異なる表現型を呈するが、いずれも、主に脳に影響を及ぼし、学習を損なう。
タンパク質産生を増加させる方法。
我々はまた、本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)が、インビトロウサギ網状赤血球系において翻訳を増加させることを示した。本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)は、タンパク質産生のインビトロ無細胞系等、タンパク質産生の産生量を増加させることが望ましい場合の用途に有用であることが証明され得る。インビトロ系は、翻訳の産生量を低減させる、基礎eIF2aリン酸化レベルを有する[58、59]。同様にハイブリドーマによる抗体の産生もまた、本明細書に開示される化合物(例えば、ISRIB)の添加によって改善され得る。
別の態様において、細胞またはインビトロ発現系におけるタンパク質発現を増加させる方法であって、該細胞または発現系に化合物の有効量を投与することを含み、該化合物は、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物(例えば、本明細書の異なる方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲において使用に関して記載される化合物を含む、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIVの化合物、またはその任意の実施形態)である、方法が提供される。実施形態において、本方法は、細胞によるタンパク質発現を増加させる方法であり、これは、細胞に、本明細書に記載される化合物(例えば、本明細書の別の方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲において使用が記載される化合物を含む、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIVの化合物、またはその任意の実施形態)の有効量を投与することを含む。実施形態において、本方法は、インビトロタンパク質発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であり、これは、インビトロ(例えば無細胞)タンパク質発現系に、本明細書に記載される化合物(例えば、本明細書の別の方法、または以下の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲において使用が記載される化合物を含む、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIVの化合物、またはその任意の実施形態)の有効量を投与することを含む。
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。本方法の実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、第2の薬剤と共投与される。本方法の実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与される第2の薬剤と共投与される。実施形態において、第2の薬剤は、タンパク質発現を改善するための薬剤である。
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図(複数可)に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表2に記載される化合物である。
化合物
この化合物の節に記載される化合物は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに含まれ得る。したがって、我々は、細胞に基づくアッセイにおいて翻訳の減弱をもたらす、PERK媒介性シグナルの一連の小分子阻害剤(例えば、ISRIB)を特定した。加えて、本化合物は、同じ残基(セリン51)のeIF2αリン酸化をもたらす3つのeIF2αキナーゼ:GCN2、PKR、及びHRIの作用を阻害し、したがって、ISR阻害剤である、本開示の化合物(例えば、ISRIB)は、細胞を、eIF2αリン酸化の効果に耐性にする。翻訳開始に対するeIF2αリン酸化の効果に対して細胞を非感受性にすることができる小分子は特定されていなかった。現在のところ、これらの化合物は毒性を示しておらず、良好な薬物動態特性を有する。これらの化合物を使用して、4つのeIF2αキナーゼPERK(ERストレスによって活性化される)、PKR(ウイルス感染によって活性化される)、HRI(ヘム欠乏によって活性化される)、及びGCN2(アミノ酸飢餓によって活性化される)による翻訳制御を遮断することができる。
本明細書に開示される方法において有用な化合物は、前述または後述されている。したがって、この化合物の節に以下に記載されるものを含む、本明細書に記載される化合物は、そのすべての実施形態を含む、本明細書に提供される方法において有用である。上に開示される化合物に加えて、別の態様において、式
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、z4、z5、及びz6は、実施形態及び本明細書に上述の治療方法の節を含み、本明細書に記載される通りである、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。実施形態において、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンである。実施形態において、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sである。記号z2及びz4は、それぞれ独立して、0または1である。記号z5及びz6は、それぞれ独立して、0〜5の整数である。実施形態において、本化合物は、
ではない。
実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−Cシクロアルケニレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロヘキシレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロブチレンである。実施形態において、環Aは、非置換シクロペンチレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−Cシクロアルキレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換アリーレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換C−C10アリーレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換フェニレンである。実施形態において、環Aは、置換または非置換ナフチレンである。実施形態において、環Aは、非置換C−C10アリーレンである。実施形態において、環Aは、非置換フェニレンである。実施形態において、環Aは、非置換ナフチレンである。
は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換または非置換メチレンであり得る。Lは、結合であり得る。Lは、非置換アルキレンであり得る。Lは、非置換メチレンであり得る。Lは、非置換エチレンであり得る。Lは、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る。
は、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換または非置換C−Cアルキレンであり得る。Lは、置換もしくは非置換メチレンであり得る。Lは、結合であり得る。Lは、非置換アルキレンであり得る。Lは、非置換メチレンであり得る。Lは、非置換エチレンであり得る。Lは、非置換アルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る Lは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンであり得る。実施形態において、L及びLは、結合であり得る。実施形態において、L及びLは、独立して、非置換アルキレンであり得る。実施形態において、L及びLは、非置換メチレンであり得る。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、−CHCCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜8員ヘテロアルキルである。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、−CHCCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜8員ヘテロアルキルである。
実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−CH、−OH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−NO、−C(O)CH、−C(O)Ph、−CH(CH、−CCSi(CH、または−CCHである。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Rは、独立して、−OCHである。実施形態において、Rは、独立して、−OCHPhである。実施形態において、Rは、独立して、−CHである。実施形態において、Rは、独立して、−OHである。実施形態において、Rは、独立して、−CFである。実施形態において、Rは、独立して、−CClである。実施形態において、Rは、独立して、−CNである。実施形態において、Rは、独立して、−S(O)CHである。実施形態において、Rは、独立して、−NOである。実施形態において、Rは、独立して、−C(O)CHである。実施形態において、Rは、独立して、−C(O)Phである。実施形態において、Rは、独立して、−CH(CHである。実施形態において、Rは、独立して、−CCSi(CHである。実施形態において、Rは、独立して、−CCHである。実施形態において、Rは、−Fである。実施形態において、Rは、−Clである。実施形態において、Rは、−Brである。実施形態において、Rは、−Iである。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、−Nである。実施形態において、Rは、独立して、−C(NN)CFである。実施形態において、Rは、独立して、−C(NH−NH)CFである。実施形態において、Rは、
である。
実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−CH、−OH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−NO、−C(O)CH、−C(O)Ph、−CH(CH、−CCSi(CH、または−CCHである。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲンである。実施形態において、Rは、独立して、−OCHである。実施形態において、Rは、独立して、−OCHPhである。実施形態において、Rは、独立して、−CHである。実施形態において、Rは、独立して、−OHである。実施形態において、Rは、独立して、−CFである。実施形態において、Rは、独立して、−CClである。実施形態において、Rは、独立して、−CNである。実施形態において、Rは、独立して、−S(O)CHである。実施形態において、Rは、独立して、−NOである。実施形態において、Rは、独立して、−C(O)CHである。実施形態において、Rは、独立して、−C(O)Phである。実施形態において、Rは、独立して、−CH(CHである。実施形態において、Rは、独立して、−CCSi(CHである。実施形態において、Rは、独立して、−CCHである。実施形態において、Rは、−Fである。実施形態において、Rは、−Clである。実施形態において、Rは、−Brである。実施形態において、Rは、−Iである。実施形態において、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換2〜8員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、−Nである。実施形態において、Rは、独立して、−C(NN)CFである。実施形態において、Rは、独立して、−C(NH−NH)CFである。実施形態において、Rは、
である。
実施形態において、Rは、独立して、水素である。実施形態において、Rは、独立して、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、独立して、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、独立して、非置換メチルである。
実施形態において、Rは、=NRである。実施形態において、Rは、=NHである。実施形態において、Rは、=Oである。実施形態において、Rは、=Sである。実施形態において、Rは、=NRである。実施形態において、Rは、=NHである。実施形態において、Rは、=Oである。実施形態において、Rは、=Sである。実施形態において、R及びRは、=NHである。実施形態において、R及びRは、=Oである。実施形態において、R及びRは、=Sである。実施形態において、R及びRは、=NRである。
実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、Lは、置換または非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Lは、L2A−L2B−L2C及びL2Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合し、これは、Rで置換される。L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−である。L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。L2Cは、結合、−O−、または−NH−である。実施形態において、L2Aは、結合である。実施形態において、L2Aは、−O−である。実施形態において、L2Aは、−S−である。実施形態において、L2Aは、−NH−である。実施形態において、L2Aは、−S(O)−である。実施形態において、L2Aは、−S(O)−である。実施形態において、L2Bは、結合である。実施形態において、L2Bは、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換アルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換アルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、−CFで置換されたアルキレンである。実施形態において、L2Cは、結合である。実施形態において、L2Cは、−O−である。実施形態において、L2Cは、−NH−である。実施形態において、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である。
実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、置換もしくは非置換アルキレンである。実施形態において、Lは、置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態において、Lは、L4A−L4B−L4C及びL4Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、これは、Rで置換され得る。L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−である。L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンである。L4Cは、結合、−O−、または−NH−である。実施形態において、L4Aは、結合である。実施形態において、L4Aは、−O−である。実施形態において、L4Aは、−S−である。実施形態において、L4Aは、−NH−である。実施形態において、L4Aは、−S(O)−である。実施形態において、L4Aは、−S(O)−である。実施形態において、L4Bは、結合である。実施形態において、L4Bは、置換または非置換アルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換アルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換アルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、−CFで置換されたアルキレンである。実施形態において、L4Cは、結合である。実施形態において、L4Cは、−O−である。実施形態において、L4Cは、−NH−である。実施形態において、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンであり、L4Cは−O−である。
実施形態において、記号z2は、0である。実施形態において、記号z2は、1である。実施形態において、記号z4は、0である。実施形態において、記号z4は、1である。実施形態において、記号z2及びz4は、0である。実施形態において、記号z2及びz4は、1である。実施形態において、記号z5は、0である。実施形態において、記号z5は、1である。実施形態において、記号z5は、2である。実施形態において、記号z5は、3である。実施形態において、記号z5は、4である。実施形態において、記号z5は、5である。実施形態において、記号z6は、0である。実施形態において、記号z6は、1である。実施形態において、記号z6は、2である。実施形態において、記号z6は、3である。実施形態において、記号z6は、4である。実施形態において、記号z6は、5である。
実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。実施形態において、Lは、−CHO−である。実施形態において、Lは、−OCH−である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CHCH−である。実施形態において、Lは、−CHCHO−である。実施形態において、Lは、−OCH2CH2−である。実施形態において、Lは、−CHS−である。実施形態において、Lは、−SCH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHNH−である。実施形態において、Lは、−NHCH−である。実施形態において、Lは、−CH(CH)O−である。実施形態において、Lは、−OCH(CH)−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。実施形態において、Lは、−CH2O−である。実施形態において、Lは、−OCH−である。実施形態において、Lは、−CH−である。実施形態において、Lは、結合である。実施形態において、Lは、−CHCH−である。実施形態において、Lは、−CHCHO−である。実施形態において、Lは、−OCHCH−である。実施形態において、Lは、−CHS−である。実施形態において、Lは、−SCH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHS(O)−である。実施形態において、Lは、−S(O)CH−である。実施形態において、Lは、−CHNH−である。実施形態において、Lは、−NHCH−である。実施形態において、Lは、−CH(CH)O−である。実施形態において、Lは、−OCH(CH)−である。実施形態において、Lは、−O−である。実施形態において、Lは、−S−である。実施形態において、Lは、−NH−である。
実施形態において、化合物は、式
を有する。環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)の化合物に関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、式
を有する。L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、z4、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)に記載される通りである。R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号b及びdは、独立して、0または1である。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、−CCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。
実施形態において、Rは、水素である。実施形態において、Rは、置換または非置換アルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、置換または非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換アルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルケニルである。実施形態において、Rは、非置換C−Cアルキニルである。実施形態において、Rは、−CCHである。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、Rは、
である。実施形態において、R及びRは、水素である。
実施形態において、記号bは、0である。実施形態において、記号bは、1である。実施形態において、記号dは、0である。実施形態において、記号dは、1である。実施形態において、記号b及びdは、0である。実施形態において、記号b及びdは、1である。実施形態において、記号bは0であり、dは1である。実施形態において、記号bは1であり、dは0である。
実施形態において、化合物は、式
を有する。L、L、R、R、R、R、R、R、R、R、R、b、d、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)、(Ia)、及び(III)の化合物に関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、式
を有する。L、L、R、R、R、R、R、R、R、z5、及びz6は、実施形態を含み、上述の式(I)、(Ia)、(III)、及び(IIIa)の化合物に関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、式
を有する。R5.1及びR5.2は、独立して、実施形態を含めて、Rに関して記載される通りである。R6.1及びR6.2は、独立して、実施形態を含めて、Rに関して記載される通りである。実施形態において、R5.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R5.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である。実施形態において、R5.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R6.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R5.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである。実施形態において、R5.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHである。実施形態において、R6.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHである。実施形態において、R5.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである。実施形態において、R6.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである。実施形態において、R5.1は、独立して、水素である。実施形態において、R5.1は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、R5.1は、独立して、−CFである。実施形態において、R5.1は、独立して、−CNである。実施形態において、R5.1は、独立して、−Nである。実施形態において、R5.1は、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、R5.1は、独立して、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R5.1は、独立して、非置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R5.1は、独立して、置換C−Cアルキルである。実施形態において、R5.1は、独立して、置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R5.1は、独立して、置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R6.1は、独立して、水素である。実施形態において、R6.1は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、R6.1は、独立して、−CFである。実施形態において、R6.1は、独立して、−CNである。実施形態において、R6.1は、独立して、−Nである。実施形態において、R6.1は、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、独立して、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R6.1は、独立して、非置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R6.1は、独立して、置換C−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、独立して、置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R6.1は、独立して、置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R5.2は、独立して、水素である。実施形態において、R5.2は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、R5.2は、独立して、−CCSi(CHである。実施形態において、R5.2は、独立して、−CFである。実施形態において、R5.2は、独立して、−NOである。実施形態において、R5.2は、独立して、−CNである。実施形態において、R5.2は、独立して、−Nである。実施形態において、R5.2は、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、R5.2は、独立して、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R5.2は、独立して、非置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R5.2は、独立して、置換C−Cアルキルである。実施形態において、R5.2は、独立して、置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R5.2は、独立して、置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R6.2は、独立して、水素である。実施形態において、R6.2は、独立して、ハロゲンである。実施形態において、R6.2は、独立して、−CCSi(CHである。実施形態において、R6.2は、独立して、−CFである。実施形態において、R6.2は、独立して、−NOである。実施形態において、R6.2は、独立して、−CNである。実施形態において、R6.2は、独立して、−Nである。実施形態において、R6.2は、独立して、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、独立して、非置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R6.2は、独立して、非置換5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、R6.2は、独立して、置換C−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、独立して、置換2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、R6.2は、独立して、置換5〜6員ヘテロアリールである。
実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、R5.1及びR5.2は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。R6.1及びR6.2は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。
実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。実施形態において、
本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。R5.1及びR5.2は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。R6.1及びR6.2は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。R5.1及びR5.2は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。R6.1及びR6.2は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。R5.1、R5.2、及びR5.3は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。R6.1、R6.2、及びR6.3は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。実施形態において、本化合物は、式
を有し、式中、環A、L、L、L、L、R、R、R、R、R、z2、及びz4は、本明細書に記載される通りである。R5.1、R5.2、及びR5.3は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。R6.1、R6.2、及びR6.3は、独立して、実施形態を含めてRに関して記載される通りである。
実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、ISRIBである。実施形態において、化合物は、トランス−ISRIBである。実施形態において、化合物は、シス−ISRIBである。実施形態において、化合物は、トランス及びシス−ISRIBの混合物である。
実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。実施形態において、化合物は、
である。
実施形態において、化合物は、シス−ISRIB及びトランス−ISRIBの混合物である。
実施形態において、本化合物は、
(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式Vaの化合物(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式Vaの化合物(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜3員ヘテロアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式Vbの化合物(式中、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜3員ヘテロアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式Vbの化合物(式中、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜4員ヘテロアルキレンである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜3員ヘテロアルキレンであり、Xが−Clである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(Vc)の化合物(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜3員ヘテロアルキレンであり、Xがハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、式(Vc)の化合物(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜3員ヘテロアルキレンであり、Xがハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、式(Vc)の化合物(式中、L及びLの両方が結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLの両方が非置換C−Cアルキレンまたは非置換2〜4員ヘテロアルキレンであり、Xがハロゲン化物である)ではない。
実施形態において、本化合物は、

