分類を支援するための分析法

 

本発明は、分類を支援するための分析法、分析法のための分析パラメータY、E、l、σを決定するための確定法、コンピュータプログラム製品、および分類を支援するための光学分析システムに関し、そのシステムを用いて、第1および第2の較正データに基づいて分析パラメータY、E、l、σを定義することができる。これらのパラメータは:判別分析に従って分類支援を提供し、特に有機分散液の光学的特徴iの測定値Pに基づいて、分類、特に病気診断のためのその情報内容を、閾値Yと比較して、分類提案または診断提案を可能にする。

 

 

本発明は、分類支援のための分析法、分析法のパラメータを決定するための確定法(ascertainment method)、およびコンピュータプログラム製品(computer program product)、ならびに光学分析システムに関する。
医学分野において、光学分析システムおよび光学法が、一方としての分散媒体および他方としての分散相からなる有機分散液(organic dispersion)を光学的に分析するために使用される。分散相は、一般に、粒子、特に有機物質、例えば細胞または細胞成分を含む。分散媒体は、分散相を含む、それを希釈する、または別の形でそれを受け取る媒体として理解することができ、例えば血漿である。
分散液の成分の分析は、光学法を使用して行うことができ、ここで、光ビーム、特にレーザビームが、分散液中に合焦され、その後、様々な光学的特徴(optical feature)に関して検査される。このようにして、分散液の特定の特徴に関する測定値を確定することができる。
光源からなる分析システムであって、光源の光が分散液循環ユニット(フローセル)中に合焦されて、その後分析される分析システムが、(特許文献1)から知られている。分析は、特に、分散液中に吸収される使用される光の波長のスペクトルの特定に関する。他方、分散液、特に分散液中に含まれる粒子、例えば赤血球、白血球、または血小板の特定の特性を推定するために、近視野および遠視野での回折特性が記録される。従来技術から知られているような光学的な血液学的検査は、有利には自動で行うことができ、分散液の様々な光学的特徴が検査される。しかし、光学分析法は、分散液に関して抽出可能な情報内容を制限する。白血球および赤血球または血小板の吸収挙動または頻度値(frequency value)に関して情報項目(items of information)を得ることができるが、抽出される情報内容は、多くの医学的診断を実施するには依然として不十分である。
例えば、マラリア診断の場合、患者の血液試料は、分散液として自動的に検査することができず、研究所で顕微鏡下で手作業で検査しなければならない。マラリア診断のための現在最良の方法(至適基準)は、スライド上または2つのスライド間の血液塗抹標本である。マラリア寄生虫は、薄いおよび厚い血液塗抹標本を用いて光学顕微鏡によって検出される。診断の精度は、血液塗抹標本の品質、および研究所の職員の経験に大きく依存する。
寄生虫によって感染した赤血球に関しては、顕微鏡下で認識することができる特別なリング形状が特徴的であるが、信頼性の高い診断は、血液試料の分散液中で十分な数のこれらのリング形状の赤血球をカウントすることができる場合にのみ保証される。このカウント実験に基づいて、医師は、重大またはそれほど重大でないマラリア感染であると認識することができる。残念ながら、顕微鏡下でリング形状の赤血球をカウントするのは非常に退屈であり、手間がかかり、誤りが生じやすく、したがって、マラリア診断はコストがかかり、非常に精度が低い。加えて、様々な研究所が、カウントされたリング形状の赤血球に関して異なる範囲を様々な表記で表す。このようにして、標準化された信頼できるマラリア診断、または他の病気もしくは陰性状態の診断を高い信頼性で実施することができる方法に関わる問題も生じている。
国際公開WO00/58727号
本発明は、より正確な言明、特に診断および分類が分散液に関して可能であるように、光学分析法の情報内容を改良する光学分析法を提供するという目的に基づく。
この目的は、本発明によれば、請求項1に記載の分類支援のための分析法、請求項7に記載の分析法の分析パラメータを決定するための確定法、請求項13に記載のコンピュータプログラム製品、および請求項14に記載の光学分析システムによって実現される。
本発明によれば、分類支援のための分析法は、
分類すべきテスト分散液の光学的特徴に関する測定値(P)を確定する工程であって、テスト分散液は、分散媒体、特に血漿と、分散相とから形成され、分散相は、細胞または細胞成分、特に有機物質を有する工程と、
によって定義される分類インデックスYを計算する工程とを含み、
ここで、分類インデックスYは、テスト分散液の光学的特徴iの数n、それぞれの光学的特徴iの有意性パラメータ(significance parameter)l、それぞれの光学的特徴iの平均値E、およびそれぞれの光学的特徴iの標準偏差σに依存する。
分類インデックスは、分散液、特に有機分散液に関して分類を実施できるようにする情報を与える目的で提供される。分類は、この場合、様々な医学、技術の分野、または確率理論もしくは同様の分野からのものでよい。あり得る分類は、例えば、病気の有無、同様にまた、最も全般的な意味で理解される特性の有無である。この場合、クラスの数は、それらの技術分野と同様にあまり制限されず、したがって、2つ、3つ、または多数の分類区分(classification alternatives)が可能であり、分類インデックスによって示すことができる。