(式中、L及びLの両方が結合または非置換メチレンであり、Xがハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、式(Vd)の化合物(式中、L及びLが、独立して、結合または非置換メチレンであり、Xがハロゲン化物である)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、L及びLの両方が結合または非置換メチレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(Ve)の化合物(式中、L及びLが、独立して、結合または非置換メチレンである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
ではない。実施形態において、本化合物は、
ではない。実施形態において、本化合物は、
(式中、Xがハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xがハロゲン化物または−CHである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xが、ハロゲン化物、−CH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、ハロゲン化物、−CH、−CCl、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、ハロゲン化物、−CH、−CCl、−CN、または−CFである)。ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、ハロゲン化物、−CH、−CCl、−OH、−CN、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、ハロゲン化物、−CH、−CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIc)の化合物(式中、Xは、Rである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物または−CHである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物、−CH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物、−CH、−CCl、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物、−CH、−CCl、−CN、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物、−CH、−CCl、−OH、−CN、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、ハロゲン化物、−CH、−CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、−CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、−CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、−CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VId)の化合物(式中、X及びXは、独立して、Rである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、Xは、ハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、
(式中、Xは、ハロゲン化物である)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIId)の化合物(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIId)の化合物(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIIe)の化合物(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIIe)の化合物(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIIe)の化合物(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式(VIIe)の化合物(式中、Xはハロゲン化物であり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンであり、L及びLは結合または非置換C−Cアルキレンである)ではない。実施形態において、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、またはVIIeの化合物(式中、Xは非置換メチルまたはハロゲン化物である)ではない。実施形態において、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、またはVIIeの化合物(式中、Xは非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、またはVIIeの化合物(式中、Xは、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、−CCl、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、またはVIIeの化合物(式中、Xは、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、−CCl、−CN、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、またはVIIeの化合物(式中、Xは、非置換C−Cアルキル、ハロゲン化物、CCl、−OH、−SH、−CN、−OCH、または−CFである)ではない。実施形態において、本化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、またはVIIeの化合物(式中、XはRである)ではない。
実施形態において、本化合物は、
(式中、L2Bは置換もしくは非置換C−Cアルキレンであり、L4Bは置換もしくは非置換C−Cアルキレンであり、Xはハロゲン化物、C−C置換もしくは非置換アルキル、C−C、または置換もしくは非置換アルコキシであり、Xは水素、置換もしくは非置換C−Cアルキル、C−C、または置換もしくは非置換アルコキシである)ではない。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L2Bは、置換または非置換メチレンである。実施形態において、L2Bは、非置換メチレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、L2Bは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、L2Bは、非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、L2Bは、1つの非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換C−Cアルキレンである。実施形態において、L4Bは、置換または非置換メチレンである。実施形態において、L4Bは、非置換メチレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、L4Bは、非置換C−Cアルキルで置換されたメチレンである。実施形態において、L4Bは、非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、L4Bは、1つの非置換メチルで置換されたメチレンである。実施形態において、Xは、ハロゲン化物である。実施形態において、Xは、−Clである。実施形態において、Xは、−Fである。実施形態において、Xは、−Brである。実施形態において、Xは、−Iである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換メチルである。実施形態において、Xは、非置換メチルである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、置換または非置換メトキシである。実施形態において、Xは、非置換メトキシである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xハロゲン化物である。実施形態において、Xは、−Clである。実施形態において、Xは、−Fである。実施形態において、Xは、−Brである。実施形態において、Xは、−Iである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換メチルである。実施形態において、Xは、非置換メチルである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルキルである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、置換または非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、置換または非置換メトキシである。実施形態において、Xは、非置換メトキシである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、非置換C−Cアルコキシである。実施形態において、Xは、水素である。実施形態において、本化合物は、
ではない。実施形態において、本化合物は、
(式中、Xは、H、−Cl、−CH、または−OCHである)ではない。実施形態において、本化合物は、
ではない。
実施形態において、本化合物は、

からなる群から選択される化合物ではない。 実施形態において、本化合物は、表2の化合物からなる群から選択される化合物ではない。
実施形態において、本化合物は、統合的ストレス応答の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、eIF2αリン酸化によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、PERK活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、小胞体内での変性タンパク質(unfolded protin)の蓄積によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、GCN2活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、アミノ酸飢餓によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、PKR活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ウイルス感染によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、HRI活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ヘム欠乏によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、バルクタンパク質合成を減少させ、かつeIF2αを含む経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、ATF4によって活性化される経路の阻害剤である、実施形態において、本化合物は、CHOP活性によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、アポトーシスの活性化因子である。実施形態において、本化合物は、アポトーシスのレベルを、本化合物の不在下でのアポトーシスレベルと比較して増加させる。実施形態において、本化合物は、eIF2αを含む、低酸素条件下によって活性化される経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、eIF2αリン酸化の下流の経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、eIF2αのセリン51(ヒトタンパク質において、または非ヒトタンパク質の対応する残基)のリン酸化の下流の経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、PERK、GCN2、PKR、またはHRIによるeIF2αリン酸化の下流の経路の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、神経細胞死の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、細胞毒性剤である。実施形態において、本化合物は、抗癌剤である。実施形態において、本化合物は、eIF2αリン酸化(直接的または間接的)によって活性化されるタンパク質の阻害剤である。実施形態において、本化合物は、タンパク質の阻害剤であり、ここで、タンパク質のレベル(例えば、量または活性レベル)は、eIF2αリン酸化(直接的または間接的)によって増加される。実施形態において、本化合物は、カスパーゼ3活性を増加させる。実施形態において、本化合物は、カスパーゼ7活性を増加させる。実施形態において、本化合物は、ERストレス下の細胞においてアポトーシスを増加させる。実施形態において、本化合物は、ERストレス下の細胞においてアポトーシスを増加させるが、ERストレス下にないことを除いて同じ条件下の細胞では増加させない。実施形態において、本化合物は、ERストレス下の細胞において、ERストレス下にないことを除いて同じ条件下の細胞よりも、アポトーシスを増加させる。実施形態において、本化合物は、eIF2複合体の形成を阻害する。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R11−置換もしくは非置換アルキル、R11−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11−置換もしくは非置換アリール、またはR11−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R13−置換もしくは非置換アルキル、R13−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13−置換もしくは非置換アリール、またはR13−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R15−置換もしくは非置換アルキル、R15−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R15−置換もしくは非置換シクロアルキル、R15−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R15−置換もしくは非置換アリール、またはR15−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R16−置換もしくは非置換アルキル、R16−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R16−置換もしくは非置換シクロアルキル、R16−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R16−置換もしくは非置換アリール、またはR16−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R17−置換もしくは非置換アルキル、R17−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R17−置換もしくは非置換シクロアルキル、R17−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R17−置換もしくは非置換アリール、またはR17−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R18−置換もしくは非置換アルキル、R18−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R18−置換もしくは非置換シクロアルキル、R18−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R18−置換もしくは非置換アリール、またはR18−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、R19−置換もしくは非置換アルキル、R19−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R19−置換もしくは非置換シクロアルキル、R19−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R19−置換もしくは非置換アリール、またはR19−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態において、Lは、独立して、結合、R21−置換もしくは非置換アルキレン、またはR21−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態において、Lは、独立して、結合、R22−置換もしくは非置換アルキレン、またはR22−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態において、L2Bは、独立して、結合またはR22B−置換もしくは非置換アルキレンである。
実施形態において、Lは、独立して、結合、R23−置換もしくは非置換アルキレン、またはR23−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態において、Lは、独立して、結合、R24−置換もしくは非置換アルキレン、またはR24−置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態において、L4Bは、独立して、結合またはR24B−置換もしくは非置換アルキレンである。
実施形態において、環Aは、独立して、R25−置換もしくは非置換シクロアルキレンまたはR25−置換もしくは非置換アリーレンである。
各R11、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R22B、R23、R24、R24B、及びR25は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、−OCHCCH、−NHC(O)CH、−NHCH、−NHC(S)CH、−N(CH、−C(O)NHNH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態において、R22は、−CFである。実施形態において、R22Bは、−CFである。実施形態において、R24は、−CFである。実施形態において、R24Bは、−CFである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R22B、R24B、及び/または他の変数の複数の発生を含み得る。そのような実施形態において、各変数は、任意に異なり得るか、またはより良好な明確さのために各群を区別するように適切に標識され得る。例えば、各R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R22B、及び/またはR24Bが異なる場合、それらは、例えば、それぞれ、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R5.5、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R15.5、R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、R19.5、R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、R20.5、R21.1、R21.2、R21.3、R21.4、R21.5、R22.1、R22.2、R22.3、R22.4、R22.5、R23.1、R23.2、R23.3、R23.4、R23.5、R24.1、R24.2、R24.3、R24.4、R24.5、R25.1、R25.2、R25.3、R25.4、R25.5、R22B.1、R22B.2、R22B.3、R22B.4、R22B.5、R24B1、R24B.2、R24B.3、R24B.4、及び/またはR24B.5と称され得、ここで、Rの定義が、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、及び/またはR5.5によって引き継がれ、Rの定義が、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、及び/またはR6.5によって引き継がれ、Rの定義が、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、及び/またはR7.5によって引き継がれ、Rの定義が、R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、及び/またはR8.5によって引き継がれ、Rの定義が、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、及び/またはR9.5によって引き継がれ、R10の定義が、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、及び/またはR10.5によって引き継がれ、R11の定義が、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、及び/またはR11.5によって引き継がれ、R12の定義が、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、及び/またはR12.5によって引き継がれ、R13の定義が、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、及び/、あたはR13.5によって引き継がれ、R14の定義が、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、及び/またはR14.5によって引き継がれ、R15の定義が、R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、及び/またはR15.5によって引き継がれ、R16の定義が、R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、及び/またはR16.5によって引き継がれ、R17の定義が、R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、及び/またはR17.5によって引き継がれ、R18の定義が、R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、及び/またはR18.5によって引き継がれ、R19の定義が、R19.1、R19.2、R19.3、R19.4、及び/またはR19.5によって引き継がれ、R20の定義が、R20.1、R20.2、R20.3、R20.4、及び/またはR20.5によって引き継がれ、R21の定義が、R21.1、R21.2、R21.3、R21.4、及び/またはR21.5によって引き継がれ、R22の定義が、R22.1、R22.2、R22.3、R22.4、及び/またはR22.5によって引き継がれ、R23の定義が、R23.1、R23.2、R23.3、R23.4、及び/またはR23.5によって引き継がれ、R24の定義が、R24.1、R24.2、R24.3、R24.4、及び/またはR24.5によって引き継がれ、R25の定義が、R25.1、R25.2、R25.3、R25.4、及び/またはR25.5によって引き継がれ、R22Bの定義が、R22B.1、R22B.2、R22B.3、R22B.4、及び/またはR22B.5によって引き継がれ、R24Bの定義が、R24B.1、R24B.2、R24B.3、R24B.4、及び/またはR24B.5によって引き継がれる。R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R22B、R24Bの定義内で使用される変数、及び/または複数の事例で現れ、かつ異なる他の変数は、同様に、より良好な明確性のために、各基を区別するように適切に標識され得る。
実施形態において、本明細書に記載される化合物は、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物として提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物(例えば、方法における使用が記載される化合物を含む、式I、Ia、II、III、IIIa、IIIb、もしくはIVの化合物、またはそれらの任意の実施形態)である。いくつかの実施形態において、化合物は、実施例、例、表、図(複数可)に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本化合物は、表2に記載される化合物である。
薬学的組成物
別の態様において、薬学的に許容される賦形剤と、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩(例えば、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIVの化合物、またはその任意の実施形態、本明細書において方法での使用が記載されるか、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲に記載される化合物)と、を含む、薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本化合物は、表2に記載される化合物である。薬学的組成物の実施形態において、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物または其の薬学的に許容される塩(例えば、本明細書の方法、または上述の化合物の節、または実施例、表、図、もしくは特許請求の範囲における使用が記載される化合物を含む、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、もしくはIVの化合物、またはその任意の実施形態)は、治療有効量で含まれる。
薬学的組成物の実施形態において、薬学的組成物は、第2の薬剤(例えば、治療剤)を含む。薬学的組成物の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量で第2の薬剤(例えば、治療剤)を含む。薬学的組成物の実施形態において、第2の薬剤は、癌(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、もしくは分泌細胞の癌)、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び/または知的障害症(例えば、eIF2もしくはeIF2を含むシグナル伝達経路の構成要素の機能損傷と関連する)を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、抗癌剤である。実施形態において、第2の薬剤は、化学療法薬である。実施形態において、第2の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、白質消失疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、知的障害症を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、膵臓癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、乳癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、多発性骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、骨髄腫を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、分泌細胞の癌を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、eIF2αリン酸化を低減させるための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、eIF2αリン酸化によって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、eIF2αによって活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、統合的ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態において、第2の薬剤は、外科手術後の認知機能障害(POCD)を治療するための薬剤である。実施形態において、第2の薬剤は、外傷性脳損傷(TBI)を治療するための薬剤である。
追加の実施形態
1p. 疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、及び知的障害症からなる群から選択され、該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である。
2p. 該化合物は、式
を有する、実施形態1pに記載の方法。
3p. L及びLは、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態1p〜2pのいずれか1つに記載の方法。
4p. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態1p〜3pのいずれか1つに記載の方法。
5p. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態1p〜4pのいずれか1つに記載の方法。
6p. L及びLは、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態1p〜5pのいずれか1つに記載の方法。
7p. L及びLは、独立して、結合である、実施形態1p〜3pのいずれか1つに記載の方法。
8p. 実施形態1p〜3pのいずれか1つに記載の方法。L及びLは、独立して、非置換アルキレンである。
9p. 該化合物は、式
を有し、式中、R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、b及びdは、独立して、0または1である、実施形態1pに記載の方法。
10p. 該化合物は、式
を有する、実施形態9pに記載の方法。
11p. b及びdは、1である、実施形態9p〜10pのいずれか1つに記載の方法。
12p. R及びRは、水素である、実施形態9p〜11pのいずれか1つに記載の方法。
13p. 該化合物は、式
を有する、実施形態1pに記載の方法。
14p. R及びRは、水素である、実施形態1p〜13pのいずれか1つに記載の方法。
15p. R及びRは、=Oである、実施形態1p〜14pのいずれか1つに記載の方法。
16p. Lは、L2A−L2B−L2Cであり、式中、L2Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L2Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態1p〜15pのいずれか1つに記載の方法。
17p. L2Aは、置換または非置換フェニルに結合され、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である、実施形態16pに記載の方法。
18p. Lは、L4A−L4B−L4Cであり、式中、L4Aは、置換または非置換フェニルに結合され、L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L4Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態1p〜17pのいずれか1つに記載方法。
19p. L4Aは、置換または非置換フェニルに結合され、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンであり、L4Cは−O−である、実施形態18pに記載の方法。
20p. R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態1p〜19pのいずれか1つに記載の方法。
21p. z5及びz6は、独立して、0〜2である、実施形態1p〜20pのいずれか1つに記載の方法。
22p. 該化合物は、
である、実施形態1p〜21pのいずれか1つに記載の方法。
23p. 該疾患は、癌である、実施形態1p〜22pのいずれか1つに記載の方法。
24p. 該疾患は、神経変性疾患である、実施形態1p〜22pのいずれか1つに記載の方法。
25p. 該疾患は、白質消失疾患である、実施形態1p〜22pのいずれか1つに記載の方法。
26p. 該疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である、実施形態1p〜22pのいずれか1つに記載の方法。
27p. 該疾患は、eIF2αリン酸化と関連する、実施形態1p〜22pのいずれか1つに記載の方法。
28p. 細胞またはインビトロ発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であって、前記細胞または発現系に、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
29p. 該化合物は、式
を有する、実施形態28pに記載の方法。
30p. 患者における長期記憶を改善する方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレンまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
31p. 該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、実施形態30pに記載の方法。
32p. 式
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数であるが、ただし、該化合物が、
でないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
33p. 該化合物は、式
を有する、実施形態32pに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
34p. L及びLは、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態32p〜33pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
35p. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態32p〜34pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
36p. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態32p〜35pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
37p. L及びLは、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態32p〜36pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
38p. L及びLは、独立して、結合である、実施形態32p〜34pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
39p. L及びLは、独立して、非置換アルキレンである、実施形態32p〜34pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
40p. 該化合物は、式
を有し、式中、R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、b及びdは、独立して、0または1である、実施形態32pに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
41p. 該化合物は、式
を有する、実施形態40pに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
42p. b及びdは、1である、実施形態40p〜41pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
43p. R及びRは、水素である、実施形態40p〜42pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
44p. 該化合物は、
を有する、実施形態32pに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
45p. R及びRは、水素である、実施形態32p〜44pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
46p. R及びRは、=Oである、実施形態32p〜45pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
47p. Lは、L2A−L2B−L2Cであり、式中、L2Aは、置換または非置換フェニルに結合され、L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L2Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態32p〜46pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
48p. L2Aは置換もしくは非置換フェニルに結合され、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である、実施形態47pに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
49p. Lは、L4A−L4B−L4Cであり、式中、L4Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L4Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態32p〜48pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
50p. L4Aは置換または非置換フェニルであり、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンであり、L4Cは−O−である、実施形態49pに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
51p. R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態32p〜48pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
52p. z5及びz6は、独立して、0〜2である、実施形態32p〜51pのいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
53p. 薬学的に許容される賦形剤と、実施形態32p〜52pのいずれ1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物。
1. 式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数であるが、ただし、該化合物が、
でないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 該化合物は、式
を有する、実施形態1に記載の方法。
3. L及びLは、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
4. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
5. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
6. L及びLは、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
7. L及びLは、独立して、結合である、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
8. L及びLは、独立して、非置換アルキレンである、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
9. 該化合物は、式
を有し、式中、R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、b及びdは、独立して、0または1である、実施形態1に記載の化合物。
10. 該化合物は、式
を有する、実施形態9に記載の化合物。
11. b及びdは、1である、実施形態9〜10のいずれか1つに記載の化合物。
12. R及びRは、水素である、実施形態9〜11のいずれか1つに記載の化合物。
13. 該化合物は、式
を有する、実施形態1〜8のうちの1つに記載の化合物。
14. R及びRは、水素である、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
15. R及びRは、=Oである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
16. Lは、L2A−L2B−L2Cであり、式中、L2Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L2Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物。
17. L2Aは置換または非置換フェニルに結合され、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である、実施形態16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. Lは、L4A−L4B−L4Cであり、式中、L4Aは、置換または非置換フェニルに結合され、L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、S(O)−、または−S(O)−であり、L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L4Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態1〜17のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. L4Aは置換または非置換フェニルに結合され、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンであり、L4Cは−O−である、実施形態18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. z5及びz6は、独立して、0〜2である、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の化合物。
22. 該化合物は、式
を有し、式中、R5.1及びR6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
であり、R5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である、実施形態21に記載の化合物。
23. R5.1及びR6.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルであり、R5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである、実施形態22に記載の化合物。
24. R5.1及びR6.1は、独立して、−Cl、−I、−F、−CH、または−CCHであり、R5.2及びR6.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである、実施形態23に記載の化合物。
25. 薬学的に許容される賦形剤と、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物。
26. 統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、又は=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
27. eIF2αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−OOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、又は=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
28. 該疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、または知的障害症である、実施形態26〜27のうちの1つに記載の方法。
29. 該疾患は、癌である、実施形態28に記載の方法。
30. 該疾患は、神経変性疾患である、実施形態28に記載の方法。
31. 該疾患は、白質消失疾患である、実施形態28に記載の方法。
32. 該疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である、実施形態28に記載の方法。
33. 該疾患は、知的障害症である、実施形態28に記載の方法。
34. 炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、又は=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
35. 該炎症性疾患は、神経性炎症と関連する、実施形態34に記載の方法。
36. 該炎症性疾患は、手術後の認知機能障害である、実施形態34〜35のうちの1つに記載の方法。
37. 該炎症性疾患は、外傷性脳損傷である、実施形態34〜35のうちの1つに記載の方法。
38. 患者における長期記憶を改善する方法であって、該患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、又は=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
39. 細胞またはインビトロ発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であって、該細胞または発現系に、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、該化合物は、式
を有し、式中、環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、L、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、R、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R及びRは、独立して、=NR、=O、又は=Sであり、z2及びz4は、独立して、0または1であり、z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、方法。
40. 該化合物は、式
を有する、実施形態26〜39のうちの1つに記載の方法。
41. L及びLは、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、実施形態26〜40にいずれか1つに記載の方法。
42. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態26〜41のいずれか1つに記載の方法。
43. L及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、実施形態26〜42のいずれか1つに記載の方法。
44. L及びLは、独立して、置換または非置換メチレンである、実施形態26〜43のいずれか1つに記載の方法。
45. L及びLは、独立して、結合である、実施形態26〜41のいずれか1つに記載の方法。
46. L及びLは、独立して、非置換アルキレンである、実施形態26〜41のいずれか1つに記載の方法。
47. 該化合物は、式
を有し、式中、R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、b及びdは、独立して、0または1である、実施形態26〜46のうちの1つに記載の方法。
48. 該化合物は、式
を有する、実施形態47に記載の方法。
49. b及びdは、1である、実施形態47〜48のいずれか1つに記載の方法。
50. R及びRは、水素である、実施形態47〜49のいずれか1つに記載の方法。
51. 該化合物は、式
を有する、実施形態26〜46のうちの1つに記載の方法。
52. R及びRは、水素である、実施形態26〜51のいずれか1つに記載の方法。
53. R及びRは、=Oである、実施形態26〜51のいずれか1つに記載の方法。
54. Lは、L2A−L2B−L2Cであり、式中、L2Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L2Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態26〜52のいずれか1つに記載の方法。
55. L2Aは置換または非置換フェニルに結合され、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である、実施形態54に記載の方法。
56. Lは、L4A−L4B−L4Cであり、式中、L4Aは、置換または非置換フェニルに結合され、L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L4Cは、結合、−O−、または−NH−である、実施形態26〜55のいずれか1つに記載の方法。
57. L4Aは置換または非置換フェニルに結合され、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンであり、L4Cは−O−である、実施形態56に記載の方法。
58. R及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN、−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態26〜57のいずれか1つに記載の方法。
59. z5及びz6は、独立して、0〜2である、実施形態26〜58のいずれか1つに記載の方法。
60. 該化合物は、式
を有し、R5.1及びR6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
であり、R5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
である、実施形態26〜59のいずれか1つに記載の方法。
61. R5.1及びR6.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルであり、R5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである、実施形態60に記載の方法。
62. R5.1及びR6.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHであり、R5.2及びR6.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである、実施形態61に記載の方法。
63. 該化合物は、