加えて、分類インデックスによる分類は提案とみなすことができ、このような提案は、特定の確率で正確であるが、必ずしも存在する必要はない。したがって、分類インデックスは、分散液の分類を提案することが可能であるが、この提案は、特定の、理想的に低い確率での個々の場合に関しては当てはまらない。
分散媒体は、分散相に関連付けられる細胞または細胞成分も分散媒体の移動によって輸送することができるように分散相を受け取ることが可能な媒体、特に液体媒体として理解される。例えば、分類すべきテスト分散液、例えば血液試料の場合、光学的特徴に関する測定値の光学的確定中に流動状態で保つことが有利である。このようにすると、一方では、統計的な考察に必要とされるテスト分散液の完全な混合を保証することが可能であり、または代替として、分散液の本来的に引き起こされる変化、例えば血液分散液の場合には凝血を回避することが可能である。
分類インデックスは、テスト分散液のいくつかの光学的特徴に依存する。測定値は、テスト分散液の光学的特徴に割り当てられ、それにより、割り当てられた測定値の測定によって、テスト分散液の特定の情報内容を推定することができる。光学的特徴は、例えば、特定の体積単位中の特定の細胞、例えば赤血球や白血球などの数でよい。しかし、上記の細胞の形状または吸収特性に関する光学的特徴でもよい。この特徴の列挙は、網羅的なものではない。
光学的特徴自体は、明白な分類、インデックス化、または診断を可能にせず、したがって、単一の光学的特徴は、貴重な情報項目をほとんど提供しない。しかし、それにも関わらず、光学的特徴は、それ自体、分類に関して特定の有意性を有する。分類のための支援を得るために、この分類に関して特定の有意性を有することがあるいくつかの特定の光学的特徴を選択することが有利である。実施形態のそれぞれの分類の問題に応じて、光学的特徴の選択に関して技術的背景または従来の技術的知識を使用することができ、次いで、それらの光学的特徴の測定値を、分類支援のための分析法に関する基礎として使用することができる。これらの基本的な光学的特徴を、本明細書では以後、特徴セットとも呼ぶ。例えば、マラリア診断支援の場合のテスト分散液の血液試料の場合、赤血球に関連して生じる光学的特徴が使用される。これは、同様に赤血球が検査される従来の顕微鏡ベースの診断支援からのものである事前知識によって確立することができる。しかし、テスト分散液の他の成分に関係する他の光学的特徴を特徴セットに徐々に加えることができ、または特徴セットに既に関連付けられている特徴を、情報内容の有意性に基づいて除去することができる。したがって、光学的特徴は、赤血球に関係するが、マラリアに関する情報的パワー(informative power)を有さず、したがって特徴セットから除去することができることが分かる。逆に、例えば、赤血球と相互作用する、したがってマラリア寄生虫侵襲(parasitic malaria infestation)にも役割を担う細胞に関する光学的特徴は、その光学的特徴がマラリア診断支援に関して考慮に入れられることにより、その有意な情報内容が分類支援のための分析法に提供されるように、対応する光学的特徴を介して寄与することがある。
有意性パラメータがそれぞれの場合光学的特徴に割り当てられ、この有意性パラメータは、その絶対値および/またはその符号によって、それぞれの光学的特徴の測定値が分類インデックスに対する効果をどの程度有するかを示すことができる。さらに、有意性パラメータに基づいてランク付けを確立することができ、それに基づいて、分類や診断などのための特徴の重要性が示される。有意性パラメータに基づいて、分類支援のための分析法に関して、光学的特徴の測定値が特徴セット内で依然として有利に使用されるかどうかを認識することも可能である。分類支援のための分析法の1つの目標は、重要なものとして識別すべき光学的特徴に関する有意性パラメータのできるだけ最も正確な決定である。
さらに、分類インデックスは平均値に依存し、ここで、個々の平均値をそれぞれ光学的特徴に割り当てることができる。平均値は、較正データから得られるそれぞれの光学的特徴の測定値の平均値である。分類インデックスは、特に、テスト分散液の確定された測定値と、光学的特徴に関する平均値との差に依存し、それによって、確定された測定値は、平均値から離れれば離れるほど、分類インデックスに強く影響を及ぼす。
さらに、分類インデックスは、それぞれの光学的特徴の標準偏差に依存し、それにより、考慮すべき光学的特徴の測定値の自然分散(natural variance)を考慮に入れたスケーリングが実現され、したがって、測定値の自然分散が分類インデックスに影響を及ぼすことはあり得ず、それと同時に、分類インデックスの式における和の加数(summand)同士の不均衡が生じない。