である、実施形態26〜62のいずれか1つに記載の方法。 64. 該化合物は、
である、実施形態26〜62のいずれか1つに記載の方法。
65. 該化合物は、
(式中、Xは、H、−Cl、−CH、もしくは−OCHである)、または
でない、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物。
開始因子2のαサブユニット(eIF2α)のリン酸化は、真核生物細胞において保存される機序によってタンパク質合成を制御する。後生動物界では、4つのeIF2αキナーゼ(PERK、PKR、GCN2、及びHRI)が、異なるストレス条件によって活性化され、eIF2αの固有のセリンのリン酸化に集中する。このシグナリング経路の集まりは、「統合的ストレス応答」またはISRと称される。eIF2αリン酸化は、タンパク質合成を全体的に減少させるだけでなく、特別なmRNA群が優先的に翻訳されるようになることを可能にする。
細胞をeIF2αリン酸化の作用に耐性にし、細胞の翻訳能力を回復させる、新規な小分子(例えば、ISRIB)を特定した。ISRIBは、初めて報告されたISRのアンタゴニストである。それは、培養細胞において5nMのIC50で強力かつ立体特異的な阻害剤として作用し、その細胞標的との特異的かつ緊密な相互作用を示唆する。UPRのPERK分枝を通じたシグナリングを遮断することによって、ISRIBは、細胞がER恒常性を再確立することを防止する。緩和されないERストレスは、ISRIBと協働してアポトーシスを誘導する。ISRIBは、マウスにおいて、良好な薬物動態特性を示し、明らかな毒性を示さず、インビボ研究に好適なものにしている。このように、ISRIBは、疾患モデル及び生理学的プロセスにおけるUPR及びISRの役割を探求するための力強いツールとして現れる。具体的には、ISRIBを利用して、eIF2αリン酸化の結果を無効にすることにより、齧歯類における記憶固定を強化することを示し、高次脳機能を調節することにおけるeIF2αリン酸化の重要な役割を示唆した。
A.化合物の特定及び特徴付け
PERKシグナリングの小分子阻害剤についての細胞に基づく高スループットのスクリーニングで開始して、我々は、強力に(IC50=5nM)eIF2αリン酸化の効果を逆転させ、その機能的結果を効果的に鈍化させる、ISRIBという名称の化合物を特定した。
PERKシグナリングの阻害剤に関する細胞に基づくスクリーニングの設計。PERKシグナリングを遮断する小分子について大きな化学ライブラリを調べることにより、全てのeIF2αキナーゼの下流で機能する強力なISR阻害剤としてISRIBを特定した。ISRIBは、細胞及び動物におけるISRの急性阻害の結果を探求するための力強いツールであることを示す。
PERKシグナリングの阻害剤を特定するために、生細胞におけるPERK活性化の監視を可能にするレポーターを設計した。この目的で、ATF4 mRNAの5’UTRに融合されたホタルルシフェラーゼのオープンリーディングフレームを含有するレトロウイルスベクターを構築し(図1a)、これは、ストレス依存性の様式でATF4の翻訳を制御する2つの短いオープンリーディングフレーム(uORF)を含有する。感染後に、安定に組み込まれるレポーターを有するHEK293T細胞系を確立させた。ERカルシウムポンプを阻害する強力なERストレス因子であるタプシガルギンを使用して、PERKを活性化し、eIF2αリン酸化を誘導した。タプシガルギンでの処置により、0.5のZ係数で384ウェル形式においてルシフェラーゼ活性に4.9倍の誘導がもたらされた(図1b)。この形式を使用して、広範な化学スペースを網羅する106,281個の化合物をスクリーニングした。460個の適合(0.43%)を特定し(図1c)、これらを、同じレポーターを使用して8点用量応答アッセイにおいてさらに検証した。XBP1ルシフェラーゼスプライシングレポーターを使用して、UPRのIRE1分枝にも影響を及ぼす阻害剤を廃棄することによって、化合物をさらに選別(triage)した。当初の適合のうちの半数未満(187個の適合)が、PERK分枝に対する固有性を示した。次に、異なる細胞系(U2OS細胞)に安定に組み込まれた異なるレポーター(バイシストロニックATF4−dGFPIRES−mCherry)を用いる直交二次スクリーニングを使用した。細胞の計数によって急性毒性を同時に評価することを可能にするこの後者のスクリーニングの読み出しにより、実行可能な適合の数を77個までさらに減らした。三次スクリーニングとして、化合物を、ウェスタンブロットアッセイによってERストレスに誘起される内在性ATF4の誘導を阻害するそれらの能力に関して試験した。28個の化合物がこの試験に合格し、これらをさらに分析した。
対称的なビスグリコールアミドであるISRIBは、PERKシグナリングの強力な阻害剤である。28個の化合物のうちの1つが、細胞におけるその高い効力のため、特に興味深かった(ライブラリ化合物IC50=40nM)。この化合物(以降、統合的ストレス応答阻害剤については「ISRIB」と称する)は、中心に二置換シクロヘキサンを含有する対称的なビスグリコールアミドであり、シス及びトランスの2つのジアステレオマーとして存在し得る(図2a)。両方の異性体を合成し、ATF4ルシフェラーゼレポーターを阻害するそれらの能力を試験した(図2b)。トランスISRIBは、シス−ISRIB(IC50=600nM)よりも100倍強力(IC50=5nM)であることが証明され、化合物と細胞標的との相互作用が立体特異的であることを示した。このアッセイでの活性における2桁の違いを考慮すると、測定されたシスISRIBの活性は、遥かに強力なトランスISRIBの少量の混入を排除することができないため、過大評価であり得る。小分子ライブラリにおける化合物と比較して、トランスISRIBのより低いIC50は、このライブラリが、2つの立体異性体の混合物を含有する可能性が高いことを示す。この研究に於ける全てのさらなる実験は、合成されたISRIBのトランス異性体を用いて行った。
ISRIBは、PERK分枝特異的であるが、PERKリン酸化を損なわない。次に、どの段階でISRIBがATF4産生を遮断するかを判定した。この目的で、まず、ウェスタンブロッティングによってPERKのリン酸化状態を証明した。PERKリン酸化は、自己リン酸化によるその活性化を示すものであり、SDSポリアクリルゲルでの移動度の低減によって認識され得る。とりわけ、ISRIBは、ERストレスを受けた細胞において観察されるPERKの移動度シフトを阻害しなかった(図2c)。むしろ、誇張された移動度シフトを観察し、タプシガルギンまたはツニカマイシン(N結合型グリコシル化の阻害剤)のいずれかによって誘導される、これは、ERストレスによるPERKのリン酸化の増加を示すものである。それぞれの事例において、ATF4及びXBP1は、ERストレス誘導により産生された。上述のレポーターの挙動と一致して、ISRIBは、内在性ATF4の産生を遮断したが、XBP1 mRNAスプライシング(図2d)及びXBP1産生は持続した(図2c)。以下に示されるように(図5dを参照されたい)、ISRIBはまた、UPRのATF6分枝に影響を及ぼさなかった。ISRIBはUPRのPERK分枝のシグナリングを特異的に遮断すると結論づけた。
ISRIB処置細胞は、eIF2αリン酸化に耐性である。PERKリン酸化が、ISRIBで処置したERストレス細胞において減少しなかったことを考慮して、次に、eIF2αリン酸化を直接評価した。抗ホスホ−eIF2α抗体に基づくアッセイを使用してリン酸化eIF2αのレベルを測定して、セリン51におけるリン酸化を定量化した(方法を参照されたい)。ツニカマイシンまたはタプシガルギンによってERストレスが誘導されると、eIF2αのリン酸化が時間とともに増え、それぞれ、120分後には4倍及び7倍の増加に達した(図3a)。予想外なことに、ISRIBは、これらのERストレス誘導条件下においてeIF2αリン酸化を遮断しなかった。対照的に、ツニカマイシン添加の120分後に、ISRIBは、eIF2αリン酸化のレベルをさらに増加させ、タプシガルギンで得られたものに近づいた。ISRIB単独では、eIF2αリン酸化に作用を有さなかった。これらの結果は、ISRIBが、PERK及びeIF2αリン酸化の下流の作用を遮断することを示す。
ISRIBがATF4産生を遮断するが、eIF2αリン酸化は無傷なままである理由を説明する1つの手段は、細胞をこのリン酸化自称の作用に対して非感受性にすることによるものである。この考えと一致して、ISRIBは、ERストレスの存在下においてすら全体的な翻訳(新たに合成されたポリペプチドへの35S−メチオニン組み込みによって監視される)を持続させた(図3b)。タプシガルギン処置後に、細胞は、翻訳の40%の落ち込みを経験し、これは、ISRIBによって無効とされた。この結果から予測されるように、ERストレスを経験しているマウス胎児線維芽細胞(MEF)から調製した抽出物は、ポリリボソームによる80Sモノソームの著しい増加を示し(図3c)、これは、ISRIBの添加によって(少なくとも部分的に)逆転された。この分析にMEFを選択したが、これは、それらが、HEK293T細胞よりもERストレスに応答してより強力な翻訳阻害を示すためである。ISRIBは、28個の適合物の集団内で、ERストレス時の翻訳の減弱を逆転させた唯一の分子であった。
ISRIBで処置した細胞が、eIF2αリン酸化の作用に耐性であることをさらに確認するために、セリン51がアスパラギン酸に変化した(S51D)、eIF2αの誘導可能なホスホ模倣アレルをHEK293T細胞に導入した。ドキシサイクリン添加後のこのアレルの発現は、80Sのピークの増加及びポリソーム集団の減少によって見られるように、翻訳の減弱を誘導した(図3d)。ISRIBは、翻訳を回復させ、非誘導細胞に観察されるレベルまで戻した。結論として、ISRIBは、ホスホ−eIF2αまたはeIF2α(S51D)のいずれかを含有する細胞において翻訳を回復させ、それによって、ERストレスを活性化するために使用される試薬によって引き起こされた可能性のあるあらゆる多面的な効果を排除する。
ISRIBが、eIF2αリン酸化から独立して翻訳に対して非北緯的な効果を発揮するということを排除するために、ISRIBが、CAPに媒介される開始における翻訳の遮断を逆転させるかどうかを試験した。この目的で、4E−BP1及びS6K1のリン酸化を遮断し、翻訳の減弱をもたらすmTORの阻害剤であるTorin−1を使用した(17)。Torin−1をMEFに添加することにより、ERストレッサーで処置したかまたはeIF2αを発現する(S51D)細胞において上に示されたものと類似の程度で、80Sピークの増加及びポリソーム集団の低減をもたらした(図3e(3c及び3dと比較))。これらの処置と対照的に、ISRIBの添加は、翻訳に対するTorin−1の作用を逆転させなかった。したがって、翻訳の減弱を遮断するISRIBの能力は、eIF2αリン酸化に特異的である。
ISRIBが、細胞をeIF2αリン酸化に対して非感受性にする場合、どのキナーゼがeIF2αをリン酸化させるかどうかは問題とならないはずである。この予測を試験するために、eIF2αキナーゼGCN2を活性化し、ATF4産生をもたらすアミノ酸飢餓に細胞を供した。加えて、最近特定された小分子活性化剤を使用して、別のeIF2αキナーゼであるHRIを活性化させることによってeIF2αリン酸化を誘導した(18)。予測した通り、ISRIBは、GCN2またはHRIの活性化後にATF4誘導を遮断した(図3f)。いずれの条件下においても、PERKは、移動度シフトの欠如及びeIF2αリン酸化の存在によって示されるように、活性化されなかった(データは示されない)。これらのデータは、ISRIBが、すべてのeIF2αキナーゼの下流のシグナリングを遮断する真のISR阻害剤であることを示唆する。
CHOP及びGADD34のいずれも、ATF4の転写標的である。したがって、ISRIBによるATF4蓄積の遮断は、これらの標的をコードするmRNAの転写誘導の制限をもたらすはずである。図4aに示されるように、GADD34及びCHOPのmRNAは、ERストレスを受けたU2OS細胞内に蓄積し、ISRIBは、それらの誘導を有意に低減させた。それに一致して、ISRIB処置細胞におけるERストレスの誘導後に、CHOPの蓄積は全く観察されなかった(図4b)。したがって、ISRIBは、ISRの際に、ATF4によって統制される転写ネットワークを損なう。
細胞培養。HEK293T、TREx293、U2OS、Hela、及びマウス胎児線維芽細胞(MEF)を、10%FBS、L−グルタミン、及び抗生物質(ペニシリン及びストレプトマイシン)を保管したDMEM培地中、5%CO2、37℃で維持した。
小分子スクリーニングのためのATF4レポーター構築物の生成及び細胞系
ヒト全長ATF4 5’−UTR(NCBI受託番号BC022088.2)を、ホタルルシフェラーゼ(FLuc)または開始メチオニンを欠く脱安定化eGFP(dEGFP)コード配列の前に融合することによって、ATF4レポーターを構築した。
KpnI/XhoI及びBglII部位がそれぞれ5’及び3’末端に隣接する、ATF4全長5’−UTR(転写開始部位の+1位から第2のuORFの終結コドンの1つ後のヌクレオチドまで)を含有するPCR産物を、pCAX−F−XBP1−LucのKpnI−BglII部位にクローニングすることによって、ATF4−FLucレポーターを生成した。結果として得られた構築物であるpCAX−ATF4−FLucを、次いで、BamHIで消化させ、T4 DNAポリメラーゼで鈍化させた後、XhoIで消化させた。結果として得られたフラグメントを、次いで、レトロウイルス発現ベクターpLPCX(Clontech)にサブクローニングし、それをHindIIIで消化させた後、T4 DNAポリメラーゼで鈍化させた、次いでXhoIで消化させて、pLPCX−ATF4−FLuc(DAA− 312)を得た。DAA−312を使用して、標準的な方法を用いて組み換えレトロウイルスを産生し、結果として得られたウイルス上清を使用して、HEK293Tに形質導入し、これを、続いてピューロマイシンで選択して、一次スクリーニングに用いる安定な細胞を得た。
ATF4−dEGFPレポーターを、PCR融合に基づくアプローチを使用して生成した。第2のuORFの終止コドンの1つ下流のヌクレオチドのeGFPコード配列に融合され、BamHI及びEcoRIが隣接する、ATF4全長5’リーダー配列(転写開始部位の+1位から)を含有するPCR産物を、pEGFP−N3(Clontech)の同系部位にクローニングして、pCMV−ATF4−eGFPを生成した。eGFP融合タンパク質を脱安定化させ、レポーターの動的範囲を増加させるために、そのPEST配列(42)に対応するマウスオルニチンデカルボキシラーゼ(mODC1)の残基422〜461を、ATF−eGFP融合タンパク質のC末端に融合した。このような目的で、対応するmODC1コード配列を、PCRによって増幅させ、pCMV−ATF4−eGFPのBstXI及びEcoRI部位にクローニングした。結果として得られた構築物を、pCMV−ATF4−d2EGFPと指定した。ATF4−d1EGFP融合タンパク質をさらに脱安定化させるために、アラニン置換E428A、E430A、E431A(42)をODC1 PEST配列に導入して、pCMV−ATF4−d1EGFPを生成した。ATF4−d1EGFPコード配列を、次いで、BamHI及びEcoRIを用いて発現ベクターから切り出し、レトロウイルス発現ベクターpLPCX(Clontech)のBglII−EcoRI部位にサブクローニングして、pLPCX−ATF4−d2EGFPを得た。最後に、モノマーcherry(mCherry)コード配列の上流の脳心筋炎ウイルス内部リボソーム侵入部位(EMCV−IRES)を含有し、EcoRI及びNotI認識部位が隣接する、融合PCR産物を、pLPCX−ATF4−d1EGFPの同系部位にサブクローニングし、それによって、pLPCX−ATF4−d1EGFP−IRES−mCherry(DAA−361)を生成した。DAA−361を使用して、標準的な方法を用いて組み換えレトロウイルスを産生し、結果として得られたウイルス上清を使用して、U2OS細胞に形質導入を行い、これを、続いてピューロマイシンで選択して、二次スクリーニングに用いる安定な細胞系を生成した。
誘導可能なeIF2αホスホ模倣突然変異体構築物及び細胞系の生成
野生型マウスeIF2αのコード配列であるホスホ模倣(S51D)突然変異体を、哺乳動物発現ベクターからPCRによって増幅させた(David Ronからの厚意による贈与)。BamHI及びEcoRI認識部位を、プライマーに設計した。加えて、Kozakコンセンサス配列及びN末端FLAGエピトープタグを、順方向プライマーにおいて設計した。結果として得られたPCR産物をテトラサイクリン誘導可能レトロウイルス発現ベクターpRetroX−Tight−Pur−GOI(Clontech)の同系部位にサブクローニングした。逆芳香テトラサイクリントランスアクチベーター(rtTA)を安定に発現する293T標的細胞を、VSV−G偽型レトロウイルスコードrtTA(pRetroX−Tet−On Advanced,Clontech)を使用して標準的なレトロウイルスの形質導入によって生成し、Geneticynで選択した。これらの細胞に、続いて、eIF2α(S51D)(DAA−A681)突然変異アレルをコードするVSV−G偽型レトロウイルスを形質導入し、結果としてピューロマイシン選択される、テトラサイクリン誘導可能な安定な細胞系を得た。
誘導可能な6xHIS−3xFLAG−hsATF6−α細胞系の生成
6xHis−3xFLAG−hsATF6−αを、p3xFLAGCMV7.1−ATF6(43)からのPCRによって生成し、pcDNA5/FRT/TOにクローニングした。pcDNA5/FRT/TO−6xHis−3xFLAG−hsATF6−αを、製造業者(Invitrogen)の指示書に従って、pOG44とともにFlp−In TRex細胞(44)にコトランスフェクトした。100μg/mのハイグロマイシンB(Gold Biotechnology)で選択した後、単コロニーを単離し、増殖させ、タグ化ATF6の発現について試験した。
高スループット一次スクリーニング
ATF4ルシフェラーゼレポーターを保持するHEK293T細胞を、ポリ−リジンコーティングした384ウェルプレート(Greiner)に、1ウェル当たり30,000個の細胞で播種した。翌日、細胞を100nMのタプシガルギン及び10μMのライブラリ化合物(106,281個の化合物の多様性ライブラリ)で6時間処置した。製造業者によって指定されるようにOne Glo(Promega)を使用して発光を測定した。一次スクリーニングは、Z’=0.5を有し、その適合率は、0.6%であった(化合物は、それらのルシフェラーゼ読み出し値が、54%阻害に相当するタプシガルギン処置細胞の平均発光強度の3標準偏差を上回った場合に、適合であると見なした)。これらのうち、187個の化合物のみが、UPRのIRE1分枝の活性化を測定するための代表として使用されたXBP1−ルシフェラーゼスプライシングレポーターに適合しなかった。したがって、これらは、PERK分枝に固有であると見なし、さらなる分析のために選抜した。
ハイコンテント顕微鏡検査に基づく二次スクリーニング
ATF4−dGFP−IRES−Cherryレポーターを保持するU2OS細胞を、96プレートに播種し、100nMのタプシガルギン及び10μMの選抜化合物で8時間処置した。細胞をHoechst 33258で染色し、自動化顕微鏡(InCell Analyzer 2000,GE Healthcare)を使用して視覚化した。データ取得及び画像分析を、INCell Developer Toolboxソフトウェアバージョン1.9(GE Healthcare)を用いて行った。ATF4−dGFPレポーターの誘導を遮断した化合物は、IRESの下流のmCherryを遮断せず、核を計数することによって測定した細胞数で判断すると非毒性であると見られ、さらなる分析のために再購入した。
ISRIBの薬物動態
腹腔内(ip)及び静脈内(iv)の投与経路を、6〜7週齡の雌性CD−1マウス(Harlan Laboratories)に行った。動物に、単回5mg/kg用量を3匹のマウス/化合物/投与経路の群で受容させた。ip及びivについては、投薬するISRIBをDMSO中に溶解させた後、Super−Refined PEG 400(Croda)中で1:1希釈。血液(80ul)を、伏在静脈から、投薬後に複数の間隔(20分、1時間、3時間、8時間、24時間)で、EDTAを含有する採血管(Sarstadt CB300)中に採取し、血漿を分析用に調製した。化合物を、飛行時間型質量分析によって検出した。