分類支援のための分析法の1つの有利な実施形態では、光学的特徴の平均値、および光学的特徴の測定値の標準偏差は、第1の較正データに基づいて確定されており、第1の較正データは、陰性分類を有する分散液から導出され、特に第1および第2の較正データから導出され、第2の較正データは、陽性分類を有する分散液から導出される。この実施形態では、分類に関してクラスが2つだけ提供される。例えば、病気診断における分類支援のための分析法では、テスト分散液が病気の患者からのものか、または健康な患者からのものかに関する言明が単に必要とされる。したがって、それに関して、テスト分散液が陽性分類に割り当てられるか、または陰性分類に割り当てられるかの事前知識と共に、特定の光学的特徴の測定値の平均値が考慮に入れられる。例えば、平均値は、陰性分類であることが分かっている光学的特徴の測定値を使用して生成することができる。病気診断の場合、これは、健康な患者の平均値を使用する較正にある程度対応する。したがって、この平均値からのテスト分散液の測定された測定値の偏差が、分類に関して関連がある情報内容として評価される。テスト分散液の確定された測定値が平均値に非常に近いまたは平均値と同じである場合、したがって関連の光学的特徴は寄与を提供しない。
第1の較正データは、陰性分類を有する分散液から導出することができるが、代替として、陽性分類を有する分散液から導出することもできる。したがって、第2の較正データは、各場合に、第1の較正データのものとは異なる分類に関連付けられる。
基本的には、最適な分類支援に必要とされる統計的な情報的パワーを保証するために、較正データは、理想的には多様な分散液で確立された、分散液に関して測定された光学的特徴の測定値から確定される。これらの較正データは、例えばマラリア診断の場合には、血液塗抹標本および顕微鏡によるその評価によって、従来技術の分類法によって確定されていることがある。さらに、較正データは、様々な分類の十分な数の分散液、理想的にはそれぞれの分類に関して本質的に等しい数のデータセットに基づくべきである。
有意性パラメータは、有利には、判別分析(discrimination analysis)によって第1および第2の較正データから導出され、特に、判別分析でベイズ理論が使用される。
判別分析では、分類インデックスは、ランダムな変数と解釈され、分類の存在の確率は、分類インデックスの頻度に対してプロットすることができる。このようにすると、分類インデックスは確率分布を供給し、これは、陽性およびまた陰性分類を有するテスト分散液をどちらも含み、または一般に、全ての提供される分類を使用する。判別分析は、分類インデックスにわたる確率分布に基づいて、正確な分類をもたらす決定がどのように成されるべきかを表す。
1つの特別な実施形態では、分類規則を指定することができ、それに基づいて、分類インデックスの値範囲を特定の分類に割り当てることができる。2クラス分類(陽性/陰性、良/不良、マイナス/プラス)の特別な場合には、分類インデックスに関して閾値を指定することもでき、この閾値は、分類インデックスの値範囲を2つの区間に分割し、したがってやはり分類規則をもたらす。病気診断の例示的実施形態では、指定された閾値未満に値が下がる場合には、陰性診断を提案することができ、閾値を超えた場合には、陽性診断を提案することができる。
例えばベイズ理論を使用することができ、その際、事前および事後確率も計算に組み込むことができる。この場合、理論が有効になるように、信頼性の高い事前確率の十分な知識または較正データを提供しなければならない。この場合、事前知識によって推定される確率は事前確率とみなされ、後で計算された確率は事後確率とみなされる。この場合、テストデータへの焦点(focal point)の距離が考慮に入れられるべきである。
1つの有利な実施形態では、光学的特徴の測定値の平均値は、第1および/または第2の較正データの複数の測定値の算術平均である。代替として、光学的特徴に関する測定値の平均値は、1次元または他次元空間内での点群の焦点でもよい。
好ましくは、第1の較正データの平均分類インデックス、特に第1の焦点、および第2の較正データの平均分類インデックス、特に第2の焦点に基づいて、閾値は分類支援に関して使用可能であり、分類インデックスが閾値よりも大きい場合には陽性分類が存在し、分類インデックスが閾値よりも小さい場合には陰性分類が存在する。閾値は、平均分類インデックスの関数として選択することができ、ここで、閾値は、例えば2つの平均分類インデックスの算術平均でよい。しかし、閾値は、分類に応じてより強くまたはより弱く変動することがある分類インデックスの分散に基づいていてもよい。基本的には、閾値の確定は、判別分析に基づいて行うことができる。例えば、閾値は、陽性と陰性の分類が閾値で同等の確率になるように2つの平均分類インデックス間で確立することができる。
1つの有利な実施形態では、陽性分類は、欠乏、寄生虫侵襲、または異常状態の存在を示し、欠乏は、特に貧血症、特に地中海貧血症または鎌状赤血球貧血症であり、寄生虫侵襲は、特にリーシュマニア症または別の寄生虫感染である。欠乏、寄生虫侵襲、または異常状態の上記の存在は、常にテスト分散液に割り当てることができ、それにより、テスト分散液に関する言明または診断が可能である。
有利には、分類インデックスの計算に関して、少なくとも2つの光学的特徴が考慮に入れられる:
Y(n=2)=l*(P−E)/σ+l*(P−E)/σ
であり、ここで、n=2であり、第1の光学的特徴は、分析ビームに対して横方向のX方向での光学的散乱の尺度であり、第2の光学的特徴は、Y方向での光学的散乱の尺度であり、Y方向は、X方向に垂直であり、かつ分析ビームにも垂直であり、分析ビームは、テスト分散液を通って進む。数nがより高いと、分類インデックスYの加数の数もそれに従って増加する。数の選択において、計算量と追加の情報内容との間のバランスが常に取ることができる。
個々の場合に応じて、特徴セットは非常に小さくなるように選択することができ、すなわち、十分に高い信頼性で分類を提案するために数個の、理想的には2つの光学的特徴で十分である。また、分類インデックスの計算に使用される光学的特徴の測定値は、有利には分類に重要であり、ここで、分類インデックスは和から形成され、和の加数の数が、使用される光学的特徴の数に対応する。
有利には、分析ビームは本質的にZ方向に進み、Z方向は、X方向およびまたY方向の両方に垂直である。Z方向で、分析ビームは、テスト分散液中の最適なビーム直径を有するように、例えば光学レンズや光学フィルタなどによって合焦、焦点外し、または別の様式で調整されていることがある。テスト分散液を透過した後、分析ビームが分析され、ここで、例えば、近視野散乱、遠視野散乱、および/または波長吸収を、スペクトル分析の意味で考慮に入れることができる。
本発明は、さらに、本発明による分析法の分析パラメータを決定するための確定法であって、光学的特徴の確立された数に関して、第1および/または第2の較正データに基づいて標準偏差、平均値、および有意性パラメータの分析パラメータが確定される確定法を含む。この場合、全てのタイプの分析パラメータが適応または確定される必要は常にはない。例えば、較正データから得られるそれぞれの光学的特徴の測定値から、例えば焦点としての平均値が生成されることが想定される。これは、したがって第1および/または第2の較正データから得られる測定値の関連の標準偏差にも当てはまる。
分類ができるだけ明白になるように分類インデックスの加数の重み付けを確立するために、分類支援を最適化するための確定法において少なくとも有意性パラメータを変えなければならない。これは、正に、分類にそれぞれ割り当てられる分類インデックスの値範囲が互いに重畳していない場合である。重畳のない状態は、実際には非常にまれにしか生じないが、上記の値範囲ができるだけ小さく重畳するように最適化が行われる。
分類支援を評価するために、有利には、分析パラメータに基づいて、特に有意性パラメータに基づいて、少なくとも1つの制御パラメータ、特に上述した値範囲のオーバーラップの尺度が計算される。異なる分類の値範囲が互いに離されれば離されるほど、または重畳が少ないほど、分類支援が良好になる。
有利には、分析パラメータの少なくとも一部は、第1の制御パラメータによる評価後に適用され、ここで、特に、少なくとも1つの分析パラメータの適用と分類支援の評価とは、改良がもはや可能でなくなる、またはもはや望まれなくなるまで交互に実行可能である。これらの第1および第2の較正データは、分析パラメータまたは分析パラメータの一部の変化の際には常に、上記の較正データの分類インデックスの異なる確率分布をもたらす。理想的には、第1および第2の較正データは、異なる分類の分離可能な確率密度分布を明確にもたらす。第1の制御パラメータは、例えば、上記の分布の間の最小値でよく、ここで、第1の制御パラメータは、常に、分析パラメータまたはその一部の漸進的な適合中にできるだけ小さくなり、したがって2つの分布の分離がより明瞭に生じる。例えば上記の確率分布の個別の曲線適合によって確定される他の第1の制御パラメータを選択することもできる。この場合には複数の第1の制御パラメータが役割を果たすこともでき、それらは、適合パラメータ(fit parameter)から得られ、または単に適合パラメータの1つまたはそれ以上と同一である。
分析パラメータの少なくとも一部は、有利には、有意性パラメータおよび/または閾値である。基本的には、適用すべき分析パラメータの一部は、1タイプの分析パラメータ、例えば有意性パラメータ、標準偏差、または平均値と同一である必要はなく、むしろ異なるタイプのパラメータを含むこともできる。異なる分類の分布に関して分布関数が顕著であり、これらの分布関数が閾値に影響を及ぼし得る場合には、閾値を分類インデックスの確率分布に適用させることもできる。
1つの有利な実施形態では、第1の制御パラメータを考慮して改良がもはや可能でなくなるまたは望まれなくなるとすぐに、数を減らした光学的特徴を使用して確定法または分析法は再び実行可能であり、ここで、1つの有意でない光学的特徴または複数の有意でない特徴の分析パラメータは考慮に入れられず、光学的特徴の有意性の欠如は、それぞれの有意性パラメータに基づいて決定される。光学的特徴のどの測定値が実際に分類インデックスの情報的パワーに寄与することができるかは、通常は予め分かっていないので、例えば、光学的特徴の多数の測定値(理想的には全ての利用可能な測定値)を最初に考慮に入れることができ、確定法によって、光学的特徴の測定値を、それらが分類インデックスの情報的パワーに寄与しないまたは非常にわずかしか寄与しないという理由で、徐々に除外することができる。有意性パラメータは、この場合には決定的なものであり、これは、明らかにゼロに等しくない場合に有意性を示す。
また、非常に小さいおよび/またはほぼゼロの有意性パラメータは、場合により、それぞれの光学的特徴の測定値の除外をもたらす。このようにすると、一方で、分類支援の情報的パワーが改良され、他方で、考慮に入れないことにより、例えばコンピュータプログラムとして確定法が実装されるコンピュータの計算力は、計算量をあまり費やす必要がない。