ISRIBの分子作用。現在までに、75個を上回る類似体を合成してアッセイしており、これらは、追跡可能な構造−活性の関係を示す(他の箇所で公開される予定)。分析により、親和性タグ及び架橋部分が追加され得る分子上の部位が特定されており、これは、標的の特定を助けることが見込まれる。細胞がどのようにしてeIF2αリン酸化に耐性となり得るかについてのこれまでの見識に基づいて、ISRIBが作用し得る2つの見込みある状況を検討した。
まず、ISRIBは、ホスホ−eIF2αとeIF2Bとの非産生的相互作用の効果を弱め、それによって、細胞内の利用可能なeIF2α−GEF活性を増加させ、翻訳開始に関わる三元複合体の濃度を回復させ得る。この可能性の先行は、eIF2αリン酸化による制御の分子機序が最初に発見された出芽酵母における遺伝子研究に由来する。哺乳動物細胞にあるように、酵母におけるアミノ酸飢餓は、GCN2活性化及びeIF2αリン酸化をもたらし、結果として、全体的な翻訳の下方制御及びそのmRNAの5’UTRのuORFによって媒介される転写活性化因子GCN4の翻訳誘導をもたらす(4)。eIF2Bは、2つが触媒コアを形成し、残りの3つが制御の役割を有する、5つの異なるサブユニットから構成される保存タンパク質複合体である。異なるeIF2Bサブユニットにおける突然変異は、ホスホ−eIF2α耐性表現型を誘起し得る(23〜25)。これらの突然変異は、ホスホ−eIF2αとeIF2Bとの相互作用を弱め、結合に関して非リン酸化eIF2を圧倒するその能力を低減させることによって、またはホスホ−eIF2αがヌクレオチド交換を促す様式で突然変異体eIF2Bに結合することを可能にすることによってのいずれかで作用するように提起されている。ISRIBは、eIF2Bに対するホスホ−eIF2αの親和性を変化させているか、またはGTP負荷を遮断する非産生的相互作用を超え、これらの突然変異の効果を模倣している可能性がある。
第2に、ISRIBは、ホスホ−eIF2αに関与しない残りの量が、通常の三元複合体レベルを維持するのに十分となるように、eIF2Bの活性を増加させ得る。この可能性が先行するのは、toll様受容体(TLR)4がeIF2Bの触媒活性の活性化をもたらす、マクロファージにおける研究から生じる(26)。この活性化は、構成的に存在する阻害性リン酸塩をeIF2Bε−サブユニットから除去するホスファターゼを誘導する、TLR−シグナリング経路の関与からもたらされる。病原体は、この機序を利用して、長期的なストレス誘導条件下における翻訳の減弱及びCHOP産生を回避する(27)。同様に、ISRIBは、eIF2B活性を超世値するシグナリング経路を活性化または阻害し得る。
B.ERストレスへの適応の損傷
前に示されたように、非リン酸化可能eIF2αに同型の細胞であるeIF2α(S51A)は、ERストレス特性に対処することができず、生存率の低減をもたらす(19)。これは、eIF2αリン酸化の下流の事象が、ストレスの解決に必要とされることを示す。図5aに示されるように、野生型細胞のISRIB処置は、類似の結果を有した。重要な事に、ISRIB単独の添加は、急性処置後に形成されるコロニーの数から判断すると、細胞生存率に影響を及ぼさなかった。対照的に、ISRIBの添加は、ERストレスを受けた細胞に対して強力な相乗効果をもたらし、コロニーの数及び大きさをERストレス単独よりも大幅に低減させた。細胞生存におけるこの低減は、執行カスパーゼ3及び/または7の活性がこれらの条件下で著しく誘導したときにアポトーシスの活性化からもたらされた(図5b)(20)。
ERストレスがISRIB処置細胞において軽減されないままであるという考えは、3つ全てのUPRセンサの活性化の持続によって裏付けられる。第1に、図2cに示されるように、PERKは高リン酸化された。第2に、IRE1−GFP融合タンパク質を発現する細胞は、IRE1オリゴマー化の指標である長期フォーカス形成を示した(図5c)。第3に、長期ERストレスに誘導されるATF6のタンパク質分解処理を観察した(図5d)。重要なことに、ERストレスの不在下において、ISRIB処置単独では、これらのセンサのいずれをも誘導しなかった(図3f、図5c)。
ホスホ−S51 eIF2αのAlpha Screen
U2OS細胞を、96ウェルプラートに播種し、回復させるように一晩置いた。細胞を、100nMのISRIBの存在下もしくは不在下において2μg/mlのツニカマイシンもしくは100nMのタプシガルギンで、または示されるようにISRIB単独でのいずれかで処置し、eIF2αリン酸化のレベルを、製造業者の推奨に従ってAlphaScreen SureFire eIF2α(p−Ser51)Assayキット(Perkin Elmer)を使用して決定した。プレートを、標準的なAlpha Screen設定を使用してEnvision Xcite Multilabel Readerで読み取った。
代謝標識
HEK293T細胞を、12ウェルプレートに蒔き、一晩回復させ、示される化合物で示される時間処置した。続いて、細胞を、20分間、メチオニン及びシステインを欠く示される化合物及び50μCiの35S−メチオニン(Perkin Elmer)を補充した培地に交換した。SDS−PAGEローディング緩衝液の添加によって細胞を溶解させた。溶解物を超音波処理し、等量をSDS−PAGEゲル(BioRad)に充填した。ゲルを乾燥させ、放射性メチオニン組み込みを、蛍光面への曝露によって検出し、Typhoon 9400 Variable Mode Imager(GE Healthcare)で視覚化した。
生細胞の画像化
GFP−IRE1を保持するT−REx293細胞を、Li et al,PNAS(45)に記載のように画像化した。
カスパーゼ3/7活性化
Hela細胞を、画像化の24時間前に0.4×10細胞/ウェルで96ウェルCorningプレートに播種した。実験の日に、DMEM培地を、適切な濃度の阻害剤及びERストレス誘導剤、ならびに1:1000希釈のカスパーゼ3/7試薬(Essen Bioscience#4440)を有するF12培地と置き換えた。細胞を、2時間間隔で70時間、IncuCyte FLR生細胞画像化システムで画像化した。総細胞数を定量化するために、Vybrant DyeCycle Green染色溶液(1μM)を、最後の−3/7スキャンの直後にウェルに直接添加し、最後の画像を取得する前に1時間インキュベートした。IncuCyte分析ソフトウェアを使用してデータを分析した。
qRT−PCR
U2OS細胞を96ウェルプレートに播種し、一晩回復させた。細胞を、示される化合物で示される時間処置し、溶解させ、製造業者の推奨に従ってPowerSYBR Green Cells−to−CTキット(Ambion)を使用してcDNAを合成した。反応をOpticon 2サーマルサイクラー(BioRad)で実行し、Opticon Monitor v3ソフトウェア(BioRad)で分析しあ。次のオリゴヌクレオチドを増幅反応に使用した:ヒトGADD34:5’−GTAGCCTGATGGGGTGCTT−3’(配列番号1)及び5’−TGAGGCAGCCGGAGATAC−3’(配列番号2);ヒトCHOP:5’−AGCCAAAATCAGAGCTGGAA−3’(配列番号3)及び5’−TGGATCAGTCTGGAAAAGCA−3’(配列番号4);ヒトGAPDH:5’−TGGAAGATGGTGATGGGATT−3’(配列番号5)及び5’−AGCCACATCGCTCAGACAC−3’(配列番号6)。
XBP1 mRNAスプライシングを測定するためのTaqManアッセイ
上述のようにPowerSYBR Green Cells−to−CT(商標)キット(Ambion)を用いて得られたcDNAを、Taqmanアッセイに使用して。TaqManアッセイは、iQ Supermix(BioRad)、250nMの各外部のプライマー、200nMのFAM−XBP1Uプローブ、または100nMのHEX−XBP1Sプローブを使用して設定した。次いで、反応を、リアルタイムDNA Engine Opticon 2 PCRサーマルサイクラー(BioRad)で実行し、Opticon Monitor v3ソフトウェア(BioRad)で分析した。ヒトXBP1unspliced/spliced(u/s)TaqManアッセイに用いた外部プライマーは次のものであった:5’−GAAGCCAAGGGGAATGAAGT−3’(配列番号7)及び5’−GAGATGTTCTGGAGGGGTGA−3’(配列番号8)。ヒトXBP1sまたはXBP1uに特異的なTaqManプローブは次のものであった:5’−FAM−CAGCACTCAGACTACGTGCACCTCTG−BHQ1−3’(配列番号9)及び5’−HEX−TCTGCTGAGTCCGCAGCAGGTGCA−BHQ1−3’(配列番号10)。当業者であれば、Taqmanプローブに使用される「HEX」、「FAM」、及び「BHQ−1」という用語の意味を理解するであろう。
RNA単離及び半定量的RT−PCR
処置または非処置HEK293T細胞からの全RNAを、製造業者の推奨に従ってTRIzol(Invitrogen)を使用して抽出した。500ngの全RNAを、SuperScriptVilo cDNA Synthesisキット(Invitrogen)を使用して逆転写した。cDNAをTE(pH=8)中に10分の1で希釈し、全反応物の1%をPCR増幅反応の鋳型として使用した。XBP1プライマーは、26−ヌクレオチドイントロンに隣接し、スプライシングアンプリコン(222bp)及び非スプライシングアンプリコン(248bp)の両方を産生する。PCR産物を、2.5%アガロース中で分解させた。以下のオリゴヌクレオチドを増幅反応に使用した:ヒトXBP1については5’−ACTGGGTCCAAGTTGTCCAG−3’(配列番号11)及び5’−GGAGTTAAGACAGCGCTTGG−3’(配列番号12);ヒトGAPDHについては5’−TGGAAGATGGTGATGGGATT−3’(配列番号13)及び5’−AGCCACATCGCTCAGACAC−3’(配列番号14)。
タンパク質分析
細胞をSDS−PAGEローディング緩衝液(1%SDS、62.5mM Tris−HCl pH6.8、10%グリセロール)中に溶解させた。溶解物を超音波処理し、等量をSDS−PAGEゲル(BioRad)に充填した。タンパク質をニトロセルロースに移し、0.1%Tween 20及び5%ウシ胎仔血清を補充したTris緩衝生理食塩水中に希釈した一次抗体でプローブした。以下の抗体を使用した:CREB−2(C−20)(1:800)(Santa CruzBiotechnologies);PERK(D11A8)(1:1000)、PERK(C33E10)(1:1000)、eIF2α(9722)(1:1000)、ホスホ−eIF2α(Ser51)(D9G8)XP(3398)(1:1000)(Cell Signaling Technology);XBP1s(C末端)(1:500)(BioLegend);M2 Flag(1:1000)(Sigma)。HRP複合体化した二次抗体(Amersham)を用いて、強化化学発光SuperSignal,Thermo Scientific)を使用して免疫反応性帯域を検出した。
免疫蛍光法
免疫蛍光法のための処理の18時間前に、U2OS細胞をSlide Flask(Thermo Scientific)に蒔いた。細胞(60%コンフルエント)を、15分間、PBS中4%パラホルムアルデヒドで固定した。次いで、細胞をPBSで3回すすぎ、0.3%Triton X−100で透過処理した。固定した細胞をPBSで3回すすぎ、0.1%Triton X−100及び5%正常ヤギ血清を補充したPBS中、室温で1時間ブロッキングした。次いで、ブロッキング緩衝液中、1:1000希釈で、抗CHOPマウスモノクローナル抗体(Cell Signaling Technology L63F7)とともに細胞を4℃で一晩インキュベートした。翌朝、スライドをPBST(PBS−0.1%Triton X−100)で3回(毎回5分間)洗浄した。次いで、スライドを、Alexa Dye 488で標識した抗マウス二次抗体(Molecular Probes)の1:500希釈物(ブロッキング緩衝液中)中、室温で1時間インキュベートした。次いで、スライドをPBSTでさらに3回洗浄した。次いで、細胞を、室温で10分間、ローダミンファロイジン(PBS中1:1,000)で対比染色して、アクチン細胞骨格を示した。最後に、Vectashield(Vector)封入剤を使用してスライドを封入し、Zeiss Axiovert 200M落射蛍光顕微鏡を使用して画像化した。
ポリソーム勾配
eIF2α(S51D)を発現するマウス胎児線維芽細胞(MEF)またはTREx−293細胞を、150mmのプレートに蒔き、80%コンフルエンスまで成長させた。次いで、細胞を、25nMのドキシサイクリンとともに14時間インキュベートし、続いて、示される時間、適切な化合物で処置した。溶解の1分前に、100μg/mlのシクロヘキシミドを細胞に添加した。細胞を、100μg/mlシクロヘキシミドを補充したPBSで2回洗浄した後、20mM Tris pH7.4、200mM NaCl、15mM MgCl、1mM DTT、8%グリセロール、100μg/mlシクロヘキシミド、1%Triton X−100、及びEDTA不含プロテアーゼ阻害錠(Roche)中に溶解させた。細胞を擦り落とし、収集し、257/8ゲージの針で粉砕し、ホモジネートを10,000×gで10分間遠心分離した。上清を10〜50%のスクロース勾配で充填し、150,000×gで2.4時間、SW40ローターで沈降させた。ピストン勾配分留装置(BioComp)を使用して勾配を分留し、254nmでのUV吸光度をUV−Monitor(BioRad)を用いて監視した。
ISRIBは、細胞運命に影響を及ぼし得る。内部接続されたシグナリング分枝を有するシグナリングネットワークとして、UPRは、細胞保護機能及びアポトーシス促進機能の両方を呈する。ERストレスに直面すると、PERKに媒介される翻訳の減弱が、ER内に転位される新たに合成されるタンパク質の負荷を低減することによる適応に寄与する(13)。さらに、転写制御因子ATF4の誘導は、ERにおけるタンパク質折り畳み能力を増加させる多数の遺伝子を上方制御する。これらの活性のいずれも、恒常性を再構築するように機能し、ERルーメンにおけるタンパク質折り畳み負荷とタンパク質折り畳み能力とのバランスをとっている。この推論は、PERKまたはATF4を欠くMEFならびに非リン酸化可能eIF2αノックインアレル(S51A)を保持するMEFによって示されるERストレスに対する感受性の増加によって裏付けられる(13、19、28)。それに一致して、ISRIBが、ERストレスを受ける細胞の生存率を低下させることを示す。これらの細胞において、ISRIBは、IRE1及びATF6活性化を持続させ、PERKシグナリングの不在下ではERストレスが緩和されないままであることを示す。一部の癌細胞は、活性化UPRを維持してそれらの生存を助けるため、ISRIBは、癌化学療法に新しい治療的アプローチを提供し得る。それに一致して、PERK特異的阻害剤は、ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルにおいて、抗腫瘍活性を示す(29)。ERストレスとISRIBとの間の有害な相乗効果は、一般に、癌細胞、特に、増加した分泌負荷及び増加した基礎ERストレスレベルを有する分泌系に由来するもの(黒色腫、ならびに膵臓癌及び乳癌を含む)を殺滅させるのに有利であり得る。
重要な事に、eIF2αリン酸化の下流で作用することにより、ISRIBは、複数のストレスエフェクター(すなわち、全てのeIF2αキナーゼ)を遮断する。腫瘍成長中、低酸素条件及び栄養の欠如はPERK及びGCN2の両方を活性化させ、PERK−/−またはGCN2−/−MEFは、マウス異種移植片モデルにおいてそれらの野生型対応物よりも著しく小さい腫瘍を生じさせる(30、31)。したがって、いずれのキナーゼも、腫瘍発達において生存促進の役割を有する。両方のキナーゼによるシグナリングを遮断することによって、ISRIBは、腫瘍細胞の細胞適合性を低減させるのに有益であり得る。
多発性骨髄腫異種移植片モデルにおける結果は、ISRIBが、RPMI 8226細胞から生じる皮下形質細胞腫において抗腫瘍活性を有することを示唆する(図22)。この実験において、腫瘍保持マウスに経口投与したISRIBは、腫瘍成長速度に有意な低減をもたらした。研究の終了時には、ISRIBを投薬した動物において腫瘍寸法に50%の低減があった。