好ましくは、分類インデックスに対する光学的特徴の影響が小さいまたは存在しない場合に、有意性の欠如が存在する。それにも関わらず、様々な光学的特徴の測定値を、他の光学的特徴の測定値が十分な情報内容を有する場合には省くことができる。この場合、例えば、比較的小さい1つの特徴セットから始め、その後、他の光学的特徴のさらなる測定値を特徴セットに追加することが想定可能であり、それによって、個々の場合に、分類支援の改良が実現されているかどうかテストすることができる。
さらに、本発明の主題は、コンピュータを、本発明による分析法および/または本発明による確認法を実行可能な状態にするコンピュータプログラム製品である。このために、第1および/または第2の較正データがデータセットとして適切な形でコンピュータに提供されると有利であり、それにより、コンピュータ実装ベースで分析パラメータを確定することができる。特に、較正には使用されなかったが、それに基づいて分析法をその分類支援に関してテストすることができる比較データが存在すると有利である。
コンピュータプログラム製品、特にコンパクトディスクなどが、有利には、インストール可能なアルゴリズムを含むことができる。アルゴリズムは、確定分析パラメータに使用することも、分析パラメータをなくすために使用することもできる対応する中止条件を有するプログラムループを実行する。
また、本発明の主題は、テスト分散液の光学的特徴に割り当てることができる測定値の光学測定値記録を実施するための分析ユニットを有する光学分析システム、特に血液学的分析システムである。そのようなシステムは、例えば、光学的特徴に割当て可能な多くの様々な測定値全てを自動的に確定する血液学的分析デバイスを表す。自動的に確定される測定値の数は、数百から数千でよく、例えば1000または2000でよい。
本発明のさらなる有利な実施形態および好ましい改良形態は、図面および/または従属請求項の説明から推察される。
図面に示される例示的実施形態に基づいて、本発明を以下により詳細に記述および説明する。
従来技術による光学分析システムを示す図である。 本発明による分析法によるデータフローの一部の概略図である。 絶対値に従って並べられた、それぞれの特徴の関連の測定値に関する有意性パラメータを示す図である。 分析パラメータの確定、および分析法に関する品質テストに関する概略図である。 分類支援を改良するためのプログラムループの概略図である。 判別分析で使用するための2つのグラフを示す図である。 分類支援の対照および改良の2次元グラフを示す図である。 特異性(specificity)ヒストグラムのグラフを示す図である。 感度(sensitivity)ヒストグラムを示す図である。
図1は、光学分析システム10を示し、光学分析システム10は、光源1、例えばレーザを使用して分析ビーム13を発生し、分析ビーム13は、様々なレンズ2で、有機分散液12中に焦点を有するように合焦され、その後、さらなるレンズ2によってビームのさらなる合焦が行われ、それにより、ビームは、一方ではビームスプリッタ3によってスペクトルセンサ7、例えば分光計内で大面積で分析可能であり、遠視野回折パターン5および近視野回折パターン6がそれぞれミラー4を介してセンサで検出可能である。このようにすると、有機分散液12の光学的特徴に割り当てられる測定値のアレイ全体を自動的に決定することができる。
図2は、測定値Pの出力を有する光学分析システム10を示し、ここで、iは、i=1から500までの値を取ることができ、光学的特徴の連続的な番号付けに使用される。この例示的実施形態では、光学分析法からの測定値P〜P29は、例えばコンピュータで行うことができる下流のデータ処理8で処理され、その結果測定値Pは多変数分析で使用可能になる。多変数分析は、本発明による分析法の例示的実施形態を実行し、図1の有機分散液12に割り当てることができる分類インデックスYを決定することからなる。
この場合、分類インデックスYを例えば閾値Yと共に出力することができ、それにより、分類をどのように行うことができるかが光学分析システム10の操作者に明らかである。しかし、この場合、これは、分析法によって分類提案が出力される分類支援に関するだけではない。これは、場合により、特に分類インデックスYが閾値Yよりも大きいまたは小さい場合には、システムによって分類提案が確立されるが、例えば病気の診断が行われる場合には、血液試料の形態で有機分散液を提供している患者の医師にとって、病気の有無の診断を行うことが常に義務となることを意味する。分類インデックスYがちょうど閾値である場合(Y=Y)、光学分析システムは、分類支援を提供しない。
図3は、有意性パラメータlを含むグラフを示し、ここで、有意性パラメータlは、それぞれの測定値Pに対してプロットされている。この場合、測定値Pは、関連の有意性パラメータlの絶対値に応じて順次の数iを受け取る。言い換えれば、カウンタiによって提供される並びは、同時にまた、分類インデックスに対する測定値の情報寄与に関する情報を反映する。
図3に示されるグラフは、図2にも示されているのと同じ測定値Pに関する。
図4は、マラリア診断のための分類支援の例を示し、ここで、分類支援の質をチェックすることによって分析パラメータが見出される。
マラリア診断支援20は、訓練段階28と、後続の試験段階31とに基づく。この場合、試験段階31は、訓練段階28の標準化27を可能にする。
まず、訓練22が、分析パラメータY、E、l、σに関する値の割当て(value
allocation)25に基づいて始められ、ここで、較正データに基づいて分類インデックスの確率分布が生成され、この確率分布に基づいてスケーリングが行われ、これは、閾値Yを特定できるようにする。スケーリング29に成功した場合、分析パラメータY、E、l、σの値の割当ては、したがって分析法で使用されるように保たれる。
第2の段階、すなわち予測23において、好ましくは較正データの一部ではなく、別のデータセットまたは別の試験などから得られているテストデータに基づいて、テストが行われる。
特に有意性パラメータlを含む分析パラメータY、E、l、σの見出されたセットに基づいて、較正データに基づいて明白な分類が既に提供されているテスト分散液の分類が行われる。
分類32は、分析法に割り当てることができる分類である。
例示的実施形態では、分類精度、またはマラリア分類支援の場合には診断精度を確立するために、感度および特異性がそれぞれ観察される。
特異性は、この分類が正しいと仮定して、陰性診断の確率と定義される。
感度は、この分類が正しいと仮定して、陽性分類の確率として定義される。
感度の場合、およびまた特異性の場合、比較に較正データを使用して、正当性が確立される。
加えて、代替としてまたは場合により使用することができる他の基準も考慮に入れることができ、すなわち、正準相関34、ウィルクス(Wilks)のラムダ35、適合パラメータカイ二乗36、またはP値37の観察である。
品質制御24の後、分析法が、医学的分析システムの品質標準に合った効率的な分類規則を提供することができるかどうか決定することができる。
図5は、図4から分かる工程のどの工程が再現されるかを示す。
リサンプリング21、訓練22、予測23、および品質制御24の工程を有する処理シーケンス50は、パーソナルコンピュータが使用される場合、数百回、さらには数千回、典型的には正確に1000回繰り返すことができる。
見出された分析パラメータ、特に有意性パラメータlをそれ以上最適化することができない場合、内側のループは、したがって処理シーケンス50で終了する。内側のループは、各実行時に分類規則を提案することができる。これは、それに応じて外側のループ52の実行にも当てはまる。
次いで、有意性パラメータlが、使用可能な情報を分類インデックスに寄与することができないほど十分に小さいかどうかについて、クエリ51が行われる。そのような有意性パラメータlが見出された場合、それぞれの光学測定値に関連付けられる分析パラメータは全て、したがってさらには考慮されず、そのような分析パラメータは、重要でない光学的特徴の標準偏差σ、平均値E、および有意性パラメータlを含む。
例えば、分散液中の断片の数がマラリア診断には重要でないと認識された場合、有意性パラメータ(例えば、l28)は、したがって0に非常に近い値を取っていることがある。したがって、その後、断片の数はマラリア診断に関してもはや使用されず、標準偏差σ28、平均値E28、および有意性パラメータl28はもはや考慮に入れられない。これは、コンピュータプログラムで、l28がゼロに設定される(l28=0)ことによって実現することができる。数nが1だけ減少され、それにより、例えばn=29から始めて、n=28個の光学的特徴のみが依然として考慮に入れられる。この場合、光学的特徴i=29は、カウンタ数28を受け取り、それにより、ここで、28個の光学的測定値を使用して、外側のループ52の再度の開始を続けることができる。
図6は、2つのグラフを示し、上側のグラフでは、陰性分類(細い棒)および陽性分類(太い棒)に関する分類インデックスYの頻度が、分類インデックスYに対してプロットされている。上側のグラフから、陽性分類に関して、陰性分類よりもかなり少ないデータセットしか利用可能でないことが明らかである。
さらに、太い棒を使用して既知の陽性分類が分布内で識別され、細い棒を使用して陰性分類が分布内で示される限り、実際に提供される分類の知識がグラフに組み込まれる。
上側のグラフから下側のグラフを得るために、異なる分類の2つの分布が確率密度分布とみなされ、それに従ってスケールされた。このスケーリングは、例えば、それぞれの分布の表面積を1に設定することができる。場合によっては他のスケーリングも有利である。スケーリングは、較正データにおける分類の異なる数が、決定すべき分類規則にいかなる影響も及ぼさないことを保証する。
理想的には、示される確率密度分布D同士の明確な分離が望まれる。このようにすると、閾値Yは、非常に容易に決定可能になり、特に、Yは、2つの分布の値範囲の間に確立される。ここでのマラリア診断の場合には、設定された閾値Y付近の範囲に関しては、分類が正しくない可能性が残っていてもよい。なぜなら、この範囲内では、分類インデックスYは、不十分な情報的パワーしか有さないからである。テスト分散液での分類インデックスYが閾値Yに近ければ近いほど、正しくない分類である確率が高くなる。
図6に提供される分散液の判別分析は、マラリア診断支援のための分析法に関する以下の表で特定される分析パラメータの確立をもたらす。分類インデックスを決定するための加数の数は29であり、テスト分散液の試験において実際に役割を果たす考慮すべき光学的特徴の数と同一である。実際、500個の光学的特徴から始めた。そのうちの471個は、確定方法の適用の過程で、非常に小さい有意性パラメータlを有することが判明し、考慮すべき特徴iのセットから除去した。読み取られた残りの29個の光学的特徴iの分析パラメータl、E、σは、以下のようである。