C.記憶研究
ISRIBによる翻訳の減弱の逆転は、慢性小胞体(ER)ストレスによるPERK活性化を受ける細胞の生存率を相乗的に低減させる。eIF2αリン酸化は、脳内の新たなタンパク質の合成を調節することによって、記憶固定に関係している。顕著なことに、ISRIBを注射した野生型マウスは、空間及び恐怖に関連する学習の有意な強化を示す。これらの結果は、正常な動物における記憶固定が、本質的にISRによって制限されること、及びISRIBがこの制限を解放し得ることを示す。このように、ISRIBは、認知障害の理解及び治療に貢献することが見込まれる。
8〜10週齡の雄性C57BL/6Jマウスを挙動実験に使用した。食餌及び水を自由に与え、マウスを12:12時間の明/暗サイクル(08:00時間点灯)で保った。全ての手順は、Canadian Council on Animal Careのガイドラインを順守した。
モーリス水迷路
マウスを、直径10cmのプラットフォームが隠された直径100cmの水プールにおいて訓練した。マウスを実験の3日前に毎日訓練し、訓練プロトコルは、1日1回の水泳試行で構成された。各マウスは、隠されたプラットフォームを見つけるまでか、または120秒間泳がせ(穏やかにプラットフォームヘと導いた場合)、そこに10秒間滞在させた後、ケージに戻した。水泳試行の直後に、マウスにISRIB(生理食塩水中0.25mg/kg、1%DMSO)を腹腔内注射した。プローブ試験については、プラットフォームを除去し、各マウスを60秒間泳がせながら、その水泳の軌跡をビデオ追跡システム(HVS Image,Buckingham)で監視した。
状況恐怖条件付け
マウスを3日間訓練した後、ISRIB(生理食塩水中0.25mg/kg、1%DMSO)を4日連続で毎日腹腔内注射した。最後の注射の1時間後に、2分間の状況探査に続き、1秒間0.35mAの足ショックを1回与えることから構成されるプロトコルで訓練した。マウスは、ショックの1分後にホームケージに戻した。訓練の1及び24時間後に、動物を条件付け状況に4分間置くことによって状況恐怖記憶に関してマウスを試験した。すくみの発生を、5秒間隔で、「すくみ」または「すくみなし」のいずれかとしてスコア付けした。すくみの割合は、合計の5秒間隔の数で除した、すくみが観察された間隔の数を示す。スチューデントt検定及び一元配置ANOVAによって統計学的分析を行った後、テューキーの事後検定を比較して群間の比較を行った。
カニューレ挿入及び音恐怖条件付け
雄性スプラーグドーリーラット(275〜350g)を、Migues et al,2010(46)に記載のようにカニューレ挿入に使用した。ISRIB(0.05mg/ml、5μl)を、音恐怖条件付け訓練の直後に扁桃の両側に注入した。注入は、0.4μl/分の速度で、プラスチック管でHamiltonシリンジに接続された微量注入器(28ゲージ)を用いて行った。ISRIBを含有する溶液をカニューレの先端から組織内に放散させるために、微量注入器をさらに1分間カニューレに入れたままにした。音恐怖条件付けの訓練プロトコルは、2分間の状況A探査の後、音(2800Hz、85dB、30秒)と足ショック(0.75mA、1秒)の同時終了との組み合わせから構成された。ラットを、ショックの1分後にホームケージに戻した。音恐怖記憶の試験は、2分間状況B(CS前)に慣れさせた後、音の提示(CS)(2800Hz、85dB、30秒)から構成された。すくみ時間を測定し、すくみの割合を計算した。実験の最後に、カニューレの配置を、光学顕微鏡下で、フォーマル−チオニン(formal−thionin)で染色した50μmの脳切片を試験することによって調べた。
ISRIBは、齧歯類における長期記憶を向上させる。eIF2α(+/S51A)ヘテロ接合マウスは、強化された記憶を呈するが、脳錐体細胞におけるeIF2αキナーゼPKRの誘導は、記憶を損傷する(21、22)。これらの観察に基づいて、ISRIBでのマウスの処置が、記憶に影響を及ぼすかどうかに疑問を抱いた。ISRIBは、薬物動態プロファイリング実験において好ましい特性を示し、インビボ研究で十分なバイオアベイラビリティを示した(表1)。記憶に対するISRIBの効果を探求するために、マウスにISRIBを腹腔内注射し、海馬依存性空間学習を試験した。この目的で、動物に、視覚的手がかりを隠れて沈んだプラットフォームの位置と関連付けることを学習させる。モーリス水迷路においてマウスを訓練した。記憶強化を求めていたため、弱い訓練プロトコルを使用した。図6aに示されるように、ISRIB処置マウスは、ビヒクル処置対照(68.1±20秒、p<0.05)よりも有意に早く、隠れたプラットフォームに到達した(5日間の訓練後の逃避時間=16.4±4.8秒)。違いは、3日目及び4日目までにすでに顕著であった。これらの結果と一致して、ISRIB処置マウスは、訓練セッションの最後に行われたプラットフォームをプールから取り除いた「プローブ試験」において標的象限を有意に選択し(p<0.05、図6b)、プラットフォーム位置の横断の増加を示した(p<0.05、図6c)。
次に、eIF2αリン酸化が役割を果たすとも考えられている異なる種類の海馬依存性学習を表す、状況恐怖条件付けを試験した(22)。これらの実験において、特定の環境状況(異なるケージ)と足ショックとを組み合わせた。この事例において、状況は、「条件刺激、CS」として機能し、「非条件刺激、US」である足ショックと関連付けられている。ISRIB処置マウスは、ビヒクル処置マウスと比較して、訓練24時間後に条件環境を提示したときにすくみの増加を示した(p<0.05、図6d)。短期記憶(1時間)では、これらの2つの処置の間に差は観察されなかった。これらを合わせて、ISRIBでの処置は、海馬依存性の空間学習及び海馬依存性状況恐怖条件付けの両方を強化すると結論付ける。
脳のことなる領域と関連する学習を試験するために、扁桃に依存する音恐怖条件付けに対するISRIBの効果を探求した。この種類の学習では、音(CS)を足ショック(US)と組み合わせる。これらの実験において、ISRIBまたはビヒクルを、カニューレ挿入によってラットの扁桃に直接注射した。ISRIB処置ラットは、24時間で、音(CS)を提示したときのすくみのレベルに、ビヒクル注射ラットを上回る有意な増加を示した(長期記憶、p<0.05、図6e)。対照的に、3時間(短期記憶)ではえISRIB処置ラットとビヒクル処置ラットとの間に差は観察されなかった。予測した通り、ISRIB処置ラット及びビヒクル処置ラットの両方が、訓練前(CS前)には同様のすくみ応答を示した。合わせると、これらのデータは、長期記憶が、ISRIB処置動物において選択的に強化されることを示唆する。
ISRIB及び脳の機能。ヒト脳におけるeIF2/eIF2B機能の重要性は、これらの因子における突然変異によって引き起こされる家族性疾患によって強調される。一例としては、白質消失疾患(VWM)としても知られる、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調(CACH)があり、これは、eIF2Bの異なるサブユニットにおける突然変異に位置付けられている(32)。第2の例は、家族性知的障害症と、eIF2複合体のγサブユニットにおける突然変異とを関連付ける(33)。
マウスにおける数種類の遺伝学的証拠は、eIF2αリン酸化のリン酸化依存性制御が、シナプス可塑性(脳切片における長期増強の遅延(L−LTP)によって評価される)及び記憶固定(動物における挙動課題で評価される)の制御にとって極めて重要な中心であることを示唆する。具体的には、GCN2またはPKRを欠くマウス及び低減されたeIF2αリン酸化レベルを有する非リン酸化可能eIF2α(S51A)がヘテロ接合型のマウスにおいて、L−LTP誘導の閾値が低減され、記憶固定が強化される(22、34、35)。本明細書に示すように、ISRIBは、細胞をeIF2αリン酸化に非感受性にすることによって、挙動課題におけるこれらの遺伝子操作を薬理学的に表現型模写する。それに一致して、PKR阻害剤によるマウスの処置は、記憶固定を強化することが報告され、逆に、eIF2αリン酸化を延長する阻害剤であるサルブリナル(salubrinal)は、L−LTP及び記憶固定を遮断することが報告された(22、35)。
eIF2αリン酸化は、全体的な翻訳の減少及びATF4 mRNAを含む選択mRNAの翻訳上方制御という遺伝子発現に対して二重の効果をもたらす。いずれも、L−LTP及び記憶に対する観察された効果を説明するために重要であり得る。新たなタンパク質合成が記憶固定に必要とされること、及びATF4が、CREBに媒介される「記憶遺伝子」の転写を抑制することは、以前から理解されている(36、37)。実際に、記憶固定におけるATF4のこの後者の機能は、アメフラシから齧歯類まで進化的に保存されている(38〜40)。全体的な翻訳を有意に変化させない、eIF2αリン酸化レベルの少しの生理学的増加が、ATF4の誘導には十分であるため、この転写因子の産生は、おそらくは異なるeIF2αキナーゼの選択的な活性化によって、神経細胞において細かく調整され得る。ISRIBの観察された効果は、したがって、 ERストレス誘導物質に起因する高いレベルとは異なる、比較的低いレベルの制御性リン酸化によって引き起こされる効果に打ち勝つことによってもたらされ得る。この推論を考慮して、治療領域は、長期毒性結果が生じることなく記憶強化剤としてのISRIBの効果が引き出され得るところに存在し得る。
ISRIBは、記憶固定を増加させ、脳の学習能力の薬理学的強化を可能にする。したがって、進化は、最大限に最適化されたプロセスに達さず、記憶固定に分断を課した(eIF2αリン酸化によって)。この機序は、記憶を、長期記憶に送る前に分類することの重要性を強調し得る。実際に、eIF2αリン酸化はまた、脳のPERKの除去が挙動柔軟性を損傷することを示す研究によって示されるように、記憶の動的再構築においても役割を果たす(41)。我々の発見は、ISRIBまたは関連する活性を有する化合物が、これらの高次脳機能を解読する非常に有益なツールとして機能し得、またおそらくは記憶損傷と関連する疾患における記憶の改善を達成する治療剤として有益であり得るという可能性を高める。
D.ISRIBの合成
一般方法
市販入手可能な試薬及び溶媒を、受け取ったままで使用した。Silicycle SiliaSep(商標)カートリッジとともにBiotage Isolera Fourフラッシュ精製システムを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。H NMRスペクトルを、Varian INOVA−400 400MHz分光計で記録した。化学シフトは、残りの溶媒ピークに対するδ単位(ppm)で報告する。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告する。LCMS分析は、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器を備えるWaters 2795分離モジュール、Waters 2424 ELS検出器、Waters micromass ZQシングル四重極質量検出器、及びXBridge C18カラム(5μm、4.6×50mm)を使用して実行した。
ビスグリコールアミドの合成
トランス−ISRIB:2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1r,4r)−4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]シクロヘキシル]アセトアミド
テトラヒドロフラン:水(1:1、1ml)中の(1r,4r)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(20mg、0.18mmol)の混合物に、炭酸カリウム(73mg、0.53mmol)及び4−クロロフェノキシアセチル塩化物(56μl、0.36mmol)を連続的に添加した。酸塩化物を添加すると、白色の固体が即座に形成された。反応混合物を、周囲温度で30分間激しく攪拌した。水(2.5ml)を添加した。混合物を激しくボルテックスrした後、遠心分離し、水を傾瀉した。この洗浄プロトコルを硫酸水素カリウム(1%水溶液、2.5ml)、水(2.5ml)、及びジエチルエーテル(2×2.5ml)で繰り返した。結果として得られた湿式の白色固体を、ジクロロメタン/メタノール(10/1、10ml)中に部分的に溶解させ、Autochem 4.5mL反応管を通して重力濾過しすることによって、乾燥させた。溶解しなかった残りの生成物を、ジクロロメタン(4×4.5ml)を添加し、重力濾過を行うことによって、湿式フィルタケーキから抽出した。合わせた濾液を、回転式蒸発装置を使用して濃縮して、51mg(65%)の標題化合物を白色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=9.0Hz,4H),6.94(d,J=9.0Hz,4H),4.42(s,4H),3.55(br.s.,2H),1.73(br.d,J=5.9Hz,4H),1.30(quin,J=10.5Hz,4H);LC−MS:m/z=451[M+H,35Cl×2]+,453[M+H,35Cl,37Cl]
シス−ISRIB: 2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1s,4s)−4−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]シクロヘキシル]アセトアミド
テトラヒドロフラン:水(1:1、1ml)中の(1s,4s)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(21μl、20mg、0.18mmol)の混合物に、炭酸カリウム(73mg、0.53mmol)及び4−クロロフェノキシアセチル塩化物(56μL、0.36mmol)を連続的に添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間激しく撹拌した後、30mLの1:1ジクロロメタン:KHSO(10%水溶液)に分割した。有機層を分離した後、水(1×10ml)及びブライン(1×10ml)で連続的に洗浄し、次いでAutochem 4.5mL反応管を使用した重力濾過によって乾燥させた。濾液を濃縮し、最少量のジクロロメタン(約2ml)を使用してSilicycle 4g SiOカラムに充填した。生成物を、ジクロロメタン中のアセトン(0%〜50%)で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、56mg(71%)の標題化合物を白色の固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d)δ7.76(d,J=7.0Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,4H),6.94(d,J=9.0Hz,4H),4.47(s,4H),3.70(br.s.,2H),1.44−1.67(m,8H);LC−MS:m/z=451[M+H,35Clx2],453[M+H,35Cl,37Cl]
E.タンパク質発現の増加
本明細書に記載される化合物(例えば、ISRIB)は、全体的なタンパク質翻訳を増加させることによって、抗体産生細胞またはハイブリドーマ等の細胞系におけるタンパク質産生(例えば、抗体)を増加させるために使用することができる。ISRIBはまた、無細胞系(ウサギ網状赤血球またはHelaインビトロ翻訳系)における組み換えタンパク質産生を増加させるために使用する事もできる。ISRIBは、翻訳開始に対するeIF2αリン酸化の効果を遮断し、したがって、このリン酸化事象が通常は抑制を課す細胞における全体的な翻訳を強化する。抗体を産生し分泌する多発性骨髄腫細胞にうおいて、ISRIBの添加が、ERストレスを受ける細胞及びストレスを受けない細胞の両方における翻訳の増加をもたらすことを示した(それぞれ、図23a及び23b)。全体的な翻訳を増加させることによって、ISRIBの添加は、抗体産生の増加を可能にし得る。ISRIBは、ウサギ網状赤血球インビトロ翻訳系において外来的に付加されるmRNAの翻訳を強化する(図24)。

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本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示目的にすぎないこと、ならびにそれを踏まえた種々の修正または変更が当業者に提案され、かつ本明細書及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれるであろうことが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。



  1. 統合的ストレス応答関連疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
    を有し、式中、
    環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
    、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、
    z2及びz4は、独立して、0または1であり、
    z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、前記方法。

  2. eIF2αのリン酸化と関連する疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
    を有し、式中、
    環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
    、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、
    z2及びz4は、独立して、0または1であり、
    z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、前記方法。

  3. 前記疾患は、癌、神経変性疾患、白質消失疾患、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調、または知的障害症である、請求項1に記載の前記方法。

  4. 前記疾患は、癌である、請求項3に記載の前記方法。

  5. 前記疾患は、神経変性疾患である、請求項3に記載の前記方法。

  6. 前記疾患は、白質消失疾患である、請求項3に記載の前記方法。

  7. 前記疾患は、CNSミエリン形成不全を伴う小児運動失調である、請求項3に記載の前記方法。

  8. 前記疾患は、知的障害症である、請求項3に記載の前記方法。

  9. 炎症性疾患の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
    を有し、式中、
    環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
    、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、
    z2及びz4は、独立して、0または1であり、
    z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、前記方法。

  10. 前記炎症性疾患は、神経性炎症と関連する、請求項9に記載の前記方法。

  11. 前記炎症性疾患は、外科手術後の認知機能障害である、請求項9に記載の前記方法。

  12. 前記炎症性疾患は、外傷性脳損傷である、請求項9に記載の前記方法。

  13. 患者における長期記憶を改善する方法であって、前記患者に、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
    を有し、式中、
    環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
    、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、
    z2及びz4は、独立して、0または1であり、
    z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、前記方法。

  14. 細胞またはインビトロ発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であって、前記細胞または発現系に、化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記化合物は、式
    を有し、式中、
    環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
    、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、
    z2及びz4は、独立して、0または1であり、
    z5及びz6は、独立して、0〜5の整数である、前記方法。

  15. 前記化合物は、式
    を有する、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  16. 及びLは、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記方法。

  17. 及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記方法。

  18. 及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記方法。

  19. 及びLは、独立して、置換または非置換メチレンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記方法。

  20. 及びLは、独立して、結合である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記方法。

  21. 及びLは、独立して、非置換アルキレンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記方法。

  22. 前記化合物は、式
    を有し、式中、
    及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH,−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO,−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH,−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    b及びdは、独立して、0または1である、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  23. 前記化合物は、式
    を有する、請求項22に記載の前記方法。

  24. b及びdは、1である、請求項22に記載の前記方法。

  25. 及びRは、水素である、請求項22に記載の前記方法。

  26. 前記化合物は、式
    を有する、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  27. 及びRは、水素である、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  28. 及びRは、=Oである、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  29. は、L2A−L2B−L2Cであり、式中、L2Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L2Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L2Cは、結合、−O−、または−NH−である、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  30. 2Aは置換もしくは非置換フェニルに結合され、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である、請求項29に記載の前記方法。

  31. は、L4A−L4B−L4Cであり、式中、L4Aは、置換もしくは非置換フェニルに結合され、L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L4Cは、結合、−O−、または−NH−である、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  32. 4Aは置換もしくは非置換フェニルに結合され、L4Aは結合であり、L4Bは非置換メチレンであり、L4Cは−O−である、請求項31に記載の前記方法。

  33. 及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  34. z5及びz6は、独立して、0〜2である、請求項1〜14のうちの1項に記載の前記方法。

  35. 前記化合物は、式
    を有し、R5.1及びR6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
    であり、
    5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
    である、請求項1〜14のうちの1つに記載の前記方法。

  36. 5.1及びR6.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルであり、
    5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである、請求項35に記載の前記方法。

  37. 5.1及びR6.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHであり、
    5.2及びR6.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである、請求項36に記載の前記方法。

  38. 前記化合物は、
    である、請求項1〜14のうちの1つに記載の前記方法。

  39. 前記化合物は、
    である、請求項1〜14のうちの1つに記載の前記方法。


  40. を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    環Aは、置換もしくは非置換シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換アリーレンであり、
    、L、L、及びLは、独立して、結合、−NH−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    、R、R、R、及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH、−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−C(NN)CF、−C(NH−NH)CF、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、−N、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    及びRは、独立して、=NR、=O、または=Sであり、
    z2及びz4は、独立して、0または1であり、
    z5及びz6は、独立して、0〜5の整数であるが、
    ただし、前記化合物が、
    でないことを条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。

  41. 前記化合物は、式
    を有する、請求項40に記載の前記化合物。

  42. 及びLは、独立して、結合または置換もしくは非置換アルキレンである、請求項40に記載の前記化合物。

  43. 及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、請求項40に記載の前記化合物。

  44. 及びLは、独立して、置換または非置換C−Cアルキレンである、請求項40に記載の前記化合物。

  45. 及びLは、独立して、置換または非置換メチレンである、請求項40に記載の前記化合物。

  46. 及びLは、独立して、結合である、請求項40に記載の前記化合物。

  47. 及びLは、独立して、非置換アルキレンである、請求項40に記載の前記化合物。

  48. 前記化合物は、式
    を有し、式中、
    及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH,−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO,−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH,−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    b及びdは、独立して、0または1である、請求項40に記載の前記化合物。

  49. 前記化合物は、式
    を有する、請求項48に記載の前記化合物。

  50. b及びdは、1である、請求項48に記載の前記化合物。

  51. 及びRは、水素である、請求項48に記載の前記化合物。

  52. 前記化合物は、式
    を有する、請求項40に記載の前記化合物。

  53. 及びRは、水素である、請求項40に記載の前記化合物。

  54. 及びRは、=Oである、請求項40に記載の前記化合物。

  55. は、L2A−L2B−L2Cであり、式中、L2Aは、置換または非置換フェニルに結合し、L2Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L2Bは、結合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、L2Cは、結合、−O−、または−NH−である、請求項40に記載の前記化合物。

  56. 2Aは置換または非置換フェニルに結合し、L2Aは結合であり、L2Bは非置換メチレンであり、L2Cは−O−である、請求項55に記載の前記化合物。

  57. は、L4A−L4B−L4Cであり、式中、L4Aは、置換または非置換フェニルに結合し、L4Aは、結合、−O−、−S−、−NH−、−S(O)−、または−S(O)−であり、L4Bは、結合または置換もしくは非置換アルキレンであり、L4Cは、結合、−O−、または−NH−である、請求項40に記載の前記化合物。

  58. 4Aは置換または非置換フェニルに結合し、L4Aは結合であり、L4Bは置換メチレンであり、L4Cは−O−である、請求項57に記載の前記化合物。

  59. 及びRは、独立して、水素、ハロゲン、−OCH,−OCHPh、−C(O)Ph、−CH、−CF、−CCl、−CN,−S(O)CH、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−C(O)CH、−CH(CH、−CCSi(CH、−CCH、−CHCCH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCH、−OCF、−OCHF、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項40に記載の前記化合物。

  60. z5及びz6は、独立して、0〜2である、請求項40に記載の前記化合物。

  61. 前記化合物は、式
    を有し、R5.1及びR6.1は、独立して、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
    であり、
    5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CN、−N、置換もしくは非置換C−Cアルキル、置換もしくは非置換2〜4員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換5〜6員ヘテロアリール、
    である、請求項60に記載の前記化合物。

  62. 5.1及びR6.1は、独立して、ハロゲン、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルであり、
    5.2及びR6.2は、独立して、水素、ハロゲン、−CCSi(CH、−NO、非置換C−Cアルキル、または非置換C−Cハロアルキルである、請求項61に記載の前記化合物。

  63. 5.1及びR6.1は、独立して、−Cl、−I、−CF、−CH、または−CCHであり、
    5.2及びR6.2は、独立して、水素、−Cl、−F、−I、−CCSi(CH、−CF、−NO、−CH、または−CCHである、請求項62に記載の前記化合物。

  64. 薬学的に許容される賦形剤と、請求項40〜63のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物。

 

 

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