表1:上の表は、分析パラメータl、E、σをリストし、ここで、関連の測定値P、およびまたリストされた分析パラメータl、E、σの両方が、それぞれの光学的特徴iに割り当てられ、パラメータiは、それぞれの光学的特徴の番号と理解されたい。

表2:ADVIAは、自動測定値確定機能を有する血液学的分析システムである。測定値Pは、いわゆるADVIAエクスポートファイルで使用されるようなそれらのそれぞれの略称で示されており、最後の欄で定義される。
この点については、国際公開WO00/58727(PCT/US00/08512)号を参照されたい。その開示の内容は、特にそこで使用されている開示される血液学的分析システムの測定値および光学的特徴に関する限り、明示的な参照により本知的財産に組み入れる。
上記の表の例示的実施形態では、閾値Y=1.822が、マラリア診断支援に関して提案される。したがって、血液試料の確定された分類インデックスそれぞれに関して、小さな残留リスクで診断提案を提供することができ、すなわち、Y>1.822では陽性マラリア知見であり、Y<1.822では陰性マラリア知見である。Y=1.822は、支援を提供しない。
マラリア診断支援の品質制御24中、特異性分布41および感度分布40が確定され、2次元グラフで互いにプロットされた。分布が4つの等しい部分に分割される場合、したがって中央の2つの4分の1をこの観察に関して考慮に入れることができる。言い換えると、分布40のIQR42(四分位数間範囲)および分布41のIQR43が考慮に入れられる。最良の結果を実現するために、最高の医学的要件を満たすために、示される交差範囲S内で確立される分類規則が選択されることが推奨される。
単純な平均値計算の場合には、感度は96.25%に達し、IQRの観察時には、59%〜97.5%の範囲に達する。特異性は98.29%の平均に達し、IQRの観察時には、97.98%〜89.60%の範囲に達する。したがって、正しい分類である可能性が非常に高く、ここで、正しくない分類提案は、小さな残留リスクしか伴わずに除外することができる。
図8および図9はそれぞれ、確立された特異性または感度の数をヒストグラムの形で示す。特異性Sおよび感度Sは、既に、図7で棒グラフとして使用した。
まとめると、本発明は、分類支援のための分析法、分析法のための分析パラメータY、E、l、σを決定するための確定法、コンピュータプログラム製品、および分類支援のための光学分析システムに関し、ここで、第1および第2の較正データに基づいて分析パラメータY、E、l、σを確立することができ、これらの分析パラメータは、判別分析の規則に従って分類支援を提供し、この分類支援は、特に有機分散液の光学的特徴iの測定値Pに基づいて、分類、特に病気診断のためのその情報内容を、閾値Yと比較して、分類提案または診断提案を可能にする。



  1. 分類支援のための分析法であって、
    分類すべきテスト分散液の光学的特徴(i)に関する測定値(P)を確定する工程であって、テスト分散液は、分散媒体、特に血漿と、分散相とから形成され、分散相は、有機物質の細胞または細胞成分を有する工程と、
    によって定義される分類インデックス(Y)を計算する工程とを有し、
    ここで、分類インデックス(Y)は、テスト分散液の光学的特徴(i)の数(n)、それぞれの光学的特徴(i)の有意性パラメータ(l)、それぞれの光学的特徴(i)の平均値(E)、およびそれぞれの光学的特徴(i)の標準偏差(σ)に依存する前記分析法。

  2. 光学的特徴(i)の平均値(E)、および光学的特徴(i)の標準偏差(σ)は、第1の較正データに基づいて確定されており、第1の較正データは、陰性分類を有する分散液から導出され、特に第1の較正データおよび第2の較正データから導出され、第2の較正データは、陽性分類を有する分散液から導出される請求項1に記載の分析法。

  3. 有意性パラメータ(l)は、判別分析によって、第1および第2の較正データから導出され、
    特に、判別分析でベイズ理論が使用される
    請求項2に記載の分析法。

  4. 第1の較正データの第1の平均分類インデックス(Y)、特に第1の焦点、および第2の較正データの第2の平均分類インデックス(Y)、特に第2の焦点に基づいて、分類支援に関して閾値(Y)が使用可能であり、Y>Yは陽性分類に割り当てられ、Y<Yは陰性分類に割り当てられる請求項3に記載の分析法。

  5. 陽性分類は、欠乏、寄生虫侵襲、または異常状態の存在を示し、欠乏は、特に貧血症、特に地中海貧血症または鎌状赤血球貧血症であり、寄生虫侵襲は、特にリーシュマニア症または別の寄生虫感染である請求項4に記載の分析法。

  6. 分類インデックス(Y)の計算に関して少なくとも2つの光学的特徴(i)が考慮に入れられ、
    Y(n=2)=l*(P−E)/σ+l*(P−E)/σ
    であり、ここで、n=2であり、第1の光学的特徴は、分析ビーム(13)に対して横方向のX方向での光学的散乱の尺度であり、第2の光学的特徴は、Y方向での光学的散乱の尺度であり、Y方向は、X方向に垂直であり、かつ分析ビーム(13)にも垂直であり、分析ビーム(13)は、テスト分散液(12)を通って進む
    請求項1〜5のいずれか1項に記載の分析法。

  7. 光学的特徴(i)の確立された数(n)に関して、第1および第2の較正データに基づいて標準偏差(σ)、平均値(E)、および有意性パラメータ(l)の分析パラメータ(Y、E、l、σ)が確定される請求項1〜6のいずれか1項に記載の分析法の分析パラメータ(Y、E、l、σ)を決定するための確定法。

  8. 分類支援を評価するために、分析パラメータ(Y、E、l、σ)に基づいて少
    なくとも1つの第1の制御パラメータ、特に最小値または適合パラメータが計算される請求項7に記載の確定法。

  9. 分析パラメータ(Y、E、l、σ)の少なくとも一部は、第1の制御パラメータによる評価後に適用され、ここで、特に、少なくとも1つの分析パラメータ(Y、E、l、σ)の適用と分類支援の評価とは、改良がもはや可能でなくなる、またはもはや望まれなくなるまで交互に実行可能である請求項8に記載の確定法。

  10. 分析パラメータ(Y、E、l、σ)の少なくとも一部は、有意性パラメータ(l)および/または閾値(Y)である請求項9に記載の確定法。

  11. 改良がもはや可能でなくなるまたは望まれなくなるとすぐに、確定法は、減少された数の光学的特徴(i)を使用して再び実行可能であり、ここで、1つの有意でない光学的特徴(i)または複数の有意でない特徴(i)の分析パラメータ(Y、E、l、σ)はもはや考慮に入れられず、光学的特徴(i)の有意性の欠如は、有意性パラメータ(l)に基づいて決定される請求項9に記載の確定法。

  12. 有意性の欠如は、分類インデックス(Y)に対する光学的特徴(i)の影響が小さい場合に存在する請求項11に記載の確定法。

  13. コンピュータを、請求項1に記載の分析法、および/または請求項7に記載の確定法を実行することが可能な状態にするコンピュータプログラム製品。

  14. 請求項1に記載の分析法を実行するため、および/または請求項7に記載の確定法を実行するための分析ユニットを有する光学分析システム(10)、特に血液学的分析システム(10)。

 

 

